Leucemia linfoblástica aguda Leucemia linfoblástica aguda del adulto: diagnóstico, factores del adulto: diagnóstico, factores

pronósticos y tratamientopronósticos y tratamiento

Sesión monográfica. Servicio de Sesión monográfica. Servicio de hematología. H.U La Fehematología. H.U La Fe

Diagnóstico Diagnóstico

• Picos de incidencia por debajo de 5 años, >35 y >80 años

• LLA vs LMA = citología + citoquímica• LLA-T vs B = citometría +/- biología molecular

+/- citogenética• Detección EMR = citometría +/- biología

molecular +/- citogenética• Reordenamiento clonal del gen IGH en LLA-B

(también en LMA y LLA-T) o TCR en LLA-T (alfa/beta más específico)

Presentación clínicaPresentación clínica

• Síndrome de insuficiencia medular

• Infiltración masiva de MO, 92% con blastosis en SP

• Formas pseudolinfomatosas (L3, LLA-T)

• Frecuente afectación extramedular (SNC, renal, linfadenopatías, hepatosplenomegalia infiltrativa, mediastino, pleuropulmonar…)

• Frecuente SLT y alteración bioquímica

• Menos leucostasis y CID que en LMA

Morfología Morfología

• Primer paso diagnóstico, pero difícil diferenciar: blasto “bueno y malo”(sobre todo en niños y TSCU), LNH muy inmaduros, morfología monocitoide/mieloide (L2, LT), y línea T de B

• L1: regular, poco citoplasma, pocos nucleolos• L2: núcleo irregular, cromatina densa• L3: basofilia, nucleolos y vacuolas (siempre

confirmar por citometría)

Citoquímica Citoquímica

• Peroxidasa, NSB, CAE

• ANAE, butirato esterasa, NASDA

• Fosfatasa ácida (centromérica en LLA-T)

• PAS (granular)

• DAP IV (LLA-T)

Citometría (1)Citometría (1)

• Aberrancias en la maduración (marcadores, FSC, SSC)

• Clasificación y diagnóstico fenotípico (B 75%, T 25%)

• EMR (T>B)

• Leucemias bifenotípicas o bilineales (mieloide + ag linfoides vs linfoide + ag mieloides)

Citometría (2)Citometría (2)

• Pro-B: 10%, CD 34, 19, 79a y 22+• Común: 50%, CD 10+• Pre-B: 15%, cIGM+• B madura: 5%, sIG+• Pro-T: CD7+, 45RA, DR y 25+, CD3 cito+/- • Tímica supracortical: 5%, CD2, 5, 25 y CD3

cito+, DR neg (reordenamiento TCR)• Tímica cortical: 15%, CD1, CD3 cito, CD4 y/o

8+, 34 neg• Tímica medular: 5%, CD 3 sup, 2, 5 y 7+, CD4

y/o 8+/-

Genética Genética

• 60% con alteraciones citogenéticas (menos hiperdiploidía y TEL/AML1, y más BCR/ABL que en LLA infantil)

• Disregulación de genes en LLA-B: MYC 8q24 con IGH: 14q32 o IGL: 2p12 y 22q11

• Disregulación de genes en LLA-T: HOX11 o LIM o LYL1 o TAL con TCR: 7q35 y 14q11

• Genes de fusión: MLL 11 q23 con AF4 4q21 o ENL 19p13, TEL/AML1 t (12;21), E2A/PBX1 t (1;19) BCR/ABL t (9;22)

Factores pronósticos (1)Factores pronósticos (1)

• Edad (+BCR/ABL, <2, >10 años y >30 años con menos RC y SLE), leucocitosis >30 (T++)

• Masa mediastínica, infiltración SNC y testes

• T y L3 peor (pero mejor con regímenes intensivos). Clasificación FAB sin tanto impacto en adultos.

