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LEUCEMIA MIELOIDE AGUDAAutor Servicio Participan Dr. Calixto Hernndez Cruz Hematologa Anatoma Patolgica, Laboratorio Clnico, Microbiologa, Banco de Sangre, Imagenologa, Medicina Nuclear, Farmacia, Inmunologa, Biologa Molecular y Gentica, Ciruga General, Gastroenterologa

INTRODUCCIN Las leucemias mieloides agudas (LMA) son el resultado de la malignizacin de un precursor hematopoytico precoz, que provoca que esta clula de lugar a una progenie que no es capaz de diferenciarse pero continua proliferando de forma incontrolada, lo que trae como consecuencia la rpida acumulacin de clulas mieloides inmaduras en la mdula sea. Estas clulas, llamadas blastos, progresivamente reemplazan al tejido hematopoytico normal, provocando una reduccin en la produccin de leucocitos, hemates y plaquetas, y con el tiempo pasan al torrente circulatorio infiltrando el bazo, los ganglios, el hgado y otros rganos vitales. OBJETIVOS Confirmar o realizar el diagnstico preciso de esta enfermedad Determinar el pronstico en cada paciente. Establecer en cada caso la estrategia teraputica ms adecuada que nos permita lograrla la curacin o una sobrevida prolongada.

DESARROLLO Se consideran las siguientes etapas: Diagnostico de certeza y clasificacin Determinacin del pronstico. Definicin y aplicacin de la estrategia teraputica Evaluaciones peridicas posteriores a finalizar el tratamiento.

Clasificacin Las LMA pueden ser clasificadas por una variedad de formas incluyendo la morfologa, marcadores de superficie, la citogentica y la expresin de oncogenes. Es muy importante la distincin entre LMA y leucemia linfoide aguda (LLA) ya que

difieren sustancialmente en aspectos pronsticos y teraputicos. Dentro de cada subgrupo de las LMA hay tambin diferencias. Morfologa El grupo cooperativo Franco-Americano-Britnico (FAB) ha subdividido las LMA en ocho subtipos basados en la morfologa y la citoqumica. M0 M1 M2 M3 M4 M5 M6 M7 Inmunofenotipo Los anticuerpos monoclonales que reaccionan con los antgenos de superficie han sido utilizados para clasificar las LMA. A continuacin se relacionan los que con mayor consistencia muestran su positividad: Estirpe mieloblstica Estirpe promieloctica Estirpe monoctica Estirpe mielomonoctica Estirpe eritroblstica Estirpe megacarioblsticaCD11, CD13, CD15, CD33, CD117, HLA-DR CD11, CD13, CD15, CD33 CD11, CD13, CD14, CD33, HLA-DR CD11, CD13, CD14, CD15, CD32, CD33, HLA-DR GLICOFORINA, ESPECTRINA, ANTGENOS ABH, ANHIDRASA CARBNICA I, HLA-DR CD34, CD41, CD42, CD61, FACTOR VON WILLEBRAND

Mieloctica mnimamente diferenciada Mieloctica sin maduracin Mieloctica con maduracin Promieloctica Mielomonoctica Monoctica Eritroleucemia Megacarioctica

Las LMA que expresan marcadores de ms de una lnea han sido reconocidas desde los inicios de los aos 80 del siglo pasado y existen controversias para su diagnstico y clasificacin. Se ha propuesto un criterio estricto simple (la expresin de dos o ms marcadores de la lnea opuesta) para identificar estos casos, como es el ejemplo de las LMA con antgenos linfoides positivos. Se considera que el verdadero valor de estos antgenos est en que definen un fenotipo leucmico que puede ser usado en la deteccin de la enfermedad residual mnima. Citogentica y biologa molecular

En la mayora de los casos de LMA (80 %) hay alteraciones cromosmicas numricas o estructurales. Incluso en aquellos pacientes que se informa un cariotipo normal, se sospecha que existan lesiones genticas an no detectables por los actuales mtodos diagnsticos. En la siguiente tabla se muestran las principales alteraciones citogenticas halladas hasta el momento:

