LIBRO DEL CRG-Tras El Genoma Humano

5/18/2018 LIBRO DEL CRG-Tras El Genoma Humano

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ELCENTRO DEREGULACINGENMICA

Tras el genoma humanoEn busca de la partitura de la vida


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CRG, 2006

Luis ngel Fernndez Hermana, 2006.

Julio-agosto 2006

Autor:Luis ngel Fernndez HermanaCentro de Regulacin Genmica de Barcelona

Diseo y produccin:Estudi Freixes


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En 1986, el premio Nobel RenatoDulbecco publicaba un artculo enla revista Science en el que postu-

laba la necesidad de secuenciar todo el genoma humano si se queraluchar seriamente contra el cncer. El cientfico sostena que la estrate-gia de aislamiento y secuenciacin de genes individuales que se practica-ba en aquel entonces resultaba demasiado lenta y ardua, y era de dudo-

sa efectividad. Se necesitaba un salto adelante que mostrara con mayorclaridad las relaciones entre algunos genes, en particular los asociadosa algunas enfermedades hereditarias.

Esta propuesta se inscriba en una corriente de opinin entre los bilo-gos ms destacados y reconocidos del momento, quienes promovierondiversos encuentros auspiciados por el Departamento de Energa deEEUU, como la cumbre de Alta (Utah, EEUU) de diciembre de 1984,que muchos sealan como el primer acto de la gran obra de la secuen-

ciacin del genoma humano. De todas maneras, stas eran palabrasmayores en aquella poca (y hablamos de poco ms de 20 aos). Lagran preocupacin, por supuesto, era cmo abordar una tarea tanenorme en realidad, tan desconocida en cuanto a sus posibles dimen-siones- y qu exigencias tecnolgicas planteara para poder acometer-la y obtener resultados en un tiempo que todos adjetivaban como razo-nable, aunque sin atreverse a marcarlo en el calendario. Estbamosa punto de doblar hacia un nuevo siglo y, en esas circunstancias, las

dcadas se nos caan de la boca con una incontinente alegra.

Finalmente, estos encuentros desembocaron en la articulacin de unode los proyectos cientficos ms singulares del siglo XX: en 1990, elProyecto Genoma Humano se puso en funcionamiento en EEUU bajo ladireccin de James Watson, uno de los dos cientficos que habadesentraado la estructura en doble hlice del DNA en 1953. CuandoWatson asisti a una de las reuniones sobre el genoma humano quese celebraron en Valencia a principios de los 90, tuve la oportunidad

de entrevistarle para El Peridico de Catalua y preguntarle sobre suestimacin acerca de cundo tendramos secuenciado todo el genoma

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Tras el genoma humanoEn busca de la partitura de la vida

James Watson, descubridor, junto con FrancisCrick, de la estructura en doble hlice del DNA.Ambos recibieron el Premio Nobel de Medicinaen 1962 por sus descubrimientos de la estruc-

tura molecular de los cidos nucleicos y su sig-nificacin para la transferencia de informacinen los materiales vivos.


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humano. Despus del 2010 y probablemente cerca del 2025 soltcasi mecnicamente, una respuesta que sin duda estaba cansado derepetir. Esta es una empresa gigantesca, avanzamos rpido, perodespacio en relacin con la dimensin y complejidad del cdigo genti-co que debemos descifrar.

A su lado estaba Francis Crick, su colega de aventura cientfica en el

descubrimiento de la estructura del DNA y con quien comparti el pre-mio Nobel, que mova la cabeza de derecha a izquierda en un evidentegesto de escepticismo. Para comienzos del prximo siglo, es decir,dentro de unos 10 aos a ms tardar, ya tendremos el mapa comple-

to del genoma humano. Crame, haga caso a mi titular, es el bueno.Y lo fue. Vaya si lo fue. El 26 de junio del 2000, en una conferencia deprensa mundial simultnea en cinco pases y con el estrado central enla Casa Blanca, se present pblicamente el primer borrador de lasecuenciacin del genoma humano, aproximadamente un 90% del

total. En el acto estaban presentes, adems del presidente de EEUUBill Clinton, dos de los protagonistas de uno de los saltos ms espec-

taculares en la historia del gnero humano, en general, y de la ciencia,en particular: Francis Collins, sucesor de Watson en el ProyectoGenoma Humano de carcter pblico, y Craig Venter, presidente deCelera Genomics, una empresa que haba mantenido una dura pugnacontra todos los laboratorios pblicos del mundo al tratar de unir lasecuenciacin del genoma humano con la opcin de rentabilizar econ-

micamente las aplicaciones cientficas y farmacuticas que se deriva-ran de esta iniciativa.

El conocimiento sobre nuestro cdigo hereditario experiment unnuevo impulso cuando, en abril de 2003, el Proyecto Genoma Humanopublic lo que denomin una secuenciacin global de alta calidad delgenoma humano. Como seal entonces Francis Collins en un artcu-lo en Nature (Vol. 422; 24/4/03), el nuevo mapa vea la luz a los cin-cuenta aos del descubrimiento de la estructura de la doble hlice del

DNA. La era de la genmica es ahora una realidad, dijo.

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Watson y Crick.

Para comienzos del

prximo siglo, es decir,

dentro de unos 10

aos a ms tardar,

ya tendremos el mapa

completo del genoma

humano. Crame,

haga caso a mi titular,

es el bueno

(Francis Crick,a principios de los aos 90).


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En la mayora de los organismos vivos complejos, el DNA reside en el ncleo celular en forma de cromatina y organizado en cromosomas. El DNA est

formado por dos hebras antiparalelas (orientadas en sentido opuesto) entrelazadas en forma de espiral, la famosa doble hlice. Cada hebra esta forma-da por cuatro nucletidos que se diferencian slo en sus bases: dos purinas, denominadas adenina (A) y guanina (G), y dos pirimidnicas, denominadascitosina (C) y timina (T). Cada base de una hebra se empareja con una base de la otra, siempre la A con la T y la G con la C. Se estima que en genomahumano tiene unos 3.000 millones de pares de bases.

DNA es la abreviatura en ingls(e internacionalmente aceptada)de cido desoxirribonucleico.

CLULA

PROTEINAS

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Y lo fue tambin para Barcelona y Espaa. Porque en diciembre del ao2000, siguiendo la estela de la avalancha de nuevos descubrimientosrelacionados con el cdigo que regula la vida, se creaba en Barcelonael Centro de Regulacin Genmica (CRG). A la discrecin con que apa-reci este instituto en el paisaje cientfico cataln y espaol no fueajeno el estentreo eco del trueno de la secuenciacin del genomahumano. Pero se trataba de un centro de nuevo cuo en el panoramacientfico espaol, cuya matriz era el formidable cambio experimentadoen la comprensin y el desentraamiento del cdigo gentico humano

y la potencial aplicacin de estos conocimientos a un amplsimo espec-tro de campos y disciplinas, no slo el de la salud, aunque ese fuera elobjetivo ms conocido por el pblico.

Este breve ensayo trata de mostrar cmo la era de la genmica seencarna en un centro de investigacin como el CRG y, viceversa, cmodicho centro se convierte a su vez, en el contexto particular de

Barcelona y con una organizacin que desafa a las ms asentadas tra-diciones de nuestra ciencia pblica, en impulsor de una de las aventu-ras ms prometedoras del conocimiento: el estudio de la regulacin delos genes que contienen las instrucciones de la vida. El CRG formaparte del selecto grupo de centros de investigacin en el mundo dedi-cados a desentraar cmo el DNA que recibimos de nuestros proge-nitores instruye al huevo fecundado para iniciar un proceso de desarro-llo y diferenciacin embrionaria que produce un organismo con una

forma y una funcin caracterstica, as como que, con prcticamentelos mismos genes, se generen individuos tan distintos como, por ejem-plo, un gusano, un ratn o un ser humano.

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En periodismo se suele decirque, a lo largo de la produccinde un diario, las oportunidades

para que un titular finalmente no exprese correctamente el contenidodel artculo que encabeza son numerosas. A veces, incluso, lo milagro-so es que suceda lo que supuestamente todo el mundo supone: que

titular y contenido se correspondan sin que el primero diga ms de lonecesario o diga cosas que ni siquiera son necesarias. Algo semejan-

te podramos decir del genoma. La delicada maquinaria hereditariacompuesta por unos de 22.000 genes en el caso de los seres huma-nos, la cascada de productos que estos generan con su actividad y susinterrelaciones, ofrece mltiples oportunidades para que el mensajeoriginal se distorsione a lo largo del camino y acabe produciendo titu-lares o artculos que no tienen mucha relacin con lo que dijeron lasfuentes originales. Cuando sucede este tipo de aberracin, el resulta-do suele ser un problema que, dependiendo de las oportunidades y de

una multitud de circunstancias, oscila desde lo inocuo hasta la muer-te, pasando por diferentes alteraciones que solemos denominar enfer-medades.

Ahora bien, cuando decimos genes, de qu estamos hablando exac-tamente? Hasta hace poco, la respuesta entre los bilogos no dejabamuchas rendijas por donde pudieran escaparse destellos de heterodo-

xia. Hasta que la secuenciacin del genoma humano no alcanz veloci-

dad de crucero, la definicin cannica nos deca que el DNA, la cade-na de nucletidos que contiene la informacin de un ser vivo y que stetransmite a su descendencia, estaba integrado por un nmero deter-minado de genes. Cada gen tena la informacin para fabricar una pro-

tena. El proceso consista, invariablemente, en copiar esas instruccio-nes mediante una molcula (el RNA mensajero, o mRNA) que las tras-ladaba a la fbrica para elaborar la protena en cuestin. Un gen, unmensajero y una protena o una enzima. A veces pasaban cosasraras, pero no las suficientes como para alterar esta mirada estti-

ca sobre el paisaje gentico.

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Historias de un paisaje secuenciadoQu es un gen?

Un gen en el sentido tradicional es una secuen-cia lineal de nucletidos en la molcula de DNAque contiene la informacin para sintetizarmolculas con funciones celulares especficas,como protenas, la mayora enzimas, o distintos

tipos de RNA. El DNA de un gen primero setranscribe en un RNA y este RNA mensajero(mRNA) se traduce en una proteina. Los genesocupan lugares especficos a lo largo de cadauno de los cromosomas. De ah que la secuen-ciacin del DNA sea el mtodo para desentra-ar la localizacin y las funciones de los genes.El conjunto de los cromosomas de una especiese denomina genoma.

