-Caso clínico -

•-Integrantes- Gabriel Cedillo García #48Alejandra Leyva Flores #49Javier Valencia Montes #47

Leticia Velázquez Fregoso #51Luis Enrique Villanueva Martel

#52

-Departamento de Clínica Aplicada-

Universidad Autónoma de Guadalajara

-Interrogatorio-

Paciente masculino de 68 años de edad el cual desarrollo dolor abdominal severo en la región costal derecha el cual era continuo y no se aliviaba con paracetamol.

No tenia tos, o expectoración, y se encontraba perplejo de cual seria la causa del dolor ya que él se había sentido bien anteriormente y no había presentado ningún trauma en su tórax

Continuación…

Dos días después del inicio del dolor, el desarrollo un rash sobre la región costal derecha y decidió contactar a su medico general.

El negó la aparición de cualquier otro síntoma pero menciono que había notado aparición de una pequeña masa en el hueco axilar derecho, desde hace 4 meses. Aunque últimamente se había agrandado, no le causaba ninguna molestia y por eso no había buscado atención medica.

Continuación ….

El paciente no fuma, no toma, no ingiere drogas, trabajo por 40 años en una fabrica, actualmente esta jubilado.

-Exploracion Física-

Se encuentra paciente delgado, afebril el cual se encuentra refiriendo un dolor sobre un rash vesicular y eritematoso sobre el dermatoma T6 del lado derecho.

Había linfadenopatias generalizadas en región axilar e inguinal bilateral, indoloras.

Su frecuencia cardiaca era de 75 por minuto, regular, su presión sanguínea de 150/90 mmHg.

-Exploracion fisica-

Ruidos cardiacos normales, no soplos. Campos pulmonares limpios y bien ventilados.

En la exploración abdominal se encuentra bazo palpable 2cm por debajo del margen costal, no doloroso. Resto de la exploración normal.

-FOTOGRAFIAS-

-LABORATORIO Y GABINETE-

-Biometría Hemática-

Hb 10.7

VCM 93

HCM 34

Linfocitos 93%

Linfocitos segmentados 3%

Leucocitos 180 000

Basófilos 2%

Plaquetas 284 000

-Frotis Sangre Periférica-

Biopsia Medular Ósea: Muestra gran infiltrado linfocitico

-Inmunoglobulinas Séricas-

IgG 5.2 g/l (8-14)

IgM 0.3 g/l (0.5-2.5)

IgA 0.7 g/l (0.9-3.5)

• Pruebas funcionales hepáticas: Normales

• ES: Normales

-Leucemia linfocítica crónica /Herpes Zoster-

Etiología y epidemiología

Leticia Elizabeth Velázquez Fregoso #51

Universidad Autónoma de Guadalajara

-Definición-

Leucemia linfocítica crónica

Es una enfermedad en que los linfocitos morfológicamente maduros pero inmunológicamente incompetentes se acumulan progresivamente a nivel de sangre periférica, medula ósea y órganos linfoides.

-Etiología-

Cambios en los cromosomas

Por supresiones perdida de

alguna parte del cromosoma

Cromosoma: 13, 11 y 17

Cromosoma 12 adicional trisomía 12

Aun no esta claro los genes

que involucran ni exactamente

como producen leucemia

• Se desconoce la causa exacta

-Epidemiología-

• Tipo de leucemia mas frecuente en los países occidentales

• Europa y EUA .8% de todas las neoplasias y el 30% de las leucemias

• Frecuencia 6 veces menor en México a diferencia de las poblaciones caucásicas

• 40% individuos mayores de 65 años

• Edad media de presentación: 65 y 70 años

• Hombres/Mujeres 2:1

-Factores de Riesgo-

Ciertas exposiciones a sustancias químicas: agente naranja, actividades agrícolas y exposición a largo plazo a pesticidas

Antecedentes familiares 2 a 4 veces mas riesgo de LLC

Ser hombre, Raza étnica

Fisiopatología

•Luis Enrique Villanueva Martel #52

Universidad Autónoma de Guadalajara

• 95% de casos –LLC es una neoplasia de células B,

• las manifestaciones clínicas se deben a la infiltración progresiva:

• la médula ósea,

• ganglios linfáticos

• y otros tejidos por estos linfocitos inmunocompetentes

los linfocitos se acumulan en gran parte debido a una inhibición de la apoptosis secundaria a la sobreexpresión del gen BCL-2, aún cuando el reordenamiento de este gen es poco frecuente en esta enfermedad.