Alteracin citogenticat(8;21)(q22;q22) Inv(16)(p13q22) t(16;16)(p13;q22) t(15;17)(q21;q11) Otras variantes que involucran al 17q11: t(11;17)(q23;q11) t(5;17)(q32;q11) t(11;17)(q13;q11) +8 Cariotipo normal Alteraciones del 11q23 y sus variantes t(4;11)(q21;q23) t(9;11)(p22;q23) t(11;19)(q23;p13.1) t(11;19)(q23;p13.3) t(6;9)(p23;q34) t(3;3)(q21;q26) 5/del(5q) 7/del(7q)

Variante FABM2 M4eo M4eo M3

Frecuencia en adultos 5-8 % (< 55 aos) Rara (> 55 aos) 10% (< 45 aos) Rara (> 45 aos) -- 15% (< 45 aos) Rara (> 45 aos) ----

Genes de fusin resultantesAML1/ETO CBF/MYH11 --PML-RAR PLZF-RAR NPM-RAR NuMA-RAR ------MLL MLL/AF4 MLL/AF9 MLL/ELL MLL/ENL DEK/CAN Ribophorin/EVI1 -------

M3

10% ---15-20% 5-7% --- 45 aos) 10% (> 45 aos)

M4, M5

M2 ---M6 M6

Los estudios moleculares en la actualidad son parte de la evaluacin moderna de las LMA para detectar los reordenamientos de genes y son ms sensibles que la citogentica en la deteccin de las anomalas genticas. Otras alteraciones moleculares encontradas en las LMA son las alteraciones del oncogn N-ras observada en 25 % de las LMA. Clasificacin de la OMS

Es la clasificacin que en los ltimos aos ha ido ganando cada vez ms aceptacin, al aunar los recientes conocimientos incorporados en cuanto a los aspectos citogenticos, y el papel de la mielodisplasia y el tratamiento citoststico previos. Adems, promulga la existencia de al menos 20 % de blastos en mdula sea para realizar el diagnstico de LMA.

Clasificacin OMSLMA con anomalas citogenticas caractersticas o recurrentes LMA con t(8;21)(q22;q22); (AML1/ETO). LMA con inv(16)(p13q22) o t(16;16)(p13;q22); (CBF/MYH11). Leucemia promieloctica aguda (LMA con t(15;17)(q22;q12); (PML/RAR) y variantes) LMA con anomalas en 11q23 (MLL). LMA con displasia multilinaje LMA y SMD, relacionado con la terapia LMA y SMD en relacin con frmacos alquilantes LMA relacionada con el inhibidor de la topoisomerasa II LMA sin otra especificacin LMA, mnimamente diferenciada (clasificacin FAB M0) LMA sin maduracin (clasificacin FAB M1) LMA con maduracin (clasificacin FAB M2) Leucemia mielomonoctica aguda (LMMA) (clasificacin FAB M4) Leucemia monoblstica aguda y leucemia monoctica aguda (clasific. FAB M5a y M5b) Leucemias eritroides agudas (clasificaciones FAB M6a y M6b) Leucemia megacarioblstica aguda (clasificacin FAB M7) LMA/trastorno mieloproliferativo transitorio en el sndrome de Down Leucemia basoflica aguda Panmielosis aguda con mielofibrosis Sarcoma mieloide Diagnstico positivo de la LMA El diagnstico de una leucemia mieloide aguda se basa en los resultados del medulograma y la biopsia de mdula sea que generalmente son hipercelulares, con la presencia de 20 a 100 % de clulas blsticas. Diagnstico diferencial El diagnstico de LMA generalmente no es complicado pero en ocasiones es necesario descartar algunas enfermedades: Aplasia medular Mielodisplasias

Infiltraciones de la mdula sea por neoplasias de clulas redondas Reacciones leucemoides Mononucleosis infecciosa y otras infecciones virales

Factores pronsticos

FactorEdad Antecedentes Conteo de leucocitos Inmunofenotipo Variedad FAB Leucemia extramedular LDH

Buen pronstico< 45 aos ----< 25,000 x mm3 M2,M3, M4 con eosinofilia ----Normal

Mal pronstico< 2 > 60 aos Leucemias secundarias Mielodisplasia previa > 100,000 Presencia antgeno CD34 M0, M6, M7 Presente Aumentada

Especial atencin se le debe prestar al estudio citogentico al diagnstico, pues su implicacin pronstica debe guiar la estrategia de tratamiento, determinando la conducta a seguir especficamente en la etapa de post-remisin.

