José Ramón Alonso

Lecciones del 2017 sobre Neurobiología de los TEA:

Qué hemos avanzado y para qué nos puede servir

jralonso.es

@jralonso3

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Título de apartado de la ponencia

3Baker y Lang B (2017) Pediatrics 140(2): pii: e20171419.

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• 60 genes con vinculación evidente

• Secuenciación de tríos: muchas mutaciones de novo

• Mutaciones postcigóticas: mosaico

• + 13 nuevos genes de riesgo

• SCN2A, HNRNPU, SMARCA4, KLF16 y MSANTD2

• Algunas implican aumento de función

• Regiones encefálicas afectadas: Amígdala, estriado y cerebeloDou et al. (2017) Hum Mutat 38(8): 1002-1013.

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• El genoma es llamativamente fluido. VNCs.

• Mutaciones en muchos genes diferentes predisponen para muchos trastornos neurales, cientos de genes en los casos del autismo.

• Para muchas mutaciones, las presentaciones clínicas varían mucho de una persona afectada a otra

La lista de genes es solo un paso y las discusiones sobre su importancia deben postponerse hasta que tengamos una imagen más completa del paisaje genético de un trastorno como el autismo.

Südhof TC (2017) Cell 171(4): 745-769.

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Niños:Niñas 4:1TDAH y Trastornos específicos del lenguaje.Ratones con delección 16p11.2 problemas en el sistema de recompensa. Les cuesta mantener la motivación.Diferencias en moléculas de señalización del estriado.Interaccionar socialmente no es apetecible.Cosas pocas y específicas generan sensación de bienestar.Aprendizaje del lenguaje y producción del lenguaje mismo circuito que aprendizaje basado en la recompensa.

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Diferencias sexualesERK1• Hiperactivada en el estriado de

machos.• Las hembras con delección no

presentan la hiperactivación.• Machos aumento receptores D2.• Risperidona actúa sobre receptores D2.

Este modelo explica:• Vulnerabilidad selectiva de los machos• Resiliencia específica de las hembras• Un sustrato basado en cambios en la

señalización intracelular en el cerebro.

Grissom et al. (2017) Mol Psychiatry

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Folstein y Rutter (1977): Nueve de las once parejas de gemelos monocigóticos presentaba una concordancia.Daño cerebral causado por una enfermedad hemolítica grave, una falta de oxígeno en el parto durante al menos 5 minutos o la presencia de convulsiones neonatales.

13 estudios sobre autismo en hermanos gemelos.

Un metaanálisis, que incluía 7 de los 13 estudios realizados sobre gemelos y autismo, llega a la conclusión de que el autismo se debe a causas genéticas y que las influencias ambientales solo se manifiestan si la definición de autismo es muy estricta, considerando que la concordancia entre gemelos homocigóticos es del 45% frente al 16% en los gemelos dicigóticos.

Tick et al. (2016) J Child Psychol Psychiatry 57(5): 585-595.

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La observación de escenas sociales (niveles de atención preferente y el tiempo, dirección y diana de los movimientos de los ojos) están fuertemente determinados por factores genéticos.

Las personas con autismo presentan particularidades genéticas que llevan a diferencias neurológicas que pueden afectar a cómo se desarrollan socialmente los niños afectados de este trastorno.

El autismo tenía una base genética, ahora empezamos a entender cómo genes específicos intervienen en la aparición del autismo.

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El tiempo que un niño miraba a los ojos de la persona en la pantalla en comparación con otro niño

• Gemelo monocigótico: 91%

• Gemelo dicigótico: 35%

• Niños del mismo sexo y edad: 16%

• Dos niños totalmente al azar: 0%

Los niños con TEA dedicaban menos tiempo a mirar a los rostros de las personas grabadas en los videos y más tiempo a mirar a objetos.Los investigadores eran capaces de detectar a los niños con TEA con los datos.

Constantino et al. (2017) Nature 547(7663): 340-344.

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La formación de sinapsis tiene tres componentes básicos: • Reconocimiento de la célula diana• Organización de los componentes

básicos de la sinapsis • Especificación de las propiedades de

la sinapsiso Identidad del transmisoro Probabilidad de liberación de

vesículaso Composición de la zona receptora

postsináptica o Competencia para plasticidad a

corto y largo plazo.

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Dos características de los circuitos neuronales:

• El mapa de las conexiones sinápticas de un circuito determinado

no permite predecir las relaciones de entradas y salidas porque las

sinapsis tienen propiedades plásticas y diversas.

• La mayoría de las neuronas del encéfalo participan

simultáneamente en muchos circuitos diferentes, no solo en uno, y

suele ser muy difícil identificar los distintos circuitos en los que

participa una neurona determinada.

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Dos características de los circuitos neuronales:• El mapa de las conexiones sinápticas

de un circuito determinado no permite predecir las relaciones de entradas y salidas porque las sinapsis tienen propiedades plásticas y diversas.

• La mayoría de las neuronas del encéfalo participan simultáneamente en muchos circuitos diferentes, no solo en uno, y suele ser muy difícil identificar los distintos circuitos en los que participa una neurona determinada.

