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LEUCEMIA MIELODE CRONICA Ph+ LA MULTIMORBILIDAD Y LA EDAD

IV trobada final de residencia de la

Societat Catalana de Hematologia i Hemoterapia

Concepción Boqué GenovardInstitut Català d’Oncologia

Hospital Duran i Reynals La Mola, 18-19 març 2016

Inst itut Català d'OncologiaInstitut Català d’Oncologia2

• La edad

• Leucemia Mieloide Crónica Ph+ y la edad

• Estudio retrospectivo de LMC Ph+ en pacientes de ≥ 70 años (GE-LMC)

• La valoración geriátrica en hematología


SEHH en 2014: Grupo de trabajo de HematogeriatríaElderly patients in Spain Hematological Services (≥ 70 years) account for 37% A “SURVEYmonkey” realizado a los hematologos de la SEHH mostró:

- la edad para considerar un paciente anciano era de ≥ 70 años- el 90% cree que Hace falta Incorporar la valoracion geriátrica en la práctica clínica-Hacie falta formación en este campo

- Actividades: 12 feb 2015: “I Workshop de Hematogeriatría”. Madrid 11 feb 2016: “II Workshop de Hematogeriatría” . Barcelona

EHA Theme of the year (June 2013-June 2014) :"Age and aging in blood disorders“

People live longer and are developing disorders that are related to age and impacts on society and healthcare costs

Due to the new treatments fatal diseases have turn into chronic diseases (CML), but there is still a big challenge ahead for other age related disorders like MM, CLL and MDS.

Cells are aging and has become a very interesting topic in hematology and extra research is needed

2015: EHA Scientic Working Group elderly task Force in Hematology (Dr. Dominique Bron)

ASCO 2014 : Preparing for an Epidemic: Cancer Care in an Aging PopulationA 67% increase in cancer diagnoses among the population of individuals age 65 and older

Gaps in research about aging patients: Few included older people in clinical trials, a step that would improve evidence-based careLimited information about the effect of cancer drugs in older patients


Tasas de incidencia de las hemopatía malignas hematológicas y edad

Tasa de incidencia de LNH por 1000,000

Registro del cáncer Tarragona

60,8

27,2

55,455,659,6

7072,3

60

0

10

20

30

40

50

60

70

80

SMD

LLC

LAM

LAO

LMC

LAL

NC

TOTA

L

Datos del Registro Español de Leucemia (REL)

•La edad media del diagnóstico de la leucemia es de 60,8 años.•Los Síndromes Mielodisplásicos suelen ser diagnosticados a una edad más avanzada (72,3 años)•Las Leucemias Linfáticas crónicas se suelen diagnósticas a los 70 años

ASCO 2014: En 2030 , en los adultos mayores el Incremento proyectado en la incidencia de:

•LNH 67% •HL 70%•MM 77%


El paciente “mayor” y las emfermadades malignas hmeatológicas

diferencias biológicas

> vulnerabilidad a efectos adversos

> reducción de dosis/stop ttos

No posibilidad de transplante

Impacto de los ttosen la calidad de vida


IMPACTO DEL ENVEJECIMIENTO EN LA HEMATOLOGIA

Hemopatias malignas asociadas al envejecimiento: Edad media dx MDS 70 añosEdad media dx MM 70 añosEdad media dx de LLC 72 años

Existen diferencias biológicas/ los factores pronostico se relacionan con la edad La reducción de dosis/discontinuaciones de ttos son habitualesSon elegibles para los nuevos tratamientos?

-- Impacto de los tratamientos en la calidad de vida- Tratamientos como factor de riesgo de discapacidad


Edad- Comorbilidades y Valoracion geriátrica

7

• En linfoma la VG puede predecir supervivencia independientemente del IPI (Janssen-Heijnen MLG et al BJH 2005)

• En LLC la VG tiene impacto pronostico en análisis multivariado (Goede V et al Hematologica 2913)

• En LLC comorbidity and response were the most prognostic factors in patients with > 70 years requiring treatment ( Baumann et al Hematologica 2014)

• En MM las comorbilidades tienen impacto pronóstico independientemente del estadio y de la edad (Kleber M et al Clin Lymph Myelo Leuk 2013)

• EL estado funcional y de salud de los pacientes mayores con MM tiene impacto pronóstico en MM (Palumbo A et al. Blood 204)

• Performance status, comorbidities, disease characteristics, quality of life concerns, and long-term treatment goals affect the selection of appropriate therapy for older adults with AML.EN LMA (Klepin H et al. Blood 2 014)