Visin cannica del gen

DNA (GEN)

mRNA

PROTEINA

Transcripcin

Traduccin


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Esta visin todava predomina en buena parte de la biologa molecularactual, a pesar de que la secuenciacin del genoma la ha puesto enestado de sitio. Hoy da, si alguien quiere boicotear un simposio sobrebiologa, slo le basta lanzar la explosiva pregunta Y qu es un gen?.Garantizado: no habr fumata blanca ni mintiendo, ni en el bar, y msde uno le calificar de terrorista celular. Pero s habr una mayoraconsiderable que se inclinar por las definiciones hechas a retazos oen sentido negativo: Lo que no es un gen es que slo sea el conjuntode instrucciones de una protena. En apenas unos aos, informacio-nes fragmentadas, lneas de investigacin aparentemente desconecta-das, descubrimientos que se pensaban con efectos solamente alldonde se haban localizado, han ido convergiendo hasta conformar unaimagen, todava movida, borrosa, con vastas zonas donde predominanlos oscuros sobre los claros, pero que comienza a transformar radical-mente las ideas que se consideraban mejor asentadas de la biologamolecular.

Los cimientos de un cambio

La secuenciacin del DNA, pues, ha puesto sobre la mesa no slo uncmulo casi inmanejable de informacin y un robusto arsenal de poten-

tes tecnologas, sino, sobre todo, los pilares bsicos para mirar algenoma de otra manera. La que muchos denominan nueva investiga-cin genmica se sustenta en unos pocos cimientos, pero de suficien-

te entidad como para prometer un cambio considerable en nuestramanera de ver y actuar sobre- la arquitectura biolgica de la vida.Estos cimientos, an a riesgo de dejarnos partes importantes en elcajn, podramos agruparlos as:

- El empalme alternativo de exones- La epigentica- La bioinformtica y las nuevas tecnologas aplicadas a la genmi-

ca

- La biologa celular y las tcnicas de imagen aplicadas a procesoscelulares y de desarrollo

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1868.Friedrich Miescher, bilogo suizo,identifica el DNA, aunque lo denomin

nuclena.

1886.Gregor Mendel propone la ideaoriginal del gen, que l denomin factor,y de los mecanismos de transmisinhereditaria.

1882.Walter Flemming utiliza el trminocromatina por primera vez.

1943.Oswald Avery realiza unexperimento que permite reconocer elDNA.

1953.Watson y Crick descubren laestructura en doble hlice del DNA.

1954.George Gamow propone que lasecuencia de DNA era un cdigo decuatro letras incrustado en el orden delos pares de bases.

1975.Frederic Sanger, Alan Maxam yWalter Gilbert desarrollan tcnicas quepermiten determinar el orden de los

pares de bases. 1986.Premio Nobel Renato Dulbeccopropone secuenciar todo el genomapara comprender el origen gentico delcncer.

1990.Proyecto Genoma Humano, bajola direccin de James Watson

1992.Craig Venter funda The Institutefor Genomic Research (TIGR)

2000.Se publica el primer borrador delgenoma humano.

2003.Se publica una secuenciacinglobal del genoma humano


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- La biologa de sistemas- Las terapias basadas en la comprensin y la reparacin de los

sistemas de regulacin genmica.

Estas seis columnas conforman, a su vez, como no poda ser de otramanera, las lneas troncales de investigacin del Centro de RegulacinGenmica de Barcelona, cuyo objetivo primordial es tratar de entenderqu est escrito en el texto gentico, cmo est escrito y cmo seinterpreta. Y, acompaados de los principales responsables de desa-rrollarlas, vamos a tratar de comprender algunas de ellas para, a su

vez, obtener un acercamiento ms ntimo a las particularidades delCRG y el lugar que ocupa esta institucin en el mapa de la investiga-cin mundial sobre la regulacin genmica y el estudio de las enferme-dades causadas por el funcionamiento anmalo del genoma.

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El primer sobresalto que sufri lavisin clsica de la biologa mole-cular ocurri discretamente en

1977, cuando los grupos de Richard Roberts y Phillip Sharp descubrie-ron que los genes de algunos virus no contenan la informacin parafabricar protenas dispuesta de una manera continua, sino en fragmen-

tos que deban empalmarse correctamente para generar un mensajetraducible por la maquinaria que usa la clula para fabricar protenas.Poco despus se verific que esta disposicin truncada de los mensa-

jes genticos era la norma en los organismos multicelulares y, mssorprendente an, que haba formas alternativas de empalmar los frag-mentos informativos de un gen y generar as no una, sino ms de unaprotena a partir de un mismo gen. En un derroche de generosidad, a

veces podan generarse miles de protenas a partir de un nico genmediante este proceso de empalme alternativo.

El empalme alternativo supuso un giro copernicano en la forma de con-templar las interacciones gnicas, aunque al principio nadie se atrevia considerarlo como un recurso frecuente del arsenal de la regulacingenmica. En qu consista en realidad el empalme alternativo? En elDNA, los genes se configuran como una cadena de perlas unidos porun hilo constituido de exones e intrones [vase recuadro pgina 14].Los exones son los que se copian y se utilizan como una plantilla ori-ginal para fabricar protenas. Durante mucho tiempo, a los intrones se

les consideraba como cdigo basura, que los genes eliminaban en elproceso de transcripcin. No se entenda muy bien qu hacan all,entre los genes y mezclndose con los exones. Algunos los considera-ban reminiscencias de genomas primitivos.

Lo que nosotros investigamos es lo que sucede entre el DNA, dondetenemos la informacin gentica, y los actores de la clula, que son lasprotenas. En ese espacio tenemos a un intermediario, el RNA mensa-

jero (mRNA), que es la copia del DNA que se va a convertir en prote-

nas. El dogma central de la gentica es que un gen produce un RNAque produce una protena. Sobre esta base se ha desarrollado lo que

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Pocos genes, pero muy trabajadoresEl empalme alternativo de exones


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sabemos de gentica. Pero este dogma a veces es excesivamentecomplicado y a veces excesivamente sencillo. Si bien al gen siempre leconsideramos el protagonista, estamos descubriendo que a veces sonlos RNAs, bien en su versin de mensajeros multipotentes o en su ver-sin de molculas reguladoras, los que juegan un papel preponderan-

te en el funcionamiento del genoma, explica Juan Valcrcel, responsa-ble en el CRG del Grupo de empalme alternativo de pre-mRNA duran-

te la diferenciacin, desarrollo y enfermedad.

Juan Valcrcel considera que el nuevo conocimiento que se est adqui-riendo sobre el funcionamiento del genoma est brindando una res-puesta a uno de los grandes misterios de la secuenciacin del DNAhumano: el relativo escaso nmero de genes que compone nuestradotacin gentica, apenas unos 22.000, una cantidad muy parecida ala del genoma del ratn y no muy superior a la de gusanos e insectos.Cuando se revel esta similitud, la gente no saba si incrementar su

admiracin por los animales ms simples o sucumbir a un ataque desubestima. Pero muchos de los genes de nuestro genoma son capa-ces de utilizar los exones para, barajndolos, fabricar una cantidadconsiderable de productos diferentes. Ah podramos tener la explica-cin de la complejidad del ser humano y, en general, de los mamferos.

Mensajeros de muchos reinos

La sorpresa de 1977 fue el sordo pistoletazo de salida de una carre-ra que aceleraba su marcha a medida que aumentaba la informacin

y sta iba encajando en el rompecabezas genmico. En 1993 se des-cubri que los intrones eran capaces de fabricar microRNAs, unasdiminutas molculas que no slo transcriban mensajes, sino que por-

taban otras misiones que, a final de cuentas, propiciaban ciertas acti-vidades de los genes. En otras palabras, actuaban como factores deregulacin gnica: ahora enciendo este gen, ahora lo apago, ahorapermito que pase esta sustancia qumica, ahora no, o dejo que se

corte este fragmento o que se pegue con aquel otro; todo lo cual con-clua quiz con una protena nueva o con una actividad del genoma que

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Lo que nosotros

investigamos es lo que

sucede entre el DNA,

donde tenemos la

informacin gentica,

y los actores de la

clula, que son las

protenas.

(El cientfico Juan Valcrcelpaseando con su hija Flora).


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se desarrollaba a bastante distancia del gen que haba iniciado todo elproceso. Esto acababa con el paradigma de un gen, un RNA, una pro-

tena, una funcin. A partir de entonces, se poda cortocircuitar esteproceso y pasar del gen a la funcin sin detenerse en la protena.

Las investigaciones de los ltimos 4 aos han deparado galaxias ente-ras de nuevos tipos de RNA a los que se les est tratando de encon-

trar trabajo, es decir, saber a qu se dedican. Estn desde los RNA nocodificantes (nc-RNA, no transmiten instrucciones para fabricar prote-nas o enzimas), hasta RNA muy pequeos (microRNA) cuyas tareasen muchos casos no se conocen todava muy bien. Se sabe que nofabrican protenas, pero no se estn quietos: regulan funciones quepodramos denominar de asistencia. Por ejemplo, quiz estn involu-crados en la actividad de algunos mRNA que salen de un gen y produ-cen una protena completamente diferente de la que producen otrosmRNA de ese gen.

Por este camino, se han ido descubriendo nuevos aspectos de la acti-vidad del genoma que abren campos de enormes posibilidades. Elmecanismo de transcripcin de las protenas codificadas en el DNAparece no reconocer fronteras, literalmente: con frecuencia, lo impor-

tante no es la contigidad, que cada secuencia trabaje con la siguien-te, como se pensaba hasta ahora, sino que tambin pueden alcanzara secuencias que se encuentran a cientos de miles de bases de dis-

tancia. La implicacin es que la regulacin de muchos genes (si seexpresan o no, qu fabrican o dejan de fabricar, qu fragmentos ins-

truyen que se corten y se peguen, etc.) puede estar controlada porregiones que pertenecen a otros cromosomas. Valcrcel dice que laconfirmacin de estos procesos apunta a un orden muy diferente delque se pensaba que rega hasta ahora: en vez de genes que se encar-gan de controlar su parcela y fabricar su protena, el cdigo genticoes una especie de maquinaria que funciona como un continuo, sin uncomienzo ni un fin ntido.

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El empalme alternativo es el mecanis-

mo por el que los genes fabrican produc-

tos en funcin de la clula, segn que

sta se halle en el hgado, la sangre, el

ojo, la vejiga, un msculo o el corazn.

Como se sabe, en todos los casos, esas

clulas poseen siempre el mismo geno-

ma, pero ste acta en consecuencia

segn el lugar donde se encuentre: en

unos casos, el mismo gen fabricar lasprotenas necesarias para construir el

hgado, o los compuestos inmunolgicos

de la sangre o el tejido de rganos radi-

calmente diferentes en su conformacin

fsica y en sus funciones. Cmo lo hace?

