Leucemia y Linfoma

2116 ! PARTE XXI ! Cáncer y tumores benignos

Quizá el efecto adverso tardío más grave sea la aparición de una se-gunda neoplasia en los pacientes tratados con éxito de una previa. Pa-rece que el riesgo es acumulativo y aumenta un 0,5% cada año, lo que setraduce en una incidencia del 12% a los 25 años del tratamiento. En lospacientes tratados por un cáncer infantil se debe realizar un seguimientoanual, con especial atención sobre los posibles efectos adversos tardíosdel tratamiento, incluidos segundos tumores.

CUIDADOS PALIATIVOS

En todas las fases de la asistencia a los niños con cáncer se deben seguirlos principios del cuidado paliativo para aliviar el dolor y el sufrimientoy proporcionarles las mayores comodidades posibles (v. cap. 40). El do-lor causa gran sufrimiento a los pacientes con cáncer y se puede deber ala obstrucción o compresión de un órgano o a la existencia de metástasisóseas, o puede ser neuropático. Se debe tratar de forma intensiva y esca-lonada según las recomendaciones de la OMS, con la analgesia adecua-da, la dosis idónea, la vía de administración correcta y la pauta de dosi-ficación apropiada para evitar su persistencia y aliviar los doloresintercurrentes (v. cap. 77). Además, se debe realizar un ajuste exhausti-vo de la dosis, y a la vez, anticiparse, controlar y tratar los efectos ad-versos. Se deben valorar fármacos adyuvantes y ensayos secuencialescon analgésicos.

Entre los objetivos de la asistencia de los pacientes terminales se in-cluye evitar las molestias al enfermo, a su familia y sus cuidadores, ad-ministrarle los cuidados según sus deseos y los de su familia y tratar deajustarse a las pautas clínicas, culturales y éticas.

Bradlyn AS: Health-related quality of life in pediatric oncology: current statusand future challenges. J Pediatr Oncol Nurs 2004;21:137–140.

Cardous-Ubbink MC, Heinen RC, Langeveld NE, et al: Long-term cause-specific mortality among five-year survivors of childhood cancer. PediatrBlood Cancer 2004;42:563–573.

Dickerman JD: The late effects of childhood cancer therapy. Pediatrics2007;119:554–568.

Eshelman D, Landier W, Sweeney T, et al: Facilitating care for childhoodcancer survivors: integrating children’s oncology group long-term follow-upguidelines and health links in clinical practice. J Pediatr Oncol Nurs2004;21:271–280.

Fallon M, Hanks G, Cherny N: Principles of control of cancer pain. BMJ2006;332:1022–1024.

Harris MB: Palliative care in children with cancer: which child and when? JNatl Cancer Inst Monogr 2004;(32):144–149.

Hoffer FA: Interventional radiology in pediatric oncology. Eur J Radiol2005;53:3–13.

Hudson MM, Mertens AC, Yasui Y, et al: Health status of adult long-termsurvivors of childhood cancer. JAMA 2003;290:1583–1592.

Joensuu A: Sunitinib for imatinib-resistant GIST. Lancet 2006;368:1303–1304.

Juweid ME, Cheson BD: Positron-emission tomography and assessment ofcancer therapy. N Engl J Med 2006;354:496–507.

Kelly KM: Complementary and alternative medical therapies for children withcancer. Eur J Cancer 2004;40:2041–2046.

Krause DS, Van Etten RA: Tyrosine kinases as targets for cancer therapy. NEngl J Med 2005;353:172–187.

Lobo RA: Potential options for preservation of fertility in women. N Engl JMed 2005;353:64–73.

Mack JW, Grier HE. The Day One Talk. J Clin Oncol 2004;22:563–566.Mocellin S, Mandruzzato S, Bronte V, et al: Part 1: Vaccines for solid tumours.

Lancet Oncol 2004;5:681–689.Mocellin S, Semenzato G, Mandruzzato S, et al: Part II: Vaccines for haema-

tological malignancy disorders. Lancet Oncol 2004;5:727–737.Nathan PC, Furlong W, Barr RD: Challenges to the measurement of health-

related quality of life in children receiving cancer therapy. Pediatr BloodCancer 2004;43:215–223.

Oeffinger KC, Mertens AC, Sklar AC, et al: Chronic health conditions in adultsurvivors of childhood cancer. N Engl J Med 2006;355:1572–1582.

Offit K, Sagi M, Hurley K: Preimplantation genetic diagnosis for cancer syn-dromes. JAMA 2006;296:2727–2730.

Patenaude AF, Kupst MJ: Psychosocial functioning in pediatric cancer. JPediatr Psychol 2005;30:9–27.

Pollock BH, Knudson AG: Preventing cancer in adulthood: Advice for thepediatrician. In Pizzo PA, Poplack DG (editors): Principles and Practice ofPediatric Oncology, 5th ed. Philadelphia, Lippincott Williams & Wilkins,2006;pp 1617–1628.

Prasad D, Schiff D: Malignant spinal-cord compression. Lancet Oncol2005;6:15–24.

Pui CH, Relling MV: Can the genotoxicity of chemotherapy be predicted?Lancet 2004;364:917–918.

Reaman GH: Pediatric cancer research from past successes through collabo-ration to future transdisciplinary research. J Pediatr Oncol Nurs2004;21:123–127.

Ross L, Johansen C, Dalton SO, et al: Psychiatric hospitalization among survivors of cancer in childhood or adolescence. N Engl J Med2003;349:650–656.

Shamberger RC, Jaksic T, Ziegler MM: General principles of surgery. In PizzoPA, Poplack DG (editors): Principles and Practice of Pediatric Oncology,5th ed. Philadelphia, Lippincott Williams & Wilkins, 2006; pp 405–420.

Sharma R, Tobin P, Clarke SJ: Management of chemotherapy-induced nausea,vomiting, oral mucositis, and diarrhoea. Lancet Oncol 205;6:93–102.

Spielberger R, Stiff P, Bensinger W, et al: Palifermin for oral mucositis afterintensive therapy for hematologic cancers. N Engl J Med 2004;351:2590–2598.

Steward AF: Hypercalcemia associated with cancer. N Engl J Med2005;352:373–378.

Tarbell NJ, Yock Kooy TH: General principles of radiation oncology. In PizzoPA, Poplack DG (editors): Principles and Practice of Pediatric Oncology,6th ed. Philadelphia, Lippincott Williams & Wilkins, 2006; pp 421–432.

Uren A, Toretsky JA: Pediatric malignancies provide unique cancer therapytargets. Curr Opin Pediatr 2005;17:14–19.

Capítulo 495 ! Leucemias

David G. Tubergen y Archie Bleyer

Las leucemias son los tumores malignos más frecuentes en la infancia yrepresentan un 41% de todas las neoplasias malignas en niños menoresde 15 años. En el año 2002 se diagnosticó una leucemia a 2.500 niñosmenores de 15 años en EE.UU., lo que representa una incidencia anualde 4,5 casos nuevos por 100.000 niños. La leucemia linfoblástica aguda(LLA) supone el 77% de los casos de leucemia infantil, la mieloide agu-da (LMA) un 11%, la mieloide crónica (LMC) un 2-3% y la mieloidecrónica juvenil (LMCJ) un 1-2%. El resto de los casos son un conjuntode leucemias agudas o crónicas que no se ajustan a las definiciones deLLA, LMA, LMC o LMCJ.

Las leucemias se pueden definir como un grupo de enfermedades ma-lignas en las que trastornos genéticos de una determinada célula hema-topoyética dan lugar a una proliferación clonal no regulada de células.La progenie de estas células muestra una ventaja de crecimiento sobrelos elementos celulares normales debido a su mayor velocidad de proli-feración y a la menor incidencia de apoptosis espontánea o por ambosmecanismos. La consecuencia es una interrupción de la función medularnormal y, en último término, una insuficiencia medular. Las característi-cas clínicas, los hallazgos de laboratorio y la respuesta al tratamiento va-rían en función del tipo de leucemia.

Pizzo PA and Poplack DG (editors): Principles and Practice of Pediatric Oncol-ogy, 5th ed. Philadelphia, Lippincott Williams & Wilkins, 2005.

495.1 • LEUCEMIA LINFOBLÁSTICA AGUDA

La LLA infantil fue el primer cáncer diseminado que se demostró cura-ble, y por ello ha representado el modelo de neoplasia para determinar

Capítulo 495 ! Leucemias ! 2117

los principios de diagnóstico, pronóstico y tratamiento del cáncer. Enrealidad, es un grupo heterogéneo de neoplasias malignas con distintasalteraciones genéticas que determinan un comportamiento clínico y unarespuesta al tratamiento variables.

EPIDEMIOLOGÍA. Cada año se diagnostican alrededor de 2.000 niñosmenores de 15 años con LLA en EE.UU. Presenta una incidencia máxi-ma entre 2-6 años de edad; son ligeramente más frecuentes en varonesen todas las edades. Este pico de incidencia se observó hace décadas enniños de raza blanca de países con un nivel socioeconómico elevado,pero desde entonces se ha confirmado en la población de raza negra deEE.UU. también. Esta enfermedad afecta con mayor frecuencia a niñoscon determinados trastornos cromosómicos, como el síndrome deDown, síndrome de Bloom, ataxia-telangiectasia y síndrome de Fanco-ni. Cuando un gemelo enferma con leucemia, el riesgo que presenta sugemelo idéntico supera al de la población general y es >70% cuando laenfermedad en el primer hermano se diagnostica durante el primer añode vida y los gemelos son monocoriónicos. Si el primer gemelo desarro-lla la LLA entre el 5.º y el 7.º año de vida, el riesgo del segundo gemeloes al menos el doble que el de la población general, con independenciade que sean mono o bicigóticos.

ETIOLOGÍA. La etiología de la LLA se desconoce en casi todos los casos,aunque se han relacionado con ella varios factores genéticos y ambien-tales (tabla 495-1). Se ha relacionado la exposición intraútero o durantela infancia a radiaciones con fines diagnósticos con una mayor inciden-cia de LLA. Además, las descripciones publicadas y las investigacionessobre cúmulos de casos en zonas geográficas determinadas han llevadoa plantear la posible influencia de factores ambientales sobre la apari-ción de la LLA. Sin embargo, todavía no se ha identificado en EE.UU.ningún factor distinto de la radiación. En determinados países en de-sarrollo, existe una asociación entre la infección por el virus de Epstein-Barr y la LLA de células B.

ETIOPATOGENIA. La clasificación de la LLA depende de la caracteriza-ción de las células malignas en la médula ósea en un intento de determi-nar su morfología, su fenotipo, las características de sus marcadores demembrana y sus rasgos moleculares y citogenéticos. Por lo general, lamorfología basta para diagnosticar la enfermedad, pero las demás prue-bas resultan esenciales para clasificarla, lo que condiciona el pronósticoy la elección del tratamiento más adecuado. La variante que se debe dis-tinguir a nivel morfológico por su importancia es la L3 de la clasifica-ción franco-americano-británica (FAB) y que corresponde a una leuce-mia de linfocitos B maduros. Este tipo L3 también se denominaleucemia de tipo Burkitt, es uno de los tumores de crecimiento más rá-pido en el ser humano y requiere un enfoque terapéutico diferente. Des-

de el punto de vista del fenotipo, los marcadores de superficie muestranque cerca de un 85% de las LLA deriva de progenitores de las células B,un 15% deriva de las células T y un 1% deriva de las células B. En un pe-queño porcentaje de niños diagnosticados de leucemia, su enfermedadse caracteriza por tener marcadores de superficie tanto linfoides comomieloides. Los inmunofenotipos con frecuencia se correlacionan con lasmanifestaciones de la enfermedad (tabla 495-2).

