Leucemia agudano linfoblástica

Servicio de Hematología y Hemoterapia

Hospital Arantzazu

1

ÍNDICE

• ESTUDIOS DIAGNÓSTICOS- Diagnóstico morfológico y citoquímico de la LANL . . . . . . . . . . . . . . . .6- Marcadores inmunológicos en la LANL . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .8- Alteraciones citogenéticas en la LANL . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .10- Aspectos a vigilar en el próximo futuro sobre el diagnóstico de la LANL .12

• INDUCCIÓN A LA REMISIÓN COMPLETA- Tratamiento de inducción

. Sustitución de la Daunomicina por Idarrubicina . . . . . . . . . . . . . .14

. Sustitución de la Daunomicina por otros antracíclicos . . . . . . . ..15

. Aumento de la dosis de Citarabina en la inducción . . . . . . . . . . .15

. Adición de Etopósido a la inducción . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .15

. Tratamiento de inducción. Conclusiones . . . . . . . . . . . . . . . . . . .16

. Propuesta terapéutica como inducción en la LANL . . . . . . . . . . .16

. Temas a vigilar en el tratamiento de inducción . . . . . . . . . . . . . .16- Utilidad de las citoquinas en el tratamiento de inducción . . . . . . . . . .21

• TRATAMIENTO POST-REMISIÓN- Consolidación de la remisión completa con HDARA-C . . . . . . . . . . . . . .26- Tratamiento postremisión con dosis altas de quimioterapia y soportecon progenitores hematopéyicos . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .29

- Estudios comparativos randomizados del tratamiento postremisónen LANL . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .31

. Diseño de los estudios randomizados . . . . . . . . . . . . . . .31

. Resultados de los estudios randomizados . . . . . . . . . . .32

. Comentario a los estudios randomizados . . . . . . . . . . . . . . . . .33- Tratamiento postremisión. Propuesta terapéutica . . . . . . . . . . . . . . . .37

• TRATAMIENTO DE OTRAS SITUACIONES ESPECIALES- Tratamiento de la LANL del anciano . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .40- Tratamiento de la LANL secundaria . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .43- Tratamiento de la LANL refractaria o en racaída . . . . . . . . . . . . . . . .46

• ANEXOS- Anexo I. Pruebas complementarias al diagnóstico . . . . . . . . . . . . . . .50- Anexo II. Protocolo terapéutico de la leucemia aguda no

linfoblástica primaria . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .51- Anexo III. Protocolo terapéutico de la leucemia aguda no

linfoblástica secundaria . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .52

• BIBLIOGRAFÍA . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .53

2

AUTORES

Servicio de Hematología

Julián Marín González(Jefe de Sección)

Enrique Bengoetxea Nerecan(Médico Adjunto)

José Javier Ferreiro Martínez(Médico Adjunto)

María Jesús Vidal Manceñido(Médico Adjunto)

Izaskun Egurbide Arrieta(Médico Adjunto)

Mariasun Etxebeste Gutierrez(Médico Adjunto)

Ramón Lasa Isasti(Médico Adjunto)

Montserrat Lozano Lobato(Médico Adjunto)

Dorleta Martínez Busteros(Médico Adjunto)

Maite Rodríguez-Antigüedad Zarranz(Médico Adjunto)

Nerea Rodríguez Canas(Médico Interno Residente)

Arantza Aguirre Arrizabalaga(Médico Interno Residente)

Lourdes Aguirrezabala Zurutuza(Médico Interno Residente)

3

PRÓLOGO

En este libro se desarrolla el resultado de la revisiónbibliográfica llevada a cabo en nuestro Servicio sobre laLeucemia Aguda No Linfoblástica diferente de la LeucemiaPromielocítica. Como base esta revisión hemos utilizado losarchivos personales de los autores, y realizado diversasbúsquedas bibliográficas a través de Internet (PubMed),seleccionando artículos publicados en los últimos diez añosy que versan sobre el diagnóstico y el tratamiento de estaenfermedad.

Aunque las conclusiones científicas son el motivo princi-pal de esta obra, y esperamos que sean una ayuda útil parael trabajo del día a día, también se plantean otras, nomenos importantes. Así el tratamiento de esta enfermedadestá en continua revisión, como lo está la propia especiali-dad de hematología, lo que hace que su práctica diaria seaextraordinariamente exigente y, a la vez, sumamente atrac-tiva.

LOS AUTORES

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ESTUDIOS DIAGNÓSTICOS

• Diagnóstico morfológico y citoquímico de la LANL

• Marcadores inmunológicos en la LANL

• Alteraciones citogenéticas en la LANL

• Aspectos a vigilar en el futuro próximo sobre el diagnósticode la LANL

DIAGNÓSTICO MORFOLÓGICO Y CITOQUÍMICO DE LA LANL

El diagnóstico en la Leucemia Aguda No Linfoblástica (LANL), siguebasándose en criterios morfológicos y citoquímicos de la FAB1. Se realiza uncontaje de 500 células en médula ósea (MO), siendo necesario una infiltraciónblástica de un 30% para hacer el diagnóstico de LANL, variedades M1-5. Si laserie eritroide es igual o superior a un 50% del total, se hará el diagnóstico deuna LANL variedad M6 cuando los blastos sean un 30% de las células no eri-troides. Para la distinción entre los diferentes subtipo FAB (Tabla 1) los conta-jes sólo incluyen células blásticas y precusores mieloides o monocitoides, noincluyendo celulas eritroides, células plasmáticas, linfocitos, mastocitos omacrofagos.

TABLA 1. Criterios medulares FAB para tipificar una LANL1

Con respecto a la Citoquímica, es necesaria la utilización deMieloperoxidasa (MPO) que se considera positiva cuando un 3% o más deblastos son positivos. Si es negativa, se debe valorar realizar Negro Sudán B(NSB) que requiere el mismo porcentaje para considerarse positivo. Con res-pecto a las esterasas, se debe usar doble tinción, Cloroacetato esterasa(CLAE) y Alfa-Naftil-Acetato-Esterasa (ANAE) con y sin fluoruro.

6

Células MO M1 M2 M4 M5 M6

Blastos sobre:- Células nucleadas >30% >30% >30% >30% <30 ó >30%- Células no eritroides 90%* >30% >30% >80%** >30%

Eritroblastos <50% <50% <50% <50% >50%

S.Granulocitaria# <10% >10% >20%## <20% Variable

S.Monocitaria& <10% <20% >20% >80%&& Variable

NOTA: Se requiere lisozima o citoquímica si monocitos en SP >5.000 pero la MO sugiere M2, o si la MO sugiere M4 pero en SP monos <5.000.

* Blastos tipo I y II** Monoblastos en M5a. En M5b predominan promonocitos y monocitos.# Desde promielocitos a Neutrofilos## Puede incluir mieloblastos& Monoblastos, promonocitos y monocitos&& M5a >80% son monoblastos. M5b <80% son monoblastos.

7

TABLA 2. Clasificación de las LANL por Citoquímica (ICSH)2

Las variedades M0 y M7 no se contemplan en estos criterios, y requierenpara su diagnóstico marcadores inmunológicos o microscopia electrónica(demostración de MPO).

CLAE- ANAE- CLAE+ ANAE- CLAE- ANAE+ CLAE+ ANAE+

MPO + M1 (20% de M5 M2 ó M3 M4 ó M5 (según M4son ANAE-) %blastos ANAE+)

MPO - No diagnóstico LANL (Déficit de M5M0 ó M7 ó LAL MPO. Utilizar NSB)

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MMAARRCCAADDOORREESS IINNMMUUNNOOLLÓÓGGIICCOOSS EENN LLAA LLAANNLL

Los marcadores inmunológicos son de ayuda diagnóstica en la LANL,imprescindibles en las variedades FAB M0 (CD13, CD33 y MPO) y M7 (CD41,CD42 Y CD61), y según algunos estudios ciertos marcadores podrían tenerimplicaciones pronósticas.

Las variedades FAB M0 a M5 se diferencian con dificultad por su fenoti-po inmunológico, presentando todas ellas por regla general positividad paraCD13 y CD33. Todas son positivas para HLA-DR, excepto la variedad M3. Enlas variedades M1 a M4 se detecta MPO citoplásmica, e incluso a veces tam-bién en la variedad M5. Algunos trabajos conceden cierta especificidad delínea monocitoide a CD14, CD117, o presencia de lisozima citoplásmica. Enla variedad M6, definida morfológicamente como se ha comentado, se sueleobservar la expresión de Glicoforina. En la variedad M7, de difícil diagnósticomorfológico, son positivos los anticuerpos dirigidos contra glucoproteínas desuperficie plaquetar, como CD41, CD42 y CD61. Los marcadores recomenda-dos en el diagnóstico de la Leucemias Agudas se expone en la tabla 3.

TABLA 3. Leucemias Agudas. Marcadores Inmunológicos3

Un reciente artículo de consenso y estandarizazión sobre la citometría deflujo recomienda utilizar en las LANL varios niveles de estudio, que se resu-men en la tabla 4.

Primer nivel- Línea B: CD19, CD22 citoplásmico, CD79a, CD10- Línea T: CD3 citoplásmico, CD2, CD7- Línea Mieloide: Anti-MPO, CD13, CD33, CDw65, CD117- No específico de línea: Tdt, CD34, HLA-DR

Segundo nivel. En función de los resultados del primer nivel- Línea B: IgM citoplásmica, Cadenas ligeras, CD20, CD24- Línea T: CD1a, CD3 membrana, CD4, CD5, CD8, Anti TCR- Línea Mieloide: Anti-Lisozima, CD14, CD15, CD41, CD61, CD64, Anti-

GlicoforinaA

9

TABLA 4. Diagnóstico de LANL. Marcaje Doble4

FITC R-PE

Panel Inicial CD45 CD3MPO Lactoferrina

CD3cyt CD22cytCD7 CD33

CDw65 CD19HLA-DR CD13

IgM CD10

Panel Secundario en LANL CD45 Glicoforina ACD14 CD15CD61 CD64CD34 CD117

CDw65 CD56CD2 CD13

En células CD61 (+) CD41 CD42b

10

AALLTTEERRAACCIIOONNEESS CCIITTOOGGEENNÉÉTTIICCAASS EENN LLAA LLAANNLL

Las alteraciones cromosómicas se han confirmado como uno de los prin-cipales factores pronósticos en la LANL. Por ello al diagnóstico realizaremossiempre un cariotipo (tubo verde con heparina), confirmando el crecimiento alas 24 horas de su llegada. Además se recogerá en todos los casos materialmedular para estudio molecular (tubo lila con EDTA), que se realizará cuandosea conveniente (tabla 6).

En la tabla 5 se exponen los grupos de riesgo citogenético que conside-raremos en 3 categorías, de riesgo favorable, intermedio y adverso, según unreciente y extenso trabajo5.

TABLA 5. Grupos de riesgo citogenético según Grinwade et al5.

Queda claro que es imprescindible disponer de información precisa aldiagnóstico sobre las alteraciones citogenéticas. Algunos subtipos FAB se hanasociado a fenotipos específicos, y podríamos sospechar un cariotipo falsa-mente normal en los casos expresados en la tabla 6. En estas situacionespodría estar indicado realizar PCR para el gen aberrante asociado, si bien nose dispone de estudios que demuestren que la presencia de un gen aberran-te conlleva el mismo pronóstico que la translocación correspondiente.

Grupo de Riesgo Alteración Comentario

Favorable t(8;21) Solas o junto a otras t(15;17) alteraciones inv(16) cromosómicas.

