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Departamento de registro farmacéutico

LEPONEX

(clozapina)

25 mg o 100 mg, comprimidos

Prospecto internacional

(Sin la indicación de psicosis en el curso de la enfermedad de Parkinson.)

Autor del IPL: Sandhya Sikharam

Autores del CDS: Sandhya Sikharam

Aprobación por GLC: 19 de enero de 2016

Fecha de distribución: 11 de marzo de 2016

Nº de referencia: 2016-PSB/GLC-0801-s

Versión del documento: Definitiva

Novartis Página 2 Prospecto internacional 11 de marzo de 2016 Leponex

Leponex puede provocar agranulocitosis. Su uso se limitará a los pacientes:

Con esquizofrenia que no respondan a los antipsicóticos clásicos o no los toleren, o con

esquizofrenia o trastornos esquizoafectivos que tengan riesgo de conducta suicida recurrente

(véase el apartado INDICACIONES);

Con cifras de leucocitos inicialmente normales (número de leucocitos ≥ 3500/mm3

[3,5 109/l] y número absoluto de neutrófilos ≥ 2000/mm

3 [2,0 10

9/l]);

En los que los se puedan llevar a cabo periódicamente recuentos de leucocitos y neutrófilos,

como sigue: una vez por semana durante las primeras 18 semanas de tratamiento y al menos

cada 4 semanas durante el resto del tratamiento. Se deben realizar controles durante todo el

tratamiento y durante las 4 semanas posteriores a la retirada completa de Leponex (véase el

apartado ADVERTENCIAS Y PRECAUCIONES).

Los médicos prescriptores deben cumplir estrictamente las medidas de seguridad establecidas.

En cada consulta se recordará al paciente tratado con Leponex que, en caso de infección, del tipo

que sea, debe ponerse en contacto de inmediato con el médico responsable. Se prestará especial

atención a los síntomas seudogripales, como fiebre o dolor de garganta, y a cualquier otro signo

de infección, los cuales pueden ser indicativos de neutropenia (véase el apartado ADVERTENCIAS

Y PRECAUCIONES).

Leponex debe dispensarse bajo estricta supervisión médica, de acuerdo con las recomendaciones

oficiales (véase el apartado ADVERTENCIAS Y PRECAUCIONES).

Leponex

Antipsicótico.

DESCRIPCIÓN Y COMPOSICIÓN

Comprimidos de 25 mg: cada comprimido contiene 25 mg de clozapina.

Comprimidos de 100 mg: cada comprimido contiene 100 mg de clozapina.

Forma farmacéutica

Comprimidos. Los comprimidos ranurados pueden dividirse en dos mitades iguales.

Sustancia activa

Clozapina.

Es posible que algunas dosis farmacéuticas no estén disponibles en todos los países.

Principio activo

Clozapina.

Excipientes

Leponex, comprimidos: estearato de magnesio, sílice anhidra coloidal, povidona, talco,

almidón de maíz, monohidrato de lactosa.

Las formulaciones farmacéuticas pueden variar según el país.


INDICACIONES

Esquizofrenia resistente al tratamiento

Leponex está indicado en pacientes con esquizofrenia resistente al tratamiento, es decir,

que no responden a los antipsicóticos clásicos o no los toleran.

La ausencia de respuesta se define como la falta de mejoría clínica satisfactoria a pesar

del uso durante un tiempo suficiente de dosis suficientes de al menos dos antipsicóticos

comercializados.

La intolerancia se define como la imposibilidad de lograr un beneficio clínico suficiente

con los antipsicóticos clásicos a causa de reacciones adversas neurológicas graves e

intratables (efectos secundarios extrapiramidales o discinesia tardía).

Riesgo de conducta suicida recurrente

Leponex está indicado para reducir el riesgo de conducta suicida recurrente en pacientes

con esquizofrenia o trastorno esquizoafectivo cuyos antecedentes y estado clínico reciente

permitan suponer que corren un riesgo crónico de reaparición de la conducta suicida. Por

conducta suicida se entienden los actos del paciente que lo ponen en peligro de muerte.

POSOLOGÍA Y ADMINISTRACIÓN

Información sobre la posología

La dosis debe adaptarse a cada caso individual. Debe utilizarse la dosis mínima eficaz para

cada paciente. Es preciso ajustar con cautela la dosis y dividirla en varias tomas para reducir

al mínimo el riesgo de hipotensión, convulsiones y sedación.

El tratamiento con Leponex sólo deberá iniciarse en pacientes con un número de leucocitos

3500/mm³ (3,5 109/l) y un número absoluto de neutrófilos 2000/mm³ (2,0 10

9/l), y en

los que estas cifras se encuentren dentro de los límites del intervalo normal de valores.

Está indicado ajustar la dosis en los pacientes que también estén recibiendo medicamentos que

tengan interacciones farmacocinéticas con la clozapina, tales como las benzodiazepinas o los

inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (véase el apartado INTERACCIONES).

Modo de administración

Leponex se administra por vía oral.

Sustitución de un tratamiento previo con antipsicóticos por Leponex

Por lo general se recomienda no administrar Leponex junto con otros antipsicóticos. Cuando

deba iniciarse el tratamiento con Leponex en un paciente tratado con antipsicóticos orales, se

recomienda reducir o suspender primero la administración de los otros antipsicóticos

mediante una disminución progresiva de las dosis. En función de las circunstancias clínicas,

el médico prescriptor deberá decidir si conviene o no interrumpir los otros antipsicóticos antes

de iniciar el tratamiento con Leponex.


Esquizofrenia resistente al tratamiento

Inicio del tratamiento

El tratamiento se iniciará con 12,5 mg (medio comprimido de 25 mg) una o dos veces al día el

primer día, seguidos de uno o dos comprimidos de 25 mg el segundo día. Si la tolerancia es

buena, se puede ir aumentando gradualmente la dosis diaria con incrementos de entre 25 mg y

50 mg para alcanzar una dosis de hasta 300 mg/día en el plazo de 2 a 3 semanas. A

continuación, en caso de que sea necesario, la dosis diaria se puede aumentar todavía más, con

incrementos de entre 50 mg y 100 mg dos veces por semana o, preferentemente, una vez por

semana.

Intervalo de dosis terapéuticas

En la mayoría de los pacientes cabe esperar que la actividad antipsicótica sea eficaz con una

dosis de 300-450 mg/día repartida en varias tomas. Algunos pacientes pueden necesitar dosis

menores y otros, dosis de hasta 600 mg/día. Se puede repartir la dosis total diaria de forma

desigual y tomar la mayor porción a la hora de acostarse.

Dosis máxima

Algunos pacientes pueden necesitar dosis más elevadas para obtener el máximo beneficio

terapéutico, en cuyo caso se permiten aumentos prudentes (es decir, que no superen los

100 mg) hasta 900 mg/día. Téngase en cuenta que con dosis superiores a 450 mg/día puede

aumentar la incidencia de reacciones adversas (sobre todo de convulsiones).

Dosis de mantenimiento

Una vez logrado el máximo beneficio terapéutico, a muchos pacientes se los puede mantener

de manera eficaz con dosis inferiores. En estos casos se recomienda reducir la dosis progresiva

y cautelosamente. El tratamiento debe mantenerse como mínimo durante 6 meses. Si la dosis

diaria no supera los 200 mg, podría ser suficiente una única toma por la noche.

Finalización del tratamiento

En caso de finalización planificada del tratamiento con Leponex, se recomienda reducir la

dosis poco a poco a lo largo de 1 a 2 semanas. Cuando sea necesario interrumpir bruscamente

el tratamiento (por ejemplo, debido a leucopenia), se ha de observar cuidadosamente al

paciente por si reaparecen los síntomas psicóticos o surgen síntomas vinculados al rebote

colinérgico (véase el apartado ADVERTENCIAS Y PRECAUCIONES).