En la LLC se han observado altos niveles de la proteína BCL-2 hasta en más del 85 % de los casos.

Sin embargo, en un estudio reciente el gen estaba reordenado en sólo el 12 % de los enfermos.

Estos datos hacen pensar en diversos mecanismos genéticos, hasta el momento sin esclarecer, que pueden intervenir en la desregulación de este oncogén en la LLC

• Las células de la LLC expresan altos niveles de la proteína BCL-2

usualmente en ausencia.

• lo que las hace resistentes a la apoptosis y pueden facilitar su

acumulación progresiva, además baja expresión de Fas y ausencia de la proteína C-MYC.

También se ha señalado que ellas se encuentran detenidas en la fase Go de su ciclo celular.

• Son de pequeño tamaño, aspecto maduro y genotipo B (inmaduros)

• Se presenta hipogamaglobulinemia por afeccion de la extirpe linfatica y esto ocaciona suceptibilidad a organismos oportunistas

• . 5% de LLC – tumores de células T

• Las variaciones de los reguladores del ciclo celular: p53, p15, p16, se asocian generalmente con formas clínicas agresivas.

• o con la transformación en linfomas de células grandes.

• La inactivación del gen oncosupresor p53 se ha encontrado en un

pequeño porcentaje de pacientes (10-20 %)

Se han identificado dos tipos de LLC: -Tipo I pregerminal, en la que no se ha

producido una mutación de los genes de las cadenas pesadas de las inmunoglobulinas.

-Tipo II postgerminal, en el que se ha producido la mutación de los genes de las cadenas pesadas de las inmunoglobulinas y que tiene un claro mejor pronóstico

Fisiopatología de la anemia en la LLC

La fisiopatología de la anemia en los enfermos con LLC debe estudiarse desde varios puntos de vista.

• En los pacientes recién diagnosticados de LLC la anemia puede atribuirse a

diversas circunstancias entre las que cabe destacar:

• la hemólisis autoinmune (3 y el 37%)• la infiltración medular• el hiperesplenismo• La deficiencia o interferencia con factores hematopoyéticos • trastornos del metabolismo del hierro.

Hemólisis autoinmune

Aunque no está completamente aclarada la patogenia de dichos trastornos autoinmunes, se considera que la célula B neoplásica podría contribuir al desarrollo de los autoanticuerpos, que serían producidos por linfocitos B no leucémicos tras cooperación con linfocitos T autoreactivos específicos para el antígeno eritrocitario

-Hemólisis autoinmune-

Diversos estudios han establecido la relación entre la anemia hemolítica autoinmune y el tratamiento con análogos de las purinas. La prevalencia de anemia hemolítica autoinmune en pacientes de LLC tratados con fl udarabina oscila entre el 2% de los pacientes no tratados previamente y el 20% de los demás

Infiltración medular

La sustitución de la médula ósea normal por el acúmulode los linfocitos tumorales ha sido considerada tradicionalmente como un importante mecanismo etiopatogénico en el desarrollo de la anemia asociada a la LLC.

La explicación de este hecho puede derivarse de que la proporción de progenitores eritroides (BFU-E) en la médula ósea de los pacientes con LLC es significativamente más baja que la de los controles sanos,aunque puede volver a la normalidad en los pacientes que han recibido tratamiento quimioterápico

Esplenomegalia e Hiperesplenismo

La esplenomegalia con hiperesplenismo asociado se observa frecuentemente en los pacientes con LLC. Un estudio de casos y controles emparejó 55 pacientes que iban a ser esplenectomizados con 55 tratados con fludarabina.

Aunque no se observaron diferencias entre ambos grupos en cuanto a supervivencia, se observó una respuesta mayor en la cifra de hemoglobina en el 38% de los enfermos con anemia, siendo el peso del bazo el único factor predictivo para los incrementos de hemoglobina o de los neutrófilos.

-Esplenomegalia y Hepatomegalia-

La mortalidad en el tiempo periquirúrgico fue del 9%, por complicaciones sépticas que se asociaron a un mal estado general preoperatorio del paciente

Interferencia con factores hematopoyéticos

Con frecuencia el síndrome anémico en los pacientesdiagnosticados de LLC también se atribuye a la anemia de lasenfermedades crónicas o a la denominada “anemia secundaria alcáncer”. Ambas comparten buena parte de sus mecanismos fi siopatológicos, que estarían iniciados por la liberación de citoquinasespecífi cas como la interleuquina 1α (IL-1α), la interleuquina 1β(IL-1β), el factor de necrosis tisular (TNF), el interferón γ (INF-γ),el interferón β y la interleuquina 6. Varias de estas citoquinasse han observado aumentadas en el suero de los pacientes conLLC25.

