Leucemia Granulocítica Crónica

Grupo 9CM55Equipo 2

Instituto Politécnico NacionalHospital General de México

Dr. Eduardo LiceagaEscuela Superior de Medicina

Hematología

Leucemia Granulocítica CrónicaIntroducción.

Leucemia Mielocítica Crónica (LGC)

Síndrome mieloproliferativo maligno crónico

Alteración clonal de la célula progenitora mieloide.

1 caso por cada 100, 000 habitantes

7-15% de todas las leucemias de la edad adulta.

Participación importante en la genética poblacional

•Asiáticos

•Latinoamérica

•Razas mestizas indígenas

Gutiérrez Romero, “Síndromes Hematológicos”, 1ª Edición, Edt. Prado, México, 2006. Pags. 493-510

Leucemia Granulocítica CrónicaIntroducción.Nuestro medio (México)

Leucemia crónica que predomina.

Comparado con la linfocítica crónica relación de 5:1.

Mayor frecuencia se ve en la 5ª década de la vida

Hay variantes muy raras en la infancia y la adolescencia

Gutiérrez Romero, “Síndromes Hematológicos”, 1ª Edición, Edt. Prado, México, 2006. Pags. 493-510

Leucemia Granulocítica CrónicaFisiopatología.

Sello que caracteriza translocación cromosomas 9 y22

Cromosoma Philadelphia (Ph1).

Translocación [t(9;22)(q34;q11)]

Entre los oncogenes :

1. ver (breakpoint cluster región) en el brazo largo delcromosoma 22

2. abl (gen de Abelson en el virus de la leucemiamurina) situado en el cromosoma largo del 9

Produciéndose proteína híbrida (Bcr-abl)

Elevada actividad de tirosina cinasa

Falla en la apoptosis y una activación del crecimientocelular.

Gutiérrez Romero, “Síndromes Hematológicos”, 1ª Edición, Edt. Prado, México, 2006. Pags. 493-510

Leucemia Granulocítica CrónicaFisiopatología.

Cromosoma 9 aumenta de tamaño en su brazo largo .

El cromosoma 22 (Ph1) lo disminuye.

Proteína Abl aumenta su función

Mayor activación de la UFC-G

Aumentan los granulocitos jóvenes en la MO

Clonas en el bazo, hígado y otros órganos

hematopoyéticos

Leucocitosis e infiltraciones características de la enfermedad.

Gutiérrez Romero, “Síndromes Hematológicos”, 1ª Edición, Edt. Prado, México, 2006. Pags. 493-510

Leucemia Granulocítica CrónicaFisiopatología.

Punto de rompimiento en el cromosoma 9 es en laregión de ̴200kb dentro del primer intron del gen c-abl.

Caso del cromosoma 22 se han descrito tres sitiosprincipales de rompimiento

Menor.

El intron se encuentra entre los exones e2 y e3 de gen bcr.

Se presenta en la Leucemia Aguda Linfocítica (LAL).

Se presenta en la LGC en crisis blástica.

Se asocia a un mal pronóstico.

Mayor.

Localizado en las inmediaciones de los exones b2 y b3.

Se presenta en paciente con LGC en fase crónica

Micro.

En el DNA que se localiza en la región 3’ al exón e19.

Se ha asociado a casos raros de LGC neutrofílica.

Otra variante e6a2 han reportado cuatro casos pronóstico adverso. Gutiérrez Romero, “Síndromes Hematológicos”, 1ª Edición, Edt. Prado, México, 2006. Pags. 493-510

Leucemia Granulocítica CrónicaFisiopatología.

Algunas variantes dentro del rearreglos mayor de bcr-abl, la b3a2 y la b2a2.

La primera se ha asociado con un peor pronóstico, y se ha encontrado en la población mexicana en pacientes jóvenes y con leucocitos muy altos.

La variante b2a2 se asocia con una fase crónica más corta.

Gutiérrez Romero, “Síndromes Hematológicos”, 1ª Edición, Edt. Prado, México, 2006. Pags. 493-510

Leucemia Granulocítica CrónicaFisiopatología.

Mecanismos de la proteína Bcr-abl no se han dilucidado del todo

Activa la proteína transductora de señales.

Induce transcripción que se ha denominado STAT5

Enzima que activa la expresión de la proteina Bl-X(L)

Efecto final sobreexpresión de la proteína B1-X(L) mayor sobrevivencia de células moleculares

Bcr-abl también activa la proliferación celular a través de la vías Ras-MAP cinasas, de la Fosfatidilinositol-3’cinasa, e hipotéticamente de c-Myc.

La Bcr-abl interactúa con la proteína hemo-oxigenasa I enzima inducible por el estrés cataliza la degradacióndel grupo hemo

Interfiere con la adhesión celular a través de proteínas de adhesión focal y de la citomatriz de actina

Gutiérrez Romero, “Síndromes Hematológicos”, 1ª Edición, Edt. Prado, México, 2006. Pags. 493-510

Leucemia Granulocítica CrónicaFisiopatología.