Intermedio Normal+8

+21 Alteraciones citogenéti-+22 cas no clasificadas como

del (7q) favorables o adversas.del(9q) Carencia de alteraciones

Alteración en la banda 11q23 adicionales favorables o Resto de alteraciones adversas.

numéricas o estructurales

Adversas -5-7 Sólas o unidas a una alte-

del(5q) ración de riesgo interme-Alteración 3q dio o de riesgo alto.

Cariotipo complejo

11

TABLA 6. LANL. Fenotipo inmune y alteraciones citogenéticas específicas7

En la tabla 7 se exponen aquellos genes aberrantes asociados a sutranslocación específica, y el tipo de LANL en la que se han descrito6.

TABLA 7. Genes de fusión y translocación específica en LANL6.

Alteración molecular Translocación Asociación

AML 1-ETO fusión t(8;21)(q22;q22) FAB M2CBFbeta-MYH 11 fusión inv(16)(p13;q22) FAB M4 Eo

DEK-CAN fusión t(6;9)(p23;q34) BasofiliaMLL-AF1p fusión t(1;11)(p32;q23)MLL-AF1q fusión t(1;11)(q21;q23) FAB M4-M5, niñosMLL-AF6 fusión t(6;11)(q27;q23)MLL-AF9 fusión t(9;11)(p22;q23) FAB M4-M5, niños

MLL-AF10 fusión t(10;11)(p12;q23) FAB M5MLL-AF17 fusión t(11;17)(q23;q21)MLL-CBP fusión t(11;16)(q23;p13) FAB M4-M5, niñosMLL-EEN fusión t(11;19)(q23;p13) Niños

MLL-ENL fusion, MLL-ELL fusión t(11;19)(q23;p13) SMDMLL-MLL fusión Ninguna FAB M4-M5MOZ-CBP fusión t(8;16)(p11;p13) FAB M4-M5

NUP98-HOXA9 fusión t(7;11)(p15;p15) FAB M2-M4NPM-MLF 1 fusión t(3;5)(q25;q34) SMD

PML-RARalfa fusión t(15;17)(q22;q21) FAB M3, CID

SMD: Síndrome Mielodisplásico.

Subtipo FAB Variaciones Alteración genética potencialmente asociada

M0 Marcadores linfoides t(9;22)

M2 CD19 aislado.Expresión de CD56 t(8;21)

M4 Si CD2+ considerar M4Eo inv(16) o t(16;16) en M4Eo

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AASSPPEECCTTOOSS AA VVIIGGIILLAARR EENN EELL PPRRÓÓXXIIMMOO FFUUTTUURROOSSOOBBRREE EELL DDIIAAGGNNÓÓSSTTIICCOO DDEE LLAA LLAANNLL

a) Clasificación OMS de las LANL.b) Valor pronóstico de la citometría de flujo (CD2, CD56), y de la sobreexpre-

sión del gen de multiresistencia drogas al diagnóstico.c) Detección de la Enfermedad Mínima Residual (EMR) por citometría de flujo.d) Modelos de estratificación del riesgo según anomalías citogenéticas espe-

cíficas.e) Desarrollo de PCR para diversos genes, y valor en el seguimiento de la

EMR.

13

INDUCCIÓN A LA REMISIÓN COMPLETA

• Tratamiento de inducción

• Utilidad de las citoquinas en el tratamiento de inducción

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TTRRAATTAAMMIIEENNTTOO DDEE IINNDDUUCCCCIIÓÓNN

El uso de Citarabina (ARA-C) o Daunomicina (DNR) como agentes únicosconsigue un 30-40% de Remisiones Completas (RC), respuestas que se man-tienen en raras ocasiones. La combinación de ambos quimioterápicos sube latasa de RC a más del 50%, siendo de todos modos raros los casos en los queésta se mantiene. El CALGB combinó estos dos fármacos en diversos estu-dios y estableció el esquema de DNR+ARA-C en pauta 3+7 (45mg/m2/ev/díax 3 días en infusión corta + ARA-C 100 mg/m2/día en infusión endovenosa de24 horas, durante 7 días) como superior al mismo en pauta 2+58, comprobósuperior el uso de DNR a una dosis de 45mg/m2 frente a 30mg/m2 o aAdriamicina (ADR) a esa misma dosis9. Asimismo, vió que la adición al esque-ma 3+7 descrito de 6-Tioguanina (6-TG) no aportaba beneficio10 (tabla 10).También fué superior la administración de ARA-C en perfusión contínua frentea la administración endovenosa intermitente, manteniendo la dosis y los díasde administración8.

Por ello posteriormente se ha intentado aumentar la tasa de RC modifi-cando este esquema 3+7 con diversas estrategias, como el aumento de dosisde ARA-C o de DNR, la sustitución de la DNR por otro antracíclico o fármacorelacionado, o la adición de otros quimioterápicos como el Etoposido (VP-16).

Sustitución de la Daunomicina por Idarrubicina

La idarrubicina (IDA) es un antracíclico que se ha utilizado junto con ARA-C,en esquemas 3+7 o similares para inducir la RC en la LANL11,12,13,14. La dosisde IDA utilizada es 12-13mg/m2/ev/día. Los trabajos comparativos entre DNRe IDA se presentan en la tabla 8.

Los esquemas utilizados en ellos no son uniformes, ya que las dosis delantracíclico y de ARA-C varían, y el tratamiento postremisión también es dife-rente. Además, algunos autores critican estos trabajos ya que opinan que ladosis de DNR es subóptima, y que IDA debería compararse con DNR a60mg/m2/dia. No obstante, las conclusiones que de estos trabajos puedenextraerse son que IDA no se ha observado inferior en ninguno de ellos a DNR;que en pacientes menores de 60 años IDA puede ser superior a DNR a dosisinferiores a 60 mg/m2, quedando esta última dosis pendiente de resultados encomparaciones directas en curso; y que IDA en los ciclos de inducción no haproducido mayor toxicidad que DNR. No obstante, IDA sí provocó más neu-tropenia, trombopenia y alteraciones hepáticas en las consolidaciones 2+512.El impacto en la supervivencia de IDA puede verse alterada con los trata-mientos postremisión actuales, diferentes de los aplicados en estos trabajos.

15

Sustitución de la Daunomicina por Otros Antracíclicos

Otros antracíclicos, como Mitoxantrone15 (MTN), Aclarubicina16 (ACL),Amsacrina17 (M-AMSA), o Zororubicina18 (ZRB) se han utilizado en esquemas3+7 o similares como inducción en LANL. Los trabajos comparativos frente aesquemas clásicos con DNR o IDA se exponen en la tabla 9. En general, laexperiencia es corta con estos fármacos, con resultados dispares, y beneficiono homogéneo frente a los tratamientos usuales.

Aumento de la Dosis de Citarabina a la Inducción

El uso de ARA-C es fundamental en el tratamiento de LANL, y se ha com-probado que enfermos sin respuesta a dosis convencionales como las previa-mente descritas han respondido a dosis altas de ARA-C (HDARA-C). El usode ARA-C a dosis convencionales durante más días, de dosis intermedias(DIARA-C), o de ARA-C a dosis altas (HDARA-C) ha sido motivo de varios tra-bajos que se exponen en la tabla 10.

Se puede concluir de estos trabajos que la prolongación de dosis stan-dard de 7 a 10 días no aumenta la tasa de RC10, como tampoco lo hace doblarla dosis20. Tampoco han mejorado los resultados cuando se utiliza DIARA-Ccomo inducción21. El uso de HDARA-C no se acompaña de un aumento de latasa de RC, aunque sí de una prolongación de la misma22,23 lo que, no obs-tante, no justifica su uso en la inducción, puesto que actualmente tras la RCse aplican intensificaciones que incluyen estos regímenes con ARA-C a altasdosis.

Adición de Etoposido a la Inducción

El VP-16 es un derivado de las Epipodofilotixinas, que se ha demostradoactivo en LANL como agente único, y en combinación a esquemas tipo 3+7.

Los trabajos comparativos con y sin VP-16 en la inducción a la RC en laLANL quedan resumidos en la Tabla 11. En ellos, podemos concluir que VP-16 no produce un aumento del porcentaje de RC frente a un esquema 3+7 clá-sico con DNR y ARA-C19, o DNR junto a ARA-C y 6-TG24. Uno de estos traba-jos19 sí observó un efecto beneficioso de VP-16 en el mantenimiento de la RCy en la Supervivencia Global en enfermos menores de 55 años. De todosmodos, hasta confirmar este efecto beneficioso a largo plazo en posteriorestrabajos, y dada la importancia de los tratamiento postremisión en el manteni-miento de la RC, parece apropiado no utilizar de momento este fármaco comoparte de la inducción en LANL.

16

Tratamiento de Inducción. Conclusiones.

De lo expuesto anteriormente, podemos sacar la siguientes conclusiones:

1) El esquema 3+7 definido por el CALGB8, ha sido el standard frente al quese han realizado diversos trabajos comparativos.

2) La sustitución de DNR por IDA aumento el número de RC11,12,13, particular-mente en enfermos jóvenes, no obteniéndose un claro beneficio en enfer-mos ancianos14. No está claro si IDA mejora también la SLE y la SG. Otrosantracíclicos no se han demostrado mejores que cualquiera de estos dosfármacos.

3) La utilización de HDARA-C como inducción no consigue aumentar el núme-ro de RC, pero si prolonga la SLE22,23, aunque este efecto podría desapa-recer con un tratamiento postinducción con HDARA-C o Trasplante deProgenitores Hematopoyéticos (TPH).

4) Añadir VP-16 en la inducción no aumenta el número de respuestas19,24,pero parece prolongar la Supervivencia19, aunque este efecto podría des-aparecer en función de los tratamientos portremisión con HDARA-C o TPH.

Propuesta Terapéutica Como Inducción en la LANL

Con todo ello, nos parece apropiado utilizar como esquema de induccióna la Remisión Completa, en LANL sin tratamiento previo, IDA+ARA-C enesquema 3+7, (IDA: 13 mg/m2/ev/días los días 1 a 3 en infusión de 15-30minutos; ARA-C: 100 mg/m2/ev/día, los días 1 a 7 en infusión contínua de 24horas12).

La leucemia aguda promielocítica no seguiría este esquema, sino que setrataría con esquemas que contengan ácido retinoico.

Temas a Vigilar en el Tratamiento de Inducción

a) Estudio Pethema randomizado en la inducción con DNR (60mg/m2) vs IDA(12 mg/m2).

b) Utilidad de la modulacion como parte de la inducción.

17

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201022

18

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pacientes(años)

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) Resistencia(%

) <500/mm

3<50.000/m

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23

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: Supervivencia Libre de E

nfermedad. S

G: S

upervivencia Global.

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0.05**

Los tratamientos son (m

g/m2/día x nº días):

- Referencia 15: M

TN

12x3 vs DN

R 45x3, junto con A

RA

-C 100x7. Luego 2 ciclos 2+

5.- R

eferencia 18: IDA

8x5 vs ZR

B 200x4. Luego consolidación con M

-AM

SA

+ D

osis altas de AR

A-C

.#

Medianas de edad 60 vs 59 años.

##P

acientes <60 años 80%

vs 69%. P

acientes >60 años 46%

vs 37%.