Eda

d y

Hem

opat

ías


Enve

jeci

mie

nto

La valoración médica clásica no permite comprender la complejidad de los pacientes mayores

VIEJO SANO VIEJO ENFERMOVIEJO FRAGIL VIEJO DEPENDIENTE

La edad cronológica

Según el National Institute of Aging

• 65-74: young old• 75-84: old old• 85+: oldest oldSegún los shematólogos:• If you have ALL: 20+• If you have AML: 60+• If you have MM: 75+• If you have CLL: over 100Según la encuesta dela SEHH

2014:• Edad ≥ 70 años

Edad Funcional

FuerzaEquilibrioCapacidad CognitivaCap VisualCap AuditivaAVDAIVD

Edad Biológica

CreatininaHbAlbuminaPoblaciones de linfosIL-6Ferritina PCRSarcopeniaOsteoporosis

≠ ≠


Envejecimiento:Proceso heterogéneo y complejo que va desde el paciente anciano con buena salud hasta el anciano vulnerable o frágil

FRAGILIDADDisminución de la reserva funcional

Pérdida de la de homeostasisTolerancia minima al estresRiesgo de mayor toxicidad

FragilidadPuede ser reversible

DependenciaComorbilidad

Pérdida de la capacidad para realizar

alguna cosa

Los identificados como Fragiles tienenuna tasa de mortalidad del 82% comparados con el 34% de los no fragiles


•

Robustez

Discapacidad

Fragilidad

Disponible

Usada

Reserva fisiológica

Muerte

Adaptada de Lang PO et al. Frailty syndrome: a transitional state in a dynamic process.Gerontology. 2009;55(5):539-49.

Influida por edad, sexo, estilo de vida, situación socioeconómica, comorbilidades, deterioro cognitivo y sensorial

El reto es valorar si los beneficios esperados del tratamiento sonsuperiores a los riesgos en una población con una esperanza de vida disminuida


Valoración Geriátrica Integral

Detecta y cuantifica problemas , necesidades y capacidades

Elabora estrategias multidisciplinar de tratamiento y seguimiento

Optimiza recursos

Aumenta el grado de autonomía y la calidad de vida

Plan teórico Tipología geriátrica Plan propuesto

Síndromes

geriátricos “Es un proceso diagnóstico multidisciplinario e interdisciplinar que pretende cuantificar los

problemas médicos, psicosociales y funcionales del individuo mayor con la intención de elaborar un plan integral de tratamiento y seguimiento a largo plazo.

□ Mejora el uso de medicamentos □ Optimiza la toma de decisiones en entornos complejos□Mejora la capacidad pronóstica □ Reduce el uso de servicios sanitarios complejos


• Estado FuncionalADLe (Self care skills) = BarthelIADL (Skills needed to maintain independence in the community)=Lawton Gait speed /Up and goS/SPPB

• ComorbilidadesCIRS-G: Cummulative illness rating scale for gerontologist ( 14x4= 0-56 puntos ) (Miller 1991) Charlson comorbidity Index (CCI) ≥3 /Charlson ME 1987Heamatopoietic cell transplantation comorbidity index HCT-CI ( Sorror 2005)

• Polifarmacia ( > 5 o < 5)

• Estado cognitivoMini mental status , Dementia detection test Short Portable Mental Status Questionnaire (SPMSQ) (Pfeiffer's test):scores > 2

• Soporte social/calidad de vidaFACT-G/FACIT/TIRS/ E

scala de Gijón

• Estado nutricional: Mini nutritional assesement/Indice de masa corporal (IMC) disminución peso en los últimos 3 m.>10%

• Emocional:Mini-Geriatric Depression Scale (Mini-GDS); scores ≥ 1 (Yesavage 1988)

• Síndromes geriátricos:Caidas al suelo, Incontinencia urinaria, Deliruim , otros deficits

Valoración GeriátricaH

erra

mie

ntas

de

valo

raci

ón g

eriá

trica


Valoración Geriátrica Integral (VGI)

• Los componentes de la VGI son indicadores pronósticos (Extermann M, Hurria A Comprehensive geriatric assessment for older patients with cancer.

J Clin Oncol 2007; 25: 1824–1831). • Desde 2005, la Sociedad Internacional de Oncología Geriátrica recomienda la utilización de

la VGI para la toma de decisiones en los pacientes de edad > 70 años(Extermann M, et al . Use of CGA in older cancer patients: Recommendations from task force on GCA of the ISOG.

