Limfòcits de la immunitat innata i altres limfòcits no ... · La resposta dels limfòcits de la ....

Limfòcits de la immunitat innata ialtres limfòcits no convencionals

Carme Roura-MirDept Biologia Cel·lular, Fisiologia i Immunologia,

Universitat Autònoma de Barcelona

Els limfòcits convencionals reconeixen antígens proteics

NO reconeixen l’antigen en la seva forma nativa

Només reconeixen l’antigen en forma de pèptid presentat per molècules MHC clàssiques

La presentació d’antigen requereix la seva captació per una APC i el seu processament (degradació) en pèptids curts que s’associen a les molècules de l’MHC

Cèl·lulapresentadora

d’antigen

Tab

TCR

MHCantigen

APC

Limfòcits T convencionals

MHC

pèptid

TCR

Reconeixen antigen via un receptor molt específic i divers

Cadena TCR b

Aminoàcids a la seqüència

Varia

bilit

at

CDR1CDR2

CDR3

CDR = Regions determinants de complementaritat

V

V

V D

J

J

D

D

J

C

C

C

reordenament somàtic de segments gènics

La combinació de segments gènics diferents, les variacions introduïdes en el procés de recombinació i la combinació de dues cadenes, a i b, genera una gran diversitat de TCR, de l’ordre de 1016 receptors diferents -> especificitats antigèniques diferents

ü Un limfòcit T té un sol tipus de TCRü El TCR té una única especificitatü Cada limfòcit T expressa moltes

copies d’un mateix TCR

Ijspe

ertH

et a

l. J I

mm

unol

., 20

17, 1

98: 4

156


S Roberts and M Girardi. Conventional and Unconventional T Cells

Responen secretant citocines i/o enzims citotòxicsEls limfòcits s’activen en reconèixer l’antigen i es diferencien a limfòcits efectors, secretors de citocines i/o enzims citotòxics


TH1

Moderador

Notas de la presentación

Cryopreserved PBMCs were stimulated with SEB (1 µg/mL) in the presence of brefeldin A for 6 hours. Activated cells were lysed and fixed using BD FACS™ lysing solution (Cat. No. 347691), then washed and permeabilized using BD FACS™ Permeabilizing Solution 2 (Cat. No. 340973). Cells were stained with a 6-color antibody panel including BD FastImmune™ cytokine antibodies [TNF FITC (Cat. No. 340511), IFN-γ PE (Cat. No. 340452), IL-2 APC (Cat. No. 341116), CD8 PerCP-Cy™5.5 (Cat. No. 341051), CD4 PE-Cy™7 (Cat. No. 348789), and CD3 BD Horizon™ V450] and analyzed on a BD FACSCanto™ II flow cytometer. Dot plots are based on a lymphocyte (FSC/SSC) and CD3+ gate.

La resposta dels limfòcits de la immunitat adaptativa és lenta però pot tenir efectes a llarg termini gràcies al desenvolupament de limfòcits de memòria. L’exposició crònica a l’antigen promou l’acumulació de cèl·lules de memòria.

Generen memòria immunològica

ràpidacurta

lentaduradora


Moderador


The immune system identifies nonself invaders through both innate and adaptive immunity. The innate immune response is rapid, while the adaptive immune response is not as immediate but can produce a durable response through the development of memory cells, including memory T cells.1,8 Chronic exposure to nonself antigen can promote the accumulation of memory T cells.8 Innate and adaptive immunity are activated through distinct and often complementary mechanisms that deploy different effector cells to attack and destroy abnormal/foreign cells such as cancer.1

Recirculen entre els teixits i els òrgans limfoides secundaris


OLS

sanglimfa

timus

cor

timòcit DP

limfòcit T naive

limfòcit T efector

limfòcit T naive

limfòcit T efector

limfòcit T memòria

teixits

selecció tímica

medul.la òssiaprogenitor limfoideCLP

Un limfòcit és convencional quan:

ü reconeix antígens proteics

ü reconeix antigen via un receptor molt específic i divers

ü respon secretant citocines i/o enzims citotòxics

ü genera memòria immunològica

ü recircula entre els teixits i els òrgans limfoidessecundaris


A AVIN E

E

WDG

MA

T CD4+ TCD8+

antígens no peptídics via un TCR

Tgd

NKT

antígens pirofosfatatsmolècules d’estrèsglicolípidstoxines

Limfòcits NO-convencionals

innata adaptativa

MAITderivatsvitamina B2 …..