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Neurexinas

Anderson et al. (2015) Cell 62(3): 593-606.

16Salter MW, Stevens B (2017) Nat Med 23(9): 1018-1027

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• La microglía reconoce las sinapsis con poca actividad y las elimina.

• Usa moléculas señal de la cascada del complemento

• Son señales que dicen “comedme”.

Kettenmann et al. (2013) Neuron 77(1). 10-18.

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Evidencias recientes:• Alteración en el número, morfología e interacción con neuronas de la

microglía (estudios postmortem)• Cambios en la corteza prefrontal dorsolateral (funciones ejecutivas)• Análisis de ADN encuentran alteraciones en genes expresados por la

microglía.• Cambios en la localización de proteínas (translocador TSPO)• Perfil de citocinas alterado en la amígdala• Poda anómala de sinapsis en personas con enfermedad de Rett• Señales de inflamación (infecciones como la rubéola)• Ratones con activación del sistema inmunitario

• Caída en el comportamiento social• Aumento de los comportamientos repetitivos• Aumento de la ansiedad• Alteración de las vocalizaciones ultrasónicas

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Dientes de leche de niños• Con autismo• Controles• Síndrome de WilliamsMinicerebros• Los minicerebros de dientes de niños con autismo

mostraban menos conexiones neurales.• Los minicerebros desarrollados a partir de niños con

síndrome de Williams tenían un número anormalmente alto de conexiones.

• Cuando las células procedían de los dientes de niños control, los minicerebros mostraban un número de conexiones entre ambos extremos.

Exceso de proliferación y exceso de células gabaérgicas explicaría algunas características del autismo.Coghlan A (2017) New Scientist January 10.

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No hay un solo estudio serio, que muestre alguna efectividad de las flores de Bach en el tratamiento de un TEA.

El pseudoremedio fue desarrollado por Edward Bach, un homeópata inglés, en la década de 1930.

Diseñaba sus soluciones de forma intuitiva, percibiendo las conexiones psíquicas con las plantas

La luz del amanecer pasaba por las gotas de rocío en los pétalos de las flores y ese poder salutífero se transmitía de la flor al agua.

Recogía el rocío y lo mezclaba con una cantidad similar de coñac para producir la tintura madre.

Todos los ensayos con un placebo como control han fallado en demostrar eficacia. Se concluye que los ensayos clínicos más fiables no muestran diferencias entre los remedios florales y los placebos.

Dr. Edzard Ernst

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Más problemas de salud mentalProbabilidad de diagnóstico psiquiátrico 5xFrente a otra discapacidad del desarrollo 2x52% (18-24 años. Ontario)Menos probabilidad de• Asma• Hipertensión• Trastornos de adicciónFactores biológicos y factores ambientalesNo hay subespecialidades como en pediatría

Weiss et al. (2017) J Autism Dev Disord.

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Hay fases en el desarrollo de la microglía en la que son sensibles a factores genéticos y ambientales

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Inflamación

Anderson et al. (2015) Cell 62(3): 593-606.

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Inflamación

Anderson et al. (2015) Cell 62(3): 593-606.

La inflamación cerebral es muy común en las personas con autismo.Las crías de ratas con inflamación muestran evitación social, problemas de comunicación y comportamientos repetitivos.Si se bloquea con interleucina 17ª, los animales no muestran esos comportamientos.Microglía activada en TEA.Alteraciones en la función sináptica.

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Inflamación

Anderson et al. (2015) Cell 62(3): 593-606.

• Las neuronas tenían menos expresión de los genes de las sinapsis

• Las neuronas tenían menores niveles de proteínas

• Había menor liberación del neurotransmisor glutamato

• Menor frecuencia de disparo espontáneo.

• Algunos astrocitos mostraban altos niveles interleucina 6 (IL-6), una proteína que favorece la inflamación.

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Inflamación

Anderson et al. (2015) Cell 62(3): 593-606.

• Co-cultivos astrocitos TEA + Neuronas NT = Neuronas TEA

• Co-cultivos astrocitos NT + Neuronas TEA = Neuronas NT

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Desregulación del sistema inmunitario

Gupta S et al. (2014) Nat Commun 5: 5748..

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Problemas en los espermatozoides

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Problemas en los espermatozoides

Antes mujeres añosas, ahora padres añosos. Pasan más mutaciones.Un padre de 45 años tiene probabilidad, frente a uno de 20-24, de tener hijo:• 3,5 mayor de tener autismo• 2 mayor de tener psicosis• 2,7 de intentos de suicidio• 13 de tener TDAH• 25 de tener un trastorno bipolarTambién las madres: aumento del 50% en madres de >35 frente a >20Metiloma: Regiones susceptibles a cambios epigenéticos asociados a la edad.Sistema de cálculo probabilístico. Otros factores: tabaquismo y dieta.Predecían con 85% exactitud edad de una persona.