La mayoría de los pacientes con LLA presenta alteraciones cromo-sómicas (tabla 495-3, fig. 495-1), que pueden relacionarse con el núme-ro de cromosomas o ser translocaciones o deleciones y aportan una in-formación pronóstica importante. La identificación de las secuenciasgénicas de fusión específicas de la leucemia en las muestras sanguíneasneonatales archivadas de algunos niños que desarrollan LLA posterior-mente indican la importancia de acontecimientos en el interior del úteroen el inicio del proceso malignos, pero el largo período de latencia antesdel inicio de la enfermedad en algunos niños, de hasta 14 años, apoya elconcepto de que también se requieren modificaciones genéticas adicio-nales para la expresión de la enfermedad. La existencia de trastornos cro-mosómicos específicos, como la translocación t(9;22), que expresa la

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TABLA 495-1. Factores que predisponen a la leucemia infantil

TRASTORNOS GENÉTICOSSíndrome de DownSíndrome de FanconiSíndrome de BloomAnemia de Blackfan-DiamondSíndrome de SchwachmanSíndrome de KlinefelterSíndrome de TurnerNeurofibromatosis tipo 1Ataxia-telangiectasiaInmunodeficiencia combinada graveHemoglobinuria paroxística nocturnaSíndrome de Li-FraumeniFACTORES AMBIENTALESRadiación ionizanteFármacosAlquilantesNitrosureaEpipodofilotoxinaExposición al bencenoEdad avanzada de la madre

TABLA 495-2. Correlación del inmunofenotipo y las característicasclínicas

PRO-B, PRE-BCD10! PRECOZ CD10+ PRE-B MATURE B T-CELL

Nº pacientes 52 635 156 39 124Sexo (% varones) 39 53 50 85 75Edad (años)

<1 (%) 33 1 6 3 11-<10 (%) 50 82 80 64 62"10 (%) 17 17 14 33 37

Recuento leucocitario< 100 # 109/lMediana 38 33 42 77 87$20 (%) 38 75 53 69 23>50 (%) 44 11 21 5 57

Recuento plaquetario 77 75 81 56 56< 100 # 109 l (%)

Hemoglobina $8 g/dl (%) 58 40 60 21 15Esplenomegalia (%)* 50 34 46 28 57Hepatomegalia (%)* 56 46 48 36 61Masa mediastínica (%) 0 0 1 0 72Adenopatías 35 36 41 54 78Enfermedad del SNC 10 1 1 0 11SNC, sistema nervioso central.*>4 cm bajo el margen costal.De Nathan DG, Orkin SH, Ginsburg D y cols. (eds.): Nathan & Oski’s Hematology of Infancy and Child-

hood, 6.ª ed. Filadelfia, WB Saunders, 2003, pág. 1139. Datos de Reiter A, Schrappe M, LudwigWD y cols.: Chemotherapy in 998 unselected childhood acute lymphoblastic leukemia patients.Results and conclusions of the multicenter trial ALL-BFM 86. Blood 1994;84:3122-3123.

TABLA 495-3. Anomalías cromosómicas frecuentes en las leucemias agudasinfantiles

ANOMALÍA INFLUENCIA SOBREENFERMEDAD SUBTIPO CROMOSÓMICA EL PRONÓSTICO

LLA Pre-B Trisomías 4 y 10 Favorablet(12;21)

Pre-B t(4;11) DesfavorablePre-B t(9;22) DesfavorableDe linfocitos B t(8;14) NingunaGeneral Hiperdiploidía FavorableGeneral Hipodiploidía Desfavorable

LMA M1* t(8;21) FavorableM4* inv(16) FavorableM3* t(5;17) FavorableGeneral del(7) DesfavorableDel lactante t(4;11) Desfavorable

*Según la clasificación franco-americana-británica de la leucemia mieloide aguda (v. tabla 495-4).LLA, Leucemia linfoblástica aguda; LMA, leucemia mieloide aguda.


proteína de fusión BCR-ABL, obliga a realizar estudios de genética mo-lecular adicionales. Así, técnicas como la reacción en cadena de la poli-merasa y la hibridación mediante fluorescencia in situ permiten localizarlas alteraciones genéticas puntuales y ayudan a detectar cantidades in-cluso pequeñas de células tumorales durante el seguimiento; sin embar-go, todavía no se ha establecido de una forma firme la posible utilidadclínica de este hallazgo. El desarrollo del microanálisis de ADN hace po-sible analizar la expresión de miles de genes en la célula leucémica. Estatécnica promete potenciar aún más la comprensión de la biología funda-mental y proporcionar pistas para el abordaje terapéutico de la LLA.

MANIFESTACIONES CLÍNICAS. La LLA suele presentarse de formainespecífica y relativamente rápida. Con frecuencia están presentes laanorexia, fatiga e irritabilidad, que se suelen asociar con febrícula inter-mitente. También puede aparecer dolor óseo o, menos frecuentemente,articular, sobre todo en las extremidades inferiores. A menudo, los pa-cientes refieren antecedentes de una infección respiratoria de vías altasen los 1-2 meses previos. Con menor frecuencia, los síntomas puedenser de varios meses de evolución, pueden localizarse predominantemen-te en los huesos y las articulaciones y pueden caracterizarse por tume-facción articular. El dolor óseo es importante, y puede despertar al pa-ciente por las noches. A medida que la enfermedad progresa, aparecensignos y síntomas obvios de insuficiencia medular, como palidez, fatiga,aparición de hematomas o epistaxis y fiebre, que puede deberse a la pre-sencia de una infección.

La exploración física revela palidez, lesiones cutáneas purpúricas opetequiales o hemorragias en las mucosas, indicativas de insuficienciamedular (v. cap. 493). La naturaleza proliferativa de esta enfermedadse pone de manifiesto en la aparición de adenopatías, esplenomegaliao, con menor frecuencia, hepatomegalia. Los pacientes con dolor articu-lar u óseo pueden tener una gran hipersensibilidad a la palpación ósea opresentar signos objetivos de tumefacción o derrame articular. De todasformas, con la afectación de la médula ósea, puede existir dolor óseo,pero no hipersensibilidad a la palpación. Rara vez se observan signosde hipertensión intracraneal, indicativos de afectación del sistema ner-vioso central (SNC) por la leucemia, y que incluyen edema de papila(v. fig. 493-3), hemorragias retinianas y parálisis de pares craneales. Ladificultad respiratoria suele ser secundaria a la anemia, aunque en oca-siones obedece a un problema obstructivo de las vías respiratorias debi-do a la existencia de una masa de linfoblastos a nivel del mediastino an-terior (p. ej., en el timo o los ganglios linfáticos). Esta complicación esmás habitual en varones adolescentes con LLA de células T. La LLA decélulas T también presenta un recuento leucocitario más elevado.

La LLA de células pre-B primitivas (CD10+ o CALLA+) es el inmu-nofenotipo más frecuente (v. tabla 495-2), con un inicio entre el año y

los 10 años de edad. La mediana del recuento leucocitario en el diag-nóstico es de 33.000, aunque el 75% de los pacientes tienen recuentos<20.000; existe trombopenia en 75% de los pacientes y hepatoespleno-megalia en 30-40% de los pacientes. En todos los tipos de leucemia,existen síntomas del SNC en el momento del diagnóstico en 5% de lospacientes (10-20% tienen blastos en el LCR). Existe afectación testicu-lar (20%) y ovárica (30%), pero no requieren biopsia.

DIAGNÓSTICO. Se debe sospechar una LLA ante la existencia de datossugestivos de insuficiencia (fracaso) medular en la sangre periférica. Lamayoría de los pacientes presenta anemia y trombopenia. En los estu-dios de laboratorio convencionales no se suelen observar células leucé-micas en la sangre periférica. Muchos enfermos tienen recuentos de leu-cocitos totales por debajo de 10.000/µl. En estos casos, las célulasleucémicas se informan inicialmente como linfocitos atípicos y sólo es-tudios evolutivos posteriores permitirán definir que estas células sonparte de un clon maligno. Cuando un análisis periférico sugiere una po-sible leucemia, se debe realizar de inmediato un estudio de médula óseapara confirmar el diagnóstico. Por lo general, basta con un aspirado me-dular, aunque a veces es necesaria una biopsia de médula ósea que pro-porcione tejido suficiente para su estudio o para descartar otras posiblescausas de insuficiencia medular.

La LLA se diagnostica cuando se demuestra que más del 25% de lascélulas medulares corresponden a una población homogénea de linfo-blastos. La estadificación de esta enfermedad se apoya parcialmente enun estudio del líquido cefalorraquídeo (LCR). Cuando se identifiquenlinfoblastos y el recuento de leucocitos en LCR sea superior a los valo-res normales, se podrá diagnosticar infiltración del SNC o meníngea porla leucemia. Este hallazgo implica un estadio peor, e indica la necesidadde instaurar un tratamiento adicional sistémico y del SNC. La punciónlumbar para establecer la estadificación se puede realizar al tiempo quese administra la primera dosis de quimioterapia intratecal si ya se habíadiagnosticado la leucemia en un estudio de médula ósea.

DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL. La leucemia linfoblástica aguda se debedistinguir de la leucemia mieloide aguda (LMA). Otros tumores malig-nos que también pueden infiltrar la médula ósea y causar insuficienciason el neuroblastoma, el rabdomiosarcoma, el sarcoma de Ewing o el re-tinoblastoma, también existen causas de insuficiencia medular primaria,como la anemia aplásica (congénita, adquirida) o la mielofibrosis. La in-suficiencia de una sola línea medular, como se produce en la anemia eri-troblástica transitoria, la trombocitopenia inmunitaria y la neutrocitope-nia congénita o adquirida, pueden causar un cuadro clínico difícil dedistinguir de la LLA y que obliga a realizar un estudio de la médulaósea. Es necesario tener un índice de sospecha elevado para distinguir

TEL-AML1t(12;21)

22%

Hipodiploidía<45 cromosomas

1%

NiñosEstirpe de células B

Estirpe de células T

Hiperdiploidía>50 cromosomas

25%

BCR-ABLt(9;22)

3%

TAL1Ip327%

HOX1110q240,7% MLL-ENL

0,3%

E2A-PBX1t(1;19)

5%

MYCt(8;14),t(2;8),

t(8;22)2%

LYL119p131,5%

HOX11L25q352,5%

Reordenamientos de MLLp. ej., t(4;11),t(11;19),

t(9;11)8%

Otros22%

Figura 495-1. Frecuencia estimada de los genotipos específicos dela leucemia linfoblástica aguda (LLA) en niños. Las lesiones gené-ticas que se observan exclusivamente en las leucemias de células Tse indican en color morado. Todos los demás subtipos genéticos seencuentran de forma exclusiva o principalmente en los casos deLLA de células B. (De Pui CH, Relling MV, Downing JR: Acutelymphoblastic leukemia. N Eng J Med 2004;350:1535-1548.)


una LLA de una mononucleosis infecciosa en pacientes con inicio agu-do de fiebre y adenopatías, y de una artritis reumatoide en pacientes fe-briles y con tumefacción articular. Estos cuadros también pueden obligara realizar un estudio de la médula ósea.

TRATAMIENTO. El factor pronóstico más importante en los pacientescon LLA es el tratamiento, ya que sin uno eficaz, la enfermedad es mor-tal. Durante los últimos 40 años la supervivencia de niños con LLA haaumentado, porque los ensayos clínicos realizados han permitido mejo-rar los tratamientos y la evolución (fig. 495-2).

El tratamiento de la LLA depende del riesgo estimado de recidiva encada paciente, que varía mucho según el subtipo de LLA. Los tres facto-res más importantes para definir el pronóstico son la edad en el momen-

to del diagnóstico, el recuento inicial de leucocitos y la velocidad de larespuesta al tratamiento (es decir, la velocidad con que se eliminan lascélulas leucémicas de la médula ósea o de la sangre periférica). Los dis-tintos grupos de estudio han empleado diversos factores para definir elriesgo, pero, en general, un paciente de 1-10 años con un recuento leu-cocitario inferior a 50.000/µl define un riesgo medio. Se consideran dealto riesgo los niños mayores de 10 años o con un recuento leucocitarioinicial superior a 50.000/µl. Se puede mejorar el pronóstico de estos pa-cientes de alto riesgo con tratamientos más intensos, a pesar de su mayortoxicidad. Los lactantes con LLA y los niños que presentan trastornoscromosómicos específicos, como t(9;22) o t(4;11), tienen un riesgo ma-yor de recidiva a pesar del tratamiento intensivo. Mediante ensayos clí-nicos también se ha demostrado que se puede mejorar el pronóstico delos pacientes con una respuesta inicial al tratamiento lenta mediante unomás intenso que el que se suele emplear en pacientes que responden conrapidez.