Cmo sabe qu parte activar de la

maquinaria en cada circunstancia? Al

parecer, aqu es donde interviene una

multitud de diferentes micro mRNA para

transmitir mensajes que permitirntranscribir correctamente las rdenes

en cada caso y en cada lugar. Roderic

Guig, responsable del grupo de Bioin-

formtica del CRG, public un artculo en

2006 donde confirmaba que la trans-

cripcin de los mensajes poda comen-

zar en una secuencia de DNA asociada

con una protena y seguir a travs del

gen para concluir en una protena com-

pletamente diferente, produciendo unatranscripcin fusionada. Este proceso

le permitira a la clula generar una gran

variedad de protenas a partir de un

nmero limitado de exones.


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Un solo gen puede dar hasta ms de 38,000 protenas

Ejemplo de empalme alternativo de exones

pre-mRNA

uno de los posiblesmRNAs

la protena resultante

de este mRNA

12 48 33 2

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Los exones estan indicados por barritas verticales. Las barritas blancas son exones comunes, mientras que los coloreados son exones alternativos. La

lnea indica el modo cmo se empalman los exones en este caso particular.


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Actividad galctica

En otras palabras, a lo mejor el concepto de gen con el que hemosoperado hasta ahora simplemente era una quimera (lo cual tiene susbemoles), o slo arroja luz sobre algunos aspectos esenciales de susfunciones. El conocimiento que est proporcionando la investigacinapunta de hecho a la interaccin de intrincadas redes gnicas y de

vasto alcance, con capacidad para desplegar las instrucciones que

encienden, apagan, aceleran o frenan la actividad de los genes en dife-rentes regiones, por ms alejadas que stas se encuentren en el geno-ma. Esto es lo que se denomina regulacin genmica. Y sus implica-ciones, como puede uno fcilmente imaginarse, son fenomenales,sobre todo para la forma como hemos entendido muchas enfermeda-des hasta ahora y las nuevas posibilidades que se abren para comba-

tirlas.

Valcrcel explica esta conexin aportando el punto de vista desde elempalme alternativo de exones: Durante el proceso de fabricacin deprotenas, la maquinaria de procesamiento de los mensajes genticos

tomar los exones que son apropiados para la funcin deseada y cre-ar con ellos el producto solicitado. Ahora bien, si esta maquinaria olvi-da algn ingrediente o si, por el contrario, se incluye alguno que, enrealidad, no corresponde al producto que se desea fabricar, aqu pue-den empezar los problemas. Si la protena no satisface la demandaespecfica de la clula por decirlo de alguna manera- entonces stapuede comportarse errticamente. Y cuando se habla del genomahumano y las clulas que fabrica, por comportamiento errtico pode-mos entender un amplsimo abanico de opciones, que van desde clu-las con mensajes que las induzcan al suicidio (apoptosis) o, por el con-

trario, en el otro extremo, a su reproduccin acelerada y descontrola-da sin tiempo para diferenciarse de acuerdo a las necesidades delrgano en el que se encuentran. Este suele ser el inicio de un proce-so canceroso, como nos explicar ms tarde Luciano Di Croce, inves-

tigador de la leucemia en el CRG.

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Lo que a nosotros nos interesa es este proceso de diversificacin porel que un gen produce diferentes protenas. El DNA va a producir unRNA. Pero ste no tiene la informacin escrita de manera continua. Escomo si tuvieras un libro con las primeras pginas perfectamente escri-

tas, despus hay 40 pginas en blanco y despus continua el texto. Esuna especie de Rayuela de Julio Cortzar en ms de un sentido. Lo quesignifica es que el mensaje de un gen est repartido en trozos. Haymuchos fragmentos del libro que no significan nada, pero se hace RNA

a partir de ah, explica Valcrcel.

El equipo de Valcrcel trabaja sobre tres ejes bsicos: el reconocimientodel lugar donde se produce el empalme alternativo; los mecanismos queregulan este empalme y los programas celulares de la regulacin delempalme alternativo. Nuestros trabajos demuestran que diferentesmutaciones afectan a los pasos necesarios para que ocurra el empalmealternativo, y esto est relacionado con distintas enfermedades y sndro-

mes, como la atrofia muscular espinal o la fibrosis qustica, entre otras,seala Valcrcel. Por ejemplo, muchas mutaciones en genes se pensa-ban que no tenan ninguna significacin porque no iban a cambiar el men-saje de ese gen, se llamaban mutaciones silenciosas. Resulta que esasmutaciones no son silenciosas en absoluto, sino que pueden producirmensajeros diferentes que alteran la interpretacin de la informacin ygeneran productos que pueden ocasionar enfermedades.

Otro campo de trabajo es el estudio de genes que pueden producir unaprotena que induce al suicidio celular, o lo evita. Intentamos encontrar losfactores que modulan esa actividad. Esto tiene mucha importancia en elfuncionamiento del sistema inmunitario. Por ejemplo, cuando los linfocitosT ven un antgeno comienzan a proliferar para defender el organismo con-

tra la infeccin. Ahora bien, cuando consiguen su propsito, esas clulastienen que morir, porque si no comienzan a combatir contra el propioorganismo. Y las personas que no son capaces de cambiar el empalmede este gen podran desarrollar enfermedades autoinmunes. Por eso tra-

tamos de ver qu pedazos se unen con qu pedazos y qu es lo que hacena partir de las consiguientes transferencias de informacin.

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Orden vs. Caos?

En el fondo, se trata de entender las reglas que determinan los cam-bios en la actividad del genoma en funcin de la expresin de los fac-

tores reguladores. Ahora bien existen esas reglas o son tan slo elreflejo de nuestra propensin a establecer un orden en lo que nosrodea que nos permita clasificarlo y explicarlo? La respuesta de

Valcrcel hace justicia a su origen gallego: Existen, pero no se las ve

tan claramente como esperbamos.

En algunos casos, las reglas ahora son evidentes. Como sucede eneste ttulo digno de Agatha Christie: La molcula que produce muertecelular, o no. En el caso mencionado de la produccin de linfocitos Tpara combatir una infeccin, si los RNA transmiten la informacin paraque se unan determinados fragmentos del gen, la protena resultantepromueve entonces la muerte celular y se evita un ataque contra el

propio sistema inmunitario. Ahora bien, si las instrucciones de los RNAconcluyen con la unin de fragmentos diferentes, entonces previenenla muerte celular y la clula prolifera sin control.

Nuestro objetivo final es tomar una secuencia genmica y poder pre-decir qu va a hacer. Si se conociera su patrn de lectura, en caso deenfermedad se podra incluso guiar a los reguladores genmicos paraque produjeran las protenas necesarias para devolver la normalidad alorganismo. Pero no entendemos an cmo est escrito el empalmealternativo en el genoma hasta ese punto, nos explica Valcrcel, quienen 2006 public un artculo en la revista cientfica de la OrganizacinEuropea de Biologa Molecular (EMBO en sus siglas en ingls), dondese apunta a que el conjunto de RNAs que produce un genoma est enexpansin y, por lectura inversa, no est nada claro, o cada vez estmenos claro, cul es el papel que juega lo que antes se denominabagenoma basura, que muchos consideraban que poda llegar a serhasta el 90% del total. Como sostiene Valcrcel en dicho artculo, la

investigacin en la regulacin genmica est revelando mucha materiaoscura que, como en el caso del universo, se sospecha su existencia

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y es la que le da sentido al conjunto, pero cuesta mucho encontrarla ydesentraar su composicin y funcionamiento.

Los trabajos de Valcrcel y su grupo estn contribuyendo a redefinirqu es un gen, aunque a veces sea slo por exclusin y sin que leshorrorice el borrn y cuenta nueva. El concepto de gen se desdibujaun poco y ya nos podemos despedir del concepto del DNA que produ-ce un RNA que produce una protena. Ahora sabemos que hay muchos

RNA y muchas protenas. Y que un mismo fragmento de DNA puedecontener ms de un gen. Hasta los intrones u otros RNA pueden cum-plir alguna funcin a pesar de pertenecer a genes de otras regiones.No obstante, el concepto de gen como entidad fsica, que puede inter-pretarse de muchas maneras para cumplir distintas funciones, sigue

teniendo mucha validez. Lo que pasa es que el gen es muchsimo mscomplejo de lo que nos pensbamos hasta ahora, sostiene el cientfi-co del CRG.

Cuando entrevist a Watson y Crick en Valencia, predominaba la ideade los mapas fsicos y funcionales del genoma humano. El esfuerzo secentraba en localizar el gen ya fuera por su posicin fsica en el DNAo por el tipo de protena que expresaba, o las funciones que desenca-denaba. Por eso, cuando se supona que el nmero de genes estabaarriba de los 80.000, no era de extraar la largueza de miras de loscientficos cuando se les peda una fecha para concluir los susodichosmapas. Secuenciar tamao genoma, con las tecnologas disponibles enaquel entonces, supona una agenda de varias dcadas. Curiosamente,la secuenciacin final del genoma humano demuestra que, con much-simos menos genes de los pensados, se trata sin embargo de unamaquinaria mucho ms complicada, rica y diversa, a la vez que menosdependiente del lugar fsico que ocupan los genes. Su arquitecturalaberntica nos proporciona una comprensin diferente del organismohumano, de su evolucin e incluso de los efectos de su interaccin desocial, una visin mucho ms holstica e integral de todo el complejo

hereditario. Y todo esto tiene que ver con el conocimiento que va sur-giendo de la mano de la regulacin genmica.

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El texto y su contexto

La secuenciacin ha aadido una dimensin a la lectura del genoma deconsecuencias inesperadas: la globalidad. El disponer de un paisajeintegral, donde la tecnologa permite contemplar de golpe el estado enque se encuentran todos los genes, los RNA, los microRNA e, incluso,los ncRNA de un genoma, ha transformado la tarea de los cientficosdesde el clsico sndrome del pionero, el avanzado que va relevando

un territorio desconocido colina a colina, valle a valle, gen a gen, al sn-drome de la infantera de despliegue rpido, que con pocos movimien-

tos puede ocupar una vastsima proporcin de dicho territorio, sinotodo, y repasarlo cuantas veces quiera o necesite. La tarea, sin embar-go, es ms fcil enunciarla que ejecutarla.

El artculo publicado en la revista cientfica del EMBL el 2 de marzo de2006, Juan Valcrcel y Luis Mendes Soares, miembro de su equipo en

el CRG, lo titulan: El transcriptoma en expansin: el genoma como elLibro de Arena. La referencia a la absorbente obra de Jorge LuisBorges no es slo un recurso literario, sino una gua para mantenerlos pies en tierra y orientarse en un territorio multidimensional, reple-

to de recovecos y de, estirando el smil, universos paralelos. Imagineque le dan un libro y un diccionario, ofrece Valcrcel. Puede ir tradu-ciendo poco a poco, pgina a pgina, pero de ah a entender toda lasinteracciones entre los personajes y su encaje histrico y cultural, esono se lo da el diccionario, sino el poseer una visin global del texto ydel contexto. Y de eso va la biologa hoy.

