Leucemia Mieloide Aguda Tratamiento...

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MC Antonio Carrasco Yalán, MsC Hematólogo Clínico UNMSM - HNERM Magister Gerencia Servicios de Salud ESAN Jefe de Servicio Hematología Clínica INSN-San Borja Coordinador Hematología - Clínica Delgado AUNA Leucemia Mieloide Aguda Tratamiento actual

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MC Antonio Carrasco Yalán, MsC

Hematólogo Clínico – UNMSM - HNERM

Magister Gerencia Servicios de Salud – ESAN

Jefe de Servicio Hematología Clínica INSN-San Borja

Coordinador Hematología - Clínica Delgado – AUNA

Leucemia Mieloide Aguda

Tratamiento actual

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Disclosure

Bayer-Schering Pharma

Dirección Médica

Desarrollo estudios clínicos

Para Latino América

Hematología – Oncología – SNC - HTP

Ciudad México (2004-2010)

Lima (1999-2003)

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Leucemia Mieloide Aguda

Generalidades • LMA está caracterizada por la acumulación de células

anormales que fallan en diferenciar en granulocitos o monocitos funcionales

• Estadística: 1/10,000 hab., predominio en adultos

• Clínica de presentación muy variada

• Históricamente el diagnóstico era morfológico y descriptivo

• Clasificación FAB usada en los últimos 30 años no correlacionaba con el pronóstico de SLE y SG

• Posteriormente la clasificación de LMA se fundamenta en los hallazgos citogenéticos y moleculares

• Prima el concepto de ESTRATIFICACION por RIESGO

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Leucemia Mieloide Aguda

Citometria

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Grimwade D., Blood 92: 7; 1998

1612 casos

Compleja, -7, abn(3q), del (5q), -5

“Normal”, 11q23, +21, del (7q),

del (9q), +22, otras alt. Num-estruc.

t(15,17), t(8,21), inv 16

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EDAD

43.73

33

17.18

51.10

30

19.73

50.12

34

16.34

48.72

29

22.29

52.14

28

17.08

56.79

42

17.59

57.05

19

19.75

51.27

215

18.73

Mean

N

Std.

Deviation

Mean

N

Std.

Deviation

Mean

N

Std.

Deviation

Mean

N

Std.

Deviation

Mean

N

Std.

Deviation

Mean

N

Std.

Deviation

Mean

N

Std.

Deviation

Mean

N

Std.

Deviation

95

96

97

98

99

2000

2001

Total

Report SOBREVIDA TOTAL

LMA - HNERM- 95/2001

SOBREVIDA TOTAL (meses)

96847260483624120

PO

RC

EN

TA

JE

1.0

.8

.6

.4

.2

0.0

SOBREVIDA TOTAL

LMA - HNERM - 95/2001

SOBREVIDA TOTAL (meses)

96847260483624120

PO

RC

EN

TA

JE1.0

.8

.6

.4

.2

0.0

EDAD

>60 a.

< 60 a.

Log Rank 17,40 p=0,0

Antonio Carrasco – HNERM - 2002

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SOBREVIDA TOTAL POR GENETICA

LMA - HNERM - 95-2001

SOBREVIDA TOTAL (meses)

96847260483624120

PO

RC

EN

TA

JE

1.0

.8

.6

.4

.2

0.0

GENETICA

MAL(11)

MED(63)

BUE (24)

98/215 = 45,6%

Log Rank 9,33 p=0,0094

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SOBREVIDA LIBRE DE RECAIDA

meses

847260483624120

Po

rce

nta

je

1.0

.8

.6

.4

.2

0.0

Terapia

7*3+3

n=20

7*3

n=20

Mediana 12.5 m ( 9.7 – 15.3)

Mediana 14.8 m ( 4.7 – 29.4)

Log Rank= 0.01 p= 0.92

LMA Induccion ARA-C / Daunorrubicina 7*3 +/- Etopósido 3d

Hugo Ríos, hematólogo – HNERM – 2006-7

SOBREVIDA TOTAL

meses

847260483624120

Po

rce

nta

je

1.0

.8

.6

.4

.2

0.0

Terapia

7*3+3

n=20

7*3

n=20

Mediana 31.1 m ( 16.4 – 45.7)

Mediana 32.4 m ( 16.3 – 48.3)

Log Rank= 0.08 p= 0.77

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Clasificación LMA OMS 2008

• Marcadores asociadas a

alteraciones citogenéticas

específicas en la

clasificación OMS 2008

• Tres marcadores

moleculares

recomendados para CN

(citogenética normal) :

CEBPA, FLT3-ITD, NPM1

• Han sido incorporadas en

las guías de práctica

clínica del ELN (European

LeukemiaNet)