Su efecto primario resulta en el acúmulo de los linfocitosneoplásicos en la médula ósea, pero también juegan un papel enla inhibición de la eritropoyesis por distintos mecanismos.

Así, la IL-1, el INF-γ y el TNF son capaces de inhibir el crecimiento de lasBFU-E y CFU-E. Al igual que en la anemia de las enfermedadescrónicas, el hierro queda bloqueado a nivel del sistema reticuloendotelial,impidiéndose la síntesis de hemoglobina merced alaumento de esas citoquinas. Por otra parte, la síntesis de eritropoyetina(EPO) queda seriamente disminuida por la IL-1, el INF-γy el TNF. Finalmente, el TNF induce cambios diseritropoyéticosen la médula ósea y favorece la eritrofagocitosis, acortando asíla supervivencia media de los hematíes.

Alejandra Leyva Flores #49

Universidad Autónoma de Guadalajara

-Cuadro clínico y diagnóstico-

50% pacientes asintomáticos

80% linfadenopatí

as

50% hepatomegali

a / esplenomegal

ia

Inespecíficos: cansancio

fácil, anorexia, mal

estado general

Episodios hemorrágicos

Infecciones frecuentes

5% Síndrome de Richter

McPhee Stephen J et al. “Diagnóstico Clínico y Tratamiento”. LANGE. Editorial Mc Grax Hill. 46° Edición. 2007. Pág 522 – 523

-Cuadro clínico-

Fiebre, sudoración y pérdida de peso no son habituales.

Dolor óseo Anemia hemolítica autoinmune o

trombocitopenia autoinmunitaria (5% a 10%)

En los estadios más avanzados puede además producirse la infiltración de órganos no linfoides (próstata, el hígado, tubo digestivo, pulmón, la pleura o el sistema nervioso central)

-Cuadro clínico-

Infiltración cutánea es rara y cuando se presenta, es más frecuente que sea reactiva que infiltrativa.

En raras ocasiones se ha comprobado la coexistencia de LLC y síndrome nefrótico, por glomerulonefritis membranosa

-Herpes zoster-

Dolor intenso que puede preceder a la aparición del exantema

Desarrollo de maculopápulas y evolución a vesículas y pústulas

Las lesiones siguen la distribución de cualquier raíz nerviosa (torácicas y lumbares más afectadas).

Dermatoma unilateral

Frecuentemente de manera

incidental

LINFOCITOSIS en sangre periférica y médula ósea

Marcadores: CD19, CD20, CD24, T CD5

Trombocitopenia (menos

frecuente)

Neutropenia

Anemia normocítica

normocrómica

Inmunocitoquímica

Inmunogenética

DIAGNÓSTICO

-Diagnóstico-

-Diagnóstico-

Diagnóstico de herpes zoster

Clínico   Preparación de Tzanck: se

observan células gigantes multinucleadas.

Anticuerpos IgM específicos del VVZ PCR  Cultivo del virus en líneas

celulares susceptibles para aislar las partículas víricas 

Diagnostico diferenciales y laboratorio

Héctor Gabriel Cedillo García #48

Universidad Autónoma de Guadalajara

-Diagnóstico diferenciales-

LEUCEMIA PROLINFOCITICA B EXAMEN MORFOLÓGICO E INMUNOFENOTIPO

DOBLE POBLACION CELULAR DE LINFOCITOS + CELS. PROLINFOCITOIDES VS CUADRO MONOMÓRFICO + PREDOMINANCIA DE PROLINFOCITOS + INMUNOFENOTIPO CON ELEVADA EXPRESION DE Ig DE SUPERFICIE CD79b Y FMC7

-Diagnósticos diferenciales-

REACCION LEUCEMOIDE MENOR CANTIDAD DE BLASTOS,

NO HAY HIPOGAMMAGLOBULIEMIA Y LA BIOPSIA DE MEDULA OSEA NO MUESTRA ALTERACIONES

-Laboratorio// examen hematológico -

LEUCOCITOSIS (>15x109/L) LINFOCITOSIS SUPERIOR AL 75%

PUEDE HABER ELEVACION DE AC. URICO Y LDH

HIPOGAMMAGLOBULINEMIA MUY FRECUENTE (20% - 60%)

PLACA SIMPLE DE TORAX

ASPIRADO DE MEDULA OSEA CON INFILTRADO LINFOIDE SUPERIOR AL 30%

Los linfocitos son de pequeño tamaño, con un núcleo redondeado, cromatina condensada en grumos y escaso citoplasma, puede haber sombras nucleares de Gumprecht

Javier Valencia Montes #47

Tratamiento y pronóstico

Universidad Autónoma de Guadalajara

-Tratamiento-

Estadios 0 a II sin marcadores de mal pronosticoPuede mantenerse en observación, y cuando la enfermedad avanza inician el tratamiento.