Crit Rev Oncol Hematol 2005; 55: 241–252)

Total independencia

funcional

Dependencia AIVD

Dependencia ABVD

No comorbilidad

grave

Menos de 2 comorbilidades

Mas de 2 comorbilidades

FITMedium/

FRAILUNFIT

Tratamiento estandar

Tratamiento personalizado

Tratamiento simtomático

Propuesta de Balducci

FIT

MEDIUMReversible frailty

UNFITIrreversible Frailty

Apto para tratamiento

Tratamiento Adaptado/ Intervención

Tratamiento sintomático/paliativo

“


• La edad





LMC y población anciana

• Estudio de registro de 2904 pacientes en 20 paises Europeos

La población anciana es frecuente en la LMC y lo será aún más

Hoffman..Leukemia. 2015 Jun;29(6):1336-43


INTRODUCTION

AGE AND CML

Median age at CML presentation is isually 65 years

Age is included in most prognostic scores

Age is a poor prognosis variable àLower PFS with Busulfan, HU, IFN and AllogenicTransplant

IFNàMore adverse eventsà Low complianceCHR, CCR and OS rates similar to younger patients series

ImatinibàMinimizes the negative effect of age on response and survival(Cortes et al. Cancer 2003)

Poor prognosis in patients with older age was related to treatment associated factors rather than to an intrinsic different disease


TKIà indicated in Ph+ CML patients regardless of age.

Elderly patientsà poorly represented in clinical trials of these drugs(patients who participate in clinical trials vs who did not are 10,7 years

younger, have lower prognostic scores and are managed in hospitals.

IRIS: N= 1106 patientsPatients > 60 years:

20.6% (IM arm)23.1% (IFN arm

+ citarabina)

O’Brien et al. NEJM. 2003

ENEST: N= 846 patients Patients > 65 years:

12.4% (NL 400 arm)12.8% (NL 300 arm)10% (IM arm)

Saglio G et al. NEJM. 2010

DASISION: N= 519 patientsPatients > 65 years:

8% Dasatinib arm9% Imatinib arm

Kantarjian H et al. NEJM. 2010

INTRODUCTION


Cortes et al. 2003

Effects of age on prognosis with IM therapy for patients with CML retrospective one center series

- 26% (49/ 187) patients treated with IM in early CP with > 60 years- 34% (120/351) patients treated in late CP IFN failure > 60 years - Response:

- early CP à Similar CCR and survival (56% vs 44% p=0,05).- late CP /IFN failure à Lower incidence of CCR, but age was not a prognostic

independent factor .

In multivariate analysis: Age was not an adverse prognostic factor for survival.-

With Imatinib, older age appears to have lost much of its prognostic relevance

Cortes et al. Cancer 2003.

INTRODUCTION


Latagliata et al 2005

Toxicity, response and survival in patients treated in only one centre

- 48% (35/72) patients ≥ 60 years: 24 CP (intolerants/resistant IFN), 11 advanced disease (5 AP, 6 BP). -Response à FC: comparable to results observed in younger patients à 100% CHR, 70,8% CCR.- Mild toxicity was observed

Rosti et al. 2007 ( Phase II study of the GIMEMA CML Working Party, sub-analysis)

Response, compliance and toxicity in patients in a multicentre study -

20% (58/284) patients ≥ 65 years (late CP after IFN failure or intolerance)- Fewer responses (CHR :53% vs 74%, CCR: 36%vs 58%).- Same long-term outcome (PFS and OS with a median follow up of 36 months). - More adverse events ( hematological and extrahematological toxicity

Rosti et al. Haematologica 2007

Latagliata et al. Leukemia Research 2005.

INTRODUCTION

Elderly patients should receive the same treatment with Imatinib as younger patients.

Suggests to define old patients on the basis of age-independent reproducible indicators of fragility rather than simply according to age.


ELDERGLI Pethema study (Sánchez-Guijo et al. 2011)

Multicentre, prospective, observational trial to evaluate Tolerability and response to IM in patients > 65 years- 36 patients (early CP CML) with median age 76,6 years (65-87). -52% had HTA and 22% DM

- Response rates and duration of response: comparable to previous reports (Cortes et al, Latagliata et al), but different from GIMEMA report (most of the patients were intolerant/resistant to IFN).