La mayoría de los niños con LLA se tratan en ensayos clínicos reali-zados por grupos cooperativos nacionales o internacionales. En general,el tratamiento inicial busca la erradicación de las células leucémicas dela médula ósea; esto se denomina inducción de la remisión. En estafase, la duración del tratamiento suele ser de 4 semanas e incluye la ad-ministración de vincristina una vez a la semana, un corticoide como de-xametasona o prednisona y dosis repetidas de L-asparaginasa nativa ouna dosis única de una preparación de L-asparaginasa pegilada de largaduración. También se puede administrar citarabina o metotrexato por víaintratecal o ambos compuestos. Asimismo, los pacientes consideradosde alto riesgo reciben una dosis semanal de daunomicina. Este trata-miento consigue la remisión en el 98% de los pacientes, definida comola persistencia de menos del 5% de blastos en la médula y la normaliza-ción casi total del número de plaquetas y neutrófilos a las 4-5 semanasde tratamiento. Se suele administrar quimioterapia intratecal en el ini-cio del tratamiento y otra dosis adicional durante la inducción.

La segunda fase del tratamiento se centra en el SNC, para tratar deevitar posibles recidivas posteriores a este nivel. La quimioterapia intra-tecal se administra de forma repetida mediante punción lumbar mientrasse realiza una quimioterapia intensiva a nivel sistémico. Este tratamien-to reduce el riesgo de recidiva posterior en el SNC a menos del 5%. Unpequeño porcentaje de pacientes con factores que definen un alto riesgode recidivar en el SNC deben recibir además radioterapia craneoespinal.Entre los factores que indican esta forma de tratamiento destacan la pre-sencia de linfoblastos o bien la elevación del recuento leucocitario en elLCR en el momento del diagnóstico, así como los signos físicos de leu-cemia del SNC, como la parálisis de un nervio craneal.

Una vez inducida la remisión, muchos regímenes terapéuticos inclu-yen la administración de varios fármacos durante 14-28 semanas,aunque los fármacos y las pautas varían en función del grupo de ries-go al que pertenece el paciente. Por último, los enfermos reciben unadosis diaria de mercaptopurina y una semanal de metotrexato, que sesuelen asociar con dosis intermitentes de vincristina y un corticoide.Este período se denomina fase de mantenimiento y dura 2-3 años, enfunción del protocolo elegido. Muchos pacientes se benefician de la ad-ministración de una fase intensiva tardía de tratamiento (intensificacióntardía), aproximadamente 5-7 meses tras el inicio del tratamiento y des-pués de una fase de tratamiento relativamente carente de toxicidad(mantenimiento interim) para permitir la recuperación del tratamientointensivo inicial. En un pequeño porcentaje de los pacientes con rasgospronósticos especialmente desfavorables, sobre todo aquéllos con latranslocación t(9;22) conocida como cromosoma Filadelfia, se puederealizar un trasplante de médula ósea durante la primera remisión. Elcromosoma Filadelfia de la LLA es parecido al de la leucemia mieloidecrónica (LMC), pero no es igual.

El tratamiento también puede estratificarse mediante perfiles de ex-presión génica de las células leucémicas. Especialmente, los ensayos deexpresión génica inducidos por la exposición al fármaco quimioterápi-co pueden predecir qué pacientes tienen una LLA resistente a fármacos(v. cap. 494). Además, la detección farmacogenética del gen tiopurinaS-metiltransferasa, que convierte la mercaptopurina o la tioguanina (am-bos profármacos) en fármacos quimioterapéuticos activos, puede identi-ficar a los metabolizadores rápidos (asociados a toxicidad) y a los meta-bolizadores lentos (asociados a fracaso terapéutico), con lo que seoptimiza la dosificación del fármaco (v. cap. 56).©

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Estudios 13A, 13B, y 14, 1991 - 1999 (N" 465)

Estudios 1 a 4, 1962 - 1966 (N" 90)

Estudios 11 y 12, 1984 - 1991 (N" 546)

Estudio 10, 1979 - 1983 (N" 428)

Estudios 5 a 9, 1967 - 1979 (N" 825)

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Estudio 15, 2000 - 2005 (N" 274)

Estudios 13A, 13B, y 14, 1991-1999 (N" 465)

Estudios 1 a 4, 1962 - 1966 (N" 90)

Estudios 11 y 12, 1984 - 1991 (N" 546)

Estudio 10, 1979 - 1983 (N" 428)

Estudios 5 a 9, 1967 - 1979 (N" 825)

Figura 495-2. Análisis de Kaplan-Meier de la supervivencia sin eventos (A) y lasupervivencia global (B) en 2.628 niños con LLA recién diagnosticada. Los pa-cientes participaron en 15 estudios consecutivos realizados en el St. Jude Chil-dren’s Research Hospital de 1962 a 2005. Se muestran las estimaciones (±DE) dela supervivencia sin eventos y global a los 5 años, excepto en el estudio 15, en elque se proporcionan los resultados preliminares a los 4 años. Los resultados mues-tran una mejoría constante en el pronóstico clínico en las 4 décadas pasadas. Ladiferencia en las frecuencias de supervivencia sin eventos y global se ha estrecha-do en los últimos tiempos, lo cual sugiere que las recaídas o las neoplasias secun-darias que se producen tras el tratamiento son más resistentes a las terapias. (DePui CH, Evans WE: Treatment of acute lymphoblastic leukemia. N Eng J Med2006;354:166-178.)


El principal factor que condiciona una mala evolución es la recidivade la enfermedad. Se produce en el 15-20% de los pacientes con LLAen médula ósea y se asocia con las complicaciones más graves, sobretodo cuando se produce en la fase final del tratamiento o al poco tiem-po de completarlo. Esta recidiva medular debe tratarse con quimiote-rapia intensiva con fármacos que no han sido administrados antes a esepaciente, seguida de un trasplante alogénico de células madre, con loque se han conseguido supervivencias prolongadas en algunos casos(v. cap. 134).

Los pacientes con una recidiva en el SNC suelen presentar signos ysíntomas de hipertensión intracraneal y también parálisis aisladas de pa-res craneales. El diagnóstico se confirma con facilidad mediante la de-mostración de células leucémicas en el LCR y rara vez con técnicas deimagen. El tratamiento incluye medicación intratecal y radioterapia cra-neoespinal. También se debe realizar quimioterapia sistémica, porqueestos pacientes tienen un mayor riesgo de recidiva medular. La mayoríade los pacientes en los que la recidiva se limita al SNC tienen una buenaevolución, sobre todo aquéllos en los que la recurrencia se produce trascompletar la quimioterapia o en sus últimas fases.

Se produce una recidiva testicular en el 1-2% de los varones conLLA, en especial después de terminar el tratamiento. Estas recidivassuelen cursar como una tumefacción indolora de uno o ambos testículosy el diagnóstico se confirma mediante biopsia. El tratamiento consiste enquimioterapia sistémica y radioterapia local. Las recidivas testicularesse pueden tratar con éxito en un elevado porcentaje de los casos y la su-pervivencia de estos pacientes es buena.

CUIDADOS DE SOPORTE. A la hora de administrar regímenes agresi-vos de quimioterapia resulta esencial prestar atención a las necesida-des de soporte médico de los pacientes. Los enfermos con una grancarga tumoral pueden presentar un síndrome de lisis tumoral al iniciodel tratamiento. La insuficiencia renal asociada a los niveles muy ele-vados de ácido úrico puede evitarse utilizando oxidasa de urato. Laquimioterapia suele causar una mielosupresión grave, que puede re-querir transfusiones de eritrocitos y de plaquetas, y siempre tener unelevado índice de sospecha de sepsis en un niño neutropénico, ante locual se debe iniciar un tratamiento antimicrobiano empírico agresivo.Los pacientes deben recibir tratamiento profiláctico de neumonía porPneumocystis carinii durante la quimioterapia y varios meses despuésde su finalización.

El éxito del tratamiento ha determinado que la LLA deje de ser unaenfermedad aguda con una mortalidad elevada y se convierta en una en-fermedad crónica. Sin embargo, el tratamiento crónico tiene elevadoscostes académicos, psicosociales y en el desarrollo de los niños y causaun notable gasto y estrés a las familias. La intensidad del tratamientoconlleva toxicidad aguda y a largo plazo. Resulta fundamental disponerde un equipo de profesionales implicados en el cuidado de los niños concáncer, expertos en la resolución de los múltiples problemas que se pue-den plantear para disminuir así las complicaciones y conseguir un resul-tado óptimo.

PRONÓSTICO. Cabe esperar que la mayoría de los niños con LLA so-brevivan a largo plazo, con tasas de supervivencia que superan el 80% alos 5 años del diagnóstico (v. fig. 495-2). El factor pronóstico más im-portante es la elección del tratamiento adecuado en función del riesgo,que depende del tipo de LLA, del estadio de la enfermedad, de la edaddel paciente y de la velocidad de respuesta al tratamiento inicial (favora-ble si el paciente responde en <1 mes). Entre las características que in-fluyen de forma negativa en el pronóstico destacan la edad inferior a 1 añoo superior a 10 en el momento del diagnóstico, el recuento leucocitariosuperior a 100.000/µl o la respuesta lenta al tratamiento inicial. Los tras-tornos cromosómicos, como la hipodiploidía, el cromosoma Filadelfia ylos reordenamientos y translocaciones génicas del gen MLL [t(1:19) ot(4;11)], también conllevan un mal pronóstico. Los criterios de buenpronóstico son la respuesta rápida al tratamiento, la hiperdiploidía, la tri-somía de determinados cromosomas y el reordenamiento de los genesTEL/AML1.

La enfermedad residual mínima (ERM) puede detectarse mediantesondas moleculares específicas para las translocaciones y otros marca-dores de ADN contenidos en las células leucémicas. La ERM puede sercuantitativa y puede proporcionar una estimación de la carga de células

leucémicas presentes en la médula ósea. Aunque no se conoce cuántaERM puede ser eliminada por los mecanismos de defensa del huésped,un grado elevado de ERM presente al final de la inducción sugiere unmal pronóstico y una elevada posibilidad de recaída.

Balduzzi A, Valsecchi MG, Uderzo C, et al: Chemotherapy versus allogeneictransplantation for very-high-risk childhood acute lymphoblastic leukaemiain first complete remission: Comparison by genetic randomization in aninternational prospective study. Lancet 2005;366:635–642.

Carroll WL, Bhojwani D, Min DJ, et al: Pediatric acute lymphoblasticleukemia. Hematology Am Soc Hematol Educ Program 2003:102–131.

Claudio J, Rocha C, Cheng C, et al: Pharmacogenetics of outcome in childrenwith acute lymphoblastic leukemia. Blood 2005;105:4752–4758.

Hijiya N, Hudson MM, Lensing S, et al: Cumulative incidence of secondaryneoplasms as a first event after childhood acute lymphoblastic leukemia.JAMA 2007;297:1207–1215.

Holleman A, Cheok MH, den Boer ML, et al: Gene-expression patterns indrug-resistant acute lymphoblastic leukemia cells and response to treatment.N Engl J Med 2004;351:533–542.

Kadan-Lottick NS, Ness KK, Bhatia S, et al: Survival variability by race and ethnicity in childhood acute lymphoblastic leukemia. JAMA2003;290:2008–2014.

Murray MJ, Tang T, Ryder C, et al: Childhood leukaemia masquerading asjuvenile idiopathic arthritis. BMJ 2004;329:959–961.