Gutiérrez Romero, “Síndromes Hematológicos”, 1ª Edición, Edt. Prado, México, 2006. Pags. 493-510

Leucemia Granulocítica CrónicaFisiopatología.

La LGC tiene una evolución natural de aproximadamente 5 años y durante este periodo se han descrito 3 etapas bien definidas.

•Fase crónica:

1.Duración aproximada de 3-5 años.2. > 80% de los casos se encuentran en esta fase al inicio de la enfermedad.

•Fase de aceleración.

1. Duración aproximada de 6 meses a 1 año.2. 15% de los casos se encuentran en esta fase al inicio de la enfermedad.

•Fase Blástica.

1. Es la transformación a una leucemia aguda la que curiosamente puede ser mieloide o linfoide.2. Dura no más de 6 meses.3. < 5% de los casos se encuentran en esta fase al inicio de la enfermedad.

Gutiérrez Romero, “Síndromes Hematológicos”, 1ª Edición, Edt. Prado, México, 2006. Pags. 493-510

Esta fase sobreviene a los 3-5 años Resistencia a la terapia paliativa

Viceromegalias mas prominentes

Infiltración en sitios poco comunes (sarcomas granulociticos)

Fiebre y diaforesis continuas sin foco infeccioso

Ataque al estado general

Biometría Hemática Leucocitosis no responde a medicamentos

Formas jovenes de granulocitos

Blastos mieloides > 10%

Basofilos > 10 % (tanto en sangre como en MO)

TMO los resultados a 5 años son del 20%

Algunos responden a imatinib

Crisis Blastica de la LGC Fase de la LGC que se transforma en leucemia aguda,

clínicamente se encuentran:

Anemia severa

Hemorragias

Dolores óseos

Infecciones

BH y MO Hb < 8 g/dL

Trombocitopenia <20x10 9/L

Leucocitosis no tan alta

Blastos >20%

Basofilos 10-20%

Por citoquimica e inmunofenotipo el 70% son de origen mieloblastico y un 20-30% linfoblasticas.

Flujograma de las 3 fases de la LGC (evolución natural)

ESPLENOMEGALIA

Leucocitosis >100 x 10 9/L

Granulocitos jovenes 30%

Fosfatasa Alcalina en granulocitos: disminuida

Cromosoma pH1

PCR proteína BCR/ABL

LGC FASE CRONICA 3-5 años

Basofilia 10%

Blastos en MO >10%

Aumento en sintomatologia

LGC FASE ACELERADA6 meses a 1 años

Anemia , hemorragias, infecciones

Basofilos >10%, blastos MO >20%

infiltraciones diversas

LGC EN CRISIS BLASTICA

< 6 meses

Entidad muy rara, el paciente solo presenta leucocitosis a expensas de neutrofilos.

Se presenta en > 60 años

La enfermedad es fatal en un periodo de 2-3 años.

Cuadro clínico incidioso Debilidad

Anorexia

Perdida de peso

Dolor abdominal

Ocasionalmente hemorragias

Hepatoesplenomegalia

Artritis gotosa (solo se presenta en algunos pacientes)

Biometría Hemática Normal o con anemia moderada

Plaquetas normales o discretamente bajas

Leucocitos entre 25-50x10 9/L rara vez mas altos

Neutrofilos 90-95% (20-50% bandas y el resto segmentados).

Ocasionalmente algunos metamielocitos y mielocitos no hay blastos.

MEDULA OSEA Hay hiperplasia a expensa de tejido granulocitico 10:1,

la mayoria formas adultas, pocas jovenes y algunos blastos

La serie eritroide disminuida y los megacariocitos normales.

Ph negativo

Otra pruebas Por biologia molecular se ha encontrado el

rompimiento micro en el DNA que se localiza en la region 3´ del exon e19.

Los niveles de B12, de acido urico y de DHL se encuentran aumentadas

Tratamiento Busulfan (alquilante)

Hidroxiurea (inhibe síntesis de DNA)

Como paliativos reduciendo la cuenta leucocitaria y el bazo transitoriamente.

Fase crónica La evolución natural del padecimiento, una vez que se

detecta en forma clínica, tiene una duración de

aproximadamente 3 a 4 años. La enfermedad al inicio se

mantiene estable y responde en forma adecuada y rápida al tratamiento (fase crónica).

Diagnóstico • Se basa principalmente en los hallazgos de la

citometría hemática

• Leucocitosis

• Aumento de plaquetas

• Proliferación de formas jóvenes de la serie mieloide

Diagnóstico • gen quimérico BCR/ABL

• determinación del Cr Ph 1

DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL El diagnostico de los síndromes

linfoproliferativos con expresión leucémica se basa fundamentalmente, en el estudio integrado de la morfología de las células leucémicas y de su inmunofenotipo.

El paciente cursa con importante leucocitosis y una significativa esplenomegalia.