Es muy importante ser capaz de leer un libro, pero, como Gutenbergcomprendi rpidamente, es mucho ms importante ser capaz de leermuchos libros diferentes, o, en el caso que nos ocupa, muchos geno-mas distintos. Si se lee desde Gngora a Borges, por ejemplo, no slose pueden extraer las ideas fundamentales de todo un perodo de laliteratura, sino que adems se puede ver lo que se ha conservado, lo

que ha ido desapareciendo, la riqueza que subyace en combinacionesnuevas... Esa es la paradoja en la que estamos sumergidos: sabemos

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que una parte sustancial de lo que somos est en el libro de los geno-mas. Pero hay que leerlo muchas veces y de muchas maneras paracomenzar a comprenderlo. Eso es lo que tratamos de hacer desde elCRG, rubrica Valcrcel

Juan Valcrcel hizo su tesis en el Centro de Biologa Molecular enMadrid. Despus trabaj cinco aos con Michael Green en EEUU, unode los cientficos ms sobresalientes en las investigaciones sobre el

empalme alternativo desde el Programa en Medicina molecular de laFacultad de Medicina de la Universidad de Massachusetts. En 1996,

Valcrcel se traslad al Laboratorio Europeo de Biologa Molecular(EMBL en sus siglas en ingls) en Heidelberg, Alemania, para iniciar supropio grupo de investigacin, que se traslad al CRG de Barcelona enel 2002. Y, sea de identidad del CRG, los investigadores de su equi-po proceden de EEUU, Alemania, Suecia, Argentina, Francia, Portugal,Espaa...

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Si la duda sobre lo que en reali-dad es un gen recorre hoy la bio-loga molecular, no es menor otra

que surge pareja con la anterior: est todo escrito en los genes? Yno nos referimos a la evidente influencia de los factores medioambien-

tales o sociales en las pautas de comportamiento de los seres vivos.Nos referimos a la propia maquinaria hereditaria: basta el DNA y sulibro de mensajes para cumplir con la funcin de crear individuos de la

diversidad y heterogeneidad que contemplamos a nuestro alrededor oque poblaron alguna vez la Tierra? La respuesta parecer ser que esno. Cada vez se concretan ms los indicios, que se haban venido acu-mulando sobre todo desde finales de los aos 80 y principios de los 90del siglo pasado, de que en la modulacin de la regulacin genmica

tambin intervienen factores externos que interaccionan con el DNA.Aunque no se sabe mucho al respecto, lo cual obliga a una cierta cau-

tela en su valoracin actual por parte de la comunidad cientfica, lo

cierto es que para un sector considerable de la biologa molecular,estos factores apuntan a un cambio de paradigma con nombre propio:epigentica, es decir, aquellos sucesos que ocurren fuera del DNApero que afectan a su funcionamiento y a la manera como los genescumplen sus funciones.

El DNA est contenido en la clula dentro de un paquete de cromatina[vase imagen]. Y este paquete no es un simple papel de envolver.Todo lo contrario, no slo organiza el empaquetamiento de la doble hli-

ce, sino que ejecuta una serie de decisiones trascendentales, comoregular el acceso a diferentes partes del cdigo gentico, o permitir elencendido o apagado de ciertos genes, entre otras interacciones. Lacromatina juega el papel de director de orquesta que no slo compren-de la partitura que debe interpretarse en cada momento, sino qumsicos y con qu instrumentos hay que interpretarla. De ah su cre-ciente importancia, porque, cuando funciona bien, funciona estupenda-mente. Pero si comete errores, sus alteraciones pueden causar nume-

rosas enfermedades, en particular el cncer.

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De la partituraa los msicos y los instrumentosEpigentica

Fibra decromatina


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Muestra el empaquetamiento de la doble hlice de DNA en cromati-na. El DNA se muestra con las bases en amarillo y naranja (primerocon su estructura qumica indicada y luego solo como barras), y elesqueleto de azucares y fosfatos en azul. Al enrollarse alrededor delcilindro de histonas (en rojo) la dobre hlice se muestra como un cor-don azul. La fi-bra de cromatina de 30 nm se muestra primero comouna espiral de 6 nucleosomas por vuelta y luego, a me-nos resolucin,como un cordn violeta. El gran ovillo de la cromatina nuclear esta soloesbozado en el extremo inferior derecho de la imagen y se ha omitidola membrana nuclear para simplificar.

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DNA

Nucleosoma

30 nm

Ncleocelular


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Muestra un nucleosoma en ciertodetalle. La parte globular del oct-mero de histonas ocupa el interiordel crculo formado por las casi dos

vueltas de DNA (la doble hlice deDNA se muestra en gris claro) y lascolas de las histonas se extiendecomo antenas fuera del nucleoso-ma. Cada histona est coloreadade modo distinto para facilitar sureconocimeinto. Hay dos copias decada una de las cuatro histonas, deah que se hable de un octmero. Eleje de simetra del octmero lomarcan dos histonas H3 (en azul)que interaccionan con dos histonasH4 (en verde). A cada lado del te-

trmero de H3/H4, por encima ypor debajo del plano de la imagen,hay un dmero H2A (en rojo)/ H2B(en marrn). Una de las colas deH3 es reconocida por una protena

violeta y una de las colas de H4 poruna protena azul.

Las marcas en las colas de las histonas definen la accesibilidad del DNA en nucleosomas. La imagen muestra un cromosoma humano condensado (gris claro)con la posicin de algunos genes maestros en gris oscuro (genes que regulan la expresin de otros genes). En las clulas madre (mitad izquierda de la ima-gen), las colas de los nucleosomas sobre estos genes maestros contienen marcas represivas (en rojo) y marcas permisivas (en verde). Esto hace que el DNA(en violeta claro) sea parcialmente accesible. Cuando las clulas se diferencian, la mayora de los genes maestros que no sern expresados (indicados en rojo)estn empaquetados en nucleosomas que slo tienen marcas represivas y el DNA de estos genes no es accesible. Algunos de los genes maestros, que sern

expresados en este tipo especial de clulas (indicados en verde) estn empaquetados en nucleosomas que slo tienen marcas permisivas y el DNA de estosgenes es accesible. Las marcas epigenticas son distintas en cada tipo de clula, lo que explica que sean capaces de expresar distintos grupos de genesmaestros y por tanto distintas partes del genoma.

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Colas delas histonas

H4

H2A

H2B

H2A

H4

H3

H3

cromosoma

cromosoma

gen activo

DNAaccesible

DNA noaccesible

genes

inactivos

marcarepresiva

marcapermisiva

marca permisiva

marca represiva

cola dehistona

nucleosoma

genesmaestrosreguladores

Clulas madreClulasdiferenciadas

DNA


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La epigentica, pues, es la parte de la biologa molecular que se ocupa dela implementacin del programa gentico, tanto durante el desarrolloembrionario y la diferenciacin celular, como durante el funcionamientonormal del organismo adulto. Por esta razn, la epigentica y la cromati-na se han convertido en reas prioritarias de la investigacin biolgica.Que es lo mismo que decir que centros de EEUU, Japn, Inglaterra, pa-ses emergentes de Asa y organizaciones cientficas de la UE, compitencon proyectos por valor de hasta cientos de millones de euros con el fin

de establecer las modificaciones epigenticas que acompaan a la diferen-ciacin de las clulas madre y al mantenimiento de la identidad celular.

Esta nueva rea de investigacin concentra una buena parte de losestudios ms avanzados sobre los mecanismos que regulan cmo losgenes son expresados y que no son obvios si slo se estudia la secuen-cia de nucletidos del DNA. Todas las clulas de nuestro organismo tie-nen el mismo genoma y, sin embargo, cumplen funciones muy diferen-

tes porque expresan distintos fragmentos del texto gentico. Esta dife-renciacin en distintos tipos de clulas se cocina en las modificacio-nes epigenticas de distintas regiones del genoma por factores quedeterminan los patrones espaciales y temporales de expresin gnica,los silencios o los hitos bioqumicos que sealizan la ejecucin y progre-

Cmo se conforma el empaquetamiento del DNA en la cromatina: En un primer nivel, o nucleosoma, el material gentico, la doble hlice del

DNA, se compacta unas 7 veces enrollndose con casi dos vueltas alrededor de un cilindro de histonas. A este nivel los nucleosomas for-

man una estructura parecida a la de un collar de cuentas. En un segundo nivel, los nucleosomas se compactan formando una fibra de 30nanometros (1 nanometro = 1 milmillonsima de metro) donde los nucleosomas estn empaquetados los unos sobre los otros en disposi-

ciones regulares gracias a interacciones entre las histonas. Es como si se tratara de un parking compacto donde todo el espacio est apro-

vechado al mximo. En el tercer nivel, el DNA alcanza una compactacin todava mayor formando lazadas ms o menos densas que se hace

visible en los cromosomas durante la metafase de la divisin celular. Esta estructura de la cromatina no es estable y fija sino sumamente

dinmica y cambiante en respuesta a los programas que ya porta la clula y tambin a seales provenientes de otras clulas o del mundo

exterior. La modificacin de la estructura y la compactacin de la cromatina se lleva a cabo mediante marcas qumicas introducidas en las

colas de las histonas que, como antenas, sobresalen en la superficie de los nucleosomas. Distintas modificaciones de las colas de las histo-

nas (principalmente acetilacin, metilacin) forman una especie de cdigo que determina qu regiones del genoma van a ser accesibles para

la maquinaria que lee los genes y, con ello, la identidad de cada clula. Adems estas modificaciones de la cromatina pueden extenderse al

mismo DNA (metilacin) y se heredan durante la divisin celular garantizando que, por ejemplo, cuando una clula del hgado se divide gene-re dos clulas del hgado.

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Miguel Beato, director del CRGy experto en epigentica.


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sin de la partitura musical en que se basa el funcionamiento de todoel conglomerado gentico.

En un arreglo orquestal de la complejidad del genoma, resulta funda-mental que alguien controle las pausas, los momentos de activacino desactivacin de los genes, los procesos que van a desencadenar enfuncin de la localizacin espacial de cada uno de ellos, la modulacinde las respuestas. Esto supone disponer de una informacin global

que, casi por definicin, no puede estar en contenida en cada gen, nien el DNA. Aqu es donde intervienen los factores epigenticos, en par-

ticular, la ltima estrella emergente, la cromatina.