Pui CH, Cheng C, Leung W, et al: Extended follow-up of long-term survivorsof childhood acute lymphoblastic leukemia. N Engl J Med2003;349:640–648.

Pui CH, Evans WE: Treatment of acute lymphoblastic leukemia. N Engl J Med2006;354:166–178.

Pui CH, Relling MV, Downing JR: Acute lymphoblastic leukemia. N Engl JMed 2004;350:1535–1548.

Ravindranath Y: Down syndrome and leukemia: New insights into the epidemiology, pathogenesis, and treatment. Pediatric Blood & Cancer2005;44:1–7.

Saha V: Simplifying treatment for children with ALL. Lancet 2007;369:82–83.Stanulla M, Schaeffeler E, Flohr T, et al: Thiopurine methyltransferase (TPMT)

genotype and early treatment response to mercaptopurine in childhoodacute lymphoblastic leukemia. JAMA 2005;293:1485–1489.

Stanulla M, Schünemann HJ: Thioguanine versus mercaptopurine in child-hood ALL. Lancet 2006;368:1304–1306.

Winick NJ, Carroll WL, Hunger SP: Childhood leukemia—new advances andchallenges. N Engl J Med 2004;351:601–604.

495.2 • LEUCEMIA MIELOIDE AGUDA

EPIDEMIOLOGÍA. La LMA representa un 11% de todos los casos de leu-cemia infantil en EE.UU. y cada año se diagnostican 370 enfermos nue-vos. Un subtipo, la leucemia promielocítica aguda (LPA), es más fre-cuente en otras regiones del planeta, pero en general, la incidencia de losdemás tipos es uniforme. Se han identificado varios trastornos cromosó-micos asociados con la LMA, aunque en la mayoría de los pacientes nose consigue identificar ningún factor predisponente de tipo genético oambiental (v. tabla 495-3). De todas formas, se han identificado variosfactores de riesgo, como la radiación ionizante, los fármacos quimiote-rápicos (p. ej., fármacos alquilantes, epipodofilotoxina), los solventesorgánicos, la hemoglobinuria paroxística nocturna y determinados sín-dromes: síndrome de Down, anemia de Fanconi, síndrome de Bloom,síndrome de Kostmann, síndrome de Shwachman-Diamond, síndromede Diamond-Blackfan, síndrome de Li-Fraumeni y la neurofibromatosistipo 1.

ETIOPATOGENIA. La LMA se caracteriza por la presencia de una pobla-ción bastante homogénea de células blásticas con rasgos similares a losque caracterizan los estadios precoces de diferenciación de la serie mie-lo-monocito-megacariocítica superior al 30% de la celularidad medularen el aspirado o biopsia. El sistema de clasificación más utilizado es elFAB (tabla 495-4). Aunque este sistema se basa sólo en criterios morfo-lógicos, en la actualidad también se requiere el uso de técnicas de cito-


metría de flujo para identificar los antígenos de la superficie celular ytécnicas de genética molecular para precisar el diagnóstico y facilitar laelección del tratamiento.

MANIFESTACIONES CLÍNICAS. Al igual que sucede en la LLA, los sín-tomas y signos de la LMA se deben a la sustitución de la médula óseapor células malignas con la consiguiente insuficiencia medular. Los pa-cientes con una LMA pueden presentar todos o sólo algunos de los sín-tomas típicos de insuficiencia medular de la LLA. Además, los pacien-tes con LMA presentan signos y síntomas infrecuentes en la LLA, comola presencia de nódulos subcutáneos o «lesiones aframbuesadas», la in-filtración de las encías, signos y datos analíticos típicos de la coagula-ción intravascular diseminada (sobre todo en el caso de la leucemiapromielocítica aguda) y masas bien delimitadas que se denominancloromas o sarcomas granulocíticos. Estas masas pueden aparecer sinsignos de afectación medular y se suelen asociar con la variante M2 dela LMA con la translocación t(8;21). Los cloromas también pueden en-contrarse en la órbita y en el espacio epidural. Los síntomas del SNC sonmás frecuentes en la LMA que en la LLA.

DIAGNÓSTICO. El estudio del aspirado y la biopsia de médula ósea enpacientes con LMA muestran una médula hipercelular constituida poruna proliferación bastante monótona de células, cuyas característicaspermiten catalogar la enfermedad según los criterios de la clasificaciónFAB. Las técnicas especiales de tinción son útiles para identificar las cé-lulas que contienen mieloperoxidasa, lo que confirma el origen mieloidede la leucemia y el diagnóstico. Algunos trastornos cromosómicos ymarcadores de genética molecular son característicos de un subtipo es-pecífico de enfermedad (v. tabla 495-2).

TRATAMIENTO. La quimioterapia agresiva con múltiples fármacos con-sigue inducir la remisión en un 80% de los pacientes. Puede ser benefi-cioso dirigir el tratamiento a los marcadores genéticos (tabla 495-5).Hasta un 10% de los enfermos fallece por infección o hemorragia antesde que se consiga la remisión. Se ha demostrado que el trasplante de mé-dula ósea o de células madre de un hermano compatible tras la remisiónconsigue una supervivencia prolongada libre de enfermedad en el 60-70% de los pacientes. Continuar con quimioterapia en enfermos que nodisponen de un donante compatible resulta menos eficaz que el trasplan-te, aunque en algunos casos consigue la curación. Los trasplantes de mé-dula ósea compatibles, no familiares, o los trasplantes de células madrepueden ser un tratamiento eficaz, pero tienen el riesgo de una enferme-dad injerto contra huésped significativa, así como las complicacionesasociadas al tratamiento mieloablativo intensivo. Un factor que favoreceel trasplante alogénico es que en la LMA se conoce que ocurre un efec-to injerto contra leucemia, mientras que ha sido difícil demostrar queeste proceso inmunológico antileucemia se produzca cuando los pacien-tes con LLA se someten a trasplante alogénico de células madres hema-topoyéticas.

La leucemia promielocítica aguda, que se caracteriza por un reorde-namiento genético que afecta al receptor del ácido retinoico, respondemuy bien al tratamiento con ácido retinoico combinado con antracicli-

nas. El éxito de este tratamiento en estos enfermos permite evitar el tras-plante de médula ósea tras la primera remisión.

Las necesidades de tratamiento de soporte de los pacientes con LMAson iguales que en los pacientes con LLA. La gran intensidad del trata-miento necesario en la LMA produce una supresión medular prolonga-da, que conlleva una incidencia muy alta de infecciones graves.

Clark JJ, Smith FO, Arceci RJ: Update in childhood acute myeloid leukemia:Recent developments in the molecular basis of disease and novel therapies.Curr Opin Hematol 2003;10:31–39.

Cushing T, Clericuzio C, Wilson C, et al: Risk for leukemia in infants withoutDown syndrome who have transient myeloproliferative disorder. J Pediatr2006;148:687–689.

Kantarjian H, Giles F, Wunderle L, et al: Nilotinib in imatinib-resistant CML and Philadelphia chromosome-positive ALL. N Engl J Med2006;354:2542–2550.

Kolb EA, Pan Q, Ladanyi M, et al: Imatinib mesylate in Philadelphia chro-mosome-positive leukemia of childhood. Cancer 2003;98:2643–2650.

Linabery AM, Olshan AF, Gamis AS, et al: Exposure to medical test irradia-tion and acute leukemia among children with Down Syndrome: A reportfrom the children’s oncology group. Pediatrics 2006;118:e1499–e1508.

Pui CH, Relling MV, Downing JR: Acute lymphoblastic leukemia. N Engl JMed 2004;350:1535–1548.

Ross ME, Mahfouz R, Onciu M et al: Gene expression profiling of pediatricacute myelogenous leukemia. Blood 2004;104:3679–3687.

Talpaz M, Shah NP, Kantarjian H, et al: Dasatinib in imatinib-resistantPhiladelphia chromosome-positive leukemias. N Engl J Med 2006;354:2531–2540.

Woods WG, Barnard DR, Alonzo TA, et al: Prospective study of 90 childrenrequiring treatment for juvenile myelomonocytic leukemia or myelodys-plastic syndrome. J Clin Oncol 2002;20:434–440.

Woods WG, Neudorf S, Gold S, et al: A comparison of allogeneic bonemarrow transplantation, autologous bone marrow transplantation, andaggressive chemotherapy in children with acute myeloid leukemia in remis-sion. Blood 2001;97:56–62.

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TABLA 495-4. Clasificación franco-americano-británica (FAB) de lasleucemias mieloides agudas

SUBTIPO NOMBRE HABITUAL

M1 Leucemia mieloblástica aguda sin maduraciónM2 Leucemia mieloblástica aguda con maduraciónM3 Leucemia promieloblástica agudaM4 Leucemia mielomonocítica agudaM5 Leucemia monocítica agudaM6 EritroleucemiaM7 Leucemia megacariocítica aguda

TABLA 495-5. Implicaciones terapéuticas de las anomalías cromosómicas frecuentes en la leucemia mieloide aguda y los síndromes mielodisplásicos infantiles

ANOMALÍA CROMOSÓMICA GENES ALTERADOS MORFOLOGÍA HABITUAL PRONÓSTICO TRATAMIENTO RECOMENDADO

t(8;21) AML1-ETO LMA FAB-M2 Favorable Quimioterapia intensiva, incluyendo citarabina a dosis altasinv(16), t(16;16) CBFB-MYHII LMA FAB-M4Eo Favorable Quimioterapia intensiva, incluyendo citarabina a dosis altast(15;17) PML-RARA LMA FAB-M3 Favorable Quimioterapia intensiva, incluyendo ARTT y antraciclinast(11;17) PLZF-RARA LMA FAB-M3 Favorable Quimioterapia intensiva, incluyendo ARTT y antraciclinasAnomalías del 11q23 Reordenamientos de MLL LMA FAB-M4 o LMA-M5 Desfavorable Quimioterapia intensiva, con citarabina a dosis altas

y TCMH de DCFt(3;v) EVI1 SMD/LMA Desfavorable Quimioterapia intensiva con o sin TCMHt(3;5) NPM-MLF SMD/SMA Desfavorable Quimioterapia intensiva con o sin TCMHdel(7q), !7 Desconocido SMD/LMA FAB-M0 Desfavorable Quimioterapia intensiva con o sin TCMHdel(5q), !5 Desconocido SMD/LMA FAB-M0 Desfavorable Quimioterapia intensiva con o sin TCMHDe Nathan DG, Orkin SH, Ginsburg D y cols. (eds.): Nathan and Oskis’s Hematology of Infancy and Childhood, 6.ª ed. Filadelfia, WB Saunders, 2003, pág. 1177.ARTT, Ácido retinoico todo trans; DCF, donante compatible familiar; FAB, franco-americano-británica; LMA, leucemia mieloide aguda; SMD, síndromes mielodisplásicos; TCMH, trasplante de células madre he-

matopoyéticas.


495.3 • SÍNDROME DE DOWN, LEUCEMIA AGUDAY MIELOPROLIFERACIÓN

La leucemia aguda es unas 14 veces más frecuente en los niños consíndrome de Down que en la población general (v. cap. 81). La rela-ción entre LLA y LMA es la misma que en el resto de la población. Elresultado del tratamiento de la LLA en un niño con síndrome de Downes igual que en cualquier niño. Sin embargo, estos pacientes presentanuna gran sensibilidad al metotrexato y otros antimetabolitos, lo quepodría ocasionar una grave toxicidad si se usan las dosis habituales.Por otro lado, el pronóstico de los niños con síndrome de Down yLMA es mucho mejor, y se consiguen supervivencias prolongadas enmás del 80% de los casos, resultados mejores que los obtenidos en losniños que no tienen síndrome de Down. Tras el tratamiento de induc-ción, estos pacientes requieren otros menos intensivos para que los re-sultados sean óptimos.