ILC2

ILC1

ILC3

NK

no antigen antígens peptídics via un TCR

Limfòcits convencionals

antígens lipídics

Limfòcits no convencionals

receptors activadors i inhibidors

Moderador


Knowledge of the antigens recognized by αβ Tcells has expanded considerably over the past 30 years to include, alongside peptides bound to major histocompatibility complex (MHC) molecules, both lipids and glycolipids1 and derivatives of vitamin B (ref. 2). This has highlighted not only specific subsets of unconventional Tcells with crucial and functionally distinct roles in immunity but also the importance of molecules able to present nonpeptidic antigens, of which the MHC-related molecules CD1 and MR1 are key examples. γδ Tcells, the canonical unconventional Tcell subset, have TCR-mediated responses to small molecules also and to whole protein antigens 3. In this issue of Nature Immunology, De Libero and colleagues present a key step forward in understanding of the peripheral blood subset of human γδ Tcells, which express a TCR heterodimer of γ-chain variable region 9 and δ-chain variable region 2 (Vγ9Vδ2)4. Vγ9Vδ2 cells are activated by small (<500-dalton) nonpeptidic pyrophosphate antigens, of which there are both host and microbe-derived counterparts, typified by isopentenyl pyrophosphate (IPP) and hydroxymethyl-but-2-enyl-pyrophosphate (HMBPP), respectively. As an intermediate in the non-mevalonate pathway of isoprenoid synthesis. The capacity to recognize antigens that are rapidly displayed following infection or other forms of stress, and to respond in large numbers without requiring extensive clonal expansion, permits γδ T cells to participate in the early stages of an immune response, known as the afferent phase. CD277 is a key mediator for the recognition of pyrophosphate antigens by the Vγ9Vδ2 subset of Tcells; it provides compelling molecular evidence that BTN3A1 acts directly as an APM for pyrophosphate antigens; and, finally, it demonstrates that BTN3A1 is recognized directly by Vγ9Vδ2 TCRs4

Tgd

MIC CD1MHC

TCD4

TCRab

MHC-II

TCD8

TCR ab

MHC-I

iNKT

CD1d

MAIT

MR1

convencionals no-convencionals

TCRgd TCRab TCRab

Diversitat TCR

Diversitat antígens reconeguts

Circulació o OLS

Resposta innataResposta adaptativaResposta adaptativa

ILCs

receptorscitocines

Teixits/mucosa

NKs

receptorsactivadors

receptorsinhibidors

Limfòcits no convencionalsTCRVa invariantTCRVb variant

TCRVa molt diversTCRVb molt divers

TCRVa diversTCRVb divers

Antigenlipídic

Metab. Vit. B2

Moderador


In contrast to the diverse repertoire of αβ TCR on conventional T cells, unconventional T cells have a more limited TCR repertoire in the form of cells expressing either an alternative γδ TCR or a nondiverse αβ TCR defining a population of so-called invariant natural killer T (iNKT) cells. Conventional T cells mediate a highly evolved system that centers on the ability of their collectively diverse T-cell receptors (TCRs), each composed of a heterodimeric αβ chain, to recognize processed antigenic peptide presented within the grooves of major histocompatibility complex (MHC) molecules on other cells. However, there has been relatively more recent elucidation of unconventional T cells that differ from their conventional counterparts in the rapidity of their initial response, the manner in which they recognize and respond to foreign or self nonpeptide molecules, as well as their tissue distribution within the body.