& E

l 50% de los pacientes eran m

ayores de 50 años&

&S

upervivencia Libre de Recaida a 4 años 30%

vs 40%

>15

&

50-65#

19

Tab

la 1

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a 6 añosa 6 años

17 días vs 17 días

20

Tabla 11. E

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e la adició

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e VP

-16 a la ind

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e LA

NL

*p<

0,05.#

En pacientes m

enores de 55 años existe significación estadística: SG

a 5 años 25% vs 17%

, y SG

a 10 años 25% vs 14%

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iento

s:- R

eferencia 19: 3+7: D

NR

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2/día x 3 días + A

RA

-C 100m

g/m2/día en infusión contínua x 7 días. 3+

7+7: com

o 3+7,

añadiendo VP

-16 75 mg/m

2/día x 7 días. Posteriorm

ente 2 ciclos consolidación, manteniendo la random

ización y las dosis, y modi-

ficando la duración de los mism

os a 2+5 o 2+

5+5. Luego m

antenimiento durante 2 años con A

RA

-C y 6-T

G.

- Referencia 24: A

mbos esquem

as asocian DN

R 50 m

g/m2/día x 3 días y A

RA

-C 100m

g/m2/día x 10 días a: D

AE

: VP

-16100m

g/m2/día x 5 días, o D

AT

6-TG

200mg/m

2/día x 10 días. Posteriorm

ente 3+8+

8 ó 3+8+

5 manteniendo dosis y random

ización.Luego quim

ioterapia de intensificación. Luego segunda randomización entre A

uto o Alo o A

bstención Terapeutica. (ver en apar-tado de tratam

iento postinducción). 0-56

21

UUTTIILLIIDDAADD DDEE LLAASS CCIITTOOQQUUIINNAASS EENN EELL TTRRAATTAAMMIIEENNTTOO DDEE IINNDDUUCC--CCIIÓÓNN

Las citoquinas, en particular los factores estimuladores de crecimiento decolonias granulocíticas y granulomonocíticas(G-CSF y GM-CSF), se han utili-zado junto a quimioterapia en el tratamiento de inducción. Los posibles efec-tos en esta fase del tratamiento serían acortar el período de neutropenia conel fin de disminuir la incidencia de infecciones y el uso de antimicrobianos, ypor otro lado reclutar las células blásticas en reposo a una fase del ciclo celu-lar en el que serían más sensible al efecto de la quimioterapia, efecto deno-minado "priminig".

En las tablas 12 y 13 se exponen los trabajos al respecto con ambas cito-quinas. Como conclusiones podemos admitir que con respecto a la seguri-dad, en ninguno de los trabajos expuestos se observó que la citoquina esti-mulase el clon leucémico, salvo en un trabajo con GM-CSF38. La reducción delperiodo de neutropenia ha sido constante, aunque de pocos días, en casitodos los grupos35-37,39-50, tanto si se utilizó la citoquina como priming, o al aca-bar la quimioterapia. Sin embargo, este periodo más corto se tradujo en unamenor incidencia de infecciones severas tan sólo en 3 estudios, 2 con GM-CSF36,40 y 1 con G-CSF48 , y en una menor duración de la fiebre en un traba-jo con G-CSF45. El tiempo de antibioterapia fue menor en dos trabajos, unocon cada citoquina50,45, y el trabajo que utilizó G-CSF45 constató además undescenso en el número de días de anfotericina B y días de hospitalización.En otro trabajo el uso de GM-CSF36 se asoció a una menor mortalidad infec-ciosa.

El índice de remisión completa fue en la mayoría de los grupos simi-lar35-37,39-42,44,45,47-50, en dos trabajos con G-CSF Glicosilado43,46 mejoró, (en unode ellos se observaron menos casos de formas resistentes43), y como contra-partida, el uso de GM-CSF postquimioterapia empeoró las respuestas por unaumento de las formas resistentes en un trabajo38. El inicio antes de la qui-mioterapia de estos fármacos o "priming" no aumenta la eficacia antitumoral,ya que sólo un estudio con GM-CSF ha mejorado la SLE y SG en pacientesmenores de 65 años50, y otro con G-CSF observó mayor número de recidi-vas47, con una peor SG. La Supervivencia Global no se modificó con el usode CSF, excepto en tres trabajos, dos estudios utilizando GM-CSF50,36en losque el grupo asignado a la citoquina obtuvo mejor SG, y en un estudio en elque el uso de G-CSF la empeoró47.

Los efectos secundarios atribuidos habitualmente a estas citoquinas,como síndrome seudogripal o dolores óseos, parecen mayores con GM que

22

con G-CSF, y entre las diversas formas de GM, parece más frecuente conMolgramostim (LeucomaxR) si bien en un estudio con este fármaco35 los efec-tos secundarios llevaron a suspender la droga en estudio en una proporciónsimilar en las dos ramas. Sólo en tres trabajos de los quince expuestos se rea-liza control medular previo al inicio de la citoquina, por lo que no parece obli-gado realizar un control medular antes de aplicar este tratamiento.

Con todos estos datos, parece adecuado realizar un uso individualizadode ambas citoquinas en la inducción a la remisión completa, tanto en lo que serefiere al control medular previo al inicio del fármaco, como a la elección dealgún subgrupo de enfermos en el que se debería indicar desde el inicio.

23

Tab

la 1

2. U

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24

Tabla 13. U

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(días)(%

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11 ##

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LSG

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20* 37% vs 36%

AB

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ños 21%(54) P

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F: 34%

vs 43%*

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vs 19%

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60*12,6* 62,4%

vs 57,4%(52)

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9813-69

G-C

SF

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edular ##36 28

con G-C

SF

*

JALS

G49#

5816-66 F

ilgastrim-2

50 24* 50% vs 43%

SLE

similar

Placebo

37 29 11,3 vs 9,6 días

* p<0,05** Las recidivas fueron 44%

en el grupo tratado con G-C

SF

vs 40% en el grupo placebo (p<0,05).

@ S

e observó un descenso de LAN

LR

esistente 13% vs 28%

(p<0,05), en el grupo tratado con Lenogastrim, así com

o mayor R

C en los pacientes con blastos en día +8.

$ Se consideraron granulocitos>1.000/m

m3.

G-C

SF

glicosilado es Lenogastrim (G

ranociteR). G

-CS

F Yeast, no glicosilado, es F

ilgastrim(N

eupogenR)

# Todos los pacientes padecían Leucemias A

gudas Refractarias o S

ecundarios. La referencia 49 sólo incluye LAN

L, y en la referencia 48 se incluyen tanto LAL

como LA

NL.

## Se efectuó control m

edular antes del inicio de G-C

SF.

Dosis de G

-CS

F:

- Referencias 43, 44, 45, 46 y 47: 5 m

icrogramos/kg/día.

- Referencias 48 y 49: 200m

icrogramos/m

2/día.- R

eferencias 42: 400 microgram

os/m2/día.

25

TRATAMIENTO POST-REMISIÓN

• Consolidación de la remisión completa con HDARA-C

• Tratamiento postremisión con dosis altas de quimioterapia ysoporte con progenitores hematopéyicos

• Estudios comparativos randomizados del tratamiento pos-tremisión en LANL

• Tratamiento Postremisión. Propuesta terapéutica

26

CCOONNSSOOLLIIDDAACCIIÓÓNN DDEE LLAA RREEMMIISSIIÓÓNN CCOOMMPPLLEETTAA CCOONN HHDDAARRAA--CC

Actualmente, con un tratamiento de inducción 3+7 como inducción enLANL, se consigue un alto porcentaje de RC Morfológica, que cuando evalua-mos enfermos menores de 60 años, puede llegar a ser del 70-80%11,12,13. Noobstante, estas respuestas no se mantienen, recayendo un gran número deenfermos, lo que justifica algún tipo de tratamiento tras conseguir RC. Enenfermos menores de 60 años y sin contraindicaciones médicas, es posibleaplicar una terapia intensiva postremisión para evitar dichas recaidas. Lasposibilidades contemplan un Tratamiento Mieloablativo y rescate conProgenitores Hematopoyéticos (TPH) bien autólogos o bien alogénicos, o untratamiento Quimioterápico Intensivo no mieloablativo (QTI). En la tabla 15 seexponen los diferentes trabajos en los que se ha utilizado como quimioterapiaintensiva dosis elevadas de ARA-C (HDARA-C).

Si bien antes del trabajo de Mayer29 la utilización de HDARA-C como tra-tamiento de consolidación en la LANL ya había sido objeto de varios trabajos,de aquel se extrajeron conclusiones importantes que modificaron el tratamien-to postremisión. En este trabajo, se trata un grupo considerable de enfermos(1098), afectos de LANL con un esquema 3+7 clásico (el antracíclico fueDNR), con edades comprendidas entre 16 y 86 años, obteniéndose un 65% deRC. Posteriormente, se asignaron los enfermos a recibir cuatro ciclos de tresdiferentes modalidades de Intensificación con ARA-C, dos esquemas de infu-sión continua a dosis diaria de 100 y 400 mg/m2 durante 5 días, y un tercerocon dosis elevadas de ARA-C (3g/m2/12horas en 3 horas por vía endovenosa,6 dosis). En la tabla 14 se exponen los resultados de este trabajo.

Tabla 14. Resultados de HDARA-C en la consolidación de LANL segúnMayer et al29.

Dosis de SLE a 4 años SG a 4 años Cumplimiento # Muerte Ingreso porARA-C <60años** <60 años Tóxica neutropenia febril

100/m2 24% 35% 76% 1% 16%

400/m2 29% 40% 74% 6% 59%

3g/m2 44%* 52%* 56% 5% 71%

* p<0,05.** En enfermos mayores de 60 años la SLE fué inferior al 16% en todos los grupos# Porcentaje de pacientes que recibieron el protocolo asignado. La edad influyo en el cumplimiento

en el grupo que recibió 3g/m2, asi si <60 años lo completan el 62% y si >60 años el 29%.

27

Estos resultados apoyan el concepto de la existencia de una relaciónentre la dosis de ARA-C en el tratamiento postremisión y la respuesta en enfer-mos menores de 60 años afectos de LANL, no siendo eficaces dosis bajas. Unanálisis posterior de este mismo trabajo34, comprobó que el potencial curativode HDARA-C está influenciado por la citogenética, y así la Supervivencia Librede Enfermedad a los 4 años de estos pacientes era de 84% en el grupo cont(8;21) o inv (16), frente a un 37% para los pacientes con t (15;17) o cariotiponormal, y 24% para el grupo con otras alteraciones citogenéticas.

Es conocido el potencial tóxico de HDARA-C, particularmente a nivelcerebeloso. En este trabajo se obsevaron como predictores de toxicidad neu-rológica por HDARA-C la edad superior a 40 años, la creatininemia superior a1'2 mg/dL y una elevación al triple de la normalidad de la Fosfatasa Alcalina.El riesgo de neurotoxocidad era menor de 1% si no estaba presente ningunode estos factores o sólo uno, pero aumentaba al 37% si lo estaban dos o más.En edades superiores la toxicidad de HDARA-C es alta sin ningún efectobeneficioso, por lo que su uso no se aconseja.

Como conclusión a los diferentes trabajos que utilizan HDARA-C, pode-mos decir que las dosis altas de ARA-C son eficaces en pacientes menores de60 años con buen pronóstico citogenético, disminuyendo cuando la citogené-tica corresponde a un grupo intermedio34.