Aproximadamente 10% de los recién nacidos síndrome de Downpueden presentar una leucemia transitoria o síndrome mieloprolifera-tivo que se caracteriza por un elevado recuento de leucocitos, blastosen sangre periférica y anemia, trombocitopenia y hepatoesplenomega-lia asociadas, que se suelen resolver en días a semanas. Aunque estosneonatos pueden necesitar transfusiones ocasionales, no precisan qui-mioterapia. En cualquier caso, se debe realizar un estrecho seguimien-to de los pacientes con síndrome de Down que desarrollan este cuadro,porque el 20-30% sufrirá una leucemia típica (con frecuencia una leu-cemia megacariocítica aguda) en los primeros años de vida (media deinicio 16 meses). Existen mutaciones de GATA1 (un factor de trans-cripción que controla la megacariopoyesis) en los blastos de pacientescon síndrome de Down que tienen enfermedad mieloproliferativa tran-sitoria y también en aquellos con leucemia. También puede producirseuna enfermedad mieloproliferativa transitoria en los pacientes que notienen características fenotípicas del síndrome de Down. Los blastosde estos pacientes tienen trisomía 21, lo cual sugiere la existencia deun mosaicismo.

495.4 • LEUCEMIA MIELOIDE CRÓNICA

La LMC es un trastorno clonal del tejido hematopoyético y represen-ta el 2-3% de los casos de las leucemias en la infancia, un 99% de lascuales presenta una translocación específica, t(9;22) (q34;q11), quese denomina cromosoma Filadelfia. Esta enfermedad se ha relacio-nado con la exposición a radiaciones ionizantes, aunque muy pocosniños afectados por LMC refieren este antecedente. La LMC se ca-racteriza por una fase crónica inicial en la que el clon de células ma-lignas condiciona un aumento del número de leucocitos circulantescon predominio de las formas maduras, pero con un número de gra-nulocitos inmaduros incrementando. El bazo suele estar muy aumen-tado de tamaño, lo que puede causar dolor en el hipocondrio izquierdo.Además de la leucocitosis, se puede detectar anemia leve y tromboci-tosis.

La fase crónica de la LMC termina a los 3-4 años de su inicio, paraprogresar a una fase acelerada o «crisis blástica». En este momento seproduce una elevación espectacular de los recuentos celulares en sangre,que no se consigue controlar con fármacos como la hidroxiurea. Ade-más, pueden aparecer otras manifestaciones, como hiperuricemia y sín-tomas neurológicos, que se deben a la mayor viscosidad de la sangre yal menor flujo secundario en el SNC.

Los síntomas iniciales de la LMC son inespecíficos y se caracterizanpor fiebre, fatiga, pérdida de peso y anorexia. También puede apareceresplenomegalia. El diagnóstico se debe sospechar ante la aparición deun mayor número de células mieloides con diferenciación a células ma-duras en sangre periférica y médula ósea, y se confirma mediante estu-dios citogenéticos que demuestran la presencia del típico cromosoma Fi-ladelfia. Las técnicas de biología molecular suelen revelar la existenciade un reordenamiento del gen BCR-ABL. Esta translocación es caracte-rística de la LMC, aunque también se encuentra en un pequeño porcen-taje de los pacientes con LLA o LMA.

El imatinib mesilato, un fármaco diseñado específicamente parainhibir la tirosíncinasa BCR-ABL, se ha utilizado en adultos y ha mos-trado capacidad para producir respuestas citogenéticas importantes enmás del 70% de los pacientes (v. tabla 494-1). La limitada experienciaen niños sugiere que puede utilizarse con seguridad en niños con resul-tados comparables a los obtenidos en los adultos. Mientras que se espe-ra a la respuesta con imatinib, los signos y síntomas incapacitantes o po-tencialmente mortales de la LMC pueden controlarse con hidroxiureadurante la fase crónica, que consigue normalizar el recuento leucocitariode una forma gradual. Son esperables las respuestas morfológicas y ci-togenéticas prolongadas, pero la posibilidad de curación se potencia conel trasplante alogénico de células madre o de médula ósea, con frecuen-cias de curación de hasta 80% de los niños.

495.5 • LEUCEMIA MIELOIDE CRÓNICA JUVENIL

La leucemia mieloide crónica juvenil (LMCJ) también se denomina leu-cemia mielomonocítica juvenil, y es una proliferación clonal de célulasmadre hematopoyéticas que suele afectar a niños menores de 2 años.Los pacientes afectados no presentan el cromosoma Filadelfia típico dela LMC y debutan con exantemas, adenopatías y esplenomegalia. Lasangre periférica muestra un incremento del número de leucocitos circu-lantes y también puede revelar trombocitopenia y eritroblastos. La mé-dula ósea tiene un patrón de mielodisplasia y los blastos representanmenos del 30% de las células. No se han observado trastornos citogené-ticos característicos. La LMCJ es poco frecuente y representa menos del2% de todos los casos de leucemia infantil. Los trabajos sobre su trata-miento son anecdóticos. Esta leucemia es más habitual en pacientes conneurofibromatosis tipo 1. La mejor opción curativa es el trasplante deprogenitores hematopoyéticos, pero la respuesta es mucho peor que enla LMC clásica.

495.6 • LEUCEMIA DE LOS LACTANTES

Aproximadamente, el 2% de los casos de leucemia infantil aparecen du-rante el primer año de vida. A diferencia de los niños mayores, la rela-ción entre LLA y LMA es de 2:1. Algunos casos pueden deberse a la ex-posición materna a los inhibidores de la topoisomerasa II del ADNpresentes en la naturaleza. La LLA de los lactantes se caracteriza por al-gunos rasgos biológicos únicos y por su mal pronóstico. Más de dos ter-cios de los casos presentan un reordenamiento del gen MLL, que se en-cuentra en el punto de la translocación de la banda 11q23; este subgrupode pacientes es el que supone la muy alta tasa de recidivas. Estos pa-cientes suelen debutar con hiperleucocitosis e invasión tisular extensa,que produce organomegalias y que incluye al SNC. Los lactantes pre-sentan con mucha mayor frecuencia que los niños mayores nódulos sub-cutáneos denominados leucemia cutis y taquipnea por infiltración pul-monar difusa por las células leucémicas. La morfología de las célulasleucémicas suele corresponder a linfoblastos irregulares de gran tamaño(FAB L2), con un fenotipo negativo para el CD10 (marcador cALLa).

En lactantes con reordenamiento del gen MLL en la banda 11q23 seestán ensayando pautas terapéuticas con dosis intensivas de quimiotera-pia y trasplante de progenitores, aunque todavía no se ha demostrado suutilidad. El pronóstico de los lactantes que no presentan este reordena-miento genético es parecido al de cualquier niño de más edad con LLA.Los lactantes con LMA suelen presentar afectación del SNC o de la piely el subtipo más frecuente es el FAB M4, que se suele denominar leuce-mia mielomonocítica aguda. Su tratamiento es parecido al empleadoen niños mayores con LMA. Es necesario un cuidado de soporte meti-culoso, porque son niños muy pequeños que requieren un tratamientomuy agresivo.

Bajwa RPS, Skinner R, Windebank KP, et al: Demographic study of leukaemiapresenting within the first 3 months of life in the Northern Health Regionof England. J Clin Pathol 2004;57:186–188.

Capítulo 496 ! Linfoma ! 2123

ción por VIH. La EN es el subtipo más frecuente, afecta al 40% de lospacientes más jóvenes y al 70% de los adolescentes con EH.

El sistema de clasificación europeo-americano revisado de neo-plasias linfoides (REAL) (v. tabla 496-1) incluye dos modificacionesdel sistema Rye anterior. Además de la EH clásica, define el predomi-nio linfocitario (EHPL) y también el linfoma tipo Hodgkin anaplásicode células grandes. El subtipo de predominio linfocitario recuerda bas-tante a un linfoma de células B de bajo grado en su comportamientoclínico y en el fenotipo de las células de Reed-Sternberg. La mayoríade los pacientes con EHPL debutan con enfermedad en fase precoz ytienen un pronóstico excelente. El linfoma tipo Hodgkin anaplásico decélulas grandes tienen una mala respuesta a la quimioterapia conven-cional para la EH, y se ha documentado que responde mejor a las pau-tas agresivas de tratamiento para el LNH. La EH se origina en el tejidolinfoide y se disemina a los ganglios linfáticos adyacentes de forma re-lativamente ordenada. También se produce diseminación por vía he-matógena, con la consiguiente afectación hepática, esplénica, ósea,medular o cerebral, y con la aparición de síntomas sistémicos. En elsuero de los pacientes se han observado niveles elevados de diversascitocinas, y también se ha comprobado su producción en líneas celula-res en cultivo o en tejido obtenido de la EH. Estas citocinas podrían serlas responsables de los síntomas sistémicos, como la fiebre y la sudo-ración nocturna (interleucinas 1 y 2) y de la pérdida de peso (factor denecrosis tumoral [TNF]), además de influir sobre la proliferaciónde las células de Reed-Sternberg e inducir inmunosupresión (factor decrecimiento transformante %). En la mayoría de los pacientes nuevosdiagnosticados de EH se reconocen grados variables de trastorno dela respuesta inmunitaria, cuya gravedad depende de la extensiónde la enfermedad y persiste incluso después del tratamiento curativo.Se desconoce si predispone a sufrir la enfermedad o aparece comoconsecuencia de la misma.

MANIFESTACIONES CLÍNICAS. Los pacientes presentan con frecuenciaadenopatías indoloras, firmes, elásticas, a nivel cervical o supraclavicu-lar. Las adenopatías afectadas son de consistencia más firme que losganglios linfáticos inflamatorios. La mayoría de los pacientes debutancon cierto grado de afectación mediastínica. No es frecuente la hepa-toesplenomegalia detectable desde el punto de vista clínico. Según la ex-tensión y la localización de la afectación ganglionar y extraganglionar,los pacientes pueden presentar síntomas y signos de obstrucción de lasvías respiratorias (disnea, hipoxia, tos), derrames pleural o pericárdico,disfunción hepática o infiltración medular (anemia, neutropenia o trom-bocitopenia). Es infrecuente que la enfermedad se presente por debajodel diafragma, esto ocurre en aproximadamente 3% de todos los casos.Los síntomas sistémicos, denominados síntomas B, importantes para laestadificación de la enfermedad son la fiebre >39 °C de causa no filiada,la pérdida de peso >10% del peso corporal total en 3 meses y la sudora-ción nocturna. Algunos debutan como fiebre de origen desconocido.Otros síntomas menos frecuentes y que carecen de importancia pronós-tica son el prurito, la obnubilación, la anorexia o el dolor que empeora alingerir alcohol. Los pacientes también muestran alteraciones del sistema

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Capítulo 496 ! Linfoma

Mitchell S. Cairo y M. Brigid Bradley

El linfoma es el tercer cáncer más frecuente en los niños en EE.UU., conuna incidencia anual de 15 por millón de niños )14 años. Los dos tiposprincipales de linfoma, la enfermedad de Hodgkin (EH) y el linfoma noHodgkin (LNH) tienen una clínica y un tratamiento distintos.

496.1 • ENFERMEDAD DE HODGKIN

La EH es un proceso maligno del sistema linforreticular que constituyeel 6% de los tumores infantiles. En EE.UU., la EH representa un 5% delos cánceres en pacientes menores de 15 años y un 15% en personasde 15-19 años. Es infrecuente en los niños <10 años.