Es desenvolupen a la medul·la òssia a partir d’un progenitor comú

teixit

sanglimfa

timus

cor

timòcit DN3 TCRVg

DN naïve

DN naïve cell

DN effector

DN effector

Tgd

teixit

sanglimfa

timus

cor

NKT memòria

timòcit DPselecció

Limfòcits no convencionals

teixit

sang

cor

ILC precursorILC effector

ILC

ILCp

medul.la òssia

ILC/NK

limfa

NKNK

ILC

medul.la òssiaprogenitor limfoide comúCLP

OLS

sanglimfa

timus

cor

timòcit DP

limfòcit T naive

limfòcit T efector

limfòcit T naive

limfòcit T efector

teixits

limfòcit T memòria

Moderador


ILC1s, ILC2s and ILC3s are localized mainly in mucosa-associated tissues, whereas cNK cells are ‘preferentially’ localized in secondary lymphoid organs. All ILCs develop from precursors in the bone marrow. cNK cells express the selectin CD62L, which allows them

Cèl·lules NKT

ü expressen un receptor específic d’antigen però també receptors de cèl.lules NK

ü expressen CD3 i CD4 o CD8 o són DN

ü les iNKTs tenen un TCR semi invariant

ü fenotip de cèl.lula activada (CD69+ CD44high CD62L-)

ü 0,01% - 0.5% a la sang i OLS; 10% dels limfòcits al fetge

ü reconeixen antígens lipídics presentats per les molècules MHC no clàssiques CD1

Natural killer T cells, NKTs

TCR

T

Receptors NK

NK restringidesCD1a, b, c-

TCRdivers

invariantTCR

TCRVa24Ja18TCRVb11

TCR & receptors NK

Tipus II

Tipus I

NKT

TCRVa14Ja18TCRVb8.2…

Moderador


posdoc research line dirigit a NKTs perquè

CD1, molècules MHC classe I no clàssiques que presenten antígens lipídics

Roura-Mir et al. Microbes & Infection, 2003, 5: 1137; PNAS, 2005,102: 8399

ü El lloc d’unió d’antigen de CD1 és gran, profund i molt més hidrofòbic. Uneixles cues lípídiques hidrofòbiques dels antígens ancorant així el lligand

ü La part hidrofòbica de l’antigen sobresurt del lloc d’unió d’antigen I quedaexposat a l’entrada per al reconeixement per el TCR


Moderador


The data obtained during all this years have been presented at 28 national meetings and 41 international meetings with 37 oral presentations and 32 posters. Plus I’ve been accepted in 7 meetings or symposia requiring invitation. I’ve given 4 conferences as invited speaker. EXPERTISE IN R+D MANAGEMENT, PROGRAMS, PLANS AND R+D ACTIONS I’ve obtained an accrediation for the use of radioactive facilities and of Biosafety Facilities Level III and the Official European Accreditation for the use of Laboratory Animals

Les cèl.lules NKT responen a antígens lipídics microbians i propisAn

nu. R

ev. I

mm

unol

. 200

4. 2

2:81

7

infecció autoimmunitat

Glycosyl ceramidesSphingomonas spp.

Galactosyl diacylglicerol

Mic

robi

olIm

mun

ol, 2

011,

55:

472

Glucosyl diacylglicerolStreptococcus pneumoniae

Borrelia burgdoferi

bGluCer(C24:1)

iGb3

plasmalogenlysoPE

sulfatida

lípids propisIípids derivats de patògens

?

?


Moderador


Natural killer T (NKT) cells are CD1d-restricted, lipid antigen–reactive T cells with powerful immunoregulatory potential. The prototypic antigen for NKT cells is a marine sponge–derived glycolipid, -galactosylceramide (-GalCer), but this is not normally encountered in the mammalian environment. Thus, there is great interest in the identification of more physiological stimuli for NKT cells, and numerous studies have shown that NKT cells are capable of responding to a range of microbial lipid-based antigens.

Activació de les cèl.lules NKTNatural killer T cells, NKTs

Poden respondre via el TCR o també de maneradepenent de IL12 i receptors de tipus Toll oTLRde la immunitat innata

via el TCR via receptors de la innata

Tak W Mak et al. The Immune Response

NKT1: expressen Tbet, secreten IFNg i algunes IL-4 NKT2: expressió PLZF i secreten ppalment IL-4 i IL-13 NKT17: expressen RORgt i secreten IL-17 NKTFH: expressen Bcl6 i es desenvolupen després de l'activació i secreten IL21NKT10: es desconeixen els factors de transcripció, però secreten IL10, expressen NRP-1 i PD1