28

Tabla 15. C

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ediana)C

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1º ciclo: 191º ciclo: 20

5%57%

a los49%

a 8(38)

2 ciclo: 40%2º ciclo: 21

2º ciclo: 258 años

años**3º ciclo: 1,6%

(47 meses)

27% a 4 años

(8 meses)

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eses)(37 m

eses)

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1º ciclo 5%40%

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1º ciclo: 8%69%

a 5 años(12,8 m

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a 5 años(48)

2º ciclo: 64%2º ciclo 3%

<45años:62%<45 años:35%

(24 meses)

3º ciclo: 19%3º ciclo: 10%

(21,6 meses)

< 45años:49%

* SLE

a 4 años (y mediana) segun citogenética 34: 84%

para el grupo con t(8;21) o inv(16), (no alcanzada), 37% para el grupo con t(15;17) o cariotipo

normal (19 m

eses), y 24% para el grupo con otras alteraciones o grupo desfavorable(14 m

eses).** S

LE a 8 años según la edad: < 25 años 83%

, 25-40 años 50%, >45 años 23%

. Según se reciban 1 ó 2 ciclos 44%

vs 60%.

# Se expresa la dosis total teórica de A

RA

-C según el protocolo preestablecido, así com

o el porcentaje de pacientes que recibieron todo el tratamiento.

Tratamientos. D

osis en mg/m

2/día x nº días, excepto cuando se especifica otra dosis para AR

A-C

en el texto.- R

eferencia 29: 4 ciclos cada 28-35 días de AR

A-C

3g/m2/ev/12h en 3 horas los dias 1,3,5. Luego 4 ciclos de D

NR

45x1 +AR

A-C

100x5.- R

eferencia 30: 1-3 ciclos de AR

A-C

3 g/m2/ev/12h x6 días + D

NR

30x3.- R

eferencia 31: 1 ciclo de AR

A-C

3 g/m2/ev/12h x 6 días + M

-AM

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100x3.- R

eferencia 32: 1º ciclo: AR

A-C

3 g/m2/ev/12h x 4 días + M

-AM

SA

100x3. 2ª ciclo: mini-B

EA

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- Referencia 33:

- 1º ciclo: AR

A-C

3 g/m2/ev/12h x 4 días + D

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45x3 ó AR

A-C

2 g/m2/ev/12h x 4 días + M

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NR

45x3 + AR

A-C

200x7, ó MT

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P-16 200x5.

- 3º ciclo: AR

A-C

2 g/m2/ev/12 h x 4 días + D

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45x3.

29

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Gondo et al51 publicaron los resultados obtenidos sobre 60 pacientesafectos de LANL de novo, de unas edades comprendidas entre 13 y 66 años(mediana de 40.5) con el tratamiento expuesto en la figura 1.

Figura 1. Esquema de Tratamiento según Gondo et al51.

El tratamiento de inducción se efectuó con un régimen 3+7 clásico, o conAcido All-Trans-Retinoico en la variedad FAB M3. Las dos consolidaciones seefectuaron con ARA-C a una dosis de 500 mg/m2 cada 12 horas durante 6 díasen cada una, lo que supone una dosis total de 12 gramos de ARA-C, junto conMTN (7 mg/m2/día durante 3 días) en la primera, o VP-16 (100 mg/m2/díadurante 5 días) en la segunda. Tras cada consolidación se recogieron proge-nitores hematopoyéticos de sangre periférica, durante la recuperación granu-locítica, en ocasiones con Filgastrim.

El acondicionamiento se efectuó con el régimen BEA en 13 pacientes, queestá compuesto de Busulfan (4mg/kg/po/día entre los días -8 a -5), VP-16 (20mg/kg/ev/día los días -4 y -3 en infusión continua), y HDARA-C (3g/m2/12horas,los días -3 y -2 en dos horas), y con BEA + G-CSF en 47 pacientes que aso-ciaba a la quimioterapia descrita la citoquina (a dosis de 5 microg/kg entre losdías -14 a -8, 10 microg/kg los días -7 y -6, 20 microg/kg los días -5 y -4), y ARA-C (100mg/m2 entre los días -12 a -6 en infusión continua).

InducciónDNR+ARA-C/ATRA

Remisión Completa

1ª ConsolidaciónIDARA-C + MTN

1ª Aféresis

2ª ConsolidaciónIDARA-C + VP-16

2ª Aféresis

Auto-TPH con BEA/BEA+G-CSF

30

Los progenitores hematopoyéticos que se utilizaban eran los recogidostras la 2ª aféresis, y sólo si no había suficientes CFU-GM (<1x105/kg) en ella,se utilizaba también la primera. 18 pacientes recibieron G-CSF desde el día 1hasta la recuperación granulocítica.

No se registraron fallos de prendimiento, y los tiempos para la recupera-ción hematológica fueron de 15 días para obtener una cifra de granulocitos de500/mm3, y 24 días hasta unas plaquetas superiores a 20.000/mm3.

Los resultados antitumorales dependieron de la situación de la enferme-dad antes del procedimiento, así de los 60 pacientes, 42 estaban en primeraRC (RC1), 9 en segunda o tercera, y 9 en recaída. La SLE a 3 y 5 años en lospacientes en RC1 fue 78.6% y 70.7%, contabilizandose 9 recaidas (21%), 8de ellas en el primer año. La mediana desde la RC1 al TPH fue de 5 meses,y la SLE a 5 años para 20 pacientes trasplantados más de 6 meses tras RC1fue 90.9%, frente a 43.5% (p<0.05) para 22 trasplantados antes de 6 mesestras RC1. De estos 42 pacientes trasplantados en RC1, 17 tenían citogenéti-ca favorable como t(8;21), inv(16) o t(15;17), la SLE a los 5 años para estegrupo fue 93.3%, frente a 55.6% (p=0.06) para el grupo con un cariotipo dife-rente. La SLE a 3 años para pacientes en RC superior a la primera fué de29.6%, y del 11% para los enfermos en recaída. Fueron variables que afecta-ron a la SLE la edad, el estado de la enfermedad previo al TPH, y el númerode ciclos para alcanzar RC.

Este trabajo presenta como idea la posibilidad de recoger los progenito-res hematopoyéticos no tras la inducción, sino habiendo aplicado uno o dosciclos de quimioterapia de consolidación con DIARA-C, intentando conseguirun efecto de purga in vivo, con buenos resultados y con muy escasa toxicidad.

31

ESTUDIOS COMPARATIVOS RANDOMIZADOS DELTRATAMIENTO POSTREMISIÓN EN LANL

Actualmente, con un tratamiento de inducción 3+7 como inducción enLANL, se consigue un alto porcentaje de RC Morfológica, que cuando evalua-mos enfermos menores de 60 años, puede llegar a ser del 70-80%11,12,13. Noobstante, estas respuestas no se mantienen, recayendo un gran número deenfermos, lo que justifica algún tipo de tratamiento tras conseguir RC. Enenfermos menores de 60 años y sin contraindicaciones médicas, es posibleaplicar una terapia intensiva postremisión para evitar dichas recaídas. Lasposibilidades contemplan un Tratamiento Mieloablativo y rescate conProgenitores Hematopoyéticos (TPH) bien autólogos o bien alogénicos, o untratamiento Quimioterápico Intensivo no mieloablativo (QTI). Estas modalida-des han sido objeto de 4 trabajos comparativos, que se discuten a continua-ción y se resumen en las tablas 16 y 17.

Diseño de los estudios randomizados

Dichos trabajos presentan un diseño diferente entre sí, lo que hace inter-pretar los diferentes resultados con cautela. En primer lugar, en los 4 trabajos,a los pacientes con un donante HLA compatible se les ofrece como primeraopción un Alo-TPH (o "randomización genética"), siendo el resto de enfermosdistribuidos de modo aleatorio entre QTI o Auto-TPH. Los pacientes que reci-ben un tratamiento mieloablativo, son acondicionados en todos los trabajoscon regímenes clásicos que combinaron Ciclofosfamida con RadioterapiaCorporal Total26,27,28 (CFM+TBI), o con Busulfan25,26,27,28 (BUCY-2 o BUCY-4).La edad no fué motivo para contraindicar un Alo-TPH, a pesar de incluirpacientes hasta 50 ó 60 años de edad, a excepción del grupo GOELAM27 quesólo incluyó pacientes hasta 40 años para Alo-TPH.

Antes de la randomización, y tras la RC, todos los pacientes reciben untratamiento de consolidación (ver tabla 16), a excepción del grupo asignado aAlo-TPH en el grupo GOELAM27. Dicho tratamiento difiere, desde un 2+5 clá-sico en el trabajo de Cassileth25, ARA-C a dosis que podríamos considerarintermedias en los trabajos MRC-AML1026 y EORTC-GIMEMA28, o altas dosisde ARA-C en el grupo francés GOELAM27 (excepto el grupo asignado a Alo-TPH).

Las dosis altas de ARA-C (HDARA-C) son fundamentales en el trata-miento postremisión de la LANL, y de hecho todos los trabajos las utilizan,

32

pero a dosis y en momentos diferentes. En los trabajos de Cassileth25 yEORTC-GIMEMA28, HDARA-C constituye uno de los brazos de randomizacióna dosis de 36 g/m2 y 16 g/m2 respectivamente, mientras que en los otros gru-pos todos los pacientes las reciben, 24 g/m2 en GOELAM27 (salvo grupo Alo-TPH) y 6 g/m2 en el grupo MRC-AML1026 inglés.

Los precusores hematopoyéticos utilizados proceden en todos los casosde médula ósea, no se utilizaron citoquinas para acortar el periodo de aplasiapostquimioterapia en ninguno de los grupos, y los precusores autólogos semanipularon con perfosfamida sólo en un trabajo25.

El análisis en todos los trabajos se realizó según el grupo de tratamientoal que fueron asignados los pacientes, independientemente de que lo recibie-sen o no en su totalidad ("análisis por intención de tratamiento"). Tres de estostrabajos estudiaron el efecto de una quimioterapia intensiva frente a un trata-miento mieloablativo25,27,28, mientras que en el estudio MRC-AML1026 inglés,todos los enfermos recibieron un tratamiento quimioterápico intensivo y losgrupos a comparar fueron mieloablación con soporte frente a abstención tera-péutica (intentado demostrar el valor de un Alo o Auto tras recibir 4 ciclos deQTI).

Resultados de los estudios randomizados

Algunas conclusiones fueron idénticas en los 4 trabajos, y así, tras RC,sólo el 50-70% de los pacientes se randomizan. Además, tras randomizarse,no todos los pacientes completaron el tratamiento asignado, siendo el grupoasignado a un Auto-TPH el que tuvo más problemas para completar el trata-miento, salvo en el estudio GOELAM27. En los trabajos que se analizó, el tiem-po desde RC hasta el inicio del tratamiento en estudio fué menor cuando seutilizó QTI.

La mortalidad tóxica fué menor en todos los trabajos con QTI, Auto-TPHquedó en una posición intermedia, y en los trabajos que analizan Alo-TPH esteprovocó la mayor tasa de muertes tóxicas. Este mismo orden se relacionó conun descenso progresivo de las recaídas.

Con un seguimiento entre 3 y 5 años, la Supervivencia Libre deEnfermedad (SLE) demostró diferencias entre grupos en dos trabajos. Así, enel trabajo MRC-AML1026 el grupo al que se añádió Auto-TPH presentó mejorSLE que el grupo asignado a abstención tras QTI. Por otra parte, fué mejor untratamiento mieloablativo que la QTI en el grupo EORTC-GIMEMA28. Cassilethet al.25 y el grupo GOELAM27 no observan diferencias entre QTI o TPH.

33

También al analizar la Supervivencia Global (SG) encontramos resultadosdispares entre los trabajos. Cassileth et al25 observan una SG mayor en elgrupo asignado a QTI frente a cualquier modalidad de mieloablación, sinencontrar diferencias entre estas dos últimas opciones. En los otros tres tra-bajos no hubo diferencias en cuanto a SG entre los diversos grupos, si bien alvalorarla tras los 2 primero años, MRC-AML1026 sí observa un efecto benefi-cioso del Auto-TPH frente a la abstención terapéutica.

