Presentacin de PowerPoint

LEUCEMIA MIELOIDE AGUDAPor: Sandra Mendoza.Laura ContrerasDiana GmezLuis PalominoJess Moreno LEUCEMIA.leucosis.Cncer de la sangre.LEUCEMIA.Naturaleza clonalPATOGENIA DE LA LEUCEMIA CLASIFICACION DE LA LEUCEMIA.Las leucemias se clasifican teniendo en cuenta 2 parmetros:

Tipo de leucocito producidoProgresin de la enfermedad.

Comparativamente, Cuales son los principales factores diferenciales entre las leucemias Agudas Vs Crnicas? Rta/FABOMSAlteracin en la maduracin e hiperproduccionMal pronosticoAlteracin en la apoptosis de clulas diferenciadas.Historia natural en aos.

ENFERMEDADES MIELOIDESLas enfermedades de origen mieloide son patologas secundarias a mutaciones que inducen un bloqueo en la diferenciacin o una ventaja en la proliferacin de los progenitores hematopoyticos mieloides.

La hematopoyesis se divide en dos linajes principales:

EL LINAJE LINFOIDEEL LINAJE MIELOIDE

MIELOPOYESIS.La mielopoyesis, o desarrollo de clulas mieloides maduras,parte de un precursor mieloide comn. A. Desarrollo de los fragmentos plaquetarios, o trombopoyesis:parte de una clula mononucleada (megacarioblasto, A1), al estado polinuclear primitivo(promegacariocito, A2) y maduro (megacariocito, A3); el megacariocito se escinde en los fragmentosconocidos como plaquetas (A4). B. Desarrollo de los eritrocitos o eritropoyesis: comienza con elproeritroblasto (B1), que madura a diferentes etapas de eritroblasto: basflico (B2), policromtico(B3) y ortocromtico (B4); el ncleo se pierde en la forma primitiva llamada reticulocito (B5); stecambia a una forma bicncava madura llamada eritrocito (B6). C. Granulopoyesis y monopoyesis.Todos los linajes parten de un precursor granulomonopoytico (CFC-GM, C1) comn: lagranulopoyesis contiene el desarrollo de tres tipos celulares con un mismo origen: neutrfilo,eosinfilo y basfilo a partir del CFC-GM que pasa al mieloblasto comn. Los mieloblastos maduranal estado de promielocito (basfilo, C2.1, neutrfilo, C2.2 y eosinfilo, C2.3), que pasa al estado demielocito (C3.1, C3.2 y C3.3) y ste al de metamielocito (C4.1, C4.2 y C4.3). La caracterstica formapolinucleada no aparece hasta el estado de granulocito maduro (C5.1, C5.2 y C5.3). Lamonocitpoyesis es el desarrollo de los monocitos. El CFC-GM (C1) se transforma en un estado msdiferenciado conocido como monoblasto (C2.4), ste en un promonocito, o forma semimadura (C3.4),que madurar definitivamente en la forma del monocito (C4.4). De este linaje tambin forman partelas formas tisulares, conocidas como macrfagos y clulas dendrticas mieloides (C5.4).8LEUCEMIA MIELOIDE AGUDA.La leucemia aguda es una forma de cncer que se caracteriza por una proliferacin clonal de progenitores hematopoyticos inmaduros (llamados mieloblastos) que pierden su capacidad de diferenciacin y de respuesta a reguladores de proliferacin.

La ocupacin de la mdula sea por los mieloblastos produce un bloqueo en la produccin de las clulas sanguneas, lo que resulta en una supresin de la hematopoyesis y que conlleva a las citopenias.9LEUCEMIA MIELOIDE AGUDA.EPIDEMIOLOGIA LMA Cual es el factor etiopatogenico de las citopenias tpicas de la leucemia ? Rta/ La supresin medular de la hematopoyesis a causa de la infiltracin de clulas malignizadas en la medula.SISTEMAS DE CLASIFICACION DE LA LMAExisten dos sistemas de clasificacin de la leucemia mieloide aguda: PRIMERO: Propuesto por el grupo cooperativo francs-americano-ingls, o FAB ( de French-American-British cooperative group).SEGUNDO: Propuesto por la OMS (organizacin mundial de la salud).

GENETICA DE LA LEUCEMIA MIELOIDE AGUDA.

ALTERACIONES CARIOTIPICAS Y GENOMICAS

Aparecen en el 90% de los pacientes con LMA ALTERACIONES CARIOTIPICASLas mas comunes sonmonosomas de los cromosomas 5 y 7. deleciones del brazo largo del cromosoma 5. otras anormalidades complejas.anormalidades en el brazo largo del cromosoma 3Sin embargo, aquellos agentes teraputicos que inhiben la topoisomerasa II se asocian a translocaciones en 11q23, en el gen MLL. ALTERACIONES CARIOTIPICASEn pacientes con leucemia mieloide agudaEn NOVOSecundaria a otro proceso y/0 factores de riesgocursan con translocaciones cromosmicas equilibradasasociarse con deleciones o monosomas y generalmente sin translocacionesRta/ Comparativamente hablando, Cuales son los criterios diferenciales en que se basan los sistemas de clasificacin de la LMA? FABOMSCriterios morfolgicos e inmunohistoquimicosCriterios citogeneticosALTERACIONES GENICAS50% de los pacientes con LMA no presentan alteraciones cario tpicas visibles por las tcnicas de tincin convencionales. Cada vez son ms los genes que se asocian a la aparicin y evolucin de las LMALas mas frecuentes sonNPM1FLT3 MLLKITCEBPAOtrosp53PML/RAR / AML1 / TET2 / Ras / gen MN / gen del tumor de Wilms