• No parece peor la presencia de marcadores mieloides (al menos en niños)

• Peor pre-B, pro-B, pro-T y T medular. Mejor LLA común y LLA-T cortical CD1a+

Factores pronósticos (2)Factores pronósticos (2)

• Mal hipodiploidía, t (4;11) (pro-B+), t (1;19) (pre-B+), t (9;22)

• Bien hiperdiploidía, t (12;21) (común+, niños)

• Respuesta al tratamiento (día +7 o +14, y RC en <3 o 4 semanas)

• EMR >0,1%

• Duración RC<18 meses, Rec1<Rec2<Rec3

Tratamiento Tratamiento

• Inducción a la RC con excelentes resultados (75-90%). QT intratecal

• Necesaria terapia post-remisión: • Basada en QT: (consolidaciones y/o

reinducciones y mantenimiento, +/- 2 años) niños y adultos sin factores de riesgo

• Basada en TPH: sobre todo en adultos (con factores de riesgo o EMR)

• Frecuentes recaídas 40-50%: TPH si se puede.

• Sólo 30% de curaciones en adultos

Estratificación del tratamientoEstratificación del tratamiento

Inducción Inducción • Citorreducción inicial con precaución, sobre

todo en hiperleucocitarias (incluso aféresis)

• VIN + PDN + DAU (+/- L-ASA, AC, CFA, 6-MP, otras antraciclinas…) = 80% RC1, 10% muerte precoz (usar G-CSF y profilaxis antimicrobiana) y 10% resistencia 1ª

• CFA y/o ADAC y/o MTX altas dosis no añaden beneficio (sí LLA-T y L3). L-ASA en inducción mejora SLE, pero no la tasa de RC

• Con DXM mayores tasas de RC

• Si resistencia 1ª, hacer TPH (incluso sin RC)

Terapia post-remisión Terapia post-remisión • QT con antraciclinas, AC, CFA, L-ASA, VIN,

6-MP…• MTX y AC altas dosis (3g/m, penetra LCR)

pueden mejorar SLE en pacientes de alto riesgo

• TPH en RC1 si muy alto riesgo (con consolidaciones previas)

• Diferentes esquemas en L3 (CFA) y LLA-Phi+ (STI)

• Mantenimiento (6-MP, MTX): no en B común?

TPHTPH

• GVL demostrado, aunque solo 15% de respuestas con ILD

• ALO-TPH en RC1 con 50% SLE (beneficio sobre todo en pacientes de alto riesgo), en RC2 25%

• DNE más MRT y menos RR (opción si no se dispone de donante HLA-id)

• Mini-ALO efectivo (proporcional a GVHD)

• AUTO-TPH es una buena opción como consolidación (5% MRT, 50% recaídas)

Resistencias y recaídas (1)Resistencias y recaídas (1)• RC repitiendo inducción = 60%

• MTX o ADAC solos = 30-40%

• IDA + AC estándar (3+7) = 30% (n=20)

• VAD = 39% (n=64), Hyper-CVAD = 44% (n=66)

• MTX altas dosis en combinación = 22-79%

• ADAC + VIN/m-amsa/MTZ +/- PDN = 38-64%

• ADAC + IDA en dosis única = 55% (n=135)

• CFA en IC + VIN + AC + PDN = 66% (n=15)

• DXM altas dosis + VIN + L-ASA = 70% (n=34)

• Anti-CD19 = 20-60%, CD20 + HyperCVAD = 89% (L3 en inducción), CD 52 = 0% (n=5)

Recaídas y resistencias (2)Recaídas y resistencias (2)• Regímenes que contengan fludarabina

• FLU + ADAC + MTX = 50% (n=10, toxicidad++)

• FLAD = 59% (n=17)

• FLAG = 75% (n=24, mejor si antígenos mieloides ?)

• FLAG-IDA = 87% (n=8, todos phi+). Experiencia en La Fe (n=14)

• En cualquier caso el ALO-TPH es la única opción que ofrece curaciones (solo 5% con QT), pero con alta MRT y alto riesgo de recaída

Conclusión Conclusión • Enfermedad rara en el adulto,

generalmente de fácil diagnóstico• A diferencia de la LLA del niño, curso

recidivante con sólo 1/3 de curaciones• La comprensión de los factores de riesgo

pueden ayudar a mejorar los resultados, seleccionando a los pacientes para consolidación con ALO-TPH

• Papel de la detección de EMR• Muy mal pronóstico si recaída en mayores

de 60 años o si no se dispone de donante

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