Reanudación del tratamiento

Si han transcurrido más de 2 días desde la última dosis de Leponex, el tratamiento debe

reanudarse con 12,5 mg (medio comprimido de 25 mg) administrados una o dos veces durante el

primer día. Si esta dosis se tolera bien, se puede aumentar hasta el nivel terapéutico de forma

más rápida que la recomendada al iniciar el tratamiento. No obstante, en todos los pacientes

que hayan sufrido un paro cardíaco o respiratorio durante el tratamiento inicial (véase el

apartado ADVERTENCIAS Y PRECAUCIONES), pero en los que luego se haya podido aumentar la

dosis hasta el nivel terapéutico, el reajuste de la dosis deberá realizarse con extrema

precaución.


Reducción del riesgo de conducta suicida en la esquizofrenia y los trastornos esquizoafectivos

Las recomendaciones sobre la posología y la administración de Leponex en pacientes con

esquizofrenia resistente al tratamiento que se han descrito en el subapartado precedente

deberán respetarse también al tratar a pacientes con esquizofrenia o con un trastorno

esquizoafectivo y riesgo de conducta suicida recurrente.

Para mantener la reducción del riesgo de conducta suicida se recomienda un ciclo de

tratamiento con Leponex que dure al menos dos años, al cabo de los cuales se reevaluará el

riesgo de conducta suicida del paciente. A partir de entonces, se valorará periódicamente la

decisión de continuar o no el tratamiento con Leponex basándose en evaluaciones minuciosas

del riesgo individual de conducta suicida durante el tratamiento.

Poblaciones especiales

Trastornos cardiovasculares

En los pacientes con trastornos cardiovasculares (obsérvese que los trastornos

cardiovasculares severos contraindican el tratamiento) la dosis inicial será de 12,5 mg en una

toma el primer día, y las dosis ulteriores se irán aumentando lentamente y con pequeños

incrementos.

Disfunción renal

En los pacientes con disfunción renal leve a moderada la dosis inicial será de 12,5 mg en una

toma el primer día, y las dosis ulteriores se irán aumentando lentamente y con pequeños

incrementos.

Disfunción hepática

En los pacientes con disfunción hepática es preciso administrar Leponex con cautela y

realizar periódicamente pruebas funcionales hepáticas (véase el apartado ADVERTENCIAS Y

PRECAUCIONES).

Pacientes pediátricos

No se han realizado estudios en pacientes pediátricos. No se ha determinado la seguridad ni la

eficacia de Leponex en niños ni en adolescentes

Pacientes mayores de 60 años

En mayores de 60 años se recomienda que el tratamiento se inicie con dosis particularmente

bajas (12,5 mg en una toma el primer día) y que los aumentos posteriores no superen los

25 mg/día.

CONTRAINDICACIONES

Hipersensibilidad conocida a la clozapina o a cualquiera de los excipientes de Leponex.

Pacientes en los que no puedan realizarse análisis de sangre periódicos.


Antecedentes de granulocitopenia o agranulocitosis tóxica o idiosincrásica (a excepción

de la granulocitopenia o agranulocitosis secundaria a quimioterapia).

Alteraciones funcionales de la médula ósea.

Epilepsia no controlada.

Psicosis alcohólica y otras psicosis tóxicas, intoxicaciones medicamentosas, estados

comatosos.

Colapso circulatorio o depresión del sistema nervioso central por cualquier causa.

Trastornos renales o cardiacos severos (por ejemplo, miocarditis).

Hepatopatía activa con náuseas, anorexia o ictericia; hepatopatía progresiva, insuficiencia

hepática.

Íleo paralítico.

ADVERTENCIAS Y PRECAUCIONES

Precauciones especiales

Agranulocitosis

Dado que Leponex se asocia a agranulocitosis, es absolutamente imprescindible tomar las

medidas preventivas siguientes:

Los fármacos con una considerable capacidad mielodepresora no deben utilizarse junto

con Leponex. Además, deberá evitarse el uso concomitante de antipsicóticos de absorción

lenta y acción prolongada, pues en caso de necesidad (por ejemplo, si aparece

granulocitopenia) es imposible eliminar con rapidez del organismo estos medicamentos,

que son potencialmente mielodepresores.

Los pacientes con antecedentes de trastornos primarios de la médula ósea recibirán

Leponex únicamente si los beneficios superan los riesgos. Antes de iniciar el tratamiento

con Leponex deberán ser objeto de un estudio exhaustivo por parte de un hematólogo.

Los pacientes con cifras bajas de leucocitos debido a neutropenia étnica benigna merecen

especial consideración y solo pueden empezar a recibir Leponex cuando el hematólogo lo

autorice.

Leponex debe dispensarse bajo supervisión médica estricta, de acuerdo con las

recomendaciones oficiales.

Vigilancia del número de leucocitos y del número absoluto de neutrófilos

En los 10 días anteriores al inicio del tratamiento con Leponex deberán determinarse la cifra

de leucocitos y la fórmula leucocítica para asegurarse de que únicamente reciban el

medicamento los pacientes con un número de leucocitos normal (≥ 3500/mm3 (≥ 3,5 10

9/l))

y un número absoluto de neutrófilos también normal (≥ 2000/mm3 (≥ 2,0 10

9/l)). Una vez

iniciado el tratamiento con Leponex, se repetirán el recuento de leucocitos y el recuento

absoluto de neutrófilos una vez por semana durante 18 semanas y, posteriormente, como

CARRASU1

Highlight


mínimo una vez cada 4 semanas durante todo el tratamiento, así como durante las 4 semanas

posteriores a la retirada completa de Leponex.

Los médicos prescriptores deben cumplir estrictamente las medidas de seguridad establecidas.

En cada consulta se recordará al paciente que, en caso de infección, del tipo que sea, debe

ponerse en contacto de inmediato con el médico responsable. Se prestará especial atención a

los síntomas seudogripales, como fiebre o dolor de garganta, y a cualquier otro signo de

infección, los cuales pueden ser indicativos de neutropenia. Ante cualquier síntoma o signo de

infección se deberá determinar de inmediato la fórmula leucocítica.

Cifras reducidas de leucocitos y neutrófilos

Si durante las primeras 18 semanas de tratamiento con Leponex el número de leucocitos

disminuye a valores situados entre 3500/mm3 y 3000/mm

3, o el número absoluto de neutrófilos

cae a valores situados entre 2000/mm3 y 1500/mm

3, se efectuarán análisis de sangre al menos

dos veces por semana.

Si después de 18 semanas de tratamiento con Leponex el número de leucocitos disminuye a

valores situados entre 3000/mm3 y 2500/mm

3, o el número absoluto de neutrófilos cae a

valores situados entre 1500/mm3 y 1000/mm

3, se efectuarán análisis de sangre al menos dos

veces por semana.

Además, si durante el tratamiento con Leponex el número de leucocitos disminuye

considerablemente con respecto al valor inicial, se repetirán el recuento de leucocitos y la

fórmula leucocítica. Por definición, se considerará que ha habido una disminución

considerable cuando el número de leucocitos se haya reducido en 3000/mm3 o más, ya sea de

una sola vez o de forma gradual en un plazo de 3 semanas.

Es obligatorio interrumpir de inmediato el tratamiento con Leponex si el número de

leucocitos es inferior a 3000/mm3

o el número absoluto de neutrófilos es inferior a 1500/mm3

durante las primeras 18 semanas de tratamiento, o si después de esas primeras 18 semanas el

número de leucocitos es inferior a 2500/mm3

o el número absoluto de neutrófilos es inferior a

1000/mm3. En esos casos, se determinarán a diario el recuento de leucocitos y la fórmula

leucocítica y se observará atentamente al paciente por si presentara síntomas seudogripales u

otros síntomas indicativos de infección. Tras la interrupción de Leponex es necesario hacer

análisis de sangre hasta que las alteraciones hemáticas se hayan normalizado.

