Leucemia de Células Peludas

C. Daniel Agüero Velásquez

Residente Medicina Interna

2014

Generalidades:

Fue descrita 1º vez en 1920 y nominada de muchas formas (reticuloendoteliosis leucémica, leucemia histiocítica, reticulosis maligna y mielofibrosis linfoidea).

En 1958 se caracterizó por Bouroncle como una entidad única con características clínicas e histopatológicas distintivas

El término célula velluda fue acuñado en 1966 por Schrek y Donnelly basándose en observaciones microscópicas de las proyecciones citoplasmáticas de los linfocitos patológicos

Es una enfermedad Linfoproliferativa de curso Indolente.

Se ubica dentro del grupo de neoplasias de Células B Maduras .

Acumulación de pequeñas células linfoides de células B maduras con citoplasma abundante y proyecciones "peludas" en la sangre periférica, médula ósea, y la pulpa roja esplénica

DEFINICIÓN:

Representa 2-3% de todas las leucemias.

Incidencia estimada en población norteamericana de 0,3 casos por 100.000 habitantes

Existe una predominancia masculina 4-5:1

Edad promedio al diagnóstico es de 52 años

Epidemiología:

,

Es en gran parte desconocido.

La mayoría de los casos están asociados con una activación de la mutación V600E en la serina / treonina quinasa BRAF

Exposiciones a radiaciones ionizantes

Virus de Epstein-Barr

Productos químicos orgánicos, madera, y la agricultura

Un número de casos familiares se han descrito, con miembros de la familia que comparten el mismo haplotipode HLA

Etiología:

Clínica:

Cuarta Parte (25%) Distensión abdominal o malestar debido a esplenomegalia

Rotura esplénica espontánea Emergencia médica.

Cuarta Parte (25%) Síntomas sistémicos, tales como fatiga, debilidad y pérdida de peso.

En general no presentan fiebre o sudoración nocturna.

Cuarta Parte (25%) Hematomas y Hemorragia secundaria a la trombocitopenia severa, o infecciones recurrentes por neutropenia

Cuarta Parte (25%) Asintomática hallazgo incidental de Esplenomegalia o citopenias durante la Evaluación Médica por causa no relacionada

Algunos pacientes tienen vasculitis, generalmente poliarteritis nodosa o vasculitis leucocitoclástica cutánea, u otras manifestaciones autoinmunes

Raras pacientes describen dolor de huesos o tienen lesiones óseas en las imágenes

Bazo(Más característico)

Esplenomegalia palpable80 a 90% de los casos. Borde del bazo se extiende más de 8 cm por debajo del reborde costal izquierdo en el 25%

Hígado Hepatomegalia 20%

Ganglios Linfadenopatías 10%

Síntomas B No asociado.Si hay fiebre es más indicativo proceso Infeccioso

Muy Infrecuentes Infiltración de tejidos blandos, erupciones vasculíticas en la piel, ascitis y derrame pleural.

Examen Físico:

PANCITOPENIA 60-80%

Hematocrito 20-35%

Leucocitos < 4000/microL

Plaquetas 20000-100000/microL

Asociaciones Frecuentes Monocitopenia y Neutropenia

Hemograma:

Anemia 85%

Trombocitopenia 80%

neutropenia 80%

monocitopenia 80%

Azotemia 30%

P. Hepáticas alteradas 20%

Hipergammaglobulinemia 20%

Leucocitosis 10-20%

LDH normal

.

.

L

Se pueden identificar en los frotis de sangre periférica con tinción de Romanowsky en aproximadamente el 90%

Es una célula mononuclear, por lo general una o dos veces el tamaño de un linfocito maduro

Los núcleos son a menudo excéntricos, pero también pueden ser centrales

Los núcleos son más comúnmente ovoide, pero pueden ser redondas, fusiformes, o en forma de herradura.

El patrón de la cromatina es reticular o similar a una red

Los nucléolos están ausentes o son indistintos

“Hairy Cell” Sangre Periférica

El citoplasma es variable en cantidad, azul claro a azul-gris en color, a menudo abundante, y en ocasiones se describe como "esponjoso".