EPIDEMIOLOGÍA. La incidencia de EH es bimodal con relación a laedad. En los países industrializados, el máximo precoz se produce enla mitad de la 3.ª década de la vida, con un segundo máximo después delos 50 años de edad. En los países en desarrollo, el máximo precoz se pro-duce antes de la adolescencia. En los niños pequeños se encuentra una pre-dominancia varón:mujer, con una relación de 4:1 en los niños de 3 a 7 años,3:1 en los niños de 7 a 9 años y de 1,3:1 en los niños >10 años. El agrupa-miento de casos en familias o razas puede sugerir una predisposicióngenética a la enfermedad o una exposición común a un agente etiológi-co. El riesgo es 100 veces superior en un gemelo monocigoto no afec-tado de un gemelo enfermo: no existe aumento del riesgo para los ge-melos dicigotos. Los estudios familiares sugieren una asociación de EHcon determinados antígenos de HLA. Varios estudios sugieren que pue-de haber participación de agentes infecciosos, como el virus del herpeshumano tipo 6, el citomegalovirus y el virus de Epstein-Barr (VEB). Laimplicación del VEB está apoyada por estudios serológicos prospecti-vos. La gran proporción de pacientes con EH que tienen títulos eleva-dos de anticuerpos frente al VEB sugiere que una activación potencia-da del VEB puede preceder el desarrollo de EH, posibilidad quetambién es apoyada por estudios de hibridación in situ de los genomasdel VEB en células de Reed-Sternberg. Se ha demostrado la existenciade antígenos de VEB en los tejidos con EH, aunque la presencia delVEB no tiene un valor pronóstico. La EH puede representar un resulta-do común de múltiples procesos patológicos que incluyen infección ví-rica y exposición de un huésped genéticamente susceptible a un agentesensibilizador. La inmunodeficiencia previa, bien congénita, como laataxia-telangiectasia, o adquirida, como la infección por VIH, aumentael riesgo de EH.

ETIOPATOGENIA. La célula de Reed-Sternberg (fig. 496-1E) es unacélula de gran tamaño (15-45 µm de diámetro), con núcleos múltiples omultilobulados. Este tipo celular se considera típico de EH, aunque sepueden observar células parecidas en la mononucleosis infecciosa, enel LNH y en otros trastornos. La célula de Reed-Sternberg es clonal ensu origen y surge de las células B del centro germinal. La EH se carac-teriza por un número variable de células de Reed-Sternberg rodeadas deun infiltrado inflamatorio de linfocitos, células plasmáticas y de eosinó-filos en diferentes proporciones, según el subtipo histológico de la EH.Otros rasgos que condicionan el tipo histológico son el grado de fibro-sis y la presencia de bandas de colágeno, necrosis o células reticularesmalignas.

El sistema de clasificación de Rye (tabla 496-1) define cuatro ti-pos histológicos principales, que son el predominio linfocítico (PL)(v. fig. 496-1A y B), la esclerosis nodular (EN) (v. fig. 496-1C), lacelularidad mixta (CM) (v. fig. 496-1D) y la depleción linfocítica(DL). La variedad PL afecta a 10-15% de los pacientes, es más frecuen-te en los varones jóvenes y generalmente se presenta como una enfer-medad localizada. La variedad CM se observa en 30% de los pacientes,es más frecuente en los niños )10 años y con frecuencia se manifiestacomo una enfermedad avanzada con extensión extraganglionar. El tipoDL es infrecuente en niños, pero es frecuente en los pacientes con infec-

TABLA 496-1. Sistemas de clasificación de la enfermedad de Hodgkin

CLASIFICACIÓN DE RYEPredominio linfocitarioCelularidad mixtaEsclerosis nodularDepleción linfocitariaNUEVA CLASIFICACIÓN DE OMS/REALPredominio linfocitario ganglionarLinfoma Hodgkin clásicoRico en linfocitosCelularidad mixtaEsclerosis nodularDepleción linfocitariaLinfoma anaplásico tipo Hodgkin de células grandesREAL, Revised European-American Classification de neoplasias linfoides; OMS, Organización

Mundial de la Salud.


inmunológico que con frecuencia persisten durante y tras el tratamiento.Comprenden la anergia a las pruebas cutáneas de hipersensibilidad re-tardada, una respuesta inmunológica celular alterada, una relaciónCD4:CD8 ligeramente disminuida y una citotoxicidad reducida de lascélulas natural killer. La inmunidad humoral también puede alterarsedespués del tratamiento.

DIAGNÓSTICO. En cualquier paciente con adenopatías persistentessin causa aparente, y que no se asocien con una etiología infecciosa oinflamatoria evidente, se debe realizar una radiografía de tórax paraidentificar posibles masas mediastínicas antes de realizar una biopsiaganglionar (fig. 496-2). Salvo que los signos o síntomas obliguen amodificar el enfoque, los estudios de laboratorio adicionales se puedenretrasar hasta disponer de los resultados de la biopsia. También se debeplantear el realizar una biopsia en pacientes con adenomegalias persis-tentes, incluso aunque tengan una infección de tipo mononucleosis de-mostrada serológicamente. Es preferible realizar una biopsia abierta

normal en vez de una punción con aguja fina para asegurar la obten-ción de una muestra del tejido adecuado, tanto para el estudio de mi-croscopia convencional como para los estudios de inmunohistoquími-ca, molecular, cultivo y análisis citogenético si el estudio convencionalno permite establecer un diagnóstico. La EH no se suele diagnosticar concerteza en el estudio de un corte congelado, si bien lo ideal sería congelaruna porción de la biopsia para estudios adicionales. Tras establecer eldiagnóstico de EH, se debe determinar la extensión de la enfermedad(estadificación). Estos estudios deben aportar toda la información nece-saria para seleccionar el tratamiento adecuado (tabla 496-2). La evalua-ción incluye una anamnesis, una exploración física y estudios de ima-gen, incluida la radiografía de tórax; TC torácico, abdominal ypélvico; gammagrafía con galio y tomogafía por emisión de positrones(PET). Los estudios de laboratorio comprenden un recuento celularcompleto (RCC) para identificar anomalías sugestivas de afectaciónmedular. También se ha descrito la importancia pronóstica de la velo-cidad de sedimentación globular (VSG) y de la determinación de los

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BFigura 496-1. Subtipos histológicosdel linfoma de Hodgkin. A, Tincionesde hematoxilina-eosina del linfoma deHodgkin de predominio linfocitario(LHPL) que muestran una prolife-ración nodular con apariencia apoli-llada. B, Visión a gran aumento quemuestra las células neoplásicas L y Hque se encuentran en el LHPL. C, Lin-foma de Hodgkin clásico, subtipo es-clerosis nodular. Se observan células deReed-Sternberg mononucleares y binu-cleares de gran tamaño mezcladas en elfondo de células inflamatorias. D, Lin-foma de Hodgkin clásico, subtipo celu-laridad mixta, que muestra un númeromás elevado de células de Reed-Stern-berg en un fondo inflamatorio mixtosin cambios escleróticos. E, Visión agran aumento de una célula de Reed-Sternberg clásica que muestra célulasbinucleadas con nucléolos eosinofíli-cos prominentes y un citoplasma relati-vamente abundante.


niveles séricos de cobre y ferritina que, en caso de ser patológicos enel momento del diagnóstico, son útiles como valores basales para eva-luar la efectividad del tratamiento. Las pruebas de función hepática noson muy sensibles a la hora de determinar una posible afectación he-pática, pero pueden condicionar el tratamiento y las complicacionesdel mismo. La radiografía de tórax es muy útil para medir el tamaño deuna masa mediastínica en relación con el diámetro máximo del tórax.La TC torácica define con mayor claridad la extensión de cualquiermasa mediastínica presente, e identifica la afectación de ganglios hi-liares y del parénquima pulmonar, algo que puede pasar desapercibidoen una radiografía de tórax. La TC o la RM abdominales pueden iden-tificar si hay afectación macroscópica de ganglios subdiafragmáticos ytambién aumento de tamaño y alteraciones en el hígado o el bazo. De-bería realizarse una aspiración y biopsia de la médula ósea en los pa-cientes con enfermedad avanzada (estadios III o IV) o con síntomas B(fiebre, pérdida de peso, sudoración nocturna). La gammagrafía ósease realiza en los pacientes con dolor óseo y/o elevación de la fosfatasaalcalina. La linfoangiografía, utilizada en el pasado para evaluar laafectación de los ganglios linfáticos abdominales, se utiliza raramenteen la actualidad. Se producen más falsos positivos en niños que enadultos, y los estudios son técnicamente difíciles de realizar. La gam-magrafía con galio 67 es útil para identificar áreas donde existe unacaptación aumentada, que deberán evaluarse de nuevo al final del tra-tamiento, sobre todo en pacientes en los que las radiografías o TC to-rácicas han mostrado que las masas mediastínicas presentes no se hanresuelto por completo. El PET con fluorodeoxiglucosa (FDG) tieneventajas sobre la gammagrafía con galio-67, porque la gammagrafía es

una técnica de un día con una mayor resolución, una mejor dosime-tría, una menor actividad intestinal y un potencial de cuantificación.Sin embargo, sus tasas de falsos positivos y falsos negativos todavíaestán siendo investigadas en la EH infantil.

Cuando la radioterapia con dosis estándar era una estrategia de trata-miento aceptable en los pacientes con EH en estadios precoces, se reali-zaba una laparotomía exploradora con esplenectomía para determinar lapresencia y la extensión de la afectación abdominal. Ya no existe ningu-na norma para realizar laparotomías de estadiaje en el tratamiento de losniños con EH. La clasificación de estadiaje utilizada actualmente para laEH se adoptó en la Conferencia de Ann Arbor en 1971, y fue revisada en1989 (v. tabla 496-2). La EH puede subclasificarse en categorías A y B:A se utiliza para identificar a los pacientes asintomáticos y B para los pa-cientes que muestran cualquier síntoma B. La enfermedad extraganglio-nar como consecuencia de la extensión directa de una región ganglionarafectada se denomina categoría E. Una respuesta completa en la EH sedefine como la resolución completa de la enfermedad en la exploraciónfísica y los estudios de imagen o, al menos, 70-80% de reducción de laenfermedad y un cambio de la positividad inicial a la negatividad bien enla gammagrafía con galio o en el PET, ya que la fibrosis residual es fre-cuente.

TRATAMIENTO. En el tratamiento de la EH son eficaces la quimioterapiay la radioterapia. El tratamiento actual de la EH en los niños implica eluso de quimioterapia combinada con o sin radioterapia de campo a do-sis baja. El tratamiento se está determinado principalmente por el esta-dio de la enfermedad, la edad al diagnóstico, la presencia o ausencia desíntomas B y la presencia de adenopatías hiliares o de enfermedad gan-glionar voluminosa. La radioterapia de forma aislada, a dosis estándarde 3.500-4.000 cGy, se utilizó inicialmente y producía una remisión pro-longada y unas frecuencias de curación de 40-95% en los pacientes conEH en estadio bajo determinado de forma quirúrgica. Este abordaje te-rapéutico, sin embargo, producía una morbilidad significativa a largoplazo en los pacientes pediátricos, que incluía retraso del crecimiento,alteración de la función tiroidea y toxicidad cardíaca y pulmonar. Lapauta MOPP (mecloretamina [mostaza nitrogenada], vincristina, pro-carbacina y prednisona) se introdujo en 1964, fue la primera pauta dequimioterapia combinada utilizada en el tratamiento de la EH y fue unapiedra angular fundamental en el tratamiento de la EH en estadio avan-zado. Producía una frecuencia de respuesta completa de 70-80% y unafrecuencia de curación de 40-50% a los 10 años en pacientes con enfer-medad en estadio avanzado. Sin embargo, esta pauta también producíauna toxicidad significativa aguda y a largo plazo. El deseo de reducir losefectos adversos ha estimulado los intentos de reducir la intensidad de laquimioterapia y de la dosis y el volumen de la radioterapia.

Los fármacos quimioterápicos utilizados frecuentemente para tratar alos niños y adolescentes con EH comprenden la ciclofosfamida, la procar-©

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Figura 496-2. A, Masa mediastínica an-terior en un paciente con enfermedad deHodgkin antes del tratamiento. B, Tras2 meses de quimioterapia, la masa me-diastínica ha desaparecido.