Comentario a los resultados de los estudios randomizados

El análisis por intención de tratamiento de estos trabajos refleja lo quesucede en la práctica diaria. Algunos pacientes no inician el tratamiento pos-tremisión previsto, y cuando lo inician no todos lo finalizan. Esto condicionauna selección no controlada de pacientes. Por otra parte, es frecuente que eltratamiento con TPH se postponga más que una QTI intensiva, lo que podríamodificar en alguna medida SG y SLE. Por último, parece clara la asociaciónentre toxicidad o recaídas y las diferentes modalidades, sin olvidar también lassecuelas a largo plazo de un tratamiento mieloablativo, que no se mencionanen los trabajos.

Los trabajos de Cassileth et al25 y del Grupo EORTC-GIMEMA28 son pare-cidos en cuanto al diseño, y sin embargo las conclusiones son bien diferentes.Los autores han querido explicar estas diferencias en la dosis de ARA-C utili-zada, que quizás fuese subóptima en el grupo EORTC-GIMEMA28(16 g/m2

frente a 36 g/m2). La adición de TPH a HDARA-C que utiliza el grupo MRC-AML1026 podría ser el único tratamiento que mejorase la SG, pero no estáclaro que todos los grupo de edad o de riesgo definido por otros factores comola citogenética se beneficiaran de modo uniforme de esta estrategia; hay quehacer notar además que el 26% de los pacientes en este trabajo son menoresde 15 años. El grupo francés GOELAM27 postula una ventaja terapéutica en laadministración rutinaria de HDARA-C a todos los pacientes con posterior adi-ción de M-AMSA y VP-16, fármacos con demostrada actividad antitumoral enLANL.

Para concluir, parece claro que un tratamiento mieloablativo tiene unmayor efecto antileucémico que la QTI, a costa de provocar una toxicidadmayor, particularmente cuando aquel es alogénico. Si además se tiene encuenta que, por diversas razones, los enfermos que recaen tras TPH se res-catan peor, es difícil señalar como mejor para todos los casos de LANL cual-quiera de las opciones antes tratadas.

34

En el futuro próximo, los cambios en el tratamiento de la LANL tras laRemisión Completa vendrán por diversos caminos. Entre estos, podemosmencionar los intentos en aumentar el número de enfermos que acceden a untratamiento mieloablativo, o en mejorar la seguridad de los mismos (con pro-genitores hematopoyéticos de sangre periférica o citoquinas para acortar laaplasia, o con una mejor profilaxis de la Enfermedad Injerto Contra Huespeden el caso del Alo-TPH). De modo paralelo, se definirán grupos de enfermosque presenten buen pronóstico según parámetros conocidos (edad o altera-ciones citogenéticas), y se identificarán otros (como la aplicación de laEnfermedad Mínima Residual en la detección precoz de recidivas), en los queHDARA-C podría ser el tratamiento postremisión de elección, reservando pro-genitores hematopoyéticos recogidos tras la primera RC para el rescate de laseventuales recaídas.

35

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- Ref

eren

cia

27: N

o fu

é ho

mog

éneo

, y c

onsi

stió

en

BU

CY-

2, B

UC

Y-4

ó C

FM+

TBI.

- Ref

eren

cia

28: C

FM 6

0 m

g/kg

/día

x 2

día

s en

todo

s lo

s ca

sos

asoc

iado

a B

usul

fan

4 m

g/kg

/día

x 4

día

s o

TBI e

n un

a o

varia

s fra

ccio

nes.

36

Tabla 17. Tratam

iento

po

stremisió

n en

LA

NL

. Qu

imio

terapia In

tensiva vs M

ieloab

lación

. Resu

ltado

s.

Pacientes queSem

anasAutor P

acientes Intensificacion

reciben eldesde R

C a

Mortalidad

Mediana de

Recaidas

SLESG

(%) $$

randomiz.ados

tratamiento tras

Tratamiento

Tóxica (%)

seguimiento

(%)

(%) $$

tras RC

random

izacion (m

ediana)(años)

(%)

(%)

Alo-T

PH

8114.1

2129

4346

Cassileth

2566

ARA-C

3g/m2/ev/12h x 12 dosis

9112.4*

361

3552*#

Auto-T

PH

(purga in vitro)54

14.614

4835

43

Alo-T

PH

MR

C- 50

Abstención Terapéutica

944

5840

45A

ML10

26A

uto-TP

H66

1237

53*57

$

Alo-T

PH

(sólo en <40 años)

839.7

2237

4453

GO

ELA

M27

69M

-AM

SA

150 mg/m

2/día x 5 díasV

P-16 100 m

g/m2/día x 5 días

Auto-T

PH

8715.2*

6.545

4450

Alo-T

PH

8615

1724

5559

EO

RT

C- 68

AR

A-C

2 g/m2/ev/12h x 8 dosis

GIM

EM

A28

DN

R 45 m

g/m2/día x 3 días

Auto-T

PH

7414

940

4856

* p< 0.05

# SG

mejor para Q

Tque para T

PH

. No diferencias en la S

G entre las dos m

odalidades de TP

H.

## SLE

mejor con A

uto-TP

H que con Q

T(p=

0.05), incluso en menores de 45 años (p=

0.04)$: E

xiste una diferencia significativa en la SG

si se valora a partir del segundo año año de seguimiento (p=

0.006) a favor del grupo Auto-T

PH

.$$: S

LE y S

G valorada a 4 años en R

eferencias 25, 27 y 28, y a 7 años en Referencia 26.

4(0.83-7.1)

91 133

55 40 54

83 107.1 3.3 57 30*## 46

5.2(1.9-8.6)

37

TTRRAATTAAMMIIEENNTTOO PPOOSSTTRREEMMIISSIIÓÓNN.. PPRROOPPUUEESSTTAA TTEERRAAPPÉÉUUTTIICCAA

Como propuesta terapéutica se propone basar la decisión de esta fasedel tratamiento en los hallazgos citogenéticos estratificandolos según Grin-wade5, que identifica 3 grupos de riesgo (ver tabla 5), tras una inducción común.

TABLA 5. Grupos de riesgo citogenético5.

En todos los grupos de riesgo citogenético tras la RC se realizará unTipaje HLA precoz junto a un ciclo de consolidación 2 + 5.

Para aquellos pacientes incluidos en el Grupo de Pronóstico Favorable,se propone utilizar un tratamiento de intensificación con 4 ciclos de HDARA-Csegún el esquema de Mayer29, y además preservar progenitores hematopoyé-ticos recogidos tras 2 ciclos, para utilizar en una eventual recaída, (ver figura 2).Los pacientes con LANL-M3 no se incluirán en este tratamiento.

Para el resto de pacientes que incluiría a los Grupos Intermedio y Ad-verso, tras la remisión completa se aplicaría el esquema de intensificación pro-puesto por Gondo51 a todos los pacientes, a excepción de aquellos menores de40 años y con donante HLA compatible, a los que tras la primera intensificaciónde este grupo, se les incluiría en un programa de Alo-TPH, (ver figura 3).

Estas propuestas se resumen en las figuras 2 y 3 de la página siguiente.

Grupo de Riesgo Alteración Comentario

Favorable t(8;21) Solas o junto a otrast(15;17) alteraciones cromosómiinv(16) cas.

Intermedio Normal+8

+21 Alteraciones citogenéticas+22 no clasificadas como

del(7q) favorables o adversas.del(9q) Carencia de alteraciones

Alteración en la banda 11q23 adicionales favorablesResto de alteraciones o adversas.

numéricas o estructurales

Adversas -5-7 Sólas o unidas a una

del(5q) alteración de riesgoAlteración 3q intermedio o de

Cariotipo complejo riesgo alto.

38

Figura 2. Tratamiento de la LANL de pronóstico citogenético favorable segúnGrinwade (Ref 5)

INDUCCIÓN con IDA + ARA-C(Wiernick, Ref 12)

3+7 x 1 ciclo + 2+5 x 1 ciclo

REMISIÓN COMPLETA

Si <40 años, Tipaje HLA1º Ciclo de HDARA-C (Mayer, Ref 29)

2º Ciclo de HDARA-C + G-CSF

Extracción de Progenitores Hematopoyéticos

3º y 4º Ciclo de HDARA-C

Figura 3. Tratamiento de la LANL de pronóstico citogenético intermedio oadverso según Grinwade (Ref 5)

INDUCCIÓN con IDA + ARA-C (3+7) (Wiernick, Ref 12)

REMISIÓN COMPLETA

TIPAJE HLA PRECOZ

CONSOLIDACIÓN CON IDA + ARA-C (2+5) Wiernick, Ref 12

< 40 AÑOS + DONANTE HLA COMPATIBLE

INTENSIFICACIÓN CON MTN + ARA-C,

Gondo Ref 51

ALO-TPH con BUCY-2

40-60 AÑOS o

<40 AÑOS SIN DONANTE

1ª INTENSIFICACIÓN CON HDARA-C, Mayer Ref 29

EXTRACCIÓN DE MÉDULA ÓSEA

2ª INTENSIFICACIÓN CON HDARA-C, Mayer Ref 29

EXTRACCIÓN DE SANGRE PERIFÉRICA

AUTO-TPH CON BU+VP16+HDARA-C

Gondo Ref 51

39

TRATAMIENTO DE OTRAS SITUACIONES ESPECIALES

• Tratamiento de la LANL del anciano

• Tratamiento de la LANL secundaria

• Tratamiento de la LANL refractaria o en recaída

40

TRATAMIENTO DE LA LEUCEMIA AGUDA NO LINFOBLÁSTICA DEL ANCIANO56,57

La LANL es una enfermedad propia del anciano y más de la mitad de losenfermos se diagnostican por encima de los 60 años. La edad es uno de losfactores pronósticos adversos más importantes, y el tratamiento en el ancianono está establecido. Existen indicios de que la LANL en el anciano podría seruna enfermedad diferente, pero no existe una clara barrera para definir a un en-fermo como anciano, más bien se observa en edades superiores a los 50 añosun descenso progresivo y lineal de la consecución de RC. Hasta 60 años seconsigue RC en el 70% de los casos, mientras que en edades superiores estascifras disminuyen progresivamente al 52% entre 60-69 años, 39% entre 70-75años, y 22% en edades superiores a 75 años. Tratamientos intensivos como laintensificación con soporte de progenitores hematopoyéticos, o las dosis altas deARA-C se han limitado a los enfermos menores de 60 años, por lo que se podríaconsiderar esta edad como límite para definir una LANL del anciano.

En la LANL del anciano se acumulan factores desfavorables relacionadoscon el huesped (enfermedades asociadas, y mayor incidencia de toxicidadhematológica y extrahematológica con la QT), y con aspectos biológicos pro-pios de la clona leucémica (aumento de cariotipos desfavorables, mielodispla-sia asociada o resistencia a multidrogas), lo que explica el aumento de toxici-dad y de resistencias. Por ello, se debe sospesar el beneficio del tratamientoy su toxicidad, y este debe ser siempre individualizado.