Grupo pronstico t(8;21)

Citogentica t(16;16) o inv 16 t(15;17) Cariotipo normal o cualquier otro resultado no especificado como favorable o desfavorable Alteraciones del 11q23 y 3q26 t(6;9)

Favorable Intermedio

Desfavorable

Trisoma 8 Deleciones parciales o totales de cromosomas 5 y 7 Cariotipos complejos

Estudios complementarios en la LMA Estudios mnimos inmediatos para determinar si existe una urgencia leucmica (CID, hiperleucocitosis, lisis tumoral): Hemograma completo Creatinina, uratos, ionograma, calcio, fsforo Coagulograma, fibringeno, PDF, dmeros-D Gasometra

Estudios microbiolgicos (bacteriolgicos y micolgicos) Hemocultivo, Urocultivo Exudado nasal, Exudado farngeo Coprocultivo Cultivo de lesiones o secreciones.

Otros estudios Citoqumica en sangre perifrica y medula sea Muramidasa en sangre y orina Cuantificacin de inmunoglobulinas Eritrosedimentacin Qumica sangunea: glicemia, bilirrubina, TGP, TGO, FAS, LDH Radiografia de trax Ultrasonido abdominal Serologas: VDRL, HIV, HTLV-I, VHB, HBC Electrocardiograma, Ecocardiograma Cituria Marcadores inmunolgicos en sangre y mdula sea Cariotipo en mdula Estudios moleculares para la deteccin de los posibles reordenamientos gnicos descritos, especialmente los relacionados con el PML/RAR, el AML1/ETO y las variantes del 11q23. Estudio del lquido cefalorraqudeo (LCR): citolgico, microbiolgico y citoqumico al diagnstico en los casos con sospecha clnica de infiltracin del sistema nervioso central (SNC), principalmente en las variantes con componente monoctico, y en todos los casos que logren la remisin completa con la induccin (por ser este un probable santuario de la enfermedad), aplicando inyeccin simultnea de la primera dosis de quimioterapia intratecal (ARA-C 100 mg)

Tratamiento de la LMA (no promieloctica) En la ltima dcada, aunque han mejorado los resultados del tratamiento de la LMA, stos continan siendo modestos, y en la prctica la mayor parte de los pacientes sucumben ante una enfermedad que reaparece y progresa despus de una respuesta inicial, o que resulta refractaria desde sus inicios a la quimioterapia. Por ello las LMA siguen implicando un gran reto teraputico dentro del campo de las hemopatas malignas. Dentro de los recientes avances que han permitido incrementar los ndices de remisin completa, sobreviva global y libre de eventos estn los siguientes:

Progreso en las medidas teraputicas generales y de soporte que han hecho posible la utilizacin de tratamientos ms intensivos, con el empleo de factores estimulantes de colonias y la constante introduccin de terapia antimicrobiana ms eficaz y de mayor espectro de accin. La identificacin de las alteraciones citogenticas y sus contrapartidas en los reordenamientos moleculares, su correlacin pronstica y el subsecuente ajuste del tratamiento de acuerdo al grado de riesgo que cada una implica. Progreso en la quimioterapia antileucmica especfica, fundamentalmente en la fase de post-induccin. Mejora de los protocolos de trasplante hemopoytico, con la introduccin de esquemas de toxicidad reducida y no mieloablativos que han conseguido extender su uso a pacientes de mayor edad; adems del empleo de combinaciones inmunosupresoras ms ptimas para la profilaxis de la enfermedad injerto contra hospedero, ampliacin de las fuentes de clulas progenitoras, en especial la sangre perifrica y una mejor identificacin de posibles donantes emparentados o no, mediante tcnicas moleculares de mayor resolucin.