La cromatina, o material coloreado, recibe su nombre precisamentede la facilidad con que cambia de color cuando se la tie con ciertoscolorantes usados por los histlogos, los especialistas en tejidos orgnicos.Pero a este rasgo de su forma, se une otro capital, de corte bioqumico,

al organizar la estructura que el DNA adopta en el ncleo de las clulas.De hecho, la explicacin de la evolucin de organismos complejos con gran-des genomas, como el de los seres humanos, se basa en este matrimo-nio por ahora indisoluble: por un lado, la aparicin de la membrana nucle-ar, con la separacin de la lectura del mensaje gentico en dos comparti-mentos, la sntesis del RNA en el ncleo y la sntesis de protenas en el cito-plasma, y, por el otro, la organizacin del DNA en cromatina.

La tarea de la cromatina es un milagro y la forma de ejecutarla un

dechado de elegancia. Consiste en empaquetar la molcula del DNA,que en nuestras clulas mide dos metros, para acomodarla en unaesfera de unas siete micras de dimetro (1 micra = 1 millonsima demetro), el ncleo de la clula. Y ello sin que, por una parte, pierda nin-guna de sus funciones o propiedades y, por la otra, la informacin rele-

vante del DNA contine siendo accesible para el buen funcionamientode la clula. La cromatina ejecuta este verdadero acto circense en tresinstancias sirvindose de las histonas, unas protenas de bajo peso

molecular, que los seres eucariotas, como los humanos, hemos logra-do conservar muy bien a lo largo de la evolucin (vase recuadro). Se

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Ahora tenemos la

partitura genmica

ante nuestros ojos,

pero slo entendemos

-con limitaciones- una

parte mnima de su

contenido, la escrita en

una tonalidad familiar,

los genes clsicos.

El resto sigue siendo

un misterio.Conocemos

la msica final, somos

nosotros, pero no

entendemos como

estn escritas las

notas en la infinidad de

lneas entrelazadas,

anotaciones paralelas

y variaciones que con-

tiene el genoma.

[Miguel Beato]


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podran utilizar muchas metforas para explicar este verdadero abra-cadabra, pero estamos hablando de algo as como meter un milln deeuros en billetes de 5, 10, 20, 40, 100, 200 euros en una cajita decerillas, de la que podemos sacar las cantidades que necesitamos encada ocasin con dos dedos y sin apenas abrirla. Ah queda eso.

En menos de un lustro, la cromatina se ha convertido en una especiede primera bailarina del ballet gentico. Su intervencin decisiva en la

regulacin de los genes que empaqueta ha capturado la atencin delos cientficos y, de paso, ha pavimentado el camino de la investigacinepigentica en los centros ms avanzados del mundo que trabajansobre la regulacin genmica. En el caso del CRG, esta tarea le corres-ponde al Grupo de la Cromatina y la Expresin Gnica, liderado porMiguel Beato, tambin director del centro.

Miguel Beato comenz a prestarle atencin a las funciones de regula-

cin genmica de la cromatina apenas se publicaron los primeros tra-bajos que apuntaban en tal sentido en 1988. Pero, en aquel entonces,la informacin sobre el genoma no haba alcanzado la masa crticanecesaria como para obtener una visin avanzada de lo que estabasucediendo en esta envoltura del DNA, ni mucho menos sospechar quelos cambios en la cromatina podan afectar al conjunto de los genes.De todas maneras, el trmino epigentica ya exista para referirse afenmenos que ocurran en el ncleo de la clula, los cuales habansido descritos tan temprano como 1942 por Conrad Waddington

(1905-1975). De hecho, como en casi todas las cosas relacionadascon la ciencia, hay quien encontr los antecedentes en Aristteles y suconcepto de la epignesis o el desarrollo del individuo a partir de mate-ria amorfa.

El punto de partida, sin embargo, podemos situarlo cuando la secuencia-cin del genoma mostr pginas de la partitura hereditaria que no secorrespondan con la meloda que sonaba hasta entonces en los centros

de investigacin. Por una parte, pareca que el cdigo gentico, comotodos los buenos cdigos dignos del nombre, no contena toda la explica-

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cin de lo que haca. Por la otra, los genes que daban lugar a protenas,y a los que se conceda un lugar preponderante en esta orquesta, cons-tituan una pequea parte de nuestro genoma (menos del 3%). La inda-gacin comenz a sacar a la luz un segundo cdigo, una especie degenerador electrnico de msica capaz de interpretar partituras y con-formar orquestas. Ese segundo cdigo est encriptado en la cromatina.La investigacin de la estructura y la dinmica de la cromatina, que direc-

ta o indirectamente ha merecido hasta ahora cuatro premios Nobel, ha

mostrado, adems, algo fundamental: sus alteraciones suceden poroscilaciones en los procesos de metilacin y acetilacin del DNA y las pro-

tenas. Cuando stas se perturban, la cromatina, o bien no acierta asilenciar genes que determinan la identidad celular o promueven la proli-feracin celular, o, inversamente, reduce la actividad de los genes rela-cionados con la supresin de tumores o con la reparacin del DNA, enambos casos dando lugar al cncer.

La cromatina tambin decide cundo una clula madre abandona sunicho estacionario y se pone a trabajar, es decir, comienza a diferen-ciarse. Las clulas madre son como un men abierto en cromatina,

tienen marcas epigenticas permisivas y represivas en los genes quedeterminan la identidad celular, por eso son pluripotentes. Cuando sediferencian, silencian desde la cromatina o epigenticamente- todoslos genes que no van a necesitar y mantienen activos slo aquellos que

van a utilizar. Se trata de identificar las seales que hacen que las clu-las madre se diferencien y de entender cmo actan para fabricar una

extremidad, o glbulos rojos, mientras que, al mismo tiempo, perma-necen como clulas madre, explica Miguel Beato. [Vase recuadro].

Los trabajos del grupo de Miguel Beato alimentan y se alimentan tam-bin delas otras lneas de investigacin que se desarrollan en el CRG,en particular de los grupos que trabajan sobre el cncer u otras enfer-medades asociadas al funcionamiento de los genes. Todos, en el fondo,buscan esas seales que silencian o activan partes del genoma en una

clula, ya sea cuando la meloda suena bien, o, sobre todo, cuando elcoro de genes empieza a desafinar. En estos casos, para reparar

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estas disfunciones y regresar al tono sano, las terapias que estnsurgiendo tocan la cromatina, como sucede, por ejemplo, con los inhi-bidores de las acetilasas de histonas. Todava nos falta una visin inte-grada global, que nos permita comprender cmo funciona este control.Los cambios en la cromatina afectan a grupos de genes. Ah se juegala funcionalidad y la identidad de la clula. La necesidad de una visinglobal nos obliga a regresar a las matemticas y la estadstica, porquehay que manejar vastsimas cantidades de datos que nos den una idea

de lo que est sucediendo, seala Beato.

Si se le pregunta a Beato cmo llega uno a la cromatina cuando, a lomejor, se ha pasado la vida investigando otras cosas, su respuesta pro-cede de una especialidad donde descifrar es el principio de todas lascosas: Yo me he dedicado a la pintura durante una larga poca, y meparece que hacer investigacin es como escuchar un cuadro, ver qu

te dice, que falta, qu sobra. Estudiabas un sistema de regulacin gni-

ca y sentas que faltaba algo. En nuestro caso era la cromatina. En1988 estbamos estancados con nuestro sistema y no podamosinterpretar nuestros resultados considerando que el DNA estaba des-nudo, porque no conocamos bien su empaquetamiento. Entonces,unos investigadores de los Institutos Nacionales de la Salud de EEUUapuntaron a que la organizacin del DNA en cromatina no era aleato-ria, sino que adoptaba posiciones muy precisas, las cuales podan sermuy importantes para entender cmo se lleva a cabo la lectura de losgenes. El problema es que resulta muy fcil disear experimentos

incorporando a la cromatina, a los nucleosomas, pero es extremada-mente complicado hacerlos. Aun as, hemos avanzado en la mejorcomprensin de cmo la clula utiliza la estructura de la cromatinapara afinar la regulacin de sus genes.

El grupo de Beato trata de incorporar las lecciones de esta experien-cia con la cromatina en el estudio del cncer de mama. Actualmente

tenemos 80 tumores analizados, lo cual ya nos permite intuir criterios

tiles para elaborar el diagnstico gentico, afirma el cientfico.

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La secuenciacin del genoma, yprcticamente toda la cienciadedicada a desentraar la maqui-

naria hereditaria de los seres vivos, es deudora de la tecnologa. Sobretodo de las tecnologas de la informacin: los ordenadores, las aplica-ciones informticas, la supercomputacin y, finalmente y por encima de

todo, la red de redes, Internet. Y viceversa. Sera un ejercicio intilintentar dilucidar quien fue primero en esta ocasin, si el huevo o la

gallina, si el genoma o la tecnologa de la informacin. Sus caminos seentrecruzan de tal manera que, unas veces la ciencia y otras la tecno-loga, actuaron como promotores de desarrollos y avances que des-pus se esparcieron como manchas por la comunidad cientfica y elresto del tejido social.

Sin embargo, hemos llegado a un punto donde la discusin ya no esposible: sin las tecnologas de la informacin, sobre todo sin la crecien-

te extensin, densidad y porosidad de Internet, el proyecto de descifra-miento y secuenciacin del genoma (de los seres vivos de hoy y de hacecientos de millones de aos), as como el desarrollo de aplicaciones,productos de simulacin y terapias basadas en el apoyo prestado porestas tecnologas, simplemente sera una tarea imposible. Hemos lle-gado a un punto donde las plataformas de genotipacin para detectarSNPs1, los chips o microarrays que permiten analizar un genoma com-pleto de golpe, las herramientas informticas para comparar millonesde bases de nucletidos y detectar dnde estn las diferencias, etc.,

son imprescindibles para estudiar el genoma, nos cuenta RodericGuig, responsable del Grupo de Bioinformtica y Genmica del CRG,quien, junto con Josep F. Abril, particip en la aventura de Celera parasecuenciar el genoma humano.