Si después de haber retirado Leponex el número de leucocitos sigue descendiendo hasta cifras

inferiores a 2000/mm3 o el número absoluto de neutrófilos cae por debajo de los 1000/mm

3, el

paciente debe ser tratado por un hematólogo con experiencia. Si es posible, se lo remitirá a un

servicio de hematología especializado por si estuviera indicado mantenerlo en aislamiento

protector y administrarle factor estimulador de colonias de granulocitos y macrófagos (GM-

CSF) o factor estimulador de colonias de granulocitos (G-CSF). Se recomienda interrumpir el

tratamiento con factores estimuladores de colonias cuando el número de neutrófilos vuelva a ser

superior a 1000/mm3.

Los pacientes cuyo tratamiento con Leponex se haya suspendido debido a descensos de las

cifras de leucocitos (véase más arriba) no deben volver a recibir este medicamento.


Se recomienda confirmar los valores hematológicos mediante la realización de dos

hemogramas en dos días consecutivos, si bien se debe interrumpir la administración de

Leponex después del primer hemograma.

Tabla 1: Vigilancia hematológica durante las primeras 18 semanas de tratamiento con Leponex

Hemograma Medidas necesarias

Número de leucocitos/mm³ (/l)

Número absoluto de neutrófilos/mm³ (/l)

3500 (> 3,5 109) 2000 (> 2,0 10

9) Proseguir el tratamiento con Leponex.

≥ 3000 y < 3500

(≥ 3,0 109 y

< 3,5 109)

≥ 1500 y < 2000

(≥ 1,5 109 y

< 2,0 109)

Proseguir el tratamiento con Leponex; tomar muestras de sangre dos veces por semana hasta que las cifras se estabilicen o aumenten.

< 3000 (< 3,0 109) < 1500 (< 1,5 10

9) Interrumpir de inmediato el tratamiento con Leponex;

tomar muestras de sangre a diario hasta que las anomalías hemáticas se hayan corregido; vigilar la aparición de infecciones. No volver a administrar el medicamento.

Tabla 2: Vigilancia hematológica después de 18 semanas de tratamiento con Leponex

Hemograma Medidas necesarias

Número de leucocitos/mm³ (/l)

Número absoluto de neutrófilos/mm³ (/l)

3000 (> 3,0 109) 1500 (> 1,5 10

9) Proseguir el tratamiento con Leponex.

2500 y < 3000 ( 2,5

109 y < 3,0 10

9)

1000 y < 1500 ( 1,0

109 y < 1,5 10

9)

Proseguir el tratamiento con Leponex; tomar muestras de sangre dos veces por semana hasta que las cifras se estabilicen o aumenten.

< 2500 (< 2,5 109) < 1000 (< 1,0 10

9) Interrumpir de inmediato el tratamiento con Leponex;

tomar muestras de sangre a diario hasta que las anomalías hemáticas se hayan corregido; vigilar la aparición de infecciones. No volver a administrar el medicamento.

En caso de interrupción del tratamiento por causas no hemáticas

En pacientes tratados con Leponex durante más de 18 semanas y cuyo tratamiento se haya

interrumpido más de 3 días, pero menos de 4 semanas, se vigilará semanalmente el número de

leucocitos y el número absoluto de neutrófilos durante otras 6 semanas. Si no se encuentra

ninguna anomalía hemática, se puede reanudar la vigilancia a intervalos de no más de 4

semanas. Si el tratamiento con Leponex se ha interrumpido durante 4 semanas o más, se

requiere una vigilancia semanal durante las 18 semanas siguientes de tratamiento (véase el

apartado POSOLOGÍA Y ADMINISTRACIÓN).

Otras precauciones

Eosinofilia

En caso de eosinofilia se recomienda interrumpir la administración de Leponex cuando el

número de eosinófilos supere los 3000/mm3. El tratamiento no se reanudará hasta que el

número de eosinófilos caiga por debajo de 1000/mm3.


Trombocitopenia

En caso de trombocitopenia, se recomienda interrumpir la administración de Leponex

cuando el número de plaquetas sea inferior a 50 000/mm3.

Trastornos cardiovasculares

En pacientes con trastornos cardiovasculares (obsérvese que los trastornos cardiovasculares

severos contraindican el tratamiento) la dosis inicial debe ser de 12,5 mg en una toma el

primer día, y las dosis ulteriores se irán aumentando lentamente y con pequeños incrementos

(véase el apartado POSOLOGÍA Y ADMINISTRACIÓN).

Durante el tratamiento con Leponex puede aparecer hipotensión ortostática, con o sin

síncope. En ocasiones raras (en torno a un caso por cada 3000 pacientes tratados con Leponex)

el colapso circulatorio puede ser profundo y acompañarse de paro cardíaco o respiratorio. Es

más probable que estos sucesos ocurran durante la fase de ajuste inicial, en relación con

incrementos rápidos de la dosis, pero en casos muy raros han aparecido incluso tras la primera

dosis. Por lo tanto, los pacientes que inicien un tratamiento con Leponex han de ser objeto de

una estrecha supervisión médica. En raras ocasiones durante el primer mes de tratamiento y

muy esporádicamente después, pueden aparecer taquicardias persistentes en reposo,

acompañadas de arritmias, disnea o signos y síntomas de insuficiencia cardíaca. Tales

manifestaciones requieren una evaluación diagnóstica urgente que descarte una miocarditis, en

especial durante el período de ajuste de la dosis. Si se confirma el diagnóstico de miocarditis,

debe suspenderse el tratamiento con Leponex. Estos signos y síntomas pueden aparecer en

muy raras ocasiones en fases más avanzadas del tratamiento, y pueden deberse a una

miocardiopatía. Se llevarán a cabo más pruebas y, si se confirma el diagnóstico, se

interrumpirá el tratamiento, a menos que los beneficios superen claramente los riesgos para el

paciente.

Si se diagnostica una miocardiopatía mientras el paciente está en tratamiento con

Leponex/Leponex, cabe la posibilidad de que aparezca una insuficiencia mitral. Se ha

observado insuficiencia mitral en casos de miocardiopatía relacionada con el tratamiento con

Leponex/Leponex; en esos pacientes la ecografía bidimensional mostró una regurgitación

mitral de grado leve o moderado (véase el apartado REACCIONES ADVERSAS).

Infarto de miocardio

Además, en el marco de la farmacovigilancia se han notificado casos de infarto de miocardio,

algunos de ellos mortales. En la mayoría de ellos fue difícil evaluar la relación causal porque

los pacientes tenían antecedentes personales de cardiopatías graves o había otras causas

posibles y verosímiles.

Prolongación del intervalo QT

Al igual que sucede con otros antipsicóticos, se aconseja prudencia en los pacientes

diagnosticados de una enfermedad cardiovascular o con antecedentes familiares de

prolongación del intervalo QT.

Como en el caso de otros antipsicóticos, se requiere cautela cuando se prescriba Leponex

junto con medicamentos conocidos por su capacidad de prolongar el intervalo QTc.

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Highlight

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Eventos adversos cerebrovasculares

Se ha observado que en los pacientes con demencia tratados con determinados antipsicóticos

atípicos aumenta el riesgo de eventos adversos cerebrovasculares; se desconoce el mecanismo

de dicho aumento. No se puede descartar la posibilidad de que también aumente el riesgo con

otros antipsicóticos o en otras poblaciones de pacientes. Leponex debe utilizarse con cautela en

los pacientes con factores de riesgo de accidente cerebrovascular.

Riesgo de tromboembolia

Dado que Leponex puede causar sedación y aumento de peso, con el consiguiente riesgo de

tromboembolia, debe evitarse la inmovilización de los pacientes.