Cada llinatge es caracteritza per l’expressió d'una selecció única de citocines i factors de transcripció:

Buechel HM et al. Cytokine 2015, 72:204-9

Cèl·lules NKT. Diferents tipus funcionalsNatural killer T cells, NKTs

Moderador


There are at least 5 distinct known lineages of iNKT cells that arise from iNKT precursor cells (stage 0/1). Each terminally differentiated lineage is defined by expression of a unique selection of cytokines and transcription factors. NKT1 cells express high levels of TBET and release IFNc and some IL-4 upon activation. NKT2 cells continually express PLZF and predominantly release IL-4 and IL-13 upon activation. NKT17 cells express RORct, and release IL-17 upon activation. NKTFH express the transcription factor Bcl6 and develop after activation although it is not clear whether these cells develop from NKT1 precursors. Also unknown are the transcription factors regulating NKT10 cells, although, these cells can be defined by IL-10 production as well as expression of NRP-1 and PD1. The DNA binding proteins ID2 and ID3 have been shown to be major factors in the differentiation of NKT1 and NKT2 cells, respectively. Evidence points to a role for E proteins in NKT17 and NKT10 lineage differentiation, although further investigation will likely clarify how these cells are regulated.

Crosby CM et al. Nature reviews Immunol, 2018, 18: 559


Presents al fetge, timus, melsa sangperifèrica, medul.la òssia. Esdetecten a linfonodes, pulmons i lamucosa intestinal

Distribució de les cèl·lules NKT

Antígens no peptídics per l’estimulació de limfòcits Tgd

Reconeixen lligands estructuralment diversos amb diferent mida, composició i estructura molecular. Inclouen antígens no peptídics, molècules MHC no clàssiques(MICA, MICB que s’indueixen amb estrès cel.lular), proteïnes solubles i glicolípids

Limfòcit T gamma delta


Els limfòcits Tgd són sensors de l’estrès cel.lular

La resposta de les cèl.lules Tgd té lloc en hores

Vantourout P et al. Nature Reviews Immunol, 2013, 13:88

Moderador


The textbook view of the activation of an adaptive immune response is shown. Immature dendritic cells (DCs) capture pathogens and then mature while migrating to the lymph nodes. Once there, they prime B cells and conventional (αβ) T cells, which can migrate back to the infected tissue and produce antibodies and mount effector responses, respectively. b | This very specific, albeit slow, response is complemented by γδ T cells, which, in response to various sources of stress (as depicted by the upregulation of RAE1 expression and the altered expression of other molecules on the stressed epithelium) mount local effector responses in addition to triggering the adaptive immune system. In contrast to antigen-specific αβ T cell responses, many γδ T cell responses are achieved within hours, following their sensing of local change and perturbation. This is termed ‘lymphoid stress-surveillance

Limfòcits T gd efectors. Diferents tipus funcionals

Tak W Mak et al. The Immune Response


Franciszkiewicz K et al. Immunological Reviews, 2016, 272: 120–138

Limfòcits invariants associats a la mucosa o cèl.lules MAIT

Mucosa associated innate cells

Reconeixen derivats de riboflavina o vitamina B2, que és sintetitzada per plantes i la majoria de bacteris i llevats però no animals i presentada per la molècula MR1. Tant MR1 com la cadena TCR invariant expressada per les cèl·lules MAIT és molt conservada entre espècies, que indica importants funcions.

ü NO reconeixen antigen de manera específica

ü NO expressen un receptor d’antigen resultat de recombinació somàtica

ü Expressen receptor de citocines, de factors de creixement i de senyals de perill

ü Expressen un conjunt de receptors activadors i inhibidors el balanç dels quals determina la seva funció

ü Responen a l’activació secretant citocines

Innate lymphoid cells, ILCs

ILC2

ILC1

ILC3

NK

ILC

Cèl.lules de la immunitat innata o Innate lymphoid cells

La seva freqüència a sang és molt baixa

Lin: CD3, CD19, CD14, TCRαβ, TCRγδ, CD94, CD16, FcεRI, CD34, CD123 and CD303

Vély F et al. Nat Immunol. 2016, 17:1291-1299.