En apenas 10 aos, vastas parcelas de la actividad cientfica han pasa-do a depender de la automatizacin de los experimentos, de la produc-cin, recogida y anlisis computacional de datos, de la cuantificacin

de procesos de todo tipo. En biologa sucede adems un fenmeno par-ticular. Los datos de la secuencia del DNA son de tipo computacional,

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Las redes: nadie sabe para quien trabajaLa Era de la bioinformtica

1 Hay ms de 10 millones de polimorfis-mos de nucletido nico (single nucleotide

polymorphisms, o SNPs, en ingls) en elgenoma humano. Los SNPs son sitiosespecficos dentro del genoma en los cua-les algunas personas tienen un nucletidopresente mientras que otras tienen unodiferente. Los SNPs empiezan su existen-cia como cambios de secuencia y even-tualmente se establecen en una pobla-cin. Esta sustitucin debe ocurrir en unaproporcin significativa (ms del 1 por cien-to) de una poblacin grande para ser con-siderado un SNP. Cuando los SNPs ocurren

dentro de un gen, la protena puede teneruna funcin distinta.


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casi una metfora de un programa informtico, un conjunto de instruc-ciones que no es binario sino cuaternario: adenina (A), timina (T), gua-nina (G) y citosina (C), las cuatro bases que componen la doble hlice.Los mecanismos fundamentales de procesamiento de estas instruc-ciones son computacionales. Por ejemplo, en el caso de la traduccinde RNA mensajeros a protenas, se trata de convertir una secuenciaen el alfabeto cuaternario en una secuencia en un alfabeto de 20 sm-bolos, los cuales corresponden a los aminocidos con los que se cons-

truyen las protenas. Las instrucciones para la conversin entresecuencias (mensajes) estn especificadas en el llamado cdigo gen-

tico.

El grupo de Bioinformtica colabora con los otros grupos del CRG paraanalizar los datos de sus experimentos sobre la cromatina, el empal-me alternativo o la deteccin de oncogenes. Pero, al mismo tiempo,aprovecha su destreza en el uso de los ordenadores y la gestin delcreciente volumen de informacin sobre el genoma, para abrir campospropios de investigacin y experimentacin. Adems, en biologa mole-cular la computacin no slo es una de las formas de abordar ciertosproblemas, a veces es la nica. No se trata de una subordinacin dela ciencia a la tecnologa, sino una relacin dialctica, dos formas deinvestigar inextricablemente relacionadas.

En concreto, con el equipo de Miguel Beato, Guig est estudiandocmo se forma el paquete de la cromatina y cmo vara la regulacin

de los genes segn las regiones del organismo donde acta. Cmo escapaz de reconocer slo las regiones donde se transcriben a RNA? Enel caso del grupo de Juan Valcrcel, los bioinformticos estn tratan-do de entender cmo se produce el empalme alternativo, por qu laclula es capaz de reconocer ciertas fronteras, cortar el hilo all,empalmar y fabricar una molcula mRNA con instrucciones para fabri-car una protena diferente desde el mismo gen.

Con Ral Mndez, un jefe de grupo junior del CRG, se estudia cmodependiendo de unas seales unas veces se produce la protena y

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Uno de los cambios tecnolgicos ms radicalesen la secuenciacin del genoma lo ha aportadoel microarraytambin conocido como chip delgenoma o biochip-, que permite observar todoun genoma simultneamente y comprobar el

estado en que se encuentran los genes, losRNA o los otros productos e interacciones ge-nerados por la actividad del DNA. El microarrayes una coleccin de oligonucletidos de DNAcomplementario dispuestos en hileras fijadas.En estos chips se pueden ver de golpe qugenes estn encendidos, apagados o funcionan-do a medio gas.


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Tamao real de GeneChip

500,000 celdas en cadaGeneChip array

Millones de cadenas

de DNA por celda

Una cadena de 25 pares de bases

Ejemplo de un tipo de microarray


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otras se degrada. Guig toma un marcador y dibuja en la pizarra: Alo mejor cuando estamos hablando de una clula de los ojos, quizsslo funciona este gen, pero no estos otros dos. Pero en una cluladel estmago funcionan estos dos, no el tercero. Y al hablar del esper-ma, funcionan los tres al mismo tiempo. O en el cerebro, ninguno deellos. Esta combinatoria es la que produce la diversidad y heterogenei-dad de nuestro organismo y de lo que somos como humanos. Estoquiere decir que no todos los genes acaban en protenas en todos los

tejidos. Y por eso hay individuos distintos. Puede ser que una personaque tiene cncer es porque ste gen, por ejemplo, por razones quetodava desconocemos, nunca se expresa. Hasta ahora, los esfuerzosse haban concentrado en las perlas, los genes, pero, como dice Guigcon una metfora expresiva, a lo mejor el hilo los exones y los intro-nes- es de oro. Lo que tiende un punte hacia las investigaciones deJuan Valcrcel.

Para sacar conclusiones significativas es fundamental saber moverseentre los datos, extraerles el jugo mediante comparaciones. Por eso,el equipo de Guig no trabaja con una especie en particular, o con ungen o un DNA. Ahora est analizando con Valcrcel el paramecio, cuyogenoma muestra algunas peculiaridades que no ocurren en humanos.

Y aprovecha tambin los trabajos que se hacen en el CRG con otrosmodelos de genoma, como la levadura, la mosca del vinagre, el pezcebra, el ratn o el ser humano. El anlisis comparativo es fundamen-

tal porque permite entender cules son los cambios relevantes que se

registran en los genomas y, sobre todo, en la regulacin genmica.

El desarrollo actual de las tecnologas, sobre todo de los chips deDNA, apunta a que, en un plazo aproximado de entre 10 aos y 15aos, los hospitales sern capaces de secuenciar los genomas de lospacientes y detectarn rpidamente muchas anomalas gnicas.Disponer del genoma de todos los individuos plantear problemas deprivacidad muy serios, como reconoce Guig. Ahora se trabaja con un

genoma annimo, una quimera de individuos distintos, de tejidos o lne-as unicelulares diferentes. En un chip como ste, parecido al de las

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Roderic Guig, responsablede Bioinformtica en el CRG.


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tarjetas de crdito, hay un 1% de todo el genoma humano. Si lo com-paro con el mo, puedo ver cmo est el mo en esas regiones, qugenes estn activos. En cuatro aos todo el genoma estar en un chipas o ms pequeo.

Las tcnicas de hibridizacin, que apenas aparecieron a principios delos aos 90 del siglo XX, han propinado un empujn fenomenal a los

trabajos del genoma. Hace cinco aos, seala Guig, la obtencin de

cada uno de estos puntos poda representar la tesis doctoral de unapersona, casi cuatro aos de trabajo. Ahora lo haces en una tarde.Cada uno de esos puntos es lo que se ve en el chip un microarray- alpasarlo por un lector: una pgina con luces de colores ordenadascomo semforos en fila. Aqu vemos los mensajeros, segn su colorsabemos si estn encendidos, apagados o funcionando slo a mediogas. En este caso, todos los mensajeros de un 1% del genoma. Peropodemos hacer microarrays de todos los mensajeros, o de todo ungenoma, o de tejido de cncer de mama, y ves genes qu se encien-den en un caso y en otros no.

El grupo de Guig, uno de los pocos bioinformticos en Espaa quecontribuy al matrimonio entre el genoma e Internet durante los aos90, es una pieza clave del CRG, si es que cabe hacer una distincin deeste tipo en una minigalaxia de cientficos escogidos nicamente por laexcelencia de sus trabajos y sus destacadas aportaciones a la biologamolecular. Por una parte, ordena el paisaje de las investigaciones de

los otros grupos del centro y lo integra en el marco de un anlisis glo-bal que permite puntualizar procesos, anomalas, mutaciones oncog-nicas, tendencias y lneas de investigacin, todo ello con un alto valorpredictivo. Por la otra, elabora su propia agenda de trabajo y convier-

te a la computacin en el laboratorio virtual donde desarrolla sus inves-tigaciones. Hacerlo desde Barcelona, adems, supone algunas venta-jas notables, como es la posibilidad de utilizar la capacidad de clculode Mare Nostrum, uno de los ordenadores ms potentes del mundo

instalado en la Universitat Politcnica de Catalunya.

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El desarrollo actual

de las tecnologas,

sobre todo de los chips

de DNA, apunta a que,

en un plazo aproximado

de entre 10 aos y

15 aos, los hospitales

sern capaces de

secuenciar los

genomas de los

pacientes y detectarn

rpidamente muchas

anomalas gnicas.

[Roderic Guig]


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El Mare Nostrum es uno de los ordenadoresms potentes del mundo. Est emplazado enuna antigua capilla situada en el Campus Nordde la Universitat Politcnica de Catalunya (UPC).


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En los ltimos aos, algunos cen-tros de investigacin de biologamolecular y empresas de biotecno-

loga han abierto un despacho nuevo. El rtulo de la puerta dice: Biologa desistemas. La tendencia es tan reciente, que a veces no se sabe con segu-ridad cul es el perfil idneo para este nuevo puesto. No se estudia en launiversidad, la literatura que lo fundamenta es escasa y dispersa (aunqueconsiderable cuando se la logra armar como un rompecabezas siempre sor-

prendente) y el encaje con los otros departamentos, culturalmente asenta-dos en la mejor tradicin de la investigacin en biologa molecular, no resul-ta fcil. Pero la biologa de sistemas ha venido para quedarse. No slo eso:a pesar de su juventud, reclama un puesto de avanzada, como se puedeobservar en los mejores y ms prestigiosos centros de biologa del mundo,donde hacen girar sobre esta nueva rea la toma de decisiones estratgi-cas relacionadas con lo que ya muchos denominan nueva biologa.

Y bien, en qu consiste esta nueva disciplina? Aqu surge la primera sor-presa: En realidad, ms que una disciplina nueva es una forma de verlas cosas. As se explica Luis Serrano, uno de los cientficos europeosms prestigiosos en el campo de la biologa de sistemas, que diriga unequipo en el EMBL en Alemania y que ahora hace lo propio desde el CRG.Serrano es el puente entre el instituto de Barcelona y el EMBL para coor-dinar trabajos e intercambiar cientficos e informaciones entre las dosinstituciones. Por tanto, esta forma de ver las cosas es la que, en elfondo, le est dando forma y proyeccin a las cosas que se hacen.

Cmo? Hasta ahora, los grupos de investigacin trabajaban (bueno, ytrabajan) en aspectos muy concretos: un gen, una protena, una clula.Lo que hacemos desde la biologa de sistemas es tratar de adquirir una

visin global, en vez de centrarnos en el funcionamiento de una clulapancretica, tratamos de ver cmo funciona esa clula en el pncreasdentro del cuerpo humano, explica Serrano.