Tratamiento para los pacientes de hasta 60 aos de edadEs el grupo en el que se obtienen los mejores resultados. Contar con una fase de induccin y otra de tratamiento post-remisin. Previo a la teraputica citosttica se aplicarn las siguientes acciones de carcter general: Medidas generales Colocacin de un catter venoso central Aislamiento protector simple Terapia antimicrobiana profilctica: cido nalidxico 500 mg c/6 h, o cipro o norfloxacina 500 mg c/12 h Nizoral 200 mg/da Sulfaprim 2 tabletas cada 12 h Tiabendazol 2 tabletas de 500 mg al acostarse, durante tres das

Alopurinol: 300 mg x da. Debe comenzar 36 horas antes de laquimioterapia y mantenerse por diez das Profilaxis y tratamiento del sndrome de lisis tumoral: hidratacin y diurticos, alopurinol, alcalinizacin con bicarbonato EV, hidrxido de aluminio Tratamiento de la CID: heparina , plasma fresco, crioprecipitado Tratamiento de la hiperleucocitosis (conteo de leucocitos > 50 000 x mm3 en las variedades M4 y M5 y > 80 000 en el resto)

Leucofresis Hydroxiurea: 3 g x m2 Leucoferesis + hydroxiurea Ciclofosfamida 60 mg/kg + diuresis forzada No utilizar citosina arabinsido No realizar puncin lumbar Postergar la transfusin de glbulos Medidas de sostn durante el perodo de aplasia Transfusin de glbulos si hemoglobina < de 10 g/dL Transfusin de plaquetas si conteo < de 20 000 x mm3 Antibioticoterapia de amplio espectro si fiebre: Aminoglucsido + cefalosporina de 3ra generacin + vancomicina:

Reevaluar la conducta cada 72 horasEl empleo de factores estimulantes de colonias no se recomienda durante la induccin, en tanto si tienen indicacin para los perodos de aplasia post-tratamiento de intensificacin. No postergar el tratamiento de induccin Induccin Objetivos: Restablecer cuanto antes la funcin medular Reducir carga tumoral de aproximadamente 1 x 1012 clulas leucmicas a menos 1 x 109 (nivel no detectable morfolgicamente) Alcanzar por tanto la remisin completa, definida cuando estn presentes los siguientes parmetros: Recuperacin de conteos celulares en sangre perifrica (Hb> 10 g/dL, plaquetas >100 x 109/L, neutrfilos >1000 x 109/L) No evidencia de leucemia extramedular Menos de 5 % de blastos en mdula sea, sin tener ninguno de ellos fenotipo leucmico o marcadores morfolgicos de malignidad; por ejemplo, bastones de Auer. La citosina es el agente ms activo en la LMA y la estrategia de su administracin es mantener una concentracin adecuada durante varios das. Desde hace tres dcadas y hasta el momento actual el esquema ms utilizado es el 3 + 7:

Tratamiento especfico

Citosina arabinsido: 100 mg x m2/IC/diario/ das 1 7 Rubidomicina: 60 mg x m2/va EV/diario/ das 1 - 3 Si no se obtiene remisin completa con este primer ciclo se aplicar el siguiente esquema: Citosina arabinsido: 500 mg/m2/EV en 3 h c/12 h /das 1-2 y 6-7 Rubidomicina: 60 mg x m2/va EV/ das 3-5 En caso de no obtenerse la remisin completa se considerar como un caso refractario o resistente: Aplicar esquemas de rescate alternativos. Tratamiento post-remisin El tratamiento post-remisin debe considerarse siempre como un tratamiento intensivo, el que podr ser con quimioterapia (altas dosis de ARA-C) y/o trasplante de clulas progenitoras hematopoyticas (TCPH), autlogo o alognico, de acuerdo al grupo pronstico y la posibilidad de contar con donante.