Alteraciones metabólicas

Los antipsicóticos atípicos, entre ellos Leponex, se han asociado a alteraciones metabólicas

que pueden incrementar el riesgo cardiovascular y cerebrovascular. Entre ellas se encuentran

la hiperglucemia, la dislipidemia y el aumento de peso. Aunque los antipsicóticos atípicos

pueden producir algunas alteraciones metabólicas, cada uno de los fármacos de esta clase

tiene su propio perfil de riesgos.

Hiperglucemia

En raras ocasiones se ha observado hiperglucemia severa durante el tratamiento con Leponex, a

veces con evolución a cetoacidosis o coma hiperosmolar, en pacientes sin antecedentes de

hiperglucemia. No se ha establecido con certeza la relación causal con Leponex, pero las

concentraciones de glucosa se normalizaron en la mayoría de los pacientes tras la interrupción

del fármaco, y en unos pocos casos la reexposición a Leponex acarreó la reaparición de la

hiperglucemia. No se han estudiado los efectos de Leponex sobre el metabolismo de la glucosa

en pacientes con diabetes mellitus. Se han descrito intolerancia a la glucosa, hiperglucemia

severa, cetoacidosis y coma hiperosmolar en pacientes sin antecedentes de hiperglucemia. En

los pacientes diagnosticados de diabetes mellitus que comiencen un tratamiento con

antipsicóticos atípicos hay que vigilar periódicamente el control de la glucemia, porque podría

empeorar. En los pacientes con factores de riesgo de diabetes mellitus (por ejemplo, obesidad o

antecedentes familiares de diabetes) hay que determinar la glucemia en ayunas al iniciar el

tratamiento con antipsicóticos atípicos, y periódicamente durante este. Se deberá tener en cuenta

la posibilidad de una reagudización en los pacientes que reciban Leponex y presenten síntomas

de hiperglucemia, tales como polidipsia, poliuria, polifagia o debilidad. En los pacientes que

presenten síntomas de hiperglucemia durante el tratamiento con antipsicóticos atípicos deben

realizarse determinaciones de la glucemia en ayunas. En algunos casos la hiperglucemia se ha

resuelto al retirar el antipsicótico atípico, pero en otros ha habido que continuar con el

tratamiento antidiabético pese a la retirada del medicamento sospechoso. En los pacientes que

presenten una hiperglucemia importante surgida durante el tratamiento se debe considerar la

posibilidad de interrumpir la administración de Leponex.

Hay riesgo de que se altere el equilibrio metabólico y ello afecte ligeramente a la homeostasis

de la glucosa, y cabe la posibilidad de que se descubra un estado de prediabetes o se agrave

una diabetes preexistente.


Dislipidemia

Se han observado alteraciones indeseables de los lípidos en pacientes tratados con

antipsicóticos atípicos, entre ellos Leponex. En los pacientes tratados con clozapina se

recomienda una vigilancia clínica que incluya determinaciones iniciales y un seguimiento

periódico de los lípidos.

Aumento de peso

Se han observado aumentos de peso con el uso de los antipsicóticos atípicos, entre ellos

Leponex. Se recomienda una vigilancia clínica del peso.

Convulsiones

Leponex puede reducir el umbral convulsivo. En pacientes con antecedentes de convulsiones

la dosis inicial debe ser de 12,5 mg en una sola toma el primer día, y las dosis ulteriores se

irán aumentando lentamente y con pequeños incrementos (véase el apartado POSOLOGÍA Y

ADMINISTRACIÓN).

Efectos anticolinérgicos

La clozapina tiene actividad anticolinérgica, que puede producir efectos indeseables en todo

el organismo. Se debe vigilar estrechamente a los pacientes con hipertrofia prostática o con

glaucoma de ángulo estrecho. Probablemente a causa de sus propiedades anticolinérgicas,

Leponex se ha asociado a grados variables de trastornos del peristaltismo intestinal, desde

estreñimiento hasta oclusión intestinal, impactación fecal e íleo paralítico (véase el

apartado REACCIONES ADVERSAS). En contadas ocasiones estos casos han sido mortales.

Fiebre

Durante el tratamiento con Leponex los pacientes pueden presentar elevaciones transitorias

de la temperatura por encima de 38 °C, cuya incidencia máxima se registra durante las

primeras 3 semanas de tratamiento. Por lo general esta fiebre es benigna. En ocasiones puede

asociarse con un aumento o una disminución del número de leucocitos. Los pacientes con

fiebre deben ser examinados cuidadosamente para descartar una posible infección subyacente

o la aparición de agranulocitosis. Si la fiebre es elevada, siempre se debe considerar la

posibilidad de que se trate de un síndrome maligno por neurolépticos. Si se confirma el

diagnóstico de este síndrome, se suspenderá de inmediato la administración de Leponex y se

adoptarán las medidas médicas apropiadas.

Poblaciones especiales

Disfunción hepática

Los pacientes con trastornos hepáticos estables pueden recibir Leponex, pero deben someterse

periódicamente a pruebas funcionales hepáticas. Esas pruebas deben practicarse

inmediatamente en los pacientes que presenten síntomas de una posible disfunción hepática,

como náuseas, vómitos o anorexia, durante el tratamiento con Leponex. Si la elevación de los

valores reviste importancia clínica o aparece ictericia, el tratamiento con Leponex deberá

interrumpirse, y no se podrá reanudar (véase el apartado POSOLOGÍA Y ADMINISTRACIÓN –

REANUDACIÓN DEL TRATAMIENTO) hasta que los resultados de las pruebas funcionales


hepáticas se normalicen. En estos pacientes se supervisará estrechamente la función hepática

después de reanudar la administración de Leponex.

Disfunción renal

En los pacientes con disfunción renal leve a moderada se recomienda una dosis inicial de

12,5 mg/día (medio comprimido de 25 mg) (véase el apartado POSOLOGÍA Y ADMINISTRACIÓN).

Pacientes mayores de 60 años

Se recomienda iniciar el tratamiento con una dosis particularmente baja (12,5 mg en una toma

el primer día) y limitar los aumentos posológicos posteriores a 25 mg/día.

En los estudios clínicos con Leponex no se incluyó un número de individuos de más de 60

años suficiente para determinar si en esta franja etaria la respuesta difiere de la observada en

los adultos más jóvenes.

Durante el tratamiento con Leponex puede aparecer hipotensión ortostática y, en raras

ocasiones, se ha notificado taquicardia, a veces sostenida, en pacientes que tomaban Leponex.

Los pacientes mayores de 60 años, y en especial los aquejados de alteraciones de la función

cardiovascular, pueden ser más sensibles a tales efectos.

Los mayores de 60 años también pueden ser especialmente sensibles a los efectos

anticolinérgicos de la clozapina, como la retención urinaria y el estreñimiento.

Pacientes mayores de 60 años con psicosis relacionada con la demencia

No se han estudiado la eficacia ni la seguridad de la clozapina en mayores de 60 años con

psicosis relacionada con la demencia. Los estudios observacionales indican que esos pacientes

corren mayor riesgo de muerte cuando son tratados con antipsicóticos. En los trabajos

publicados, los factores de riesgo que pueden predisponer a esta población de pacientes a un

mayor riesgo de muerte cuando reciben tratamiento con antipsicóticos comprenden la

sedación, las enfermedades cardíacas (como las arritmias) y las enfermedades pulmonares

(como la neumonía con o sin aspiración). Leponex debe usarse con precaución en pacientes

mayores de 60 años con demencia.

Efectos de rebote y de retirada del medicamento

Si es preciso interrumpir bruscamente el tratamiento con Leponex (por ejemplo, por la

aparición de leucopenia), hay que observar estrechamente al paciente para detectar la

recurrencia de los síntomas psicóticos y la aparición de síntomas colinérgicos de rebote, como

sudoración profusa, cefalea, náuseas, vómitos y diarrea.

Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas

Leponex puede causar sedación y disminuir el umbral convulsivo, por lo que deben evitarse

las actividades tales como la conducción de vehículos o el manejo de maquinaria, en especial

durante las primeras semanas de tratamiento.