El contorno citoplasmático es a menudo confusa, con número de proyecciones que varían dando a la célula una apariencia "peluda”

Las proyecciones pilosas son fácilmente evidentes en el examen microscópico de electrones y en particular en la microscopía electrónica de barrido

Médula Ósea

Mielograma: a menudo inaspirable (punción seca) debido a la fibrosis ósea inducida, y el diagnóstico se basa en el análisis de sangre periférica y la biopsia

Bp : Hipercelular en la mayoría de los pacientes, y la infiltración de células pilosas puede ser difusa o intersticial

A diferencia de otros trastornos linfoproliferativos de células B de bajo grado, los patrones nodulares de infiltración de la médula ocurren rara vez.

Los núcleos de las células pilosas están muy separadas unas de otras en virtud de abundante citoplasma de la célula, dando un halo o apariencia "huevo frito” en la biopsia

Una minoría de los pacientes, tal vez 10 a 20%, presenta un MO hipocelular.

La hipocelularidad puede ser profunda con pequeños números de células peludas infiltrantes alrededor de células grasas

BAZO:

Demuestra marcada expansión difusa de la pulpa roja y atrofia de la pulpa blanca en prácticamente todos los casos

Los cordones y senos de la pulpa roja están infiltradas por células tumorales.

El infiltrado del tumor se compone de una población de células de tamaño mediano con citoplasma claro produciendo una apariencia de "huevo frito”

Sinusoides dilatados llenas de células rojas, formando "lagos de sangre" (también llamados "pseudosinusoides”)

Hígado:

Si está presente, es sutil y por lo general se limita a sinusoides

Ganglios Linfáticos:

La infiltración puede ser visto en pacientes con EnfermedadAvanzada

Las células tumorales infiltran de forma variable las zonas interfoliculares y paracorticales

Los folículos y los senos suelen no comprometerse

Citoquímica:

La demostración de (tinción) fosfatasa ácida resistente al tartrato (TRAP) se utilizaba de manera rutinaria para confirmar el diagnóstico de HCL

TRAP es una tinción citoquímica técnicamente difícil y, aunque sensible para la HCL, no es tan específica como la citometría de flujo, lo que ha hecho que su uso ya sea obsoleta.

Inmunofenotipo:

La célula peluda tiene un fenotipo B maduro, y típicamente expresa una o más cadenas pesadas de Ig y un solo tipo de cadena ligera.

Expresan CD19, CD20, CD22, CD25

No Expresan CD5, CD10, CD21, CD23

Células pilosas CD11c CD103, CD123 (brillante) y ciclina D1 (débil)

74% Anexina A1

Antígeno Linfocitos Mucosa CD103 1. - Marcador sensible para HCL

2.- Miembro de la familia de las integrinas

3.- También está presente en las células T asociados a la mucosa

4.- Presencia de CD103, coexpresada con otros marcadores de células pan-B, es altamente sugestiva de HCL

Las células pilosas también expresan fuertemente CD11c, un marcador asociado con células mielomonocíticas y CD25 (cadena alfa del receptor de interleucina-2)

Inmunotinciones asociados a células B, incluyendo anti-CD20 (L26) y DBA44, reaccionan con células peludas en secciones de tejidos fijados y procesados de manera rutinaria.

Genética:

Aunque se han descrito numerosas anomalías genéticas, ninguna ha sido incorporado en los criterios de diagnóstico de HCL todavía.

Estudios iniciales sugieren que la gran mayoría de casos demuestran mutaciones de BRAF.

Se necesitan más estudios para definir la sensibilidad y especificidad de estas mutaciones, para que conviertan en una parte rutinaria de diagnóstico

EVALUACIÓN:

Se sospecha inicialmente por la presencia de gran número de células mononucleares sangre y / o médula ósea con proyecciones citoplasmáticas apariencia "peluda" o "volantes”

La evaluación requiere una biopsia médula ósea y aspirado con inmunofenotipo y citometría de flujo

Es común que, para el aspirado de médula ósea, resulte en un ”Dry Tap" debido a no puede ser aspirada debido a la fibrosis difusa.