Los trabajos aleatorizados en pacientes ancianos se exponen en la tabla18. En este grupo de pacientes, estos trabajos son escasos, ya que con fre-cuencia se produce una exclusión de casos debido a preferencias del médicoresponsable, o al estado general del paciente. Según un estudio de laEORTC70, un tratamiento conservador con soporte y quimioterapia citorreduc-tora sintomática consigue malos resultados, con un tiempo de ingreso similara un tratamiento más agresivo, y con una menor supervivencia. Con un régi-men 3 + 7 clasico, se obtiene un 40-50% de RC en mayores de 60 años, conun 30% de muertes durante la inducción. Este tipo de inducción podría ser deelección en menores de 70-75 años con buen estado general y sin enferme-dades asociadas, particularmente en caso de una citogenética favorable y enausencia de mielodisplasia asociada. Los pacientes con mal estado general ocon citogenética desfavorable deberían considerarse para una tratamientomenos agresivo, con el objeto de mejorar las citopenias en vez de conseguirla RC. Es importante identificar los pacientes con LANL Smoldering, que debe-rán recibir tratamiento de soporte exclusivamente. El uso de citoquinas y lacomprensión de los mecanismo de resistencia a multidrogas podrían ser lospróximos puntos para mejorar el pronóstico en este grupo de LANL.

41

Algunos pacientes mayores presentan escasos síntomas y una supervi-vencia prolongada, lo que se denomina LANL Smoldering. La incidencia deesta forma puede es escasa, quizás menor al 5%, y se caracteriza por pre-sentar un estado general conservado al diagnóstico, sin leucocitosis y escasablastosis en sangre periférica, plaquetas mantenidas, baja infiltración blásticaen médula, y sobre todo, una menor incidencia de cariotipos anormales y uncrecimiento in vitro lento. Este término se ha asociado al de LANLHipoplástica, definida por una celularidad en la biopsia medular inferior al30%, que cumple el resto de criterios de LANL en el mielograma, y que se pre-senta en edades avanzadas con citopenias y escasos blastos en sangre peri-férica, que aumentan de forma lenta.

Como propuesta terapéutica, para este grupo de enfermos con LANL ymás de 60 años de edad se plantea un tratamiento individualizado a cadacaso, y en caso de iniciar tratamiento, aplicar los protocolos de inducción des-critos para los adultos (3 + 7 con IDA+ARA-C12), y como intensificación apli-car el esquema de Mayer29 con HDARA-C, o modificarlo aplicando 4 ciclos deARA-C a dosis de 1,5g/m2/12horas en 3 horas por vía endovenosa36, en losdías 1º, 3º y 5º, repitiendo los ciclos cada 35 días, y cuando por las caracte-rísticas del paciente, se decida un tratamiento más intensivo, aplicar el esque-ma de Gondo51 que se exponen en la figura 1 de la página 21, o modificar elacondicionamiento para el TPH de este grupo y utilizar BAVC75.

42

Tabla 18. L

AN

Len

el ancian

o. Tratam

iento

de in

du

cción

.Estu

dio

s rand

om

izado

s

Autor

Pacientes

Edad

Brazos**

RC

(%)

Resistencia

Muerte

SLE

(%)

SG

(%)

(mediana)

(%)

aplasia(%)

SLE

mediana

SG

mediana

Löwenberg

7060

65Q

Tinducción

&58

A2,5 a: 13%

vs 0%*

"Wait and S

ee"0

21 vs 11 sem*

Buchner 52

34060-83

DN

R 30m

g/m2

52 vs 45*20

22%25%

(66)D

NR

60 mg/m

2>

65a: 52 vs 32*31*

17%24%

Lowenberg

53489

61-88D

NR

3847

15a 5 años:

a 5 años(68)

MT

N46

32*21

8% vs 8%

6% vs 9%

Feldm

an54

5460-83

MT

N 3 +

542

2330

5 meses

(70)M

TN

1 + 5

5734

117 m

eses

Reiffers

55241

55-75ID

A68 vs 61

11,5S

imilar

328 díasD

NR

<65a: 83 vs 58*

24*>65 a: 647 vs 283 días*

273 días

EC

OG

36118

55-70G

M Y

east61

5,8*a 1 año: 42%

10,7*(64)

Placebo

4423,4

#a 2 años: 25%

4,8

* p< 0'05

** Tratam

ientos:R

eferencia 70 : QT

inducción: 1 ó 2 ciclos de DN

R+

VC

R+

AR

A-C

para conseguir RC

, y luego 1 ciclo adicional. "Wait and S

ee": Soporte

hemoterápico, y H

DX

o AR

A-C

como tratam

iento sintomático en caso de clìnica por progresión leucém

ica.R

eferencia 52 : Inducción y consolidación con TAD

, con dos dosis diferentes de DN

R. Luego M

antenimiento durante 3 años.

Referencia 53 : Inducción 3 +

7 con AR

A-C

100 mg/m

2/d x 7d, junto con DN

R 30 m

g/m2/d vs M

TN

8 mg/m

2/d, ambos 3 días. T

ras RC

nuevo ciclo, y nueva Random

ización entre 8 ciclos de AR

A-C

10 mg/m

2/sc/12h x 12 d cada 6 sem vs A

bstención Terapeútica##.R

eferencia 54 : Inducción con HD

AR

A-C

( 3g/m2/d x 5d) junto a M

TN

12 mg/m

2/d x 3 d o MT

N 80 m

g/m2/d x 1 d, sin tratam

iento posterior.R

eferencia 55 : Inducción 3 + 7 con A

RA

-C 100 m

g/m2/d x 7 d, junto a ID

A8 m

g/m2/d x 5d o D

NR

50 mg/m

2/d x 3d. Luego Consolidación con A

RA

-C

50 mg/m

2/sc/12h x 5 d, junto a MT

N 8 m

g/m2/d x 3 d o D

NR

a 30 mg/m

2/d x 3 d, según la randomización incial. M

antenimiento durante 2 años.

Referencia 36 : Inducción con D

NR

60 mg/m

2/d x 3d y AR

A-C

100 mg/m

2/d x 7d, 1 ó 2 ciclos. Luego HD

AR

A-C

1,5 g/m2/12h x 6 d. A

mbas

fases de tratamiento tenían dos grupos objeto de estudio com

parativo con o sin GM

-CS

F.# M

uertes debidas a infección.## D

e los pacientes que entraron en RC

, 74 fueron tratados con AR

A-C

a dosis bajas, con una SLE

a 5 años de 13% vs 7%

en 73 pacidentesno tratados (p=

0,006). La SG

a 5 años fue similar, 18%

vs 15%,(p=

0,29). &

El porcentaje m

ediana de días que los pacientes estuvieron ingresados fue 55% vs 50%

en el grupo QT

y "Wait and S

ee" respectivamente.

43

TRATAMIENTO DE LA LEUCEMIA AGUDA NOLINFOBLÁSTICA SECUNDARIA

Es conocido que varios agentes pueden inducir una LANL, denominadasLANL Secundarias (LANL2ª). En la tabla 19 se exponen aquellos agentesconocidos como inductores de esta enfermedad, y las características clínicasy citogenéticas.

Tabla 19. Características de las LANL secundaria

SMD: Síndrome mielodisplásico. FAB: Clasificación Franco-Americano-Británica.

La filosofía del tratamiento de los SMD de alto riesgo es similar al de unaLANL. De Witte58 trató con un esquema 3 + 7 con IDA + ARA-C a 51 pacien-tes con LANL 2ª o SMD, obteniendo un 52% de RC (63% si LANL2ª), con un8% de muertes tóxicas y un 38% de resistencias. Posteriormente se aplicó unciclo 1 + 7 y un mantenimiento con ARA-C subcutánea, excepto en 7 pacien-tes sometidos a TPH. La SG mediana fue 14 meses y la SLE 11 meses, mejo-res para aquellos pacientes con cariotipo normal frente a alteraciones cromo-sómicas (33% vs 8% a 2 años, p=0.002). En este mismo sentido, el EBMT hautilizado en 197 pacientes con SMD o LANL2ª un esquema en el que se com-binan IDA, ARA-C Y VP-16 (ICE) en la inducción, con una consolidación pos-terior con DIARA-C y MTN. Los pacientes en RC eran luego asignados a Alo-TPH si tenían donantes disponibles, o Auto-TPH. Se consiguieron un 54% deRC, un 14% de muertes tóxicas y un 21% de formas resistentes59. En el grupoAuto se observó una mayor rapidez en el prendimiento cuando se utilizabanprogenitores de sangre periférica61 (mediana de días para granulocitos>500/mm3 25 días vs 52 días). Si bien todos los grupos citogenéticos obtuvie-

Citogenética SMD FAB Latencia Respuesta a Supervivencia Fármacosla inducción a largo plazo

Alquilantes del(5q), -5 Si Clasificación 5-7 años mala mala Melfalan, mecloretami-del(7q), -7 dificultosa na, clorambucil, ciclo-

fosfamida,carmustina, lomustina,semustina,procarbazina,dacarba-zina, mitolactol

M4 o M5 Etoposido, teniposido,11q23 A veces M1, 0 ,5-5 buena mala actinomicina D, doxo-21q22 no M2 o LAL- años rrubicina, 4 epidoxorru-

L1 bicina, mitoxantrone

Miscelanea t(15;17) no M3 2-3 años buena buena Bimolaneinv(16) M4Eo <3 años

Inhibidoresde topoisomerasa II

44

ron similares cifras de RC, los grupos favorable e intermedio obtuvieron cifrasde SG, SLE y Recaídas mejores que el grupo de citogenética adversa60, porlo que el factor pronóstico del cariotipo se mantiene a pesar de procedimien-tos intensivos como TPH, en la totalidad del grupo la SG a 3 años fue 37%(cariotipo no adverso 52% vs 28% si cariotipo adverso), y la SLE 32% (52% vs22%), y Recaídas (28% vs 76%).

Varios grupos han reportado trabajos en LANL Secundaria (LANL2ª) ySMD que han sido sometidos a un TPH, que se presentan en la Tabla 20. Losgrupos utilizan esquemas que asocian la ciclofosfamida con busulfan oRadioterapia corporal total. La situación previa al TPH influyó en el pronósti-co de las LANL2ª62,65, por lo que se recomienda conseguir la mejor de las res-puestas en estos pacientes previamente al procedimiento, pero no parece queun tratamiento previo al TPH en los SMD mejore los resultados62, por lo queestos pueden ser sometidos a intensificación directamente. Otra variableimportante que influye en el pronóstico es la clasificación FAB, y así pareceque los SMD con exceso de blastos o LANL2ª62,63,67 conllevan un pronósticopeor que infiltraciones menores. La edad también se ha revelado como un fac-tor de relevancia pronóstica63,68.

Los resultados del TPH con progenitores de donante no relacionado hadado excelentes resultados en el grupo de Seattle, y se puede considerarcomo otra opción terapéutica en estos pacientes. El EBMT68 ha utilizado elAuto-TPH en pacientes con LANL2ª o SMD en RC1 con escasa toxicidad, ycon unos resultado expuestos en la tabla 20, que hacen contemplar al Auto-TPH como una opción de tratamiento en estos enfermos. Este grupo obtuvomejores resultados en enfermos menores de 40 años y en los grupos sin exce-so de blastos. Este mismo grupo comparó los enfermos con LANL2ª frente aotro grupo de similares características diagnosticados de una LANL de Novo,comprobándose que el primero grupo presenta un peor pronóstico.

Como propuesta terapéutica para este grupo de LANL2ª, en aquellospacientes candidatos a tratamiento se propone utilizar regímenes similares alos descritos en la LANL de Novo o con el esquema de la EORTC-ICE e inten-tar un tratamiento de intensificación posterior con progenitores hematopoyéti-cos. Sería conveniente vigilar los resultados del estudio de la EORTC en elque se comparan para este tipo de enfermos una intensificación con HDARA-C, Auto o Alo-TPH.