Cuando la leucocitosis es moderada es importante hacer el diagnostico diferencial de LMC con otros síndromes mieloproliferativos, con:

- leucocitos reactivos

- infecciones,

- corticoterapia

- tumores metastásicos en médula ósea

- estados de shock

- hemolisis o hemorragias agudas

- reacción medular de agranulocitosis.

Los datos útiles para hacer el diagnostico diferencial de LMC con otras patologías son:

- el análisis de biopsia ósea- el hallazgo del cromosoma PH- el análisis de la fosfatasa alcalina

granulocitica- historia clínica

La biopsia ósea sirve para valorar el grado de expansión medular por los elementos mieloides, habiendo reducción considerable de las lagunas grasas.

La leucemia prolinfocitica cursa con leucocitosis extremas (por lo general, superiores a 100 X 109/L) con abundantes prolinfocitos (> 55%) en sangre periferica y esplenomegalia.

los prolinfocitos poseen Smlg intensa, y son FMC7 y CD79b positivos y CD23 negativos.

Se halla un cromosoma marcador 14q+ (14q32)

La tricoleucemia tambien puede plantear problemas de diagnostico diferencial, sobre todo en su forma variante,

En el llamado linfoma esplénico de células vellosas (linfoma de la zona marginal del bazo) lo mas llamativo es la esplenomegalia, moderada leucocitosis con linfocitos, que recuerdan los de la tricoleucemia

El linfoma de celulas del manto leucemizado, ya que en el los linfocitos son CD5+, al igual que los de la LLC. Sin embargo, el linfoma de células del manto suele ser CD23- y tiene una alteración cromosómica característica, la t(11; 14)

En los linfomas linfoplasmocitoides puede observarse una moderada leucocitosis, con células linfoplasmocitarias; en el suero existe un componente monoclonal IgM(macroglobulinemia de Waldenstrom).

PRONÓSTICO El curso clínico es muy variable. La

mediana de supervivencia es de 8-10 años.

Mientras algunos pacientes fallecen pocos meses después del diagnóstico, otros no ven modificada su esperanza de vida.

De forma excepcional (1% de casos) puede asistirse a la remisión ≪espontanea≫ de la enfermedad, a veces después de que el enfermo haya sufrido una infección viral.

El valor de otros datos, como edad, sexo, fenotipo linfocitario, tasa de LDH, beta-2-microglobulina y timidina-cinasa serica o concentraciones séricas de CD22 o CD23; de todos ellos, los más importantes son la tasa de beta-2-microglobulina y timidina-cinasaséricas.

Por otra parte, las formas con mutaciones somáticas de los genes lgVH tienen mejor pronostico que aquellas en las que dichos genes no se hallan mutados.

TRATAMIENTO El principal objetivo en el

tratamiento de la LGC es lograr la remisión hematológica y citogenética; es decir, desaparecer toda evidencia de la enfermedad y lograr obtener una biometría hemática normal (remisión hematológica), y finalmente lograr que el cromosoma Filadelfia no sea detectable.

El interferón-α (IFN-alfa) fue el primer tratamiento médico efectivo para la leucemia mieloide crónica que redujo e, incluso, eliminó el cromosoma Ph.

Imatinib Es el fármaco de primera

línea en el tratamiento, es un inhibidor de la tirosin-cinasa.

La administración de este fármaco a dosis de 400 mg/día induce una respuesta inmunológica en el 97% de los pacientes acompañada de una respuesta citogenética del 85%

Dasatinib

Es un inhibidor tirosin serin –kinasa se utiliza en pacientes refractarios al imatinib o que presentan una intolerancia al imatinib

La respuesta es de un 57% a aquellos refractarios (incluso aquellos en fase blástica)

Quimioterapia El tratamiento clásico de la LLC consiste en

clorambucilo administrado por vía oral en dosisde 6-8 mg/dia, o de forma intermitente (0,4-0,8 mg/kg cada 15 o 30 dias)

El clorambucilo se ha visto reemplazado en estos últimos años por los análogos de las purinas (fludarabina, 2-desoxicoformicina (2-DCF) y 2-clorodesoxiadenosina (2-CDA).

La fludarabina es el agente que se utiliza con mayor frecuencia, en dosis de 25 mg/m2/dia, durante 5 dias, cada 4 semanas, si se administra de forma intravenosa, y a razón de 40 mg/m2 si es por vía oral.

Esplenectomía: Puede ser útil para aliviar los síntomas debidos a una esplenomegalia de gran tamaño (hiperesplenismo, molestias mecánicas).

Inmunoterapia (Campath 1H): es un anticuerpo monoclonal dirigido contra el antígeno CD52, presente en linfocitos y monocitos ha mostrado eficaz en el tratamiento de la LLC.

http://www.revistasmedicasmexicanas.com.mx/download/hematologia/2011/OCTUBRE-DICIEMBRE/Hematologia%204.7%20TRATAMIENTO.pdf

http://med.unne.edu.ar/revista/revista174/4_174.pdf