Les ILCs són bàsicament cèl.lules residents a teixits no limfoides

Moderador


(Lin): CD3, CD19, CD14, TCRαβ, TCRγδ, CD94, CD16, FcεRI, CD34, CD123 and CD303) and cell-surface expression of CD127, CD117 and CRTH2, we identified the ILC1 subset as Lin−CD127+CD117−CRTH2− cells, the ILC2 subset as Lin−CD127+CRTH2+ cells and the ILC3 subset as Lin−CD127+CD117+CRTH2− cells, among the circulating lymphocytes. NK cells were classically defined as CD3−CD56+ lymphocytes (Fig. 1a). All ILC subsets were detected in the peripheral blood of healthy children (6–18 years) and adults (Fig. 1b,c, Table 1 and Supplementary Table 1). NK cells were by far the most abundant circulating ILCs (with a median of 215 × 103 cells per ml in healthy children and 265 × 103 cells per ml in adults); the total number of ILCs was only 3.8 × 103 cells per ml in healthy children and 1.6 × 103 cells per ml in adults (Fig. 1b,c, Table 1 and Supplementary Table 1). The number and frequency of helper-like ILCs among peripheral blood lymphocytes decreased with age (Fig. 1b), whereas this trend was not observed for NK cells (Fig. 1c)

Les ILCs a la mucosa, frontera del sistema immunitariInnate lymphoid cells, ILCs

Bal SM et al. Nature Immunology, 2016, 17: 636

Són especialment abundants a les superfícies de barrera on migren durant el desenvolupament embrionari

ü Són escasses als òrgans limfoides secundaris


Les ILCs són bàsicament cèl·lules residents a teixits no limfoides

ücèl.lules epitelials: -Paneth cells secrete proteins with antimicrobial activity such as lysozyme and defensins

- Goblet cells- Tuft cells

ü limfòcits T, limfòcits B, cèl.lules dendrítiques, ILCs


Ruiz-Sánchez BP et al. Rev Alerg Mex. 2017, 64:347-363

NKILC1

ILC2 ILC3

GATA3

TbetEomes

RORgt

T-bet

detecten

produeixen

Diferents tipus de ILCs

Moderador


A heterogeneous population of immune cells with two defining characteristics: First, they belong to the lymphoid lineage and differentiate from the common lymphoid progenitor (CLP), dependent on IL-2Rgc signaling. Second, they lack antigen-specific receptors and therefore do not require the RAG proteins for development. Present throughout the body and enriched at mucosal surfaces in both human and mouse, ILCs promptly produce effector cytokines in response to stimulation with STAT-activating cytokines and alarmins of the IL-1 family

ü Receptors de estan codificats a la línia germinal

ü Els receptors inhibidors detecten molècules pròpies constitutivament expressades a les cèl·lules diana.

ü Molts reconeixen molècules MHC de classe I, per tant senyalitzen en condicions homeostàtiques

ü Els receptors activadors detecten molècules pròpies que canvien l’expressió a cèl·lules estressades o molècules derivades de patògens


L’activació és depèn de la senyalització de receptors activadors i inhibidors

Receptors inhibidors

Receptors activadorsMolècules víriques Molècules adhesióMolècules MHC

Molècules MHC

Natural killer cells, NK

El balanç entre senyals dels receptors activadors i inhibidors determina l’activació de les cèl.lules

Constituteixen entre 5-10% dels limfòcits a la sang (CD56dim), la resta alsòrgans limfoides secundaris (CD56bright)

Cèl.lules NK

CD56dimCD56bright


Cèl.lules eminentment citotòxiques

Cytotoxic capacity of ex vivo expanded natural killer (NK) cells against erythroleukemia cell line K562

Wagner J et al. Frontiers in Immunol, 2017, 8:676

Cytotoxic capacity of ex vivo expanded natural killer (NK) cells against erythroleukemia cell line K562

Citotoxicitat cel.lular

Secreció de citocines pro-inflamatòries


Moderador


Effect of interleukin (IL)-15 on the expression of NK cell-activating receptors that play a crucial role in the lysis of blasts from AML patients. Our results showed that IL-15 increased the surface expression of NKp30 on NK cells from healthy donors and AML patients with the consequent improvement of NK cell cytotoxicity. Besides, the upregulation of NKp30 induced by IL-15 is associated with an improvement of NK-mediated myeloid dendritic cells (DCs) maturation (Frontiers in Immunol, 2017, 8: 931).