La esplenectomía generalmente no es necesaria, pero puede ser de diagnóstico en pacientes que se presentan con un bazo agrandado masivamente.

DIAGNOSTICO:

El diagnóstico de la leucemia de células peludas (HCL) se hace generalmente mediante una biopsia de médula ósea y aspirado con inmunofenotipo por citometría de flujo

Células "peludas” expresan de antígenos de células pan-B (por ejemplo, CD19, CD20, CD22) junto con positividad para CD103, CD11c y CD25.

La expresión de anexina A1 en las células B es específico, pero no es sensible para el diagnóstico de HCL.

A veces puede tener un inmunofenotipo atípico y expresar marcadores como CD5.

En tales casos, la inmunotinción para ciclina D1 se puede realizar para excluir la posibilidad de linfoma de células del manto.

DIAGNOSTICO DIFERENCIAL:

incluye otros trastornos linfoproliferativos de células B pequeñas asociadas con esplenomegalia:

Leucemia linfática crónica

Leucemia prolinfocítica

Linfoma esplénico de la zona marginal ( linfoma esplénico con linfocitos vellosos)

En general se puede hacer la diferenciación mediante el empleo de procedimientos específicos de inmunotinción

HCL Variante

HCL Variante (HCL-v)

Es un raro trastorno crónico linfoproliferativo de células B se pensaba subtipo de HCL ahora considerado entidad distinta biológicamente no relacionada con HCL

Presenta rasgos morfológicos intermedios entre las células pilosas y prolinfocitos.

A diferencia de HCL, HCL-v tiene típicamente nucleolosprominentes y menos infiltración de la médula

Se asocia Leucocitosis extrema, a menudo sinneutropenia, monocitopenia, anemia y trombocitopenia observada en HCL

Se distinguen entre sí sobre la base del inmunofenotipo

HCL y HCL-v Expresan CD20, CD22, CD11c y CD103

HCL Expresión Brillante CD123 y CD25Anexina A1 75% casos

HCL-v Expresión débil o negativo para CD123; No expresa CD25.Anexina A1 NEGATIVO.Al parecer carece de mutación BRAF

Linfoma esplénico de la zona marginal ( Linfoma esplénico con linfocitos vellosos)

LZM 1.- Vellosidades Cortas2.-CD103 ausentes3.- Negativo para anexina A1 4.- CD123 y CD25 son expresados en forma variable5.- Compromiso esplénicopulpa blanca y pulpa roja, zonas marginales son generalmente prominente debido a la expansión por células con abundante citoplasma pálido.6.- Si médula ósea se infiltra patrón nodular

HCL 1.- Proyecciones citoplasmáticas largas alrededor de todo el perímetro de la célula2.- CD103 está presente3.-Positivo para anexina A1 4.- CD123 y CD25 son típicamente expresados brillantemente5.- El compromiso esplénico se limita normalmente a la pulpa roja. 6.- MOinfiltrados intersticiales difusas

LZM y HCL 1.- Pueden presentarse con esplenomegalia y linfocitos circulantes con proyecciones citoplasmáticas.2.- Expresan antígenos de células pan B (CD20 , CD22)

En casos difíciles, la evaluación patológica linfáticos hiliares se puede utilizar en más probable

de la médula ósea, el bazo y los ganglios conjunto para determinar el diagnóstico

Leucemia linfática crónica:

Tanto HCL y la leucemia linfocítica crónica (LLC) se pueden presentar con esplenomegalia y células linfoides circulantes

Las células de LLC por lo general tienen un contorno citoplasmático regular, suave

Células B en la LLC generalmente tiñe positivamente para CD5, un antígeno que rara vez se expresa en HCL y generalmente negativo para CD103

Afectación esplénica en la LLC infiltración difusa tanto de la pulpa roja y blanca con borramiento de los folículos, mientras HCL implica principalmente la pulpa roja.