-Well tolerated in most patients. Edema (44%), Diarrhea (28%), and musculoesketal(14%) secondary effects were the most frequent.- 33% interrupted the therapy during the follow up- Tolerability data comparable to IRIS study but higher infections (25%), Cardiovascular events (16%) and secondary neoplastic diseases (11%) are higher than the reported in CML trials

Sánchez-Guijo et al. Leukemia Research 2011

INTRODUCTION (V)


SOKAL HEMATOLOGI TOXICITY

NON HEMATOL.TOXICITY

SUSPEN-RATE RESPONSE

Cortes 2003>60y (n=49 ECP and

120 LCP)NS 87% CCR (CP)

Latagliata 2005>60y (n= 24 LCP)

Inter /high75%

33,3% (CP, grade 3-4) 20,8% (grade 3-4) 4,17% (CP) 70,8% CCR

Latagliata 2010> 65 y (n= 40 ECP)

Inter/High riskmostly

25% ( grade 3-4) 27% (grade 3-4) 12,5% 85% CCR

Rosti 2007≥65 y n=58 LCP NS 43% (grade 3-4) 12% (grade 3-4) 6% 36% CCR

Plestch 2009>65y n=58 n

Superior thanyounger Superior than

younger 12%

ELDERGLI 2011>65 y n=36 ECP NS 19,4% 91% 33,3% 83%, CCR

Rousselot 2013> 70 y n=30 - - - 37% CCR79%

GIMEMA 2011> 65 y n=115

High /inter 91% - - Similar than

younger CCR (97%)


¿De qué mueren los pacientes con LMC?• 559 pts tratados imatinib 2004-2007

Castagneti F. Leukemia (2015) 29, 1823–1831.


La edad junto con las comorbilidades es un factor de mal pronóstico en la LMC

BLOOD, 2 JULY 2015 x VOLUME 126, NUMBER 1


• La edad





Study : retrospective, multicenter spain

OBJECTIVE:To know the TKI treatment applicability in elderly CML patients.

PATIENTS: 129 patients with Ph+ CML in CP and age ≥ 70 years, diagnosed from January 2005à participants 27 Spanish hospitals.

METHODS: Analysis of data retrospectively collected through a data sheet

Patient - Cardiovascular risk factors (CVRF)- Concomitant treatments-Sokal risk- Geriatric syndromes

Treatment feseability- Toxicity- Adherence-Discontinuations-Response

Aplicability of TKI treament in elderly patients with Ph+ CML Objective, Patients and methods

CVRF: HTA, DM, hypercholesterolemia, smoking

Cognitive damage, depression, sleep disorders, walk disorders/falls, incontinence, undernourishment, delirium, osteoporosis/fractures.


• Median age at diagnosisà 77 years (IR 74-80 years).

• Distribution of Sokal index

• Geriatric syndromes:

Present in 47,3%

• Concomitant treatment >5 à 42,6%

• First line treatment

CVRF:A 74,4% of patients have CVRF. A 14% of patients had more than 3(43 evaluated patients)

Results

Low 7,8

Intermediate 75.2

High 16,3

Imatinib

Nilotinib

Dasatinib

Ponatinib


• Median time from diagnosis until TKI start à 0,69 months (IR 0,23-1,38).

• Toxicity (TKIs at first line) grades 1-4à Hematological 40,3%, non hematological 71,3%.

TKI discontinuation à 45%.

• Adherenceà Good 77,5%.

• TKI 2nd or 3rd generation as first lineà 38,4% had toxicity

• Of the 97 evaluated patients, 60 (61,8%) were still on treatment at 18 months;

• RESPONSE: Of the 97 evaluated patients , 100% had reached CHR, a 96,2% CCR and a 68,3% ≥MMR.

• Overall survival (OS)à 33,1% with a median follow-up of 37 months.

• Causes of death:CML progression

Other diseases 60%

Not specificated

RESULTS II


• High percentage of patients with risk Sokal intermediate-high (75%)

•Most patients have CVRF (74%), geriatric syndromes and multiple concomitant medications at diagnosis

• Response rate comparable to published series. (96,2% CCR and a 68,3% ≥MMR)

• Toxicity and TKI suspension rate superior to those reported in studies of patients of all ages. (Hematological 40,3%, non hematological 71,3%.)

• Overall survival comparable to that reported in other studies of elderly patients and lower than that observed in patients of all ages.

• Non leukemia related deaths were 60%

• Same efficacy but the applicability of TKI treatment in older patients would be limited by the high rate of toxicities and treatment interruptions.