variegated surface receptor, intracellular signaling molecule, and transcription factor expression; tissue-specific imprinting; and foreign antigen exposure



Adaptat de Ruiz-Sánchez BP et al. Rev Alerg Mex. 2017, 64:347-363

Les ILCs com a sensors d’inflamació

NKILC1

ILC2 ILC3

GATA3

TbetEomes

RORgt

T-bet

produeixen

IL17IL22GM-CSFTNFa

lligandsAHR

alarmines

Vit. A

üDetecten mediadors d’inflamació i citocines secretades per cèl·lules epitelials i mieloides

ü Responen de manera ràpida amb la producció de citocines i enzims citotòxics

detecten

Moderador


In humans, expression of the activating receptor NKp44 defines two subpopulations among CCR6+c-Kit+ ILC3s. A heterogeneous population of immune cells with two defining characteristics: First, they belong to the lymphoid lineage and differentiate from the common lymphoid progenitor (CLP), dependent on IL-2Rgc signaling. Second, they lack antigen-specific receptors and therefore do not require the RAG proteins for development. Present throughout the body and enriched at mucosal surfaces in both human and mouse, ILCs promptly produce effector cytokines in response to stimulation with STAT-activating cytokines and alarmins of the IL-1 family


Adaptat de Vivier et al. Cell, 2018, 174: 1054

Les citocines secretades per les ILC determinen la seva funció a la resposta immunitària

Moderador


Although subsets of T cells, γδ T cells or NKT cells produce a similar array of cytokines, an important function for ILC-derived cytokines has been demonstrated in many disease systems, including but not limited to infection with N. brasiliensis7,9,10, C. rodentium19,72, rotaviruses42,73 or C. albicans17, atopic diseases, and colitis20,34,47,74. Together these findings suggest that there is a spatiotemporal ‘division of labor’, including ILCs that react quickly at mucosal tissues and T cells that are activated and proliferate in secondary lymphoid organs to combat infection at a later stage by similar mechanisms.

En resposta a patògens:ü Secreció d’alarmines (IL-25, IL-33,

TSLP) per cèl. epitelialsü Activació de les ILC2s i secreció

de citocines de tipus Th2 (IL-4, IL-5, IL-13, and AREG) que promouen l’activació alternativade macròfags i la d’eosinòfils, contracció de la musculatura llisai producció de mucus que facilital’excreció del patogen

ü L’activació de les ILC2 inhibeix elsMϕ clàssics, les Th1 cells i les ILC1s

ü Contribueixen a la reparació del teixit secretant mediadors de cicatrització de ferides. La cronificació de la resposta per ILC2 indueix fibrosi tissular.

ILC2s a la resposta a patògens


AREG amphiregulin, TSLP thymic stromal lymphopoietin, cMϕ classical macrophage


Les cèl.lules Tuft secreten IL25 i col·laboren amb les ILC2 en el manteniment de l’homeostasiintestinal

ü Metabòlits de la dieta generats per patògens com el succinat indueixen la secreció d’IL25 per les cèl·lules Tuft

ü IL-25 activa les ILC2 via el receptor IL-17RB que secretaran IL-13.ü IL13 promou la hiperplàsia de cèl·lules Tuft i goblet a partir de progenitors IL-4RA

on ISCs. Provoca l’allargament de l’intestí i la resistència a una nova infecció per helmints.