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Category Frequency1

AML with recurrent cytogenetics abnormalities

AML with t(8;21)(q22;q22); RUNX1-RUNX1T1 5%

AML with inv(16)(p13.1q22) or t(16;16)(p13;q22); CBFB/MYH11 5 - 8%

APL with t(15;17)(q22;q12); PML-RARA 5 - 8% 2

AML with t(9;11)(p22;q23); MLLT3-MLL 9 – 12% children

2% adults

AML with t(6;9)(p23;q34); DEK-NUP214 0,7 – 1,8%

AML with inv(3)(q21q26.2) or t(3;3)(q21;q26.2); RPN1-EVI1 1 – 2%

Megakaryoblastic AML with t(1;22)(p13;q13); RBM15-MKL1 < 1%

AML with NPM1 mutation (transitory entity) 2 – 8% children

27 - 35% adults

AML with CEBPA mutation (transitory entity) 6 – 15%

AML with alterations related with myelodysplasia 24 – 35%

Myeloid Neoplasm associated to treatment 10 – 20% 3

AML not otherwise specified

AML with minimal differentiation < 5%

AML without maturation 5 - 10%

AML with maturation 10%

Acute myelomonocytic leukemia 5 - 10%

Acute monoblastic and monocytic leukemia < 5%

Acute erythroid leukemia < 5%

Acute megakaryoblastic leukemia < 5%

Acute basophilic leukemia < 1%

Panmyelosis with acute myelofibrosis Very rare

Myeloid Sarcoma rare

Myeloid neoplasms related to Down syndrome

Transient abnormal myelopoiesis 10% 4

Acute myeloid leukemia associated to Down syndrome 1 – 2% 4

Blastic plasmacytoid dendritic cell neoplasm Very rare

1. Estimated frequency in relation to all AML

cases. 2. In Latin-American countries, APL

corresponds to 20-25% of AML cases .3.

Estimated frequency in relation to all AML cases,

myelodysplastic syndromes and

myelodysplastic/myeloproliferative syndromes. 4.

Estimated frequency in relation to children with

Down syndrome. Vardiman, J.W., et al., The

2008 revision of the World Health

Organization (WHO) classification of

myeloid neoplasms and acute leukemia:

rationale and important changes. Blood,

2009. 114(5): p. 937-51.

Clasificación dela

Leucemia

Mieloide Aguda y

sus neoplasias

relacionadas

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Harmut Dohner, Clara D Bloomfield et al. Diagnosis and management of acute myeloid leukemia in adults: recommendations from an

International expert panel, on behalf of the European LeukemiaNet. Blood 2010, 115: 453-474

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Harmut Dohner, Clara D Bloomfield et al. Diagnosis and management of acute myeloid leukemia in adults: recommendations from an

International expert panel, on behalf of the European LeukemiaNet. Blood 2010, 115: 453-474

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A : < 60 años

B : > 60 años

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Mrozek Krzysztof, Clara D Bloomfield et al. Prognostic significance of the European LeukemiaNet Standarized System for Reporting

Cytogenetic and Molecular Alterations in Adult with AML. JCO 2012: 30: 36

A-B : < 60 años

C-D : > 60 años

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Varón de 75 años, debut

Blastemia LMA

Cariotipo 46,XY

¿ Que grupo de riesgo ?

a) Intermedio 1

b) Desfavorable

c) Ninguno

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Varón de 74 años, debut

Blastemia LMA

Cariotipo 46,XY

¿ Que grupo de riesgo ?

a) Intermedio 1

b) Desfavorable

c) Ninguno

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Vías de señalización del FLT3

SOS Grb2

ERK

Mek

Raf

Ras

Target

Proteins

Akt PI-3 kinase

PIP2 PIP3

Stat5 P P

P

P

Cytoplasm

Extracellular

Proliferation

Transcription Factors

Apoptosis

Nucleus

Differentiation

P

P

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CEBPA - LMA

Lopez-Ilasaca MA and Carrasco A. 2013

CCAAT/enhancer binding protein-alpha

(C/EBPα, codificado por el gen CEBPA) es

un factor de transcripción que regula la

proliferación y controla la diferenciación de

granulocitos.

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Proteínas involucradas en la

modificación de residuos de

citosina del DNA y enzimas

que catalizan

modificaciones post-

translational de histonas

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Lopez-Ilasaca MA and Carrasco A. 2013

IDH 1/2 - LMA

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The Cancer Genome Atlas Research Network, NEJM 2013

Analisis de la mutación en LMA

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Mutación genética en pacientes

con LMA-CN

• 90% de pacientes jóvenes con LMA-CN tienen al

menos una de las cuatro mutaciones: NPM1, FLT3-

ITD, CEBPA y DNMT3A

• En general, al menos 1 mutación ha sido encontrada

en más del 99% de los casos

• Hay al menos dos mutaciones en el 72% de los

pacientes con citogenética normal

• La presencia de mutación en WT1, TET2, DNMT3 en

riesgo favorable e intermedio le da peor pronóstico

• La sobreexpresión de BAALC, ERG y micro RNA en

riesgo favorable e intermedio le da peor pronóstico

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Impacto de alteraciones moleculares