REACCIONES ADVERSAS

Resumen del perfil toxicológico

En general, los efectos adversos de la clozapina son predecibles en función de sus

propiedades farmacológicas, con la excepción de la agranulocitosis (véase el apartado

ADVERTENCIAS Y PRECAUCIONES).

Las reacciones adversas más graves a la clozapina son la agranulocitosis, las convulsiones, los

efectos cardiovasculares y la fiebre (véase el apartado ADVERTENCIAS Y PRECAUCIONES). Los

efectos secundarios más frecuentes son somnolencia o sedación, mareo, taquicardia,

estreñimiento y sialorrea.

Los datos de los ensayos clínicos revelan que en una proporción variable de pacientes tratados

con clozapina (entre un 7,1% y un 15,6%) hubo que interrumpir el tratamiento debido a un

evento adverso que podía atribuirse de forma razonable a la clozapina. Los eventos más

frecuentes que se consideraron causa de interrupción fueron la leucopenia, la somnolencia, el

mareo (con exclusión del vértigo) y los trastornos psicóticos.

Las reacciones adversas se presentan en la tabla 3 por clase de órgano, aparato o sistema

afectado (del MedDRA), y dentro de cada clase se agrupan según su frecuencia, de acuerdo

con la convención siguiente: muy frecuentes ( 1/10), frecuentes ( 1/100 a < 1/10),

infrecuentes ( 1/1000 a < 1/100), raras ( 1/10 000 a < 1/1000), muy raras (< 1/10 000),

incluidos los casos aislados. Dentro de cada grupo de frecuencia, las reacciones adversas se

citan por orden decreciente de gravedad.

Tabla 3: Frecuencia de las reacciones adversas surgidas durante el tratamiento, estimada a partir de las notificaciones espontáneas y de los informes de ensayos clínicos

Trastornos de la sangre y del sistema linfático

Frecuentes Leucopenia o disminución del número de leucocitos o neutropenia; eosinofilia, leucocitosis

Infrecuentes Agranulocitosis

Raros Anemia

Muy raros Trombocitopenia, trombocitosis

Trastornos metabólicos y de la nutrición

Frecuentes Aumento de peso

Raros Agravamiento de la diabetes, intolerancia a la glucosa, aparición de diabetes

Muy raros Coma hiperosmolar, cetoacidosis, hiperglucemia grave, hipercolesterolemia, hipertrigliceridemia

Trastornos psiquiátricos

Frecuentes Disartria

Infrecuentes Disfemia

Raros Agitación, inquietud

Trastornos del sistema nervioso

Muy frecuentes Somnolencia o sedación, mareo

Frecuentes Crisis epilépticas o convulsiones o sacudidas mioclónicas, síntomas extrapiramidales, acatisia, temblor, rigidez, cefalea

Infrecuentes Síndrome maligno por neurolépticos

Raros Confusión, delirio

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Muy raros Discinesia tardía, síntomas obsesivos compulsivos

Trastornos oculares

Frecuentes Visión borrosa

Trastornos cardíacos

Muy frecuentes Taquicardia

Frecuentes Alteraciones electrocardiográficas

Raros Colapso circulatorio, arritmias, miocarditis, pericarditis

Muy raros Miocardiopatía

Trastornos vasculares

Frecuentes Síncope, hipotensión postural, hipertensión

Raros Tromboembolia

Trastornos respiratorios

Raros Aspiración de alimentos ingeridos, neumonía e infecciones de las vías respiratorias bajas, que pueden ser mortales

Muy raros Depresión respiratoria o paro respiratorio

Trastornos gastrointestinales

Muy frecuentes Estreñimiento, sialorrea

Frecuentes Náuseas, vómitos, xerostomía

Raros Disfagia

Muy raros Obstrucción intestinal o íleo o impactación fecal, aumento de tamaño de la glándula parótida

Trastornos hepatobiliares

Frecuentes Elevación de las enzimas hepáticas

Raros Pancreatitis, hepatitis, ictericia colestática

Muy raros Necrosis hepática fulminante

Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo

Muy raros Reacciones cutáneas

Trastornos renales y urinarios

Frecuentes Retención urinaria, incontinencia urinaria

Muy raros Nefritis intersticial

Trastornos del aparato reproductor

Muy raros Priapismo

Trastornos generales

Frecuentes Hipertermia benigna, trastornos de la regulación de la temperatura o de la sudoración, fatiga

Muy raros Muerte súbita sin causa aparente

Pruebas complementarias

Raros Elevación de la creatina-cinasa

Se han observado muy raramente casos de taquicardia ventricular, paro cardiaco y

prolongación del intervalo QT, que pueden asociarse con taquicardias helicoidales (torsade de

pointes), si bien no se ha establecido una relación causal concluyente con el uso de este

fármaco.

Reacciones adversas al medicamento registradas en notificaciones espontáneas y en la literatura médica (frecuencia desconocida)

En la Tabla 4 se presentan, agrupadas por clase de órgano, aparato o sistema afectado (del

MedDRA), las reacciones adversas al medicamento registradas desde la comercialización de

Leponex mediante notificaciones espontáneas y casos descritos en la literatura médica. Dado

que las reacciones adversas registradas en el marco de la farmacovigilancia se han notificado

de forma voluntaria en una población cuyo tamaño no se conoce a ciencia cierta y están


sujetas a factores de confusión, resulta imposible estimar de manera fiable su frecuencia, por

lo que se han considerado de frecuencia «desconocida». Las reacciones adversas se presentan

agrupadas por clase de órgano, aparato o sistema afectado (del MedDRA) y dentro de cada

clase se citan por orden decreciente de gravedad

Tabla 4 Reacciones adversas al medicamento registradas en notificaciones espontáneas y en la literatura médica (frecuencia desconocida)

Infecciones e infestaciones

Septicemia

Trastornos del sistema inmunitario

Angioedema, vasculitis leucocitoclástica

Trastornos del sistema endocrino

Seudofeocromocitoma

Trastornos del sistema nervioso

Síndrome colinérgico, alteraciones electroencefalográficas, pleurotótonos

Trastornos cardíacos

Infarto de miocardio, mortal en algunos casos, dolor torácico o angina de pecho, palpitaciones, fibrilación auricular, insuficiencia mitral asociada a miocardiopatía por clozapina

Trastornos vasculares

Hipotensión

Trastornos respiratorios

Congestión nasal

Trastornos gastrointestinales

Diarrea, molestias abdominales o pirosis o dispepsia, colitis

Trastornos hepatobiliares

Esteatosis hepática, necrosis hepática, hepatotoxicidad, fibrosis hepática, cirrosis hepática, trastornos hepáticos, incluidos los eventos hepáticos de consecuencias potencialmente mortales tales como lesión hepática (hepatocelular, colestásica o mixta), insuficiencia hepática potencialmente mortal y trasplante hepático

Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo

Trastorno de la pigmentación

Trastornos osteomusculares y del tejido conectivo

Debilidad muscular, espasmos musculares, mialgias, lupus eritematoso sistémico

Trastornos renales y urinarios

Insuficiencia renal, enuresis nocturna

Trastornos del aparato reproductor y de las mamas

Eyaculación retrógrada

INTERACCIONES

Interacciones relacionadas con la farmacodinamia

Interacciones farmacodinámicas previsibles que hacen que no se recomiende el uso simultáneo

Los medicamentos con gran capacidad mielodepresora no deben administrarse junto con

Leponex (véase el apartado ADVERTENCIAS Y PRECAUCIONES).

Al igual que sucede con otros antipsicóticos, habrá que tener cautela cuando se prescriba

Leponex junto con fármacos conocidos por su capacidad de prolongar el intervalo QTc o de

provocar desequilibrios electrolíticos.