Estadios 0 a II, uno o más factores de mal pronóstico, estadios III a IV, enfermedad avanzada Tratamiento

-Indicaciones para iniciar tratamiento-

1. Evidencia de insuficiencia de la médula ósea progresiva

2. Esplenomegalia masiva o progresiva

3. Enfermedad con adenopatía voluminosa o adenopatía e incremento

4. Linfocitosis progresiva con un incremento de más del 50%

5.Anemia hemolítica o trombocitopenia autoimmunitaria con escasa respuesta a corticoesteroides

6. Tener al menos 1 de los siguientes síntomas: • pérdida de peso no intencional ≥ 10% dentro de los seis meses

previos • fatiga significativa • fiebre ≥ 38°C por 2 semanas sin signos de infección • diaforesis nocturna sin indicios de infección

-Opciones de tratamiento-

Fármacos: -Clorambucil -Fludarabina o fludarabina con

ciclofosfamida -Fludarabina con ciclofosfamida y rituximab -Alemtuzumab

Trasplante de médula alógena

Trasplante de células progenitoras hematopoyéticas

Fludarabina o fludarabina con ciclofosfamida

Se administra vía IV Dosis de 25 mg/m2 DSC diario durante 5 días Tasa de remisión completa de 15% Si se combina con ciclofosfamida, varían del

30 al 40% fludarabina durante 3 días, y ciclofosfamida 250 mg/m2/día por vía IV por 3 días

El esquema se repite cada 4 semanas durante 6 ciclos.

*citopenias puede obligar a la suspensión temporal o definitiva del tx

Fludarabina con ciclofosfamida y rituximab(FCR)

En dosis de 25 mg/m2 de superficie corporal, por vía IV diaria durante 3 días

Rituximab en dosis de 375 mg/m2de superficie corporal IV, en el primer día del esquema en cada ciclo

Ciclofosfamida en dosis de 250 mg /m2 de superficie corporal IV al día por 3 días.

El rituximab esquemas 1era y 2da linea

La respuesta es superior

Clorambucil

Agente alquilante Tasas de remisión completa <10%,

alta tendencia a la recurrencia. Se da combinado con prednisona En no tolerancia a la vía IV Presentación: tabletas de 2 mg Dosis recomendada:0.1 mg/kg/día

por 4, 5 o 7 días cada mes durante 6 u 8 ciclos

Alemtuzumab

El anticuerpo monoclonal humanizado anti-CD52 es uno de los agentes más promisorios

Tasa de respuesta global cercana al 80% con remisiones duraderas

Destruye los linfocitos B y T

*se acompaña de un deterioro inmunitario intenso

Trasplante de médula alógena

Jóvenes, sin respuesta o con recaída temprana Recaída en un lapso de 24

meses después de haber respondido al tratamiento combinado de análogos de purinas o trasplante autólogo

Pacientes con anomalías en p53 que requieren tratamiento

*El único tratamiento con potencial curativo

Criterios de respuesta al tratamiento

La respuesta es completa cuando se normaliza la citometría hemática y desaparecen los síntomas y signos de la enfermedad.

La médula ósea debe ser normocelular y tener menos de 30% de linfocitos.

Fracaso: enfermedad estable, enfermedad sin respuesta, la enfermedad progresiva y la muerte

Terapia de apoyo

Aciclovir y TMP sulfametoxazol Herpes zoster o Pneumocystis

carinii(oportunistas) Estar alerta ante otras posibles

infecciones oportunistas 1. La inmunoglobulina G intravenosa 2. Eritropoyetina 3. Factores estimulantes de colonias

de granulocitos Las citopenias autoinmunitarias se

manejan con glucocorticoides

Tratamiento del herpes zoster

Abreviar el curso clínico.

Aliviar el dolor. Prevenir

complicaciones. Reducir la

incidencia de neuralgia posherpética.