NPM1gen de la nucleofosmina 1 pacientes sin aberraciones cromosmicas visiblesConstituyen las mutaciones ms frecuentesApareciendo pacientes con cariotipo normalvariante M4clulas carentes de CD34NPM1Las mutaciones mas frecuentes de este gen son en el exn 12identificndose hasta la fecha 14 variantes con insercin de generalmente 4 pares de bases afectando el C-Terminal de la protenalo que produce un corrimiento del marco de lectura, y la sustitucin de los ltimos 7 aminocidos por 11 diferentes residuos la sustitucin de los triptfanos 288 y 290.NPM1Sus funciones incluyenInteracta con p53 controlando la proliferacin celular y la apoptosisControla la biosntesis de ribosomasAyuda a mantener la estabilidad genmica controlando la reparacin del ADN y la duplicacin de los centrosomas durante la mitosisLgicamente, mutantes defectuosos de NPM1 afectarn el ciclo celular. NPM1 forma parte de un nuevo grupo de genes que pueden actuar como oncogenes o genes supresores tumorales. Sin embargo, su expresin sin FLT3 favorece un buen pronstico en la LMA. cual que el efecto producido por la activacin de la protena quinasa regulada por seal extracelular (ERK)? Rta/ Tras su activacin por parte del FLT3, la protena quinasa fosforila el residuo Ser21 del complejo C/EBP (Factor de Transcripcion Mieloide), cuyo efecto es la inhibicin de la diferenciacin celular..Pte cariotipo normalCEBPA19q13.1Codifica una protena que se une Frecuentemente la secuencia CCAAT de promotores de algunos genes con funciones especficas en los granulocitosSus mutaciones Aparecen 15-10% de todas las nuevas LMABuen pronosticocomn en M1 o M2Esta aumenta su actividad por fosforilacin mediada por RAS, de la Ser248 del dominio transactivador de la protenahaciaLa protena C/EBPC-TerminalN-Terminalconsta de motivos altamente homlogos de unin al ADN y para dimerizacin aparecen motivos menos conservados de transactivacinMLLGen Mixed-Lineage-Leukemialocus 11q23 Las mutaciones mas frecuentes son t(6;11)t(10;11)(p12;q23(MLL-AF10)t(11;19)(q23;13.1)(MLLELL). (p23;q23)t(9;11)(MLL-AF6)(q27;23)(MLL-AF9)Pronostico de mayor relevancia de acuerdo con la mutacin.MLL-AF6 MLL-AF9extremadamente malotasa de supervivencia (TS) a los 5 aos generalmente menor al 20% en todos los grupos de edadesintermedio o buenotasa de supervivencia (TS) sobre el 50%, aunque los resultados son variables entre los distintos grupos poblacionales. 26KIT entre el 30-40% de los pacientes con inv(16)(p13.q22) lo que se interpreta como un pronstico peorLas mutaciones puntuales aparecen en el 5% de los nuevos casos LMAaparecenparticularmenteD816 Y/HEntre el 20-30% de los pacientes, e igualmente el pronstico es sombro. Donde se observen La mutacin mas importante esD816t(8;21)(q22;q22) Codifica Receptor tirosina-quinasaTiene mecanismo fisiopatolgico similar al FLT3Por tanto algunas mutaciones le confieren a los mieloblastos actividad proliferativa y/o antiapoptticaAsociacin las mutaciones en KIT con inv16, t(8;21), y trisoma 4.P53 17p13.1En las LMA se plantea las mutaciones sin sentido (missense, especialmente entre los residuos aminoacdos 102 al 292)la existencia de una zona comn de alteraciones que se circunscribe entre las 68284828075871pbCRK y HIC1. Interaccin con otros genes mutacin mas frecuente fueronapareciendoalto nmero de mutantes homocigticosLa perdida de su funcinDada la importancia que tiene p53 en el control de la reparacin al ADN, as como en el ciclo celular, no es de asombrarse que pacientes con ambas copias de p53 defectuosas, presenten adems aberraciones en los cromosomas 5 y 7, y caractersticas histomorfolgicas agresivas.un alelo es inactivado por mutacinreduplicacin del alelo mutante como un mecanismo de compensacin cromosomitaun alelo es inactivado por delecion De las mutaciones del gen MLL (Gen Mixed-Lineage-Leukemia) cual es la que se relaciona con el peor pronstico de supervivencia? Rta/ La mutacin MLL-AF6 con una tasa de supervivencia (TS) a los 5 aos generalmente menor al 20% en todos los grupos de edades.CONCLUSIONES La leucemia mieloide aguda se caracteriza a nivel molecular por la presencia de aberraciones cromosmicas y genticas. Los defectos cromosmicos son particularmente abundantes en los cromosomas 5, 7 y 8.

Los genes que con mayor frecuencia aparecen mutados en este enfermedad son NPM1, FLT3, CEBPA, RAS, KIT, MLL, p53 y otros.

Aunque FLT3 aparezca mutado y aporte sobre un pronstico negativo, ninguna mutacin por s sola es capaz de convertir la clula en leucmica, sino que se requieren la acumulacin de varios cambios

GRACIAS