45

Abreviaturas: NR: No relacionado. RIP: Muerte* SLE a 2 años segun:

- Status de la Enfermedad: 60% en RC, 20% en RP, y 0% en progresión.- LANL2ª en RC 60% vs SMD sin tratamiento previo 55%.- FAB: AR 58%, AREB 74%, AREBt 50%, LANL2ª 18%

** SLE a 4 años en <40 años y sin exceso de blastos 62%.# Todos los trabajos la valoraron a los 2 años, excepto en la cita 63 en la que se valoró a los 4 años.## SLE a 2 años según diagnóstico: SMD 50% vs LANL2ª 27%.& Sólo 1 paciente estaba en RC.&& SLE a 2 años según:

- Edad: <40 años 39% vs 25% en >40 años (p=0,04)- LANL de Novo 51% vs 28% si LANL2ª (p=0,025)

@ Recaidas según: - LANL 2ª/SMD 69% vs 40% si LANL de novo (p= 0,007)- Edad: < 40 años 59% vs 72% si > 40 años (p=0,04)

Autor TPH Pacientes Diagnóstico Edad SLE a 2 años# Recaidas# RIP tóxica

De Witte62 ALO 78 LANL2ª/SMD <52 45%* 23% 32%

Anderson63 ALO 93 SMD 41%** 28% 43%

O'Donnell64 ALO 38 SMD 35% 24% 45%

Longmore65 ALO 33 LANL2ª/SMD& <42 43%## 17% 39%

Sutton66 ALO 86 LANL2ª/SMD 38% 23% 38%

Anderson67 NR 52 LANL2ª/SMD <53 38% 28% 48%

De Witte68 AUTO 79 LANL2ª/SMD <63 34%&& 64%@ 7%

Tabla 20. LANL o SMD sometido a TPH.

46

TRATAMIENTO DE LA LEUCEMIA AGUDA NO LINFOBLÁSTICA REFRACTARIA O EN RECAÍDA

La LANL refractaria o en recaída ofrece pocas posibilidades terapeúticas,con respuestas de corta duración. Algunos esquemas se exponen en la tabla21. Para este grupo de enfermos no se propone ningún esquema específicocomo parte del protocolo, sino que se individualizará según el enfermo.

47

Tab

la 2

1. T

rata

mie

nto

de

la L

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Len

rec

aid

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ref

ract

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66)

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49

ANEXOS

I.- Pruebas complementarias al diagnóstico

II.- Protocolo terapéutico de LANL primaria

III.- Protocolo terapéutico de LANL secundaria

50

AAnneexxoo II.. PPRRUUEEBBAASS CCOOMMPPLLEEMMEENNTTAARRIIAASS AALLDDIIAAGGNNÓÓSSTTIICCOO

1.- Hemograma. Morfología de sangre periférica. Estudio de Coagulación.2.- Función renal. Electrolitos. Calcio.3.- Enzimograma hepático. Bilirrubina.4.- Proteinograma. Dosificación de inmunoglobulinas.5.- Lisozima sérica y urinaria.6.- Serologías para VHA, VHB, VHC, VIH, VHS, VVZ, CMV, VEB, TX.7.- Radiografía de Torax PA y L.8.- Electrocardiograma.9.- Punción medular con muestras para:

- Mielograma y clasificación según criterios FAB1 e ICSH2, tablas 1y 2.

- Cariotipo (tubo con heparina) y adjudicación de riesgo citogenéticosegún Grinwade5, tabla 5. Se recomienda confirmar llegada demuestras para citogenética, y confirmar crecimiento de metafases.

- Estudio inmunológico (tubo con EDTA), según recomendacionesdel grupo EGIL3,4, tablas 3 y 4.

- Opcionales: Estudio molecular (en tubo con EDTA) y Biopsiamedular (si se sospecha LANL Hipoplástica).

10.- Otras alternativas según indicación clínica: Pruebas de Función Res-piratoria, Ecografía abdominal, Ecocardiograma, Punción Lumbar ...

51

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2/día x nº de días, excepto si se especifica.- R

eferencia 12: ID

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100x7. Luego 2 ciclos 2+5.

- Referen

cia 29: 4 ciclos cada 28-35 días de AR

A-C

3g/m2/ev/12h en 3 horas los dias 1,3,5. Luego 4 ciclos de D

NR

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RA

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- Referen

cia 36: Com

o en referencia 29, excepto que la dosis de AR

A-C

es 1.5 g/m2.

- Referen

cia 51:- M

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SP.

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500 mg/m

2/12 h x 6 días, junto con VP

-16 100x5. Recogida de P

HS

P.- B

EA

: Busulfan (4m

g/kg/po/día entre los días -8 a -5), VP

-16 (20 mg/kg/ev/día los días -4 y -3), y H

DA

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2/12horas, losdías -3 y -2). S

oporte con PH

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recogidos tras la 2ª aféresis, y si CF

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1x105/kg, se utilizaba tam

bién la primera.

- Referen

cia 75:- B

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300 en infusión contí-nua, los días -5 a -3.

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reviaturas. P

H: P

rogenitores hematopoyéticos. M

O: M

édula ósea. SP

Sangre periférica. E

l resto especificadas en el texto.

>60

53

BIBLIOGRAFÍA

1.- Bennet JM, Catovsky D, Daniel MT, et al. Proposed Revised Criteria forthe Classification of Acute Myeloid Leukemia. A Report of the French-American-British Cooperative Group. Ann Intern Med 1985;103:620-9.

2.- Jiménez MC. Clasificación y Diagnóstico de las Leucemias Agudas.Haematológica 1998;83(Supl 1):18-30.

3.- Bene MC, Castoldi G, Knopp W et al. Proposals for the InmunologicalClassification of Acute Leukemias. EGIL Group. Leukemia 1995;9:1783-6.

4.- Rothe G., Schmitz G. Consensus Protocol for the Flow CytometricImmunophenotyping of Hematopoietic Malignancies. Leukemia1996;10:877-95.

5.- Grinwade D., Walker H., Oliver F et al. The Importance of DiagnosticCytogenetics on Outcome in AML: Analysis of 1612 Patients Entered intothe MRC AML 10 Trial. Blood 1998;92:2322-2333

6.- Kersey JH. Fifty Years of Studies of the Biology and Therapy of ChildhoodLeukemia. Blood 1997;90:4243-51.

7.- Jennings CD., Foon KA. Recent Advances in Flow Cytometry: Applicationto the Diagnosis of Hematologic Malignancy. Blood 1997;90:2863-92

8.- Rai KR, Holand JF, Glidewell OJ et al. Treatment of acute myelocytic leuke-mia: A study by Cancer and Leukemia Group B.Blood 1981;50:1203-1212.

9.- Yates J, Glidewell O, Wiernick P et al. Cytosine arabinoside with dauno-rrubicin or adriamycin for therapy of acute myelocytic leukemia: a CALGBstudy. Blood 1982;60:454-462.

10.- Preisler H, Davis RB, Kishner J et al. for the Cancer and Leukemia GroupB. Comparison of three remission induction regimens and two postin-ducction strategies for the treatment of acute nonlymphocytic leukemia: ACancer anbd Leukemia Group B study. Blood 1987;69:1441-1449.

11.- Berman E, Heller G, Santorsa J, et al. Results of a randomized trial com-paring idarrubicin and cytosine arabinoside with daunorubicin and cytosi-ne arabinoside in adult patients with newly diagnosed acute myelogenousleukemia. Blood 1991;77:1666-74.

12.- Wiernick PH, Banks PLC, Case DC et al. Cytarabine plus idarubicin ordaunorubicin as induction and consolidation therapy for previously untre-ated adult patients with acute myeloid leukemia. Blood 1992;79:313-9.

13.- Vogler WR, Vélez-García E, Weiner RS et al. A phase III trial comparingidarubicin and daunorubicin in combination with cytarabine in acute mye-logenous leukemia: a Southeastern Cancer Study Group. J Clin Oncol1992;10:1103-11.

54

14.- Mandelli F, Petti MC, Ardia A et al. A randomized clinical trial comparingidarubicin and cytarabine to daunorubicin and cytarabine in the tratmentof acute nonlymphoid leukemia. A multicentric study from the Italian Co-operative Group GIMEMA. Eur J Cancer 1991;27:750

15.- Arlin ZA, Case DC Jr, Moore J et al. Randomised multicentre trial of cyto-sine arabinoside with mitoxantrone or daunorubicin in previously untrea-ted adult patientes with acute non-lymphocytic leukemia. Leukemia1990;4:177-190.

16.- Handen OP, Pedersen-Bjergaard J, Ellegaard J et al. Aclarubicin pluscytosine arabinoside versus daunorubicin plus cytosine arabinoside inpreviously untreated patientes with acute myeloid leukemia: A Danishnational phase III trial. Leukemia 1991;5:510-6.

17.- Berman E, Arlin ZA, Gaynor J et al. Comparative trial of cytarabine andthioguanine in combination with amsacrine or daunorubicin in patientswith utreated acute nonlymphocytic leukemia: Results of the L-16M pro-tocol. Leukemia 1989;3:115-121.

18.- Pignon B, Witx F, Desablens B et al. Treatment of acute myelogenous leu-kaemia in patients aged 50-65: idarrubicin is more effective than zorubicinfor remission induction and prolongued disease-free survival can be obtai-ned using a unique consolidation coruse. Br J Haematol 1996;94:333.

19.- Bishop JF, Lowental RM, Joshua Det al. Etoposide in acute non-lymphocytic leukemia. Blood 1990;75:1-6

20.- Dilman RO, Davis RB, Green MR et al: A comparative study of two diffe-rent doses of cytarabine for acute myeloid leukemia: A phase III trial ofCancer and Leukemia Group B. Blood 1991,78:2520

21.- Schiller G, Gajewski J, Niner S et al. A randomized study of intermediateversus conventiona-dose cytarabine as intensive induction for acute mye-logenous leukameia. Br J Haematol 1992;81:170

22.- Weick JK, Kopecky TJ, Appelbaum FR et al. A randomized investigationof high-dose versus standard-dose cytosine arabinoside with daunorubi-cin in patients with previously untreated acute myeloid leukemia: ASouthwest Oncology Group study. Blood 1996;88:2841-51.

23.- Bishop JS, Matthews JT, Young G et al. A randomized trial of high-dosecytarabine in induction in acute myeloid leukemia. Blood 1996;87:1710-7.

24.-Hann AM, Stevens R, Goldstone AH et al. Randomized comparison of DATversus ADE as induction chemotherapy in children and younger adultswith acute myeloid leukemia. Results of the Medical Research Council's10th AML Trial (MRC-AML10). Blood 1997;89:2311-8.

25.- Cassileth PA, Harrintgton DP, Appelbaum et al. Chemotherapy comparedwith Autologous or Allogenic Bone Marrow Trasnplantation in theManagement of Acute Myeloid Leukaemia in First Remission. N Engl JMed 1998;339:1649-56.

55

26.- Burnett AK, Goldstone AH, Stevens RMF et al. Randomised comparisonof addition of autologous bone-marrow transplantation to intensive che-motherapy for acute myeloid leukaemia in first remission: results of MRCAML10 Trial. Lancet 1998;351:700-8.

27.- Harrousseau JL, Cahun JY, Pignon B et al. Comparison of AutologousBone Marrow Transplantation and Intensive Chemotherapy asPostremission Therapy in Adult Acute Myeloid Leukemia. GOELAM.Blood 1997;90:2978-86.

28.- Zittoun RA, Mandelli F, Willemze R et al. Autologous or Allogeneic BoneMarrow Transplantation compared with Intensive Chemotherapy in AcuteMyelogenous Leukemia. EORTC-GIMEMA. N Eng J Med 1995;332:217-23.