TABLA 496-2. Clasificación de Ann Arbor para la enfermedad de Hodgkin

ESTADIO DEFINICIÓN

I Afectación de una sola región ganglionar (1) o de un único órganoextraganglionar (IE)

II Afectación de dos o más regiones ganglionares en el mismo lado del diafragma (II) o afectación localizada de un órgano o tejido extraganglionary de una o más regiones ganglionares en el mismo lado del diafragma (IIE)

III Afectación de regiones ganglionares localizadas a ambos lados del diafragma (III),que se puede acompañar de una afectación localizada de un órgano otejido extraganglionar (IIIE) o de afectación esplénica (IIIS) o de ambas (IIISE)

IV Afectación difusa de uno o más órganos o tejidos extraganglionares asociadao no con aumento de tamaño de ganglios linfáticos

La ausencia o presencia de fiebre >38 °C durante tres días consecutivos, sudoración nocturna o pér-dida inexplicada de peso corporal de *10% en los 6 meses precedentes al ingreso deben indicar-se en todos los casos con los sufijos A o B, respectivamente.

De Lister TA, Crowther D, Sutcliffe SB y cols.: Report of a committee convened to discuss the evaluationand staging of patients with Hodgkin’s disease: Costwolds meeting. J Clin Oncol 1989; 7:1.630-1636.


bacina, la vincristina o la vinblastina, la prednisona o la dexametasona, ladoxorubicina, la bleomicina, la dacarbacina, el etopósido, el metotrexatoy el arabinósido de citosina. Las pautas de quimioterapia combinada quese utilizan actualmente son COPP (ciclofosfamida, vincristina, procarba-cina y prednisona) o ABVD (doxorubicina, bleomicina, vinblastina y da-carbacina), se utiliza BEACOPP (bleomicina, etopósido, doxorubicina,ciclofosfamida, vincristina, procarbacina, prednisona) en los pacientescon enfermedad en estadio avanzado (tabla 496-3). Se han desarrolladodiferentes pautas combinadas para reducir los potenciales efectos adver-sos. La pauta COPP/ABV (ciclofosfamida, vincristina, procarbacina,prednisona/doxorubicina, bleomicina y vinblastina) es un ejemplo. Origi-nariamente, se administraba un mínimo de seis ciclos de quimioterapia, loque se asoció con una toxicidad acumulada significativa responsable desegundas neoplasias malignas, esterilidad y disfunción cardíaca y pulmo-nar. La toxicidad a largo plazo viene determinada por la dosis total de losfármacos utilizados. Los nuevos protocolos desarrollados «adaptados alriesgo» se basan en criterios de estadiaje y en la rapidez de la respuesta ini-cial a la quimioterapia, y tienen como objetivo reducir la dosis total de fár-maco y la duración del tratamiento, además de eliminar la radioterapia.

RECAÍDAS. La mayoría de las recaídas se producen en los primeros 3 añosdesde el diagnóstico, pero se han comunicado recaídas hasta 10 años des-pués. Las características de mal pronóstico son la masa tumoral volumi-nosa, el estadio al diagnóstico y la presencia de síntomas B. Los pacien-tes que nunca logran una remisión o recaen antes de los 12 meses tras elinicio del tratamiento son candidatos a quimioterapia mieloablativa ytrasplante autólogo de células madre con o sin radioterapia añadida.Este tratamiento tiene más éxito en los pacientes con enfermedad queresponde a la quimioterapia. El trasplante alogénico de células madremieloablativo reduce la frecuencia de recaídas en los pacientes de altoriesgo, con recaídas o con EH resistente al tratamiento. Sin embargo, nose produjo ninguna mejoría en la supervivencia global en los estudiosdocumentados, debido a la elevada mortalidad asociada al trasplante. Detodas formas, estos resultados sugieren un efecto injerto contra EH. Seestá investigando el uso de las pautas no mieloablativas carentes de toxi-cidad para reducir la morbilidad asociada a la pauta y la mortalidad aso-ciada al trasplante alogénico de células madre mieloablativo, pero con-servando un efecto injerto contra EH.

PRONÓSTICO. Mediante el uso de las pautas terapéuticas actuales, lospacientes con factores pronósticos favorables y enfermedad en estadioprecoz tienen una supervivencia sin eventos (SSE) de 85-90% y una su-pervivencia global (SG) de 95% a los 5 años. Los pacientes con enfer-medad en estadio avanzado tienen una SSE y una SG de 80-85% y 90%,respectivamente. El pronóstico tras la recaída depende del tiempo trans-currido desde la conclusión del tratamiento y la recurrencia, el lugar de

la recidiva (ganglionar frente a extraganglionar) y la presencia de sínto-mas B en la recaída. Los pacientes que recaen >12 meses tras la quimio-terapia aislada o la modalidad terapéutica combinada tienen el mejorpronóstico, y generalmente responden al tratamiento estándar adicional,con una supervivencia a largo plazo de 60-70%. Un trasplante autólogode células madre mieloablativo en pacientes con enfermedad resistenteal tratamiento o con una recidiva antes de los 12 meses del tratamientoconlleva una frecuencia de supervivencia a largo plazo de 40-50%. Lascomplicaciones a largo plazo están asociadas a la radioterapia o la qui-mioterapia; comprenden las neoplasias secundarias (p. ej., leucemiamieloide aguda, tumores de mama, pulmón, tiroides y linfoma no Hodg-kin), la sepsis (p. ej., esplenectomía o irradiación esplénica), la esterili-dad, la talla baja, el hipotiroidismo, la caries dental, la disfunción pul-monar subclínica y la cardiopatía isquémica.

Claviez A, Klingebiel T, Beyer J, et al: Allogeneic peripheral blood stem celltransplantation following fludarabine-based conditioning in six childrenwith advanced Hodgkin disease. Ann Hematol 2004;83:237–241.

Hjalgrim HH, Askling J, Rostgaard K, et al: Characteristics of Hodgkin’s lym-phoma after infectious mononucleosis. N Engl J Med 2003;349:1324–1332.

Hudson MM, Donaldson SS: Hodgkin disease. In Pizzo PA, Poplack DG(editors): Principles and Practice of Pediatric Oncology, 4th ed. Philadel-phia, Lippincott Williams & Wilkins, 2002, pp 637–660.

Hueltenschmidt B, Sautter-Bihl ML, Lang O, et al: Whole body positron emission tomography in the treatment of Hodgkin disease. Cancer 2001;91:302–310.

Peggs KS, Hunter A, Chopra R, et al: Clinical evidence of a graft-versus-Hodgkin’s-lymphoma effect after reduced-intensity allogeneic transplanta-tion. Lancet 2005;365:1934–1940.

Pileri SA, Ascani S, Leoncini L, et al: Hodgkin lymphoma: the pathologist’sviewpoint. J Clin Pathol 2002;55:162–176.

Schwartz CL: The management of Hodgkin disease in the young child. CurrOpin Pediatr 2003;15:10–16.

Thomson AB, Wallace WH: Treatment of paediatric Hodgkin disease. Abalance of risks. Eur J Cancer 2002;38:468–477.

Yung L, Linch D: Hodgkin’s lymphoma. Lancet 2003;361:943–950.

496.2 • LINFOMA NO HODGKIN (LNH)

El LNH es responsable de, aproximadamente, 60% de todos los linfo-mas en niños y adolescentes. Representa el 8-10% de todas las neopla-sias en niños entre 5 y 19 años, con una incidencia anual de 750-800 ca-sos anuales en niños )19 años en EE.UU. Aunque >70% de los pacientespresentan una enfermedad avanzada en el momento del diagnóstico,el pronóstico ha mejorado de forma espectacular, con frecuencias de su-pervivencia de 90-95% en casos de enfermedad localizada y 60-90%con enfermedad avanzada.

EPIDEMIOLOGÍA. Mientras que la mayoría de niños y adolescentes pre-sentan una enfermedad de novo, un pequeño número de pacientes desa-rrollan un LNH de forma secundaria a determinadas etiologías, como lasinmunodeficiencias hereditarias o adquiridas (p. ej., síndrome de inmu-nodeficiencia combinada severa, síndrome de Wiskott-Aldrich), los vi-rus (p. ej., VIH, VEB) o como parte de síndromes genéticos (p. ej., ata-xia-telangiectasia, síndrome de Bloom). Sin embargo, la mayoría de losniños que desarrollan un LNH no presentan una etiología obvia genéti-ca o ambiental.

PATOGENIA. Los cuatro principales subtipos histológicos de LNH in-fantil y de la adolescencia son el linfoma de Burkitt (LB), que constitu-ye un 40% de los LNH; el linfoma linfoblástico (LL), que es responsa-ble del 30%; el linfoma difuso de células B grandes (LDCBG), queconstituye un 20% y el linfoma anaplásico de células grandes (LACG),que es responsable del 10% (fig. 496-3). La mayoría de los LNH infan-tiles y de la adolescencia son tumores de alto grado con un comporta-miento clínico agresivo comparado con el de los LNH de los adultos,que generalmente son tumores indolentes de grado bajo o intermedio.

TABLA 496-3. Pautas de quimioterapia utilizadas con frecuencia en los niñosy adultos jóvenes con enfermedad de HHodgkin

PAUTAS DE QUIMIOTERAPIA

ABVD

ABVE (DBVE)

VAMP

OPPA ± COPP (mujeres)

OEPA ± COPP (varones)

COPP/ABV

BEACOPP (estadio avanzado)

COPPCHOP

ABVE-PC (ABVE-PC)

FÁRMACOS CORRESPONDIENTES

Doxorubicina (adriamicina), bleomicina, vinblastina,dacarbacina

Doxorubicina (adriamicina), bleomicina, vincristina,etopósido

Vincristina, doxorubicina (adriamicina), metotrexato,prednisona

Vincristina, prednisona, procarbacina, doxorubicina(adriamicina), ciclofosfamida, vincristina, prednisona,procarbacina

Vincristina, etopósido, prednisona, doxorubicina(adriamicina), ciclofosfamida, vincristina, prednisona,procarbacina

Ciclofosfamida, vincristina, prednisona, procarbacina,doxorubicina (adriamicina), bleomicina, vinblastina

Bleomicina, etopósido, doxorubicina (adriamicina),ciclofosfamida, vincristina, prednisona, procarbacina

Ciclofosfamida, vincristina, prednisona, procarbacinaCiclofosfamida, doxorubicina (adriamicina), vincristina,

prednisonaDoxorubicina (adriamicina), bleomicina, vincristina,

etopósido, prednisona, ciclofosfamida


Caso todos los LNH infantiles y de la adolescencia se originan en alte-raciones del centro germinal. Casi todas las formas de LB y LDCBG sonde origen B; los casos de LL son 80% de células T y 20% de células B;y los casos de LACG son 70% de células T, 20% de células null y 10%de células B. Algunos subtipos histológicos presentan alteraciones cito-genéticas específicas. Los niños con LB con frecuencia tienen una trans-locación t(8;14) (90%) o, con menos frecuencia, una translocación t(2;8)o t(8;22) (10%). Los pacientes con LACG con frecuencia presentan unatranslocación t(2;5) (*5%). Los pacientes con LDCBG y LL presentanvarias anomalías citogenéticas diferentes.

MANIFESTACIONES CLÍNICAS. Las manifestaciones clínicas del LNHinfantil y de la adolescencia dependen principalmente del subtipo histo-lógico y de los lugares afectados de forma primaria y secundaria. Los LNHson tumores de crecimiento rápido y pueden causar síntomas según el ta-maño y su localización. Aproximadamente 70% debutan con enfermedadavanzada en estadios III o IV (tabla 496-4), lo cual incluye enfermedad ex-traganglionar que se manifiesta como afectación digestiva, de la médulaósea y del sistema nervioso central (SNC). El LB se suele presentar con

enfermedad abdominal (tipo esporádico) o de cabeza y cuello (tipo endé-mico) con afectación de la médula ósea o el SNC. El LL se presenta confrecuencia con una masa intratorácica o supradiafragmática mediastínica, ytiene también predilección por diseminarse a la médula ósea y el SNC. ElLDCBG se suele iniciar con una localización primaria abdominal o me-diastínica y, raramente, diseminación a la médula ósea o el SNC. ElLACG tiende a presentarse con manifestaciones cutáneas primarias(10%) o bien con enfermedad sistémica (fiebre, pérdida de peso) con di-seminación al hígado, bazo, pulmón, mediastino o piel; es infrecuente sudiseminación a la médula ósea o al SNC.