Los antivirales acortan el curso, disminuyen el dolor, reducen las complicaciones y protegen a un individuo inmunocomprometido.

AINE Y Narcotic

osAciclovir Cortico esteroid

es

Ribavirina

Antidepresivos

tricíclicos

OTROS: anticonvulsivantes, fototerapia, oxigenación hepervarica.

Acetaminofeno adultos a razón de 325-650 mg VO cada 6 horas, o 1000 mg dos veces al día, sin exceder los 4 g diarios.

Niños: <12 años: 10-15 mg/kg/dosis VO cada 4 a 6 horas hasta unmáximo de 2,6 g diarios; >12 años:650 mg, cada 4 horas hasta un máximo de 5 dosis, en 24 horas.

La capsaicina tópica

al 0.025% o al 0.075%, tres veces al día.

Compresas conacetato de aluminio al 5% (solución deBurow) para reducir el dolor durante30 a 60 minutos

4 a 6 veces al día.Los baños de avena coloidal, bañoso lociones de fécula y loción de calamina

ayudan a aliviar la picazóny la molestia.

AciclovirEl aciclovir tópico no se recomiendaya que su efectividad es mínima.

Adultos: 800 mg VO cada 4 horas(5 dosis x día) durante 7 a 10 días.

Niños: 250-600 mg/m2/dosis VO 4a 5 veces al día durante 7 a 10 días.

Prednisona: reducir la inflamación y elriesgo de neuralgia posherpética.

Dosis en adultos: 60 mg/día reducidagradualmente durante tres semanas

Niños: 0,05 a 2 mg/kg VO fraccionadaen dos dosis, reducida gradualmenteen dos semanas

Amitriptilina en dosis de 50 a 75 mg al día

-Clasificación y Pronóstico-

Estadio de Rai Características Mediana de supervivencia desde el diagnóstico (meses)

0 Bajo riesgo Sólo linfocitosis (en sangre y médula)

Mayor de 150 meses

I Riesgo intermedio Linfocitos más crecimiento de ganglios

101

II Linfocitosis más crecimiento del bazo, del hígado o de ambos, con o sin crecimiento ganglionar

71

III Alto riesgo Linfocitosis más anemia (hemoglobina < 11 g/L), con o sin crecimiento en ganglios, bazo e hígado

19

IV Linfocitosis más trombocitopenia (plaquetas < 100 X 109/L, con o sin anemia o crecimiento en ganglios, bazo e hígado

19

Estadio de

Binet

Definición Mediana de supervivencia

(meses)

A Pacientes con menos de tres áreas linfoides implicadas (cervical, axilar, inguinal y unilateral o bilateral para bazo e hígado), con valores de Hb > 10 g/dL y plaquetas de > 100 x 109/L

115

B Al menos tres áreas linfoides implicadas y con Hb > 10 g /dL y plaquetas de > 100 x 109/L

84

C Hb < 10 g/dL o plaquetas < 100 x 109/L, o ambos, independientemente de las áreas linfoides implicadas

24

Factores para establecer el pronóstico

Estadio 0-I de Rai: 10

años

El estado no mutado del gen de las

cadenas pesadas en su región variable (IgVH) es un factor

adverso

La proteína asociada a 70-kD zeta, o ZAP-70 es un marcador

pronóstico vinculado con el estado no

mutado.

Citometría de flujo y en muestras de sangre

periférica o médula ósea es el indicador

más práctico del pronóstico

-Bibliografía-

Jules L.Dienstag, Kurt J.Isselbache, Medicina Interna de Harrison, Ed.Mc Graw Hill, capitulo 97. neoplasias malignas de las celulas linfoides

Raúl Cano Castellanos, Martha Alvarado Ibarra, Emma Álvarez Pantoja , “Primer consenso en leucemia linfocítica crónica de la Agrupación Mexicana para el Estudio de la Hematología: epidemiología, diagnóstico y tratamiento”, Medicina Universitaria 2009 Volumen 10, Núm. 40

Porfirio Hernández Ramírez. “Leucemia linfoide crónica. Aspectos clínicos y biológicos”. Revista Cubana de Hematología, Inmunología y Hemoterapia. Volumen 15. Número 1 Ciudad de la Habana. 1999

McPhee Stephen J et al. “Diagnóstico Clínico y Tratamiento”. LANGE. Editorial Mc Grax Hill. 46° Edición. 2007. Pág 1384

GRACIAS!!!