Por qu ahora tiene tanto predicamento la biologa de sistemas, porqu no se buscaba antes esta visin integral, holstica, del genoma, de

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RefabricamosBiologa de sistemas


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las relaciones entre el todo y sus partes? La respuesta la hemos idoexplicando a lo largo de todo este texto de distintas maneras: densidadde informacin. En un abrir y cerrar de ojos se ha pasado de la escasezde informacin, o demasiada concentrada como referencia a problemasmuy locales, a disponer de una masa abundante de datos que procedendesde todos los lugares y zonas de inters. Esta avalancha de informa-cin, que plantea incluso colosales retos desde el punto de vista de sugestin operativa, es la costurera que ha hilvanado las distintas reas del

conocimiento que iban despuntando a medida que cuajaba el proyecto delgenoma, como la protemica o la genmica. No slo tenemos una grancantidad de datos, sino que son datos globales. Podemos ver en un chipcuntos genes se estn expresando en una clula humana o qu prote-nas se estn fabricando. La bioinformtica nos permite trabajar con unaextraordinaria precisin sobre lo que est sucediendo en el organismo.Esa informacin hay que digerirla y entenderla de forma cuantitativa paraque nos permita hacer predicciones, que es el objetivo esencial de la bio-loga de sistemas, explica Luis Serrano.

O sea, que sobre la capa de la biocomputacin, ahora se extiende la dela biologa de sistemas con tres patas de apoyo: 1) los datos, todo lo quese est cosechando hoy da en laboratorios de todo el mundo y que nutregigantescos bancos de datos, 2) los modelos matemticos de anlisis ysimulacin y 3) la cuantificacin. Con estos tres apoyos se puede dar elsalto de verificar un hecho puntual (qu pasa si cambio este gen o estaprotena) a entender cmo este cambio se integra dentro del funciona-

miento de un organismo y ser capaces de predecir el efecto de otroscambios. La biologa de sistemas es la denominacin que asume la glo-balizacin en el campo de la biologa molecular.

Si la bioinformtica est pidiendo a gritos nuevos perfiles profesionalesque sepan aunar biologa, computacin y gestin de la informacin, la bio-loga de sistemas clama por la conformacin de equipos integrados porespecialistas en diversas disciplinas capaces de analizar y modelizar el

genoma desde una visin global. Equipos donde convivan bilogos, fsicos,qumicos, informticos, matemticos... Visto desde la experiencia y los

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La nueva unidad de Biologa de Sistemasdel CRG est dirigida por Luis Serrano.


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Izquierda: "La nueva tecnologade imaging denominada OPT (si-glas en ingls de Tomografa p-

tica de Proyeccin, desarrolladapor el Dr. James Sharpe, delCRG) nos permite visualizar laactividad de las protenas en 3Den el contexto de un embrin deratn completo. En este caso, ladistribucin de la protena delneurofilamento destaca el siste-ma nervioso en desarrollo.

Abajo: "Una imagen OPT del em-brin de un ratn destaca el sis-

tema sanguneo en desarrolloen 3D".

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hbitos de la comunidad cientfica en Espaa, suena como si se estuvie-ra incubando otro de esos choques culturales que tanto han caracteriza-do nuestra historia. Serrano lo expresa con claridad: Es cierto que hayun problema psicolgico de entrada que se debe superar. Todo estribaen una cuestin de enfoque: debo dejar de pensar en mi protena, en migen, en mi mutante, y comenzar a ver lo que hago de manera global.

En otras palabras, si se trabaja sobre el desarrollo del ojo en el pez, se

necesitar disponer de informacin sobre la formacin del ojo en todotipo de seres vivos, qu genes estn comprometidos, qu protenas, qumutantes se han producido en otros organismos. El mensaje de inicio es:No se puede seguir haciendo biologa concentrado cada uno en supequea parcela. El siguiente paso es disponer de modelos y simulacio-nes significativas de las piezas que van conformando el gran rompecabe-zas de los seres vivos. Y pasar incluso de la simulacin al producto, esdecir, a la posibilidad de reproducir mecanismos biolgicos completosque permitan reparar anomalas, lo que el resto de los mortales llama-mos enfermedades. El ordenador puede representar una clula enterao ms. El desafo sera poder fabricarla, asegura Serrano.

El cientfico ha dejado su plaza de director de programa en el EMBL,donde inici los primeros trabajos en este campo hace 6 aos, para diri-gir el grupo de biologa de sistemas en el CRG, aunque la conexin con ellaboratorio europeo ha quedado ms reforzada que antes. De hecho,

todos los miembros de su equipo son europeos, algunos con experiencia

de trabajo en el EMBL. El CRG tendr finalmente cinco grupos de biologade sistemas, integrado cada uno por unas 8-10 personas, que desarro-llarn software para simular redes gnicas complejas, prepararn experi-mentos para ver cmo funcionan ciertos procesos biolgicos, disearngenes y protenas para estudiar cmo interaccionan y qu funciones pro-ducen y estudiarn cmo los frmacos interrumpen o abren nuevas rutascon el fin de desarrollar nuevas terapias ms eficaces e individualizadas.

Con estas cartas en la mano, Serrano no tiene dudas: Vamos hacia unamedicina personalizada. Sobre esto, ms algo ms adelante

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Hasta ahora, los

bilogos trabajaban en

un gen, una protena,

una clula. La biologa

de sistemas trata de

adquirir una visin

global de todos los

genes. En vez de

centrarnos, por

ejemplo, en el

funcionamiento de una

clula pancretica,

tratamos de ver cmo

funciona esa clula en

el pncreas dentro del

cuerpo humano.

[Luis Serrano]


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A pesar de su juventud, el CRG cu-bre los flancos ms importantes ylas entretelas ms intrigantes y

preocupantes de la actividad del genoma: el amplio abanico cubredesde descifrar cdigos locales de los genes y los mRNA, as comoaspectos particulares de las secuencias, de su funcionamiento y de losfactores que regulan los genes que expresan protenas, hasta lareconstruccin del argumento de un texto troceado, inconcluso,

mediante el anlisis y la comparacin computacional, la experimenta-cin en el laboratorio y la aplicacin de una estrategia global de anli-sis.

El paso siguiente es relacionar este conocimiento con posibles patolo-gas y proponer estrategias que permitan reparar daos o desarrollar

terapias para recomponer la actividad anmala del genoma. No setrata de cerrar el crculo, sino de elevar el bucle para retroalimentartodo el proceso de generacin de conocimiento. Porque la consecuen-cia directa de todo el trabajo de los diferentes grupos cientficos seexpresa sobre todo en el momento en que el proceso se altera: cuan-do aparecen mutaciones, la clula se comporta errticamente y sedesencadenan las enfermedades asociadas a errores genticos.

El equipo de Luciano Di Croce, por ejemplo, que lidera el Grupo deeventos de epigentica en el cncer, aprovecha el conocimiento quese est adquiriendo sobre cmo la organizacin de la cromatina modu-

la la transcripcin de los genes y cmo estos mecanismos epigenti-cos pueden jugar un importante papel en la iniciacin y la progresindel cncer. Di Croce, tras tres aos en el Instituto Europeo deOncologa de Miln, se traslad al CRG atrado tanto por la oferta cien-

tfica, como por la posibilidad de trabajar en Barcelona (y al lado delmar, aunque no lo dice en voz alta, pero se le nota). Actualmente tra-baja en los errores en la regulacin genmica que causan la leucemiapromieloctica aguda, LPA (o APL en sus iniciales inglesa), que afectaa un 15% de los adultos con leucemia mieloide aguda.

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El bucleTerapias humanas


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Esta leucemia ocurre por una traslocacin de cromosomas, que sedescubri por primera vez en 1992. Dos cromosomas separados, el15 y el 17, se unen debido a un error gentico. En realidad se partenen dos y una parte del 15 se fusiona con el 17 y lo mismo sucede conlas otras dos partes. O sea, un gen que est en el punto de fracturase une con otro gen del otro punto de fractura. Eso quiere decir quese forman dos genes nuevos, que son recprocos el uno del otro. Losdos genes de cada uno de los extremos, al unirse expresan una nueva

protena que no exista, ni nadie la esperaba, la PML-RAR (o protenade leucemia promieloctica). Por si fuera poco, dicha protena se com-porta como un factor de regulacin genmica: se pega al DNA y seconvierte en un potente represor gnico.

Al expresar esta protena en la clula, sta se vuelve leucmica. Ququiere decir? Que no puede diferenciarse, no alcanza la madurez y noes funcional. Es la que se encuentra en la sangre del paciente leucmi-co, incapaz de cumplir con sus funciones. Adems, como no ha logra-do diferenciarse, su mecanismo de autorreproduccin se dispara yprolifera descontroladamente. En sntesis, el paciente leucmico tienemuchas clulas en la sangre que no sirven para nada.

Estamos investigando cmo acta esta protena, que no es heredita-ria. Si lo averiguramos, podramos revertir lo que hace. Nuestro obje-

tivo es la protena, no el gen nuevo, porque eso no habr forma dearreglarlo por ahora. Hemos descubierto que la protena aade un

grupo metil al DNA. Si le damos al paciente un compuesto que eliminaese grupo metilo, la clula vuelve a funcionar hasta la diferenciacincompleta. Es un ejemplo de terapia basada en el estudio de la regulacingenmica. Ahora estamos en los ensayos clnicos con este compuestoqumico la decitabina- que neutraliza el metilo, explica Di Croce.

Este fue el primer ejemplo donde se demostr que una lesin genticase puede convertir en un dao epigentico, gracias a lo cual ahora sesabe que si se liquida la fuente del error, el gen traslocado, no se solu-ciona nada, porque la clula ya est tocada y sigue reproduciendo

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El cientfico italiano Luciano Di Crocede paseo con su hija Lara.


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clulas inmaduras. Por tanto, hay que ir a por ella cortando de raz loque la vuelve loca, en palabras de Di Croce. El estudio del cientficoitaliano se ha convertido en un modelo para entender mejor la epige-ntica. Y tambin para comprender otros tipos de leucemia que fun-cionan a partir de una protena que no debera estar y que se sabe qugenes apaga o suprime. Estas traslocaciones, asegura Di Croce, sonbastante frecuentes y se deben a factores diversos como los rayos UVo el tabaco. Ahora bien, estas protenas nuevas suelen ser tan txicas

para la clula que la clula muere y el sistema se limpia l solo. Enotros casos, sin embargo, la protena, como la producida por la tras-locacin de los cromosomas 15 y 17, induce la proliferacin celulardescontrolada, la primera caracterstica de la leucemia.

Cuando viene un paciente con leucemia, el grupo de Di Croce ya notiene que buscar gen a gen, como antes. Ahora ve todos los genes almismo tiempo, de golpe, gracias a los microarrays. Esta misma tecno-loga sirve a los otros grupos del CRG que trabajan sobre diferentes

genes. Xavier Estivill dirige el Grupo de las Causas Genticas de lasEnfermedades. Estivill, ex-director del Centro de Gentica Mdica yMolecular del Instituto de Recerca Oncolgica (IRO) y del Servicio deGentica del Hospital Clnic, se vino con parte de su equipo al CRG en2002 aportando una de las experiencias ms extensas y densas enEspaa en la investigacin de enfermedades genticas.