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Interacciones farmacodinámicas observadas que hay que tener en cuenta

Se recomienda especial precaución al iniciar un tratamiento con Leponex en pacientes que

estén recibiendo (o hayan recibido recientemente) una benzodiazepina o algún otro

psicofármaco, ya que podrían correr un mayor riesgo de colapso circulatorio que, en algunos

casos, puede ser profundo y acompañarse de paro cardíaco o respiratorio.

El uso simultáneo de litio o de otros fármacos activos sobre el sistema nervioso central puede

incrementar el riesgo de aparición de un síndrome maligno por neurolépticos.

Se han registrado casos esporádicos, pero graves, de convulsiones, incluida la aparición de

convulsiones en pacientes no epilépticos, y algunos casos de delirio cuando Leponex se ha

administrado junto con ácido valproico. Estos efectos posiblemente se deban a una

interacción farmacodinámica cuyo mecanismo no se ha dilucidado.

Interacciones farmacodinámicas previsibles que hay que tener en cuenta

La clozapina puede potenciar los efectos centrales del alcohol, de los inhibidores de la

monoaminooxidasa y de los depresores del sistema nervioso central, como los opiáceos, los

antihistamínicos o las benzodiazepinas.

Debido a la posibilidad de efectos aditivos, se requiere precaución cuando se administren

conjuntamente medicamentos con efectos anticolinérgicos, hipotensores o depresores

respiratorios.

Debido a su actividad antiadrenérgica , la clozapina puede reducir el efecto hipertensor de la

norepinefrina u otras sustancias predominantemente alfadrenérgicas e invertir el efecto

vasopresor de la epinefrina.

Interacciones relacionadas con la farmacocinética

La clozapina es un sustrato de muchas isoenzimas del citocromo P450, en especial de las

isoenzimas 1A2 y 3A4. Por ello, el riesgo de interacciones metabólicas debido a un efecto

sobre alguna isoforma en particular es pequeño. No obstante, se requiere cautela en pacientes

que reciban tratamientos simultáneos con otras sustancias que sean inhibidoras o inductoras

de estas enzimas.

Hasta el día de hoy no se ha observado ninguna interacción clínicamente importante con los

antidepresivos tricíclicos, las fenotiazinas ni los antiarrítmicos del tipo 1C, que se unen a la

isoenzima 2D6 del citocromo P450.

Interacciones farmacocinéticas observadas que hay que tener en cuenta

La administración simultánea de inductores de las enzimas del citocromo P450 puede reducir

las concentraciones plasmáticas de clozapina.

Entre los fármacos que inducen la actividad de la isoenzima 3A4 y tienen interacciones

documentadas con la clozapina se cuentan la carbamazepina, la fenitoína y la rifampicina.

La administración simultánea de inhibidores de la actividad de las isoenzimas del citocromo

P450 puede aumentar las concentraciones plasmáticas de clozapina.


Entre los fármacos que inhiben la actividad de las principales isoenzimas implicadas en el

metabolismo de la clozapina y tienen interacciones documentadas se cuentan la

cimetidina, la eritromicina (3A4), la fluvoxamina (1A2), la perazina (1A2), el

ciprofloxacino (1A2) y los anticonceptivos orales (1A2, 3A4, 2C19).

La concentración plasmática de clozapina aumenta con la ingestión de cafeína (1A2) y

disminuye en aproximadamente un 50% tras un intervalo de cinco días sin consumo de

cafeína.

También se han registrado concentraciones plasmáticas elevadas de clozapina en

pacientes tratados de forma simultánea con inhibidores selectivos de la recaptación de

serotonina como la paroxetina (1A2), la sertralina, la fluoxetina o el citalopram.

Interacciones farmacocinéticas previsibles que hay que tener en cuenta

La administración simultánea de inductores de las enzimas del citocromo P450 puede reducir

las concentraciones plasmáticas de clozapina.

Entre los inductores conocidos de la isoenzima 1A2 figuran el omeprazol y el tabaco. En

caso de interrupción súbita del hábito de fumar, la concentración plasmática de clozapina

puede elevarse, con el consiguiente aumento de los efectos adversos.

La administración simultánea de inhibidores de la actividad de las isoenzimas del citocromo

P450 puede elevar las concentraciones plasmáticas de clozapina.

En teoría, también los inhibidores potentes de la CYP3A, como los antimicóticos azólicos

y los inhibidores de la proteasa, podrían elevar las concentraciones plasmáticas de

clozapina, pero hasta la fecha no se han comunicado interacciones.

MUJERES CON POSIBILIDAD DE QUEDAR EMBARAZADAS, EMBARAZO, LACTANCIA Y FECUNDIDAD

Mujeres con posibilidad de quedar embarazadas y medidas anticonceptivas

Algunas mujeres tratadas con antipsicóticos distintos de Leponex pueden volverse

amenorreicas. Al sustituir dichos antipsicóticos por Leponex puede que las menstruaciones se

normalicen, por lo que es importante que las mujeres con posibilidad de quedar embarazadas

adopten las medidas anticonceptivas adecuadas.

Embarazo

Los estudios de reproducción en animales no han revelado un menoscabo de la fecundidad ni

daños fetales a causa de la clozapina. Sin embargo, no se ha establecido la inocuidad del uso

de Leponex en embarazadas. Por consiguiente, Leponex se utilizará durante el embarazo

únicamente si los beneficios esperados justifican claramente los riesgos.

Efectos no teratógenos

Los neonatos que han estado expuestos a antipsicóticos durante el tercer trimestre del

embarazo corren el riesgo de presentar síntomas extrapiramidales o de retirada del

medicamento después del parto. Se han descrito agitación, hipertonía, hipotonía, temblor,

somnolencia, dificultad respiratoria y trastornos alimentarios en esos neonatos. La severidad


de estas complicaciones variaba; en algunos casos, los síntomas desaparecieron

espontáneamente, mientras que en otros el neonato requirió atención en una unidad de

cuidados intensivos y una hospitalización prolongada.

Los antipsicóticos, entre ellos Leponex, deben usarse durante el embarazo únicamente si el

posible beneficio justifica el riesgo para el feto.

Lactancia materna

Los estudios en animales indican que la clozapina pasa a la leche materna y tiene efectos en

las crías lactantes. Por lo tanto, las madres que tomen Leponex no deben amamantar.

SOBREDOSIS

Los casos de sobredosis aguda intencional o accidental con Leponex cuyo desenlace se

conoce indican que la mortalidad se sitúa en torno al 12%. La mayoría de los casos mortales

se relacionaron con una insuficiencia cardíaca o una neumonía por aspiración y ocurrieron

con dosis superiores a 2000 mg. También se han notificado casos de pacientes que se

recuperaron de sobredosis de más de 10 000 mg. Sin embargo, en algunos adultos,

principalmente los que nunca habían recibido Leponex, bastaron dosis orales de 400 mg para

provocar estados comatosos potencialmente mortales y, en un caso, la muerte. En niños

pequeños, la ingestión de entre 50 mg y 200 mg ha ocasionado una fuerte sedación o coma,

aunque sin consecuencias mortales.

Signos y síntomas

Somnolencia, letargo, arreflexia, coma, confusión, alucinaciones, agitación, delirio, síntomas

extrapiramidales, hiperreflexia, convulsiones; sialorrea, midriasis, visión borrosa,

termolabilidad; hipotensión, colapso, taquicardia, arritmias cardíacas; neumonía por

aspiración, disnea, depresión respiratoria o insuficiencia respiratoria.

Tratamiento

No hay antídotos específicos contra Leponex.

Lavado gástrico o administración de carbón activado, o ambas cosas, en un plazo máximo de 6

horas después de la ingestión de Leponex. Es poco probable que la hemodiálisis y la diálisis

peritoneal surtan efecto. Tratamiento sintomático con monitorización continua de las funciones

cardíaca y respiratoria y del equilibrio electrolítico y ácido-básico. Debe evitarse el uso de

epinefrina en el tratamiento de la hipotensión, ya que puede producir un efecto paradójico.