Pacientes con citogentica desfavorable (CD) o que no cuenten con estudio citogenticoTan pronto se conozca de la ubicacin de un paciente dentro de este grupo, se deben encaminar los esfuerzos a la bsqueda de un donante emparentado histocompatible y en cuanto est disponible proceder a realizar un TCPH alognico convencional si edad95 >95

Regular90-94 90-94 90-94

Malo< 90 < 90 < 90

Indicadores de Resultados% RC y RP con tratamiento de induccin % RC y RP con regimenes de altas dosis % pacientes vivos a 3 aos de suspendido el tratamiento % pacientes vivos a 5 aos de suspendido el tratamiento % respuesta a tratamiento de rescate % pacientes curados ( sin tto 5 anos )

Plan % Bueno>75 >75 >70 >70 >70 >60 >75 >75 >70 >70 >70 >60

Regular60-74 60-74 69-35 69-35 69-35 59-35

Malo< 60 < 60 < 35 < 35 < 35 < 34

Informacin a pacientes y familiares Al ingreso se le informar al paciente y familiares sobre los procedimientos a los cuales ser sometido con el fin de arribar al diagnstico y/o estadio o extensin de la enfermedad. Cuando estos procedimientos impliquen algn riesgo se le informar detalladamente a paciente y familiares, y se solicitar el consentimiento para la realizacin del mismo. Concluidos los estudios se le brindar una informacin sobre la enfermedad, el tratamiento a seguir, el pronstico y el correspondiente seguimiento. Esta informacin se har con la mayor claridad y prudencia. Bibliografa 1. Lichtman MA, Liesveld JC. Leucemia mielgena aguda. En: Beutler E, Lichtman MA, Coller BS, Kipps TJ, Seligsohn U. Williams: Hematologa.6 Ed. Madrid, Espaa: Marbn Libros S.L., 2005:1047-83. 2. Vardiman JW, Harris NL, Brunning RD. The World Health Organization (WHO) classification of the myeloid neoplasms. Blood 2002; 100:2292. 3. Wheatley K, Burnett AK, Goldstone AH, et al. A simple, robust, validated and highly predictive index for the determination of risk-directed therapy in acute myeloid leukemia derived from the MRC AML 10 trial. United Kingdom Medical Research Concil`s Adult and Childhoold Leukemia Working Parties. Br J Haematol 1999; 107:69. 4. Stone RM, Mayer RJ. Treatment of the newly diagnosed adult with de novo acute myeloid leukemia. Hematol Oncol Clin North Am 1993; 17:3767. 5. Byrd JC, Dodge RK, Carroll A, et al. Patients with t(8;21)(q22;q22) and acute myeloid leukemia have superior failure-free survival when repetitive cycles of high-doses cytarabine are administer. J Clin Oncol 1999; 17:3767. 6. Byrd JC, Ruppert AS, Mrozeck K, et al. Repetitive cycles of high-doses cytarabine benefit patients with acute myeloid leukemia and inv(16)(p13q22) or t(16;16)(p13;q22):results from CALGB 8461. J Clin Oncol 2004; 22:1087. 7. Suciu S, Mandelli F, De Witte T, et al. Allogenic compared with autologous stem cell transplantation in the treatment of patients younger than 46 years with acute myeloid leukemia(AML) in first complete remission(CR1): an intention to treat analysis of the EORTC/GINEMA AML-10 trial. Blood 2003; 102:1232. 8. Sievers, EL, Larson, RA, Estey, E, et al. Comparison of the efficacy and safety of Gemtuzumab Ozogamicin (CMA-676) in patients or =60 years of age with AML in first relapse. Proc ASCO 2000; 19:8a. 9. Sternberg, DW, Aird, W, Neuberg, D, et al. Treatment of patients with recurrent and primary refractory acute myelogenous leukemia using mitoxantrone and intermediate-dose cytarabine: a pharmacologically based regimen. Cancer 2000; 88:2037.