Leucemia prolinfocítica:

Ambas se pueden presentar con esplenomegalia y células linfoides circulantes

HCl Células malignas están presentes en pequeñas cantidades en sangre periférica. LPLMarcada elevación del recuento de Leucocitos, con morfología característica de prolinfocitos.

Prolinfocitosmás grandes sin proyecciones citoplasmáticas y apariencia algo inmadura cromatina nuclear, un nucléolo prominente, y cantidad moderada de citoplasma

Linfoma Esplénico de Pulpa Roja Difuso de células B Pequeñas

Es una entidad provisional en el sistema de clasificación de la OMS

Poco frecuente infiltración difusa de médula ósea, sangre periférica, y pulpa roja esplénica por pequeños linfocitos B monomorfos, generalmente con proyecciones vellosas.

En contraste con HCL, estas células tumorales son típicamente negativas para anexina A1, CD25, CD103, CD123, y CD11c.

Tratamiento

Indicaciones para Tratamiento:

Asintomáticos se pueden observar durante meses o años después de establecido el diagnóstico antes de requerir tratamiento.

Citopenias significativas Anemia SintomáticaNeutropenia InfeccionesTrombocitopenias Sangrados

Esplenomegalia Sintomática

Síntomas Constitucionales Fiebre, Fatiga, baja de peso, sudoración nocturna

Tratamiento Inicial:

1º Línea QMT Citótoxica

Interferon y Esplenectomía

Analogos de Purinas

Cladribina:

El régimen estándar es de siete días continuos infusión intravenosa (0,10 mg / kg por día)

Vías y horarios alternativos han incluido:- cinco días de infusión de dos horas a una dosis de 0,14 mg / kg

por día - Infusión semanal de dos horas- administración subcutánea - administración oral

Primer uso en 1990

ESTUDIOS La serie más grande cladribina en HCL N861 del Instituto Nacional del Cáncer.La tasa de remisión completa fue del 50%, la supervivencia libre de enfermedad a cuatro años fue de 84 %.

Fiebre se presenta 40 % de los pacientes tratados con cladribina, que coincide con un rápido descenso en el número de células circulantes peludas y neutrófilos

Las infecciones son raramente documentadas, y se cree que la fiebre puede reflejar la liberación de citoquinas de las células pilosas.

A pesar de uso de G-CSF no se ha modificado la incidencia de pacientes febriles, número de días febriles, o la frecuencia de hospitalización con uso de ATB.

Puede estar asociada con el desarrollo de focos inesperada de hipoplasia y aplasia en biopsias de médula ósea realizados como parte de su evaluación su importancia a largo plazo no esta claro

Pentostatina

Es un inhibidor irreversible de la adenosina desaminasa(ADA

Dosis (FDA) 4 mg/m2 cada dos semanas hasta que se logrerespuesta máxima.

Suele ser eficaz en pacientes que son refractarios al tratamiento con IFNa

RECIDIVA/REFRACTARIEDAD:

Rituximab (anticuerpo anti-CD20) Puede ser útil en algunos pacientes que han fracasado al menos dos cursos de cladribina aunque esto es una indicación "no aprobada" aún para su uso. El uso de rituximab ha producido resultados mixtos en ensayos clínicos. Toxicidad en todos estos ensayos ha sido mínima. Aún en estudio

El anticuerpo anti-CD22 (BL22) –Exotoxina pseudomonas recombinante de anticuerpos anti-CD22 (BL22) han mostrado altas tasas de respuesta en pacientes con HCL tratados previamenteProbablemente se convierta en el tratamiento de elección para los pacientes que han recaído o que son refractarios al tratamiento con análogos de la purina.Aún en estudio

Anti-CD25 antibody (LMB-2)

PRONÓSTICO:

AP se logró obtener más del 90% de remisiones completas duraderas, lo cual se tradujo en una sobrevida global que a los 10 años supera el 90%

A pesar de excelentes resultados logrados con un único ciclo de cladribine 40% recaerán con una media de 5 años desde la remisión completa