Uno de los objetivos de los trabajos de este grupo es detectar y clasi-

ficar las mutaciones puntuales y genmicas ms frecuentes en enfer-medades neurolgicas y psiquitricas. Estivill ya posee en estosmomentos importantes colecciones procedentes de pacientes con dife-rentes enfermedades psiquitricas y su grupo ha identificado variantesque predisponen al desarrollo de la anorexia, la bulimia y los trastor-nos adictivos. Una de las tcnicas ms potentes de la que se sirve esla genotipacin a gran escala para estudiar SNPs o regiones del geno-ma que varan en su nmero de copias. Analizamos en paralelo dece-nas de miles de variantes del genoma y regiones que varan de formanotable entre sujetos. Entre dos individuos hay ms de 100 regiones

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Estamos investigando

cmo acta esta

protena que vuelve

leucmica a la clula.

Hemos descubierto que

aade un grupo metilo

al DNA. Si le damos al

paciente un compuesto

que elimina ese grupo

metilo, la clula vuelve a

funcionar normalmente.

Es un ejemplo de

terapia basada en el

estudio de la regulacin

genmica.

[Luciano Di Croce]


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Imagen de protenas que modifican el DNA y las histonas

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que son distintas, lo que supone unos 20 millones de ncleotidos. Lainformacin que hemos obtenido permite concentrarnos en los genes

y regiones de mayor importancia funcional, explica el cientfico. Peroaclara de inmediato: La importancia de nuestro trabajo y de nuestrosresultados no depende de tener detectados ms y ms genes muta-dos, sino en obtener informacin sobre cmo y en qu circunstanciasse expresan, lo cual permite entonces disear estrategias teraputicaspara la correccin del efecto de su disfuncin.

El equipo de Estivill posee una notable experiencia en el estudio decmo el retraso mental en un nio, o los trastornos psiquitricos deuna persona, pueden originarse en una mutacin que genera peque-os cambios en una pgina del cdigo gentico, pero de enormes con-secuencias porque impide que no se puedan comprender captuloscompletos del libro de la vida.

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El cientfico Xavier Estivill ante un reto diferenteal habitual: pasear a su hija Marta a bordo de

una bala de paja.

La importancia de nuestro trabajo y de nuestros

resultados no depende de tener detectados ms

y ms genes mutados, sino en obtener informa-

cin sobre cmo y en qu circunstancias se

expresan, lo cual permite entonces disear estra-

tegias teraputicas para la correccin del efecto

de su disfuncin.[Xavier Estivill]


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El CRG est sustentado por elcompromiso de encontrar nue-

vas vas para generar conoci-miento sobre el genoma y atacar las enfermedades asociadas a loserrores genticos desde la perspectiva nica y singular de cada serhumano. La promesa de una nueva forma de medicina regresa al cen-

tro del escenario, ocupado hace aos por las balas mgicas y otrasterapias que no estuvieron a la altura de los sueos de sus protagonis-

tas. Ahora cabe preguntarnos: estamos realmente ante una nuevaforma de medicina, o es el mismo modelo de siempre con diferente yms lustroso ropaje?

Nadie mejor que el director del CRG, Miguel Beato, para contrnoslo,quien adems nos acompaar en esta parte final:MB.: Sin ningn gnero de dudas estamos ante una nueva forma demedicina, y cualquiera puede comprenderlo. Por ejemplo, todos sabe-mos que un mismo medicamento tiene efectos muy diversos en dife-rentes pacientes. Cul es la base de esa variacin? Si somos capa-

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El CRG por dentro... y por fueraEl entorno

Vista desde las instalaciones del CMIMA, centro donde el CRG ha estado ubicado desde el ao 2002


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ces de ver todo el genoma de un individuo de una manera rpida(mediante anlisis de SNPs), podremos clasificar esa variacin y enten-der por qu en un grupo de poblacin ese medicamento tiene un altopoder curativo y en otros o no tiene efecto o produce reacciones nega-

tivas. Esto, de partida, ya ofrece una ventaja evidente en el diagnsti-co. Cuanto mejor entendamos la identidad gentica global de un indivi-duo, ms cerca estaremos de disear terapias especficas y ms ajus-

tadas a las caractersticas de cada uno. Y en cuanto a las enfermeda-

des genticas clsicas, lo que estamos obteniendo con los nuevosmtodos genmicos es una informacin muy precisa sobre cmo unamutacin provoca una enfermedad. Claro, lo que no se puede decir esque esta nueva medicina va a curarlo todo y lo har maana.

Tan importante como el dinero para investigar, que frecuentementeocupa una atencin excesiva, es el contexto de la investigacin, tantoen lo referente a recursos humanos y materiales, como a los aspec-

tos jurdicos, las polticas fiscales, o las relaciones con las empresasde capital riesgo, las biotecnolgicas o las farmacuticas. Pero, sobre

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todo, como saben todos los grandes centros de investigacin delmundo, la localizacin fsica, el acceso a los recursos pertinentes y lacalidad del paisaje circundante suelen ser muy valoradas por quienesestn en la lite de la comunidad cientfica, en particular si ese paisa-

je incluye tambin a otros grupos cientficos de reconocida calidad. Entodos estos aspectos, el CRG es un instituto privilegiado y, por qu nodecirlo as, un bicho raro dentro del panorama cientfico espaol.

El centro se cre en diciembre del 2000 por iniciativa del Departamentde Universitats, Recerca i Societat de la Informaci (DURSI) de laGeneralitat de Catalunya [ahora Departament de Educaci iUniversitats], como una fundacin sin nimo de lucro en la que partici-pan, entre otros, el Departament de Educaci i Universitats y elDepartament de Salut de la Generalitat y la Universitat Pompeu Fabra(UPF). Se trata de lo que Beato denomina un centro de investigacinde ltima generacin, basado en un modelo no funcionarial de organi-zacin de la investigacin, algo no muy frecuente, por no decir bastan-

te inaudito, entre nosotros.

El edificio del CRG est integrado en el Parc de Recerca Biomdica deBarcelona (PRBB), donde conviven instituciones tales como elDepartamento de Ciencias Experimentales y de la Salud (CEXS) de laUPF, el Instituto Municipal de Investigacin Mdica (IMIM), o el Centrede Medicina Regenerativa de Barcelona. El magnfico edificio en el fren-

te martimo de la Barceloneta, al costado del Hospital del Mar (un cen-

tro de investigacin clnica en expansin) y el Puerto Olmpico, ya supo-ne un fuerte atractivo para muchos investigadores que suman el dis-frute de este atractivo paisaje a la calidad de los centros de investiga-cin reunidos en el PRBB. El PRBB es, al mismo tiempo, un eslabnesencial de la Bioregin, una iniciativa que trata de casar un entornobiomdico de avanzada con un apoyo empresarial potente, algo de loque siempre ha adolecido este tipo de investigacin en nuestro pas.

LAFH. Cmo empez el CRG? Por qu se plante un centro de regu-

lacin genmica en Barcelona?

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MB.: Antes de empezar el CRG se hizo la Facultad de CienciasExperimentales y de la Salud de la UPF, que fue por lo que vine aBarcelona. Donde yo estaba en Alemania tenamos una licenciatura debiologa humana y la UPF pensaba hacer una facultad experimental debiologa con una orientacin humana. Esa experiencia fue muy positiva,sobre todo, entre otras cosas, porque ya adoptamos los criterios parareclutar cientficos como se hace en EEUU: se ponan anuncios enNature, seleccionbamos a los candidatos con criterio exclusivo de cali-

dad y adecuacin, los invitbamos a venir a Barcelona para una entrevis-ta y un seminario... Finalmente, recibamos la evaluacin de expertosexternos y escogamos al mejor. Esta experiencia me convenci de queen Barcelona se empezaban a hacer las cosas de otra manera. A pesarde todo, aquella Facultad era muy pequeita y no nos permita crear unamasa crtica de investigacin para competir a nivel internacional.

LAFH.: Adems, la idea original de crear en paralelo una facultad demedicina en la UPF no fue bien recibida por el resto de universidades

de Catalua.MB.: Efectivamente. Pero, lo que son las cosas, aquella oposicin alproyecto se sald con el nombramiento de Andreu Mas-Colell comoconsejero del DURSI. El proyecto de la facultad de medicina quedaparcado de momento, pero se concibieron entonces otros nuevos.As surgi la idea del CRG que, en principio, debera haber dirigidoManolo Perucho, pero no quiso venir porque todava estaba muy ocu-pado en EEUU y me encargu yo. Mas-Colell me pidi un plan, se lo

hice y le gust.

LAFH.: Cundo se dijo usted: esto empieza a funcionar?MB.: Empezamos a reclutar personal con el criterio que ya habamosensayado: anuncios en Nature y entrevistas en profundidad. En el2001 incorporamos a un par de cientficos jvenes de muy alto nivel:Ral Mndez, de Worcester (Massachusetts, EEUU), y Josep Vilardel,del Albert Einstein de Nueva York. Comenz a correrse la voz de lo quehacamos. El primer fichaje sonado fue el de Juan Valcrcel, que diri-

ga un grupo en EMBL y se poda haber quedado all perfectamente.

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Adems, Juan y su mujer, Ftima Gebauer, que era lder de un equipoen EMBL, tenan una excelente oferta de EEUU. Cuando en el 2002 lesconvencimos de que se vinieran, eso despert una cierta expectacin.Juan es reconocido como uno de los cientficos ms prometedores deEuropa y su llegada mejor la calidad de los candidatos. Ahora tene-mos candidatos que nunca pens que se iban a interesar por veniraqu. En 2004 pusimos un lmite a nuestro crecimiento y hubo queempezar a decir que no a gente muy buena.

LAFH.: Dos aos antes se viene Xavier Estivill con parte de su equipodel IRO, un pelotn importante.MB.: Si, aquello fue tambin en 2002, cuando nos vinimos transitoria-mente al Centro Mediterrneo de Investigaciones Marinas yAmbientales (CMIMA) hasta que nuestro espacio en el nuevo edificiodel PRBB estuviera listo. Fue una operacin especial que nos reforzmucho en el terreno de la investigacin con implicaciones clnicas. Porla misma poca tambin aceptaron venir Pura Muoz, una experta en

desarrollo muscular, tambin procedente del IRO, Thomas Graf, ale-mn de origen austraco, que haba coordinado un programa en elEMBL y que aporta contribuciones esenciales sobre las

LIBRO DEL CRG-Tras El Genoma Humano

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