Es necesaria una estrecha supervisión médica durante 5 días como mínimo, por si llegaran a

producirse reacciones tardías.

FARMACOLOGÍA CLÍNICA

Modo de acción

Está demostrado que Leponex es un antipsicótico distinto de los antipsicóticos clásicos.

En experimentos farmacológicos, la clozapina no induce catalepsia ni inhibe la conducta

estereotipada inducida por la apomorfina o las anfetaminas. Solo posee una débil actividad


bloqueante de los receptores dopaminérgicos D1, D2, D3 y D5, pero es un antagonista muy

potente del receptor D4 y además tiene potentes efectos antiadrenérgicos , anticolinérgicos,

antihistamínicos e inhibidores de la reacción de alerta. También se ha demostrado que posee

propiedades antiserotoninérgicas.

Farmacodinamia

Desde el punto de vista clínico, Leponex produce una notable y rápida sedación y tiene

efectos antipsicóticos en pacientes con esquizofrenia resistente a otros antipsicóticos. Se ha

observado en ensayos clínicos a corto y a largo plazo que, en estos casos, Leponex mejora los

síntomas esquizofrénicos, tanto positivos como negativos.

La singularidad de Leponex radica en que no provoca prácticamente ninguna reacción

extrapiramidal importante, como podría ser la distonía aguda o la discinesia tardía. Además,

es raro que cause efectos seudoparkinsonianos o acatisia. A diferencia de los antipsicóticos

clásicos, la clozapina produce un aumento escaso o nulo de la prolactina, con lo que se evitan

efectos adversos tales como ginecomastia, amenorrea, galactorrea o impotencia.

Las reacciones adversas potencialmente graves causadas por Leponex son la granulocitopenia

y la agranulocitosis, cuya incidencia se estima en un 3% y un 0,7%, respectivamente (véase el

apartado ADVERTENCIAS Y PRECAUCIONES).

Farmacocinética

Absorción

La absorción de la clozapina administrada por vía oral está comprendida entre el 90% y el

95%; los alimentos no modifican la velocidad ni la magnitud de la absorción del fármaco.

La clozapina es objeto de un moderado metabolismo del primer paso, que da lugar a una

biodisponibilidad absoluta de entre el 50% y el 60%.

Distribución

En el estado estacionario, cuando el medicamento se administra dos veces al día, la

concentración sanguínea máxima se alcanza por término medio en 2,1 horas (intervalo: 0,4-

4,2 horas) y el volumen de distribución es de 1,6 l/kg. Aproximadamente el 95% de la

clozapina circula unida a las proteínas plasmáticas.

Biotransformación/metabolismo

La clozapina se metaboliza casi por completo antes de su excreción, por la vía de los

citocromos CYP1A2 y 3A4 y en cierto grado por la vía de los citocromos CYP2C19 y 2D6.

De los metabolitos principales, solo el desmetilado es activo. Sus efectos farmacológicos se

parecen a los de la clozapina, aunque son considerablemente más débiles y de breve duración.

Eliminación

La eliminación es bifásica, con una semivida terminal media de 12 horas (intervalo: 6- 26

horas). Después de administrar una dosis única de 75 mg, la semivida terminal media fue de

7,9 horas, y aumentó a 14,2 horas una vez alcanzadas las condiciones estacionarias mediante

la administración de dosis diarias de 75 mg durante al menos 7 días.


Solo se detectan cantidades ínfimas del fármaco inalterado en la orina y en las heces;

aproximadamente el 50% de la dosis administrada se elimina en forma de metabolitos en la

orina y el 30% en las heces.

Linealidad/no linealidad

En el estado estacionario, los incrementos posológicos de 37,5 mg a 75 mg y 150 mg

administrados dos veces por día produjeron aumentos del área bajo la curva de concentración

plasmática frente al tiempo (AUC) y de las concentraciones plasmáticas máxima y mínima

directamente proporcionales a la dosis.

ESTUDIOS CLÍNICOS

Estudios clínicos en la esquizofrenia resistente al tratamiento (estudios 16 y 30 sobre la clozapina)

El primer estudio (Estudio 16) era un ensayo clínico aleatorizado, doblemente enmascarado,

multicéntrico, de grupos paralelos, en el que se comparó la clozapina con la clorpromazina

(CPZ) en pacientes hospitalizados de entre 18 y 65 años y de ambos sexos con esquizofrenia

resistente al tratamiento (criterios del DSM-II). Participaron 151 pacientes que fueron

asignados aleatoriamente al tratamiento con clozapina (150-900 mg) o CPZ (300-1800 mg)

durante 28 días, con una fase de extensión opcional de hasta 28 días; 75 pacientes se

incluyeron en el grupo tratado con clozapina y 76 en el tratado con CPZ. Para evaluar la

eficacia se utilizó la variación media con respecto a los valores iniciales en la Escala breve de

evaluación psiquiátrica (BPRS), la Impresión clínica global (CGI) y la Escala de observación

de enfermería para la evaluación de pacientes ingresados (NOSIE-30). A lo largo del estudio

y al final del mismo, se observó un inicio más rápido de la acción del medicamento y una

mejoría significativa de los ítems de la BPRS entre los pacientes tratados con clozapina, en

comparación con los que recibieron CPZ. A la semana 1, la clozapina era estadísticamente

superior a la CPZ en dos de los ítems evaluados: retardo motor [0,67 frente a 0,12; p < 0,05] y

embotamiento afectivo [0,93 frente a 0,34; p < 0,01]. A la semana 2, el grupo tratado con

clozapina presentaba mejorías estadísticamente significativas de otros dos ítems: retraimiento

emocional [1,48 frente a 0,98; p < 0,01] y contenido inusual del pensamiento [2,06 frente a

1,45; p < 0,05]. A la semana 3, la clozapina era estadísticamente superior en 7 de los 18 ítems

de la BPRS evaluados. Al final del estudio, los pacientes tratados con clozapina presentaban

mejorías estadísticamente significativas de todos los ítems evaluados. Los resultados fueron

similares con respecto a los factores de la BPRS y a las puntuaciones de la CGI. A la semana

2 se observaban diferencias estadísticamente significativas a favor de la clozapina con

respecto a la puntuación total de la BPRS, y esas diferencias se mantuvieron a lo largo de todo

el estudio. Las comparaciones de la eficacia al final del estudio revelaron que la clozapina era

significativamente más eficaz que la CPZ respecto a los cinco factores evaluados:

ansiedad/depresión (0,85 frente a 0,54; p < 0,05), anergia (1,15 frente a 0,72; p < 0,001),

trastornos del pensamiento (1,80 frente a 1,28; p < 0,01), activación (1,34 frente a 0,89;

p < 0,01) y hostilidad/suspicacia (1,26 frente a 0,74; p < 0,01). Al final del estudio, los

pacientes tratados con clozapina presentaron mejorías estadísticamente significativas de la

variación media de la puntuación total de la BPRS [22,53 frente a 14,64, p < 0,001] y la CGI

[1,95 frente a 1,33, p < 0,01]. En general, los pacientes tratados con clozapina obtuvieron

mejores resultados en todos los factores de la NOSIE, excepto en el de competencia social. La


variación media con respecto a los valores iniciales presentó diferencias estadísticamente

significativas a favor de la clozapina en la mejoría de la irritabilidad a la semana 3 (6,28

frente a 0,67, p < 0,01) y a la semana 4 (6,84 frente a 1,36, p < 0,05). Se obtuvieron pruebas

claras de un inicio más rápido del beneficio terapéutico con la clozapina en relación a la

mayoría de los factores, y en particular a los recursos totales del paciente, lo cual corrobora

los resultados obtenidos con la BPRS, si bien las diferencias no eran estadísticamente

significativas. Al final del estudio, la clozapina era superior a la CPZ con respecto a los

siguientes factores de la NOSIE: interés social (4,14 frente a 3,24), aseo personal (3,19 frente

a 2,26), irritabilidad (3,04 frente a 0,60) y psicosis manifiesta (6,32 frente a 4,24), así como a

los recursos totales (20,54 frente a 16,66).