ü La cronificació de la resposta per ILC2 indueix fibrosi tissular

ILC2s a la resposta a patògens

üen resposta a al·lèrgens les cèl.lulesepitelials secreten IL-33üles ILC2 dels pulmons detecten la citocina I proliferen i secretant IL5, IL13 i induint inflamacióüla persistència d’ILC2s post resolucióde la inflamació en forma de cèl.lulesexperimentades permet la resposta a altres al.lèrgens amb més potència I induint inflamació al.lèrgica severa. üles cèl.lules ILC2 “experimentadestenen un perfil d’expressió gènicasimilar al de limfòcits T de memòria

Martinez-Gonzalez et al., 2016, Immunity 45, 198–208


Les ILC2 contribueixen a la resposta inflamatòria al·lergica a les viesaèries

üpaper central en el manteniment de l’homeòstasi intestinalüsecreció d’IL22 que reforça la funcióde barrera de la paret intestinalümúltiples mecanismes de regulacióde la resposta immunitària a la mucosa üpromouen la producciód’immunoglogulines per B cells (interacció CD40L-CD40), secreció de citocines activadores de limfòcits T (BAFF)


ILC3 i el manteniment de la tolerància intestinal

Penny HA et al. Semin Immunopathol, 2018, 40:357–370

Moderador


Group 3 innate lymphoid cells are central orchestrators of intestinal immune tolerance. The intestinal tract is host to a wide range of exogenous antigenic stimuli derived from microbial and dietary sources. Group 3 innate lymphoid cells (ILC3) are present constitutively in the intestine and have central roles in maintaining tolerance and tissue homeostasis. In particular, one subset of ILC3 (LTi-like ILC3) possess multiple mechanisms to regulate immune responses and reinforce intestinal barrier function in the intestinal tissue and associated lymphoid structures. Intestinal ILC3 are a dominant source of interleukin (IL)- 22 at steady state, produced in response to microbially driven cytokine cues provided by tissue-resident myeloid cells. IL-22 acts to reinforce epithelial barrier tight junctions and induce antimicrobial peptides,mucus production, and fucosylation of the epithelial cells tomaintain segregation of commensal microbes. In addition, ILC3 act either indirectly (via cytokine effects on intermediary cells) or directly (via cell–cell contact) to control the quality and magnitude of the adaptive immune response. Together, intestinal ILC3 represent an important cellular regulator of intestinal tissue health


üpoblació de cèl.lules ILC1 i ILC3 a les meningesüproducció d’IFNg a la fase inicial de l’encefalomielitis autoimmune experimental,

EAE, indueix l’expresssió de metaloproteïnases i quimiocines proinflamatòries que recluten limfòcits T CD4 al parènquima del cervellüa la fase efectora els limfòcits T són probablement les ppals responsables de la

secreció de citocines proinflamatòriesül’expansió d’ILC2s s’ha vist que dowregula la inflamació del SNC a la EAE

Les ILCs a la inflamació del SNC

Xiong T et al. Seminars in Immunopathol. 2018, 40:393–406

ü En condicions homeostàtiques les ILC3 (IL-22) i ILC2 (amfiregulina) promouen la integritat de la barrera epitelial i la regeneració del teixit

ü En condicions inflamatòries les ILC3s poden adquirir propietats d’ILC1 (IL-12) i induir lesió al teixit. Aquesta plasticitat és reversible

ü Hi ha crosregulació entre ILC2 i ILC3


Plasticitat i crosregulació de les ILCs

Xiong T et al. Seminars in Immunopathol. 2018, 40:393–406

Moderador


En condicions inflamatòries les ILC3s poden adquirir propietats d’ILC1 (IL-12) i induir lesió al teixit. amb la secreció de IFNg, IL17 i GM-CSF i infiltració de neutròfils i macròfags. L-12-induced plasticity between ILC3s, and ILC1s can be reversed under the influence of IL-23, IL-1β, and retinoic acid (RA). While ILC3 activation depends on IL-23 signaling, ILC2s are stimulated by IL-25 and IL-33. Interestingly, La IL-25 has been shown to down regulate ILC3 responses, suggesting a cross-regulation between the ILC3 and ILC2 subset The cross-regulatory and inhibitory pathways that control ILC responses are not well defined at present. Some studies have reported that inhibition by cytokines and competition for survival factors can limit ILC activation and thereby maintain mucosal homeostasis.