Las manifestaciones específicas de la localización comprenden elaumento rápido, indoloro, del tamaño de un ganglio linfático, tos, sín-drome de vena cava superior (VCS), disnea por la afectación torácica,masa abdominal (de gran tamaño y que aumenta rápidamente de volu-men), obstrucción intestinal, síntomas que simulan invaginación, ascitiscon afectación abdominal, congestión nasal, otalgia, pérdida de audi-ción, aumento de tamaño de las amígdalas con participación del anillode Waldeyer y dolor óseo localizado (primario o metastásico).

Existen tres manifestaciones clínicas que requieren estrategias espe-ciales de tratamiento alternativo: el síndrome de VCS secundario a unamasa mediastínica de gran tamaño que obstruye el flujo sanguíneo o lasvías respiratorias; las paraplejias agudas secundarias a la compresión dela médula espinal o en el sistema nervioso central debido a un LNH loca-lizado en la vecindad y el síndrome de lisis tumoral (SLT), secundario agraves anomalías metabólicas, como la hiperuricemia, la hiperfosfate-mia, la hiperpotasemia y la hipocalcemia debido a la lisis masiva de cé-lulas tumorales.

HALLAZGOS DE LABORATORIO. Las pruebas de laboratorio y de imagenrecomendadas son: hemograma completo (HC), electrólitos, ácido úri-co, calcio, fósforo, bilirrubina, nitrógeno ureico, creatinina, alanina ami-notransferasa y aspartato aminotransferasa, aspirado y biopsias bilatera-les de médula ósea, punción lumbar con citología, recuento celular y deproteínas en LCR; radiografía de tórax y CT de cuello, tórax, abdomeny pelvis, PET y gammagrafía ósea (opcional) y TC craneal (opcional)(tabla 496-5). El tejido tumoral (es decir, la biopsia, la médula ósea, elLCR o el líquido pleural o de paracentesis) debería estudiarse mediantecitometría de flujo para determinar su origen inmunofenotípico (T, B onull) y su citogenética (cariotipo). Las pruebas adicionales incluyen lahibridación fluorescente in situ (FISH) o la PCR-TR para las transloca-ciones genéticas específicas, los estudios de reordenamientos genéticos©

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Figura 496-3. Distribución del linfo-ma no Hodgkin infantil y de la adoles-cencia. Tinciones de hematoxilina-eo-sina que muestran la morfología dellinfoma de Burkitt (A, gran aumento),el linfoma difuso de células B grandes(B, gran aumento), el linfoma lin-foblástico de precursores T (C, granaumento) y el linfoma anaplásico decélulas grandes (D, gran aumento). (DeCairo MS, Raetz E, Lim MS y cols.:Childhood and adolescente non-Hodg-kin lymphoma: New insights in bio-logy and critical challenges for the fu-ture. Pediatr Blood Cancer 2005;45:753-769.)

TABLA 496-4. Sistema de estadificación de St. Jude para el linfoma noHodgkin infantil

ESTADIO DESCRIPCIÓN

I Tumor único (extraganglionar) o una sola región anatómica (ganglionar) salvo el mediastino o el abdomen

II Tumor único (extraganglionar) con afectación de ganglios regionalesDos o más regiones ganglionares en el mismo lado del diafragmaDos tumores únicos (extraganglionares) con o sin afectación de ganglios

regionales en el mismo lado del diafragmaTumor primario del aparato digestivo, por lo general en el área ileocecal,

asociado o no con afectación de ganglios mesentéricos, que se debenresecar de forma macroscópica (>90%)

III Dos tumores únicos (extraganglionares) a ambos lados del diafragmaDos o más regiones ganglionares por encima y por debajo del diafragmaCualquier tumor intratorácico primario (mediastínico, pleural o tímico)Cualquier forma de enfermedad intraabdominal extensa

IV Cualquiera de las anteriores con afectación inicial del sistema nervioso central y/o de la médula ósea en el momento del diagnóstico

De Murphy SB: Classification, staging and end results of treatment of childhood non-Hodgkin’s lymp-homas: Dissimilarities from lymphomas in adults. Semin Oncol 1980; 7:332-399.


celulares y la determinación del perfil molecular mediante microensayoscon oligonucleótidos.

DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL. Las adenopatías de cabeza y cuello debe-rían diferenciarse de las etiologías infecciosas ganglionares; las masas me-diastínicas de la EH y los tumores de células germinales; la afectación ab-dominal de otras masas malignas abdominales, como el tumor de Wilms, elneuroblastoma y el rabdomiosarcoma; la afectación de la médula ósea de laleucemia linfoblástica aguda de células B precursoras (pre-B) y la leucemialinfoblástica aguda de células T. La TC y el PET, junto con la citometría deflujo, la citogenética y la genética molecular de la biopsia y el tejido tumo-ral, generalmente diferencian el LNH de otras entidades.

TRATAMIENTO. La principal modalidad terapéutica del LNH infantil y dela adolescencia es la quimioterapia sistémica con múltiples fármacos y laquimioterapia intratecal. La cirugía se emplea principalmente para obtenermuestras diagnósticas y/o biológicas y para el estadiaje, pero raramente seutiliza para reducir el volumen de grandes masas. La radioterapia se em-plea si acaso raramente, excepto en circunstancias especiales, como la afec-tación del SNC en el LL u ocasionalmente en el LB, el síndrome agudo deVCS y las paraplejias agudas. Los pacientes, en el momento del diagnósti-co y cuando presentan riesgo de SLT, especialmente en los LB o LL avan-zados o voluminosos, requieren una hidratación vigorosa y, bien un inhibi-dor de la xantina oxidasa (alopurinol, 10 mg/kg/día v.o. dividido en trestomas) o, con más frecuencia, una oxidasa recombinante de uratos (rasbu-ricasa, 0,2 mg/kg/día v.o. una vez al día durante 1-3 días).

El tratamiento específico de la enfermedad localizada y avanzada es si-milar en el LB y el LDCBG. El LB y el LDCBG requieren de 6 semanasa 6 meses de quimioterapia con múltiples fármacos. Las pautas más fre-cuentes son COPAD (ciclofosfamida, vincristina, prednisona y doxorubi-cina), según se ha demostrado en el reciente estudio internacional B-NHL(FAB/LMB 96 [Franco-americano-británica linfoma de células B madu-ras]) o el COMP (ciclofosfamida, vincristina, metotrexato, 6-mercaptopu-rina y prednisona). La enfermedad avanzada generalmente se trata con4-6 meses de quimioterapia con múltiples fármacos, como el protocoloFAB/LMB 96 o el BFM (Berlín Frankfurt Munich) NHL90.

El LL localizado y avanzado generalmente requiere casi 24 meses detratamiento. Los mejores resultados en el LL avanzado se han logradomediante el protocolo BFM NHL 90, que utiliza abordajes terapéuticossimilares a los de la leucemia aguda infantil, lo cual incluye un ciclo dequimioterapia de inducción, una fase de consolidación, una fase de man-tenimiento interim, una fase de reinducción (sólo en enfermedades avan-zadas) y un año de tratamiento de mantenimiento con 6-mercaptopurinay metotrexato.

El LACG puede requerir sólo resección cutánea o un tratamiento másagresivo, similar al del LACG avanzado. Éste con frecuencia se trata conun protocolo BFM NHL 90 o con un protocolo COG de APO (doxorubici-na, prednisona y vincristina) con VP-16, Ara-C o vinblastina adicionales.

La quimioterapia intratecal se administra a los pacientes con enfer-medad moderada o avanzada en todos los subtipos de LNH infantil y dela adolescencia, y puede constar de metotrexato, hidrocortisona o Ara-Cintratecales.

Los pacientes con LNH que desarrollan enfermedad progresiva o re-cidivante requieren quimioterapia de reinducción y un trasplante de cé-lulas madre alogénico o autólogo. La pauta específica de reinducción oel trasplante depende del subtipo histológico, los tratamientos previos, ellugar de la recidiva y la disponibilidad de un donante de células madre.

CUIDADOS DE APOYO

Algunos pacientes requieren profilaxis con G-CSF para evitar la fiebre y laneutropenia posteriores a la quimioterapia mielosupresora, y antibióticosprofilácticos para evitar infecciones. Generalmente, se colocan catéteresvenosos centrales permanentes para facilitar las frecuentes extraccionessanguíneas, la administración de quimioterapia y transfusiones y la nutri-ción parenteral para evitar la pérdida de peso y el deterioro nutricional.

COMPLICACIONES

Los pacientes que reciben quimioterapia con múltiples fármacos para en-fermedades avanzadas tienen un riesgo agudo de mucositis, infecciones, ci-topenias importantes que requieren transfusiones de hematíes y plaquetas,desequilibrios electrolíticos y deterioro nutricional. Las complicaciones alargo plazo pueden incluir el retraso del crecimiento, la toxicidad cardíaca,la toxicidad gonadal con infertilidad y las neoplasias secundarias.

PRONÓSTICO

El pronóstico es excelente en la mayoría de las formas de LNH infantily de la adolescencia. Los pacientes con enfermedad localizada tienenuna posibilidad de sobrevivir de 90-100%, y en el caso de los pacientescon enfermedad avanzada esta posibilidad es de 60-95%. La variaciónen la supervivencia depende del subtipo histológico, la carga tumoral enel diagnóstico según se refleja en el nivel plasmático de LDH, la presen-cia o ausencia de enfermedad en el SNC y los lugares específicos de di-seminación metastásica. La citogenética y el subtipo genético molecularespecíficos también pueden ser importantes para predecir el pronósticoe influir en las estrategias terapéuticas específicas.

Cairo MS, Bishop M: Tumour lysis syndrome: new therapeutic strategies andclassification. Br J Haematol 2004;127:3–11.

Cairo MS, Sposto R, Hoover-Regan M, et al: Childhood and adolescent large-cell lymphoma (LCL): A review of the Children’s Cancer Group experience.Am J Hematol 2003;72:53–63.

Cairo MS, Sposto R, Perkins SL, et al: Burkitt’s and Burkitt-like lymphoma inchildren and adolescents: A review of the Children’s Cancer Group experi-ence. Br J Haematol 2003;120:660–670.

Dave SS, Wright G, Tan B, et al: Prediction of survival in follicular lymphomabased on molecular features of tumor-infiltrating immune cells. N Engl JMed 2004;351:2159–2169.

Hummel M, Bentink S, Berger H, et al: A biologic definition of Burkitt’s lymphoma from transcriptional and genomic profiling. N Engl J Med2006;354:2419–2430.

Patte C, Auperin A, Michon J, et al: The Societe Francaise d’Oncologie Pedi-atrique LMB89 protocol: highly effective multiagent chemotherapy tailoredto the tumor burden and initial response in 561 unselected children with B-cell lymphomas and L3 leukemia. Blood 2001;97:3370–3379.

Peniket AJ, Ruiz de Elvira MC, Taghipour G, et al: An EBMT registry matchedstudy of allogeneic stem cell transplants for lymphoma: allogeneic trans-plantation is associated with a lower relapse rate but a higher procedure-related mortality rate than autologous transplantation. Bone MarrowTransplant 2003;31:667–678.

Reiter A, Schrappe M, Tiemann M, et al: Improved treatment results in child-hood B-cell neoplasms with tailored intensification of therapy: A report of the Berlin-Frankfurt-Munster Group Trial NHL-BFM 90. Blood 1999;94:3294–3306.

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TABLA 496-5. Estudios previos al tratamiento para estadiaje del linfomano Hodgkin infantil

Hemograma completoElectrólitos, ácido úrico, lactato deshidrogenasa, creatinina, calcio, fósforo plasmáticosPruebas de función hepática (ALT, AST)Radiografía de tóraxTC cervical, torácico, abdominal, pélvicoTomografía por emisión de positronesAspirado y biopsia bilateral de médula óseaCitología, recuento celular y proteínas del líquido cefalorraquídeoALT, Alanina aminotransferasa; AST, aspartato aminotransferasa.

Leucemia y Linfoma

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