El segundo estudio (Estudio 30) fue un ensayo clínico aleatorizado, doblemente enmascarado,

multicéntrico, de grupos paralelos, de 6 semanas de duración, en el que se comparó la

clozapina con la CPZ más benzatropina. En el estudio participaron 319 pacientes de entre 18

y 60 años que cumplían los criterios DSM-III de esquizofrenia resistente al tratamiento. Los

pacientes aptos para participar se asignaron aleatoriamente al tratamiento con clozapina (hasta

900 mg/día) o CPZ más benzatropina (hasta 1800 mg/día de CPZ, más 6 mg/día de

benzatropina). La eficacia se evaluó con la BPRS, la CGI y la NOSIE-30. Al cabo de 6

semanas la clozapina era significativamente superior a la CPZ respecto a todos los síntomas

«positivos», «negativos» y generales de la BPRS (p < 0,001), excepto la ‘grandiosidad’ y la

‘puntuación total de la BPRS’. Con la clozapina, la variación de la puntuación de la CGI fue

significativamente superior a la obtenida con la CPZ desde la semana 1 (p < 0,001). La

clozapina fue superior a la CPZ respecto a los seis factores de la NOSIE-30 y a los recursos

totales desde la semana 1 o la 2 (p < 0,05 a 0,001). Las diferencias eran estadísticamente

significativas a favor de la clozapina respecto a los siguientes factores de la NOSIE:

competencia social, interés social y aseo personal; respecto a los recursos totales (p < 0,001),

y respecto a la irritabilidad y el retardo motor (p < 0,01 y < 0,05, respectivamente).

Estudio clínico sobre el riesgo de conducta suicida recurrente (Ensayo InterSePT)

Se evaluó la eficacia de la clozapina para reducir el riesgo de conducta suicida recurrente en

el denominado Ensayo Internacional de Prevención del Suicidio (InterSePT), un estudio

internacional prospectivo, aleatorizado, no enmascarado, de grupos paralelos y de 24 meses

de duración en el que se comparó la clozapina con la olanzapina en pacientes con

esquizofrenia o con un trastorno esquizoafectivo (DSM-IV) que se consideró que corrían el

riesgo de volver a presentar conducta suicida. Participaron 956 pacientes que fueron

asignados aleatoriamente al tratamiento con clozapina (dosis inicial de 25 mg/día, aumentada

progresivamente hasta 200-900 mg/día) u olanzapina (5-20 mg/día). El criterio principal de

valoración de la eficacia era el tiempo transcurrido hasta que se produjo: 1) un intento de

suicidio importante o un suicidio consumado; 2) una hospitalización por riesgo inminente de

suicidio (o un aumento del nivel de vigilancia por riesgo de suicidio en pacientes ya

hospitalizados), o 3) un empeoramiento de la tendencia suicida, reflejado por un «gran

empeoramiento» o un «empeoramiento muy importante» con respecto a los valores iniciales

en la escala CGI-SS-BP. El efecto terapéutico global de la clozapina fue estadísticamente

significativo en comparación con el de la olanzapina respecto al criterio principal de

valoración de la eficacia (p = 0,0309). El efecto terapéutico con respecto a los eventos de tipo

1 (intento de suicidio importante u hospitalización por riesgo inminente de suicidio [o

aumento del nivel de vigilancia]) fue estadísticamente significativo a favor de la clozapina


(p = 0,0316), con una razón de riesgos instantáneos (hazard ratio) de 0,76 (intervalo de

confianza del 95%: 0,58 a 0,98). El efecto terapéutico con respecto a los eventos de tipo 2

(empeoramiento de la tendencia suicida, demostrado por una puntuación de 6 o 7 en la escala

de variación de 7 puntos de la CGI-SS-BP o por un empeoramiento implícito de la tendencia

suicida reflejado por la aparición de un evento de tipo 1) también fue estadísticamente

significativo a favor de la clozapina (p = 0,0388), con una razón de riesgos instantáneos de

0,78 (intervalo de confianza del 95%: 0,61 a 0,99). La probabilidad (error estándar) de sufrir

eventos de tipo 1 y de tipo 2 fue mayor entre los pacientes tratados con olanzapina que entre

los tratados con clozapina en todas las visitas. A la semana 104, el grupo tratado con

clozapina presentó una probabilidad significativamente menor de eventos de tipo 1 (24%

frente a 32%; intervalo de confianza del 95%: 2% a 14%) y de tipo 2 (28% frente a 37%;

intervalo de confianza del 95%: 2% a 15%).

DATOS SOBRE TOXICIDAD PRECLÍNICA

Los datos preclínicos procedentes de los estudios convencionales de la seguridad

farmacológica, la toxicidad con dosis repetidas, la genotoxicidad y el poder cancerígeno no

revelan ningún peligro especial para los seres humanos (sobre la toxicidad para la función

reproductora, véase el apartado MUJERES CON POSIBILIDAD DE QUEDAR EMBARAZADAS,

EMBARAZO, LACTANCIA Y FECUNDIDAD).

Mutagenia

La clozapina y sus metabolitos no mostraron poder genotóxico cuando se investigó su

capacidad de inducción de mutaciones génicas, de aberraciones cromosómicas y de lesión

primaria del ADN en una serie de pruebas de mutagenia in vitro. Tampoco se observó

actividad genotóxica in vivo (prueba de los micronúcleos en células de médula ósea de

ratones).

Carcinogenia

En ratas Sprague-Dawley (CD) tratadas en la dieta durante 2 años, no se observaron indicios

de poder cancerígeno de la clozapina cuando se utilizaron las dosis máximas toleradas de

35 mg/kg/día. Tampoco se pudieron demostrar efectos tumorígenos en dos estudios de

administración del fármaco con los alimentos, de 1,5 años de duración, efectuados en ratones

Charles River (CD). En el primero de esos estudios se administraron dosis orales de hasta

64 mg/kg/día a los machos y de hasta 75 mg/kg/día a las hembras. En el segundo, la dosis

máxima fue de 61 mg/kg/día en ambos sexos.

Toxicidad para la función reproductora

No se ha observado poder embriotóxico o teratógeno de la clozapina en ratas ni en conejos

tratados con dosis orales de hasta 40 mg/kg. La fecundidad no se vio afectada en las ratas

macho tratadas con las mismas dosis durante los 70 días anteriores al apareamiento.

En las ratas hembra, el tratamiento oral con clozapina (dosis de hasta 40 mg/kg/día) antes del

apareamiento no afectó ni a la fecundidad ni al desarrollo prenatal y posnatal de las crías.

Cuando las ratas recibieron esas mismas dosis hacia el final de la gestación y durante la

lactancia, las tasas de supervivencia de las crías de las progenitoras lactantes disminuyeron, y


las crías mostraron signos de hiperactividad. Sin embargo, no hubo efectos perdurables en el

desarrollo de las crías después del destete.

INCOMPATIBILIDADES

No procede.

CONSERVACIÓN

Véase la caja plegable.

Leponex no debe utilizarse después de la fecha de caducidad («EXP») indicada en el envase.

Leponex debe mantenerse fuera del alcance y de la vista de los niños.

INSTRUCCIONES DE USO Y MANIPULACIÓN

Todo producto no utilizado o material de desecho debe eliminarse de acuerdo con las normas

locales.

Fabricante:

Véase la caja plegable.

Prospecto internacional

Información publicada en: Marzo de 2016

= marca registrada

Novartis Pharma AG, Basilea, Suiza

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