29.- Mayer RJ, Davis RB, Schiffer CA et al. Intensive post-remission chemo-theraphy in adults with acute myeloid leukemia. N Eng J Med1994;331:896-903.

30.- Wolf SN, Herzig RH, Fay JW et al. High dose cytarabine and daunorubi-cin as consolidation therapy for acute myeloid leukemia in first remission:long term follow-up and results. J Clin Oncol 1989;7:1260-7.

31.- Cassilteh PA, Lynch E, Haines JD et al. Varying intensity of postremissiontherapy in acute myeloid leukemia. Blood 1992;79:1924-30.

32.- Harrousseau JL, Milpied N, Briere J et al. Double intensive consolidationchemotherapy in adult acute myeloid leukemia. J Clin Oncol 1991;9:1432

33.- Schiller G, Gajewski J, Territo M et al. Long term outcome of high dosecytarabine based consolidation chemotherapy for adults with acute mye-logenous leukaemia. Blood 1992;80:2977-82

34.- Bloomfield CD, Lawrence D,Arthur DC Berg DT., Schiffer CA., Mayer RJ. Cu-rative impact of intensification with high -dose cytarabine (HiDAC) in acutemyeloid leukemia (AML) varies by cytogenetic group. Blood 1994;84:111a

35.- Stone R., Berg., George S. et al. GM-CSF v placebo during remissioninduction for patients >60 years old with de novo acute myeloid leukemia:CALGB study 9823. N Engl J Med 1995;332:1671.

36.- Rowe JM., Andersen J., Mazza JJ et al. A randomized placebo-controlledphase III study on granulocyte-macrophage colony stimulating factor(GM-CSF) in adult patients (55-70 years) with acute myelogenous leuke-mia (AML). A study of the Eastern Cooperative Oncology Group (E1490).Blood 1995;86:457-62.

37.- Witz F, Harrousseau JL., Sadoun a. et al. GM-CSF during and after remis-sion induction treatment for elderly patients with acute myeloid leukemia.Blood 1995;86:512a.

38.- Zittoun R., Suciu S., Mandelli F. et al.. Granulocyte-Macrophague ColonyStimulating Factor Associated with Induction Tretment of AcuteMyeolgenous Leukemia: A randomized trial by the European Organizationfor Research and Treatment of Cancer Leukemia Cooperative Group. JClin Oncol 1996;14:2150-9.

56

39.- Buchner T., Hiddeman W., Wörman B et al. GM-CSF multiple course pri-ming and long-term administration in newly diagnosed AML. Hematologicand therapeutc effects. Blood 1994;84:27a.

40.- Lowenberg B., Boogaerts MA:; Vellenga E et al.Various modalities of useof GM-CSF in the treatment of acute myelogenous leukemia (AML). AHOVON-SAKK randomized study (Hovon-4A). Blood 1995;86:512.

41.- Lowenberg B., Suciu S., Zittoun R et al. GM-CSF during as well as afterinduction chemotherapy in elderly patients with acute myeloid leukemia.The EORTC-HOVON phase III trial (AML 11). Blood 1995;86:433a.

42.- Godwin JE., Kopecky KJ., Head DR. et al. A double blind placebo contro-lled trial of G-CSF in elderly patients with previously untreated acute mye-loid leukemia. A Southwest Oncology Group Study (9031). Blood1998;91:3607-15.

43.- Dombret H., Yver A., Chastang C. et al. Increased frequency of completeremission by lenograstim recombinant human granulocyte colony-stimu-lating factor (rhG-CSF) administration after intensive induction chemothe-rapy in elderly patients with de novo acute myeloid leukemia (AML): Finalresults of a randomized multicenter double-blind controlled study. N EnglJ Med 1995;332:1678.

44.- Heil G., Hoelzer D., Sanz MA et al. Results of a randomized double-blindplacebo controlled phase III study of filgrastim in remission induction andearly consolidation therapy for adults with de-novo acute myeloid leukae-mia. Blood 1995;86:267a.

45.- Heil G., Hoelzer D., Sanz MA. Et al. A Randomized, dobule blind, place-bo controlled, phase III study of filgastrim in Remission Induction andConsolidation therapy for adults with de novo acute myeloid Leukemia.Blood 1997;90:4710-8

46.- Link H., Wandt H., Schönrock-Nabulsi P. et al. G-CSF (Lenogastrim) afterchemotherapy for acute myeloid leukemia: A placebo controlled trial.Blood 1996;88:666a.

47.- Goldstone AH., Burnett AK., Milligan DW. et al. Lack of benefit of G-CSFon Complete Remission and possible increase relapse risk in AML: AnMRC study of 800 patients. Blood 1997;90:583a

48.- Ohno R., Tomonaga M., Kobayashi T et al. Effect of Granulocyte Colony-Stimulating factor after intensive induction therapy in relapsed or regfrac-tory Acute Leukemia. N Engl J Med 1990;323:871-7

49.- Ohno R., Naoe T., Kanamaru A. et al. A double blind controlled study of Gra-nulocyte-colony stimulating factor started two days bejore induction che-motherapy in refractory Acute Myeloid Leukemia. Blood 1994;83:2086-92

50.- Witz F., Sadoun A., Perrin MC et al. A placebo controlled study of recom-binant Human-granulocyte-macrophage Colony-Stimulating factor admi-nistered during and after induction treatment for de novo AcuteMyelogenous Leukemia in elderly patients Blood 1998;91:2722-30

57

51.- Gondo H., Harada M., Miyamoto et al. Autologous peripheral blood stemcell transplantation for acute myelogenous leukemia.Bone MarrowTransplant 1997;20:821.

52.- Büchner T., Hiddemann B., Wörmann H et al. Daunorubicin 60 instead 30mg/sqm improves response and survival in elderly patients with AML.Blood 1997;90:583(a)

53.- Löwenberg B., Suciu s., Archimbaud E. et al. Mitoxantrone versus dauno-rubicin in induction-Consolidation Chemotherapy. The value of Low DoseCytarabine for maintenance or remission, and an assessment of prog-nostic factors in acute myeloid leukemia in the elderly: Final report of theleukemia Cooperative Group of the European Organization for theResearch and Treatment of Cancer and the Dutch-Belgian Hemato-Oncology Cooperative Hovon Group Randomized Pyase III Study AML-9.J Clin Oncol 1998;16:872-81.

54.- Feldman EJ., Seiter K., Damon L. et al. A randomized trial of high vs stan-dard-dose mitoxantrone with cytarabine in elderly patientswith acute mye-loid leukemia. Leukemia 1997;11:485-89.

55.- Reiffers J., Huguet F., Stoppa AM. et al. A prospective randomized trial ofidarubicin vs daunorubicin in combination chemotherapy for acute myelo-genous leukemia of the age group 55 to 75. Leukemia 1996;10:389-95.

56.- Harrousseau JL. Acute myeloid leukemia in the elderly. Blood Rev1998;12:145-153.

57.- Baudard m., Zittoun R. Treatment of acute myeloid leukaemia in elderlypatients. Recent Advances in Haematology 1996;8:119-36.

58.- De Witte T., Suciu S., Peetermans M et al. Intensive Chemotherapy forpoor prognosis myelodysplasia (MDS) and secondary acute myeloidleukemia (sAML) following MDS of more than 6 months duration. A pilot

study by the Leukemia Cooperative Group of the European Organizationfor Re-search and Treatment in Cancer (EORTC-LCG). Leukemia 1995;9:1805-11

59.- De Witte, Suciu S., Boogaerts et al. Intensive remission-induction chemo-therapy followed by autologous or allogeneic stem cell transplantation(SCT) for high risk MDS and AML secondary to MDS (SAML) in patients<60 years. A joint study of the EORTC, LCG and The EBMT. Blood1995;86:618(a)

60.- De Witte T., Suciu S., Boogaerts G. et al. The influence of cytogeneticabnormalities on treatment outcome after intensive antileukemic therapyfor patients with high risk MDS and AML following MDS. Blood1996;88:454(a)

61.- De Witte T., Suciu S., Verhoef G. et al. Autologous stem cell transplanta-tion for patients with poor risk MDS and secondary AML (sAML). A jointstudy of the EORTC, EBMT, SAKK and GIMEMA leukemia groups..Blood 1997;90:583(a)

58

62.- De Witte T., Zwaan F., Hermans J. et al. Allogenic bone marrow trans-plantation for seconday leukaemia and myelodysplastic syndrome: a sur-vey by the Leukaemia Working Party of the European Bone MarrowTransplantation Group. Br J Hem 1990;74:151-5.

63.- Anderson J.E., Appelbaum F.R., Fisher L.D. et al. Allogenic bone marrowtransplantation for 93 patients with myelodysplastic syndrome. Blood1993;82:677-81

64.- O'Donnell M.R., Long G.D., Parker P.M. et al.. Busulfan /Cyclophosphamide as conditioning regimen for allogeneic bone marrowtransplantation for myelodysplasia. J Clin Oncol 1995;13:2973-9.

65.- Longmore G., Guinan E.C., Weinstein H.j. et al. Bone marrow transplan-tation for myelodysplasia and secondary acute nonlymphoblastic leuke-mia. J Clin Oncol 1990;8:1707-14.

66.- Sutton L., Leblond V., Le Maignan C. et al. Bone marrow transplantationfor myelodysplastic syndrome and secondary leukemia: outcome of 86patients. Bone Marrow Transplant 1991;7:Suppl 2:39

67.- Anderson JE., AnasettiC., Appelbaum FR et al. Unrelated donor marrowtransplantation for myelodysplasia (MDS) and MDS-related acute myeloidleukaemia. Br J Hemat 1996;93:59-67.

68.- De Witte T., Van Biezen A. Hermans J. et al. Autologous Bone Marrowtransplantation for patiens with myelodysplastic syndrome (MDS) or AcuteMyeloid Leukemia following MDS. Blood 1997;90:3853-7.

69.- Byrne JL., Dasgupta E., Pallis M. et al. Early allogeneic transplantation forrefractory or relapsed acute leukaemia following remission induction withFLAG. Leukemia 1999;13:786-91.

70.- Löwenberg B., Zittoun R., Kerkhofs H et al. On the vaulue of intensiveremission induction chemotherapy in elderly patients of 65+ years withacute myeloid leukemia. A ranodmized phase III study of the EuropeanOrganization for Research and Treatment of Cancer Leukemia Group. JClin Oncol 1989;7:1268-74.

71.- Amadori S., Arcese W., Isacchi G. et al. Mitoxantrone, Etoposide andIntermediate.Dose Cytarrabine: An effectiveand tolerable regimen for thetreatment of Refractory Acute Myeloid Leukemia. J Clin Oncol1991;9:1210-4

72.- Ho AD., Lipp T., Ehninger G et al. Combination of Mitoxantrone andEtopoisde in Refractory Acute Myelogenous Leukemia. An active and welltolerated regimen. J Clin Oncol 1988;6:213-7.

73.- Archimbaud E., Thomas S., Leblond V et al. Timed sequiential chemo-therapy for previously treated patients with acute myeloid leukemia: Longterm follow-up of the etoposide, mitoxantrone and cytarabine-86 trial. JClin Oncol 1995;13:11-8.

59

74.- Kern W., Schleyer E., Unterhanlt M. et al. High antileukemic activity ofsequential high dose cytosine arabinoside and mitoxantrone in patientswith refractory acute leukemias. Cancer 1997;79:59-68.

75.- Meloni G., Vignetti M., Avvisati G et al. BAVC regimen and autofraft foracute myeogenous leukemia in second complete remission. Bone MarrowTransplant 1996; 18:693-8