• En respuesta completa: • IDH2 R140

• ASXL1

• RUNX1

• BAALC (high expression)

• MN1 (high expression)

• En SLE • DNMT3A non R-882

• FLT3-ITD

• RUNX1

• CEBPA 1 mut and wild type

• WT1

• BAALC (high expression)

• ERG (high expression)

• miR-155 (high expression)

• MN1 (high expression)

• En sobrevida global: • FLT3-ITD

• RUNX1

• CEBPA 1 mut and wild type

• WT1

• BAALC (high expression)

• ERG (high expression)

• miR-155 (high expression)

• MN1 (high expression)

• miR-181a (high expression)

• Otros: • RAS (K & N)

• OGG1

• FOXO3, t(6;11)

• EVI1 t(3;3), inv (3)

• Cambios epigenéticos:

metilación DNA y cambios

histonas

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TP53 y decitabina in AML-MDS

Welch et al.

NEJOM 375;251:2023-36, 2016

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Estrategias de Tratamiento

Quimioterapia

Trasplante auto – allo

Nuevas drogas

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Experiencia HNERM

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Estratificación molecular y terapia blanco

en LMA

BAALC, MN1, ERG, miR155 up

WT1 mut

RUNX1 mut

BAALC, MN1, ERG down

WT1 wt

RUNX1 wt

MLL wt

DNMT3A wt

IDH1 wt

NPM1 wt

MLL-PTD

DNMT3A mut

ASXL1 mut

IDH2 mut

TET2 MUT

TET2 wt

ASXL1 wt

Midostaurin 4-17

or Allo HSCT

Allo HSCT

Chemotherapy

Lenalidomide +

Chemotherapy

Enasidenib 8-17

Methylation

inhibitors

+/- Allo HSCT

? ATRA + Chemo

Chemotherapy

miR181a up

miR181a down

CEBPA double mut

NPM1 mut

Molecular Screening

Dohner et al, 2013,modificado

Midostaurin – RATIFY. FLT3

ITD-TKD. 4Y OS 44% a 51%

Enasidenib CR26% in R/R

CPX-351 (Dauno/Citarab)

Vyxeos, 8-17

Gemtuzumab Ozogamicin

9-2017

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Bloqueo del FLT3 – mutación D835

SOS Grb2

ERK

Mek

Raf

Ras

Target

Proteins

Akt PI-3 kinase

PIP2 PIP3

Stat5 P P

P

P

Cytoplasm

Extracellular

Transcription

Factors

Nucleus

P

P

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CPX-351

Feldman EJ et al. J Clin Oncol 2011; 29: 979-985

• Vyxeos

• Aprobación FDA Agosto 2017

• Liposomas bilaminar

• AraC/daunorubicina

encapsulada en un espacio

acuoso de con relación molar

5:1

• Daunorubicina esta unida a

cobre

• 5 units/mL (1 unit = 1mg

cytarabine + 0.44 mg

daunorubicina)

• CPX-351 induction 100 U/m2

D1, 3, 5 (= 100 mg/m2

cytarabine and 44 mg/m2 of

daunorubicin)

• CPX-351 consolidation 100

U/m2 D1, 3

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CPX-351 in Older Adults with Untreated

AML: 24 mo OS and EFS Curves

Lancet JE et al. Blood 2014; 123: 979-3239-3246

All patients

High-Risk

sAML

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Terapia target en LMA

Alexander Perl

Blood advances

Vol 1 numero 24, Nov 2017

Decitabine

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Terapia target en LMA

Alexander Perl

Blood advances

Vol 1 numero 24, Nov 2017

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Harmut Dohner, Clara D Bloomfield et al. Diagnosis and

management of acute myeloid leukemia in adults: recommendations

from an International expert panel, on behalf of the European

LeukemiaNet. Blood 2010, 115: 453-474

Decisión terapéutica

No HSCT

HSCT para

CEBPA 1-mut

HSCT

HSCT, no para

t (9,11)

HSCT

Experimental

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Resumen

• Nuevos marcadores genéticos pronósticos en LMA permitirán

nuevas estrategias terapéuticas que conducirán al incremento

de los pacientes curados

• Los marcadores moleculares que son factores pronósticos son

rutinariamente utilizados para la selección de terapias y

estratificación en varios subtipos de LMA

• La mayoría de estudios clínicos están incluyendo marcadores

genéticos

• La efectividad de terapias alternativas para casos de LMA con

factores pronóstico adverso, tienen que ser probadas. Sin

embargo, hay evidencia que la mejor opción es el uso de TPH +

terapia molecular dirigida.

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Gracias por la atención

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