CONCLUSIONS

We need to define patients indicators of fragilityand comorbidities (specially the cardiovascular risk factors) to better know those older patients at risk of toxicities in order to introduce interventions as dose adjustements by monitoring the ITK

blood levels to avoid toxicities.


HOSPITAL Nº PACIENTES

ICO-L’Hospitalet de Llobregat 15

Hospital Universitario de Gran Canaria Dr. Negrín

11

Hospital Universitario de Salamanca

8

Hospital Parc Taulí 8

Hospital de León 8

Hospital Clínico Universitario de Santiago de Compostela

7

ICO-Badalona 6

Hospital Universitario Central de Asturias

6

Hospital Clínico de Valencia 5

Hospital Doce de Octubre (Madrid)

5

Hospital Universitario Infanta Leonor (Madrid)

5

Hospital La Fe de Valencia 5

ICO-Girona 5

Hospital Morales Meseguer 4

HOSPITAL Nº PACIENTES

Hospital Universitario Príncipe de Asturias

4

Hospital Insular de Las Palmas

4

Hospital Clínico Universitario de Valladolid

3

Hospital Severo Ochoa (Madrid)

3

Hospital Universitari Mutua de Terrassa

3

Hospital Universitario Madrid Sanchinarro

3

Hospital de Sant Pau i Santa Tecla

3

Hospital Peset 3

Hospital Son Llàtzer 2

Consorci Sanitari de Terrassa

2

Hospital Universitario Infanta Sofía

1

Hospital Universitario de Burgos

1

Hospital de la Merced (Osuna)

1

Hospital POVISA 1

HOSPITALES PARTICIPANTES EN EL ESTUDIO


• La edad





GAHObjetivo del estudio: Desarrollar y validar una escala de valoración global global del estado de salud en

pacientes mayores ≥ 65 años con neoplasias hematológicasEstudio: Multicéntrico, prospectivo , observacionalPoblación: n=260 MDS and AML (41%) / MM (34%) and CLL (25%). Dimensione de la escala GAH: Comprende 30 ítems agrupados en 8 dimensiones que abarcan

diversos aspectos de la valoración de los pacientes mayores• 1. Situación funcional (AVD) • 2. Velocidad de la marcha ( rendimiento fisico:fragildad)• 3. Situación mental • 4. Estado de ánimo• 5. Estado nutricional• 6. Valoración subjetiva del estado de salud• 7. Polifarmacia (número de fármacos) • 8. Comorbilidades

Factibilidad/ efecto techo -suelo / validez de criterio/estabilidad instrumento : • Tiempo medio para realizar la escala GAH 12,1±4,5 minutos• El 64% de los pacientes respondieron el 100% de las preguntas• Tiene inter-rater reliabilty y buena correlación entre test /retest

Valoración geriátrica en enfermedades hemato-oncológicas: VG abreviada (GAH) y escala CIRS-G

Bonanad S. et al. JGO 2014


CIRS-GÓrgano / sistema Gravedad

• Cardíaco 0-1-2-3-4• Hepático y pancreático 0-1-2-3-4• Vascular 0-1-2-3-4• Renal 0-1-2-3-4• Hematológico 0-1-2-3-4• Genitourinario 0-1-2-3-4• Respiratorio 0-1-2-3-4• Musculo esquelético 0-1-2-3-4• Oftalmológico y ORL 0-1-2-3-4• Neurológico 0-1-2-3-4• Gastrointestinal alto 0-1-2-3-4• Endocrino, metabólico, mamario 0-1-2-3-4 • Gastrointestinal bajo 0-1-2-3-4• Psiquiátrico 0-1-2-3-4

Número de organos afectados / Gravedad

34


Retos de la hematogeriatría ante el paciente anciano oncohematológico

• Adecuar los modelos de actuación a las características de cada paciente

• Implementar el uso de herramientas simples capaces de detectar la edad biológica :La capacidad funcional físicaCondiciones clínicas (comorbilidades, polifarmacia)Eventos negativos σ-edad (depresión, soporte socio familiar)Síndromes geriátricos/Situación Nutricional/ funcional/Cognitiva etc..

• Definición/ acción/ hábito de evaluar los pacientes ( FIT, MEDIUM FIT y UNFIT))

• Identificar adecuadamente los pacientes MEDIUM FIT ( FRAGILES) y recomendar intervenciones adecuadas y personalizadas de soporte y de trta oncoespecifico

• Velar por el respeto a la autonomía y el derecho a la información de estos pacientes

• Aumentar la colaboración con enfermería y entre niveles asistenciales

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