Conseqüències patològiques de l’activació de les ILCsInnate lymphoid cells, ILCs

Inflammatory bowel disease

Inflammatory bowel disease

Intestí, pulmonspell

pulmonsteixitadipós

Eberl G et al. Science, 2015, 348:880

fetgeperitoneu

Moderador


Pathogens, allergens, chemicals, diet, metabolic states, and genetic factors can induce type 1, type 2, or type 3 inflammatory conditions that lead to pathology involving ILCs. Listed are examples of pathologies shown to involve ILCs, even though in most cases the causative role of ILCs, or their requirement in the pathology, remains to be established. Strong intestinal inflammatory pathology induced during inflammatory bowel disease (IBD) or by Salmonella enterica generates ILCs that produce both type 1 (IFN-g) and type 3 (IL-17) effector cytokines.

Iwasaki A et al. Nat Immunol. 2015, 16: 343–353

Hi ha una divisió del treball de manera que les ILC responen de manera ràpida a la mucosa mentre en un estadi posterior els limfòcits convencionals s’activen iproliferen als òrgans limfoides secundaris per combatre la infecció

Divisió del treball

Moderador


The two-tiered design of the immune responses. Immune responses are orchestrated by three categories of cells that function as ‘sensors’ that detect pathogens and secrete ‘level 1’ cytokines, the tissue-resident lymphocytes that respond to ‘level 1’ cytokines to secrete ‘level 2’ cytokines, and the effector cells that respond to ‘level 2’ cytokines to carry out effector functions to eliminate the pathogen. DCs and macrophages serve as sensors for the type 1 immune response and epithelial cells and mast cells for the type 2 immune response. ‘Level 1’ cytokines act on terminally differentiated lymphocytes, including ILCs, ILLs, TFH cells and TRM cells. In response to ‘level 1’ cytokines, these lymphocytes produce ‘level 2’ cytokines. The ‘level 2’ cytokines act on the effector cells of the immune response. These include macrophages, neutrophils, epithelial cells, eosinophils and basophils, B cells as well as sensory neurons, endothelium and smooth muscle cells. These cells perform diverse effector functions, including barrier defenses, killing and expulsion of pathogens, antibody production and tissue repair

Gràcies

CD40CD40L

iTCR

Les cèl.lules NKT actuen sobre altres cèl.lules del sistema immunitari

antibody productionmemory responses

differentiation

APC

Th0Th2 Th1

B NKTCD1d/Ag


Estrés i inducció CD1 per trencar homeostasiintestinal

Moderador


The data obtained during all this years have been presented at 28 national meetings and 41 international meetings with 37 oral presentations and 32 posters. Plus I’ve been accepted in 7 meetings or symposia requiring invitation. I’ve given 4 conferences as invited speaker. EXPERTISE IN R+D MANAGEMENT, PROGRAMS, PLANS AND R+D ACTIONS I’ve obtained an accrediation for the use of radioactive facilities and of Biosafety Facilities Level III and the Official European Accreditation for the use of Laboratory Animals


Educació de les cèl.lules NK

Moderador


Comprehensive Model for the Development and Diversification of the Human NK Cell Lineage Generation of human NK cell diversity occurs through a multistep process, portrayed here in six steps. (1) BM-resident HSCs give rise to CD34+CD45RA+ HPCs that leave the marrow (2) and seed SLTs as well as additional tissue niches supporting the generation of multiple lymphoid lineages (3). Within SLTs, these CD34+ CD45RA+ progenitor cells progressively lose their ability to differentiate into DCs, T cells, as well as additional non-NK helper ILC populations through multiple discrete stages of development that have been characterized extensively ex vivo (Scoville et al., 2017). Upon maturation, cNK cells leave the SLTs and accumulate within the PB to create a pool of functionally mature cNK cells (4). At birth, NK cell diversity is relatively low (Strauss-Albee et al., 2015). However, as an individual ages, the cNK cells come in contact with various environment exposures, such as HCMV-infected or malignant cells (5), which drives increased diversity of the overall PB NK cell population and results in the differentiation and expansion of adaptive NK cells (6). The increase in diversity at step 6 is represented by a change in nuclear color from red (cNK cell) to blue (adaptive NK cell) by a subset of the cells portrayed at step 4.

Limfòcits de la immunitat innata i altres limfòcits no ... · La resposta dels limfòcits de la ....

Documents

Transcript of Limfòcits de la immunitat innata i altres limfòcits no ... · La resposta dels limfòcits de la ....