Jenkins et al. (2017) Andrology

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Según el DSM-5 hay dos características principales de los TEA:• Déficit persistente en la interacción social• Patrones restringidos y repetitivos de comportamientos, intereses o

actividades

Déficit social:• Imitación• Teoría de la mente• Desarrollo del lenguaje• Atención conjunta• Contacto visual

Tareas interactivas recíprocasSincronización• Conversamos• Aplaudimos• Jugamos dando golpesFacilita y mejora las relaciones entre personasMecanismo básico de relación e interconexión

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Sincronización

Kawasaki et al. (2017) Frontal theta activation during motor synchronization in autism. Sci Rep. 7(1): 15034.

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• Las personas con TEA tenían una enorme dificultad para sincronizar sus movimientos con otras personas.

• Mostraban mayor actividad theta (ondas de 6 Hz) en su corteza frontal durante la tarea, especialmente cuando su pareja mostraba un comportamiento irregular.

• El incremento de actividad theta frontal se correlacionaba con la gravedad del TEA, más que con la actividad realizada en la prueba.

• Los individuos con TEA deben esforzarse para pensar y planificar sus comportamientos comunicativos, mientras que los individuos normotípicos sincronizan sus comportamientos con los demás de una forma automática.

• Las personas con autismo necesitan hacer un intenso esfuerzo cognitivo cuando intentan adaptarse a un comportamiento irregular y pueden sentirse abrumados con facilidad.

• Este estudio plantea que hay una teoría unificadora que hace que entender este trastorno y desarrollar estrategias terapéuticas sea más fácil.

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• Marcador biológico (6 a 12 meses):o Cambios volumétricos en varias regiones del cerebro.o Mayor cantidad de líquido cefalorraquídeo.o Muestra de sangre.

• Sangre de 159 niños (entre 3 y 10 años), 83 con TEA y 76 normotípicos

• Ciclo de la metionina y procesos de transulfuración. • Big Data.• 96.1% neurotípicos fueron correctamente identificados • 97,6% de los que tenían TEA• De 5 positivos: 4 son falsos positivos.

Howsmon et al. (2017) PLoS Comput Biol 13(3): e1005385.

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• Paso de controles de seguridad por una vía rápida.

• Sensory Roomo buen sistema de aislamientoo pared onduladao luces LED suaves que cambian de coloro puffs para sentarse («bean bags»)

• piscina de bolas• escultura de agua• Folleto para padres y cuidadores• Formación del personal del aeropuerto• Simulacros y bautizos del aire

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Factores ambientalesNiños de alto riesgo.Entrevistas con la madre y estudio epigenético de las placentas.Variables: tiempo de gestación, peso al nacer, IMC de la madre, tabaquismo, nivel educativo, altura, toma prenatal de vitaminas y ácido fólico, propietarios, pesticidas en casas, jardines o céspedes; mascotas con productos contra pulgas y garrapatas. Tres meses antes concepción o durante el embarazo. La asociación más fuerte se producía en los que habían tenido una exposición a pesticidas fuera de su casa y el mayor nivel de metilación en la placenta de su hijo. La metilación puede cambiar el funcionamiento de la placenta y alterar el desarrollo fetal del niño.Ácido fólico protege.

Schmidt et al. (2017) Environm HealthPerspect 125(9): https://ehp.niehs.nih.gov/ehp604/

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Percepción del individuo de su posición en la existencia y en el contexto de la cultura y de los sistemas de valores en los que vive, y en relación a sus objetivos, expectativas, normas y preocupaciones.

827 estudios sobre calidad de vida en el autismo. Tras analizar muestras, diseño, diagnósticos y otros criterios de calidad quedaron 14.

Herramientas variadas: satisfacción, competencia/productividad, empoderamiento/independencia y pertenencia social/integración en la comunidad

Las herramientas no han sido validadas para una población con autismo.

La calidad de vida de los adultos con TEA es menor que la de la población control.

Calidad de vida

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Cada vez se están haciendo más estudios sobre la población adulta con autismo.

Necesidades específicas: «normativas» (empleo, vida independiente e inclusión social), y objetivas (salud física, salud mental, calidad de vecindario y contacto de familia).

Necesitamos establecer qué es lo que constituye una buena calidad de vida para alguien con TEA, a lo largo de la vida.

Se tiene que contar con las propias personas con autismo, como parte del equipo de investigación o como consultores.

Incluir la realidad de las personas con discapacidad intelectual y también a llevar las opiniones de las personas que no pueden participar directamente en el estudio.

Es dudoso si la herramienta puede ser única o hay que hacer variantes para personas con y sin discapacidad intelectual o de distintas edades, jóvenes y mayores.

Calidad de vida

Ayres et al. (2017) Autism 1:1362361317714988.

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Ventajas:• Buena relación coste-resultados. • Fiabilidad.• Inmunes al cansancio, a las emociones, al

juicio crítico, nada les afecta «personalmente».

Inconvenientes:• Considerable inversión inicial• Falta de flexibilidad.• Falta de empatía.

Los programas informáticos son fáciles de actualizar y en pocas generaciones veremos posibilidades y habilidades que ahora nos parecen imposibles, y sistemas más adaptables y sofisticados.

Kumazaki et al. (2017) Front Psychiatry 8:169.

Uso de androides

Radiation 7.5 GyP19

Tail vein injection P20

7.5 x 106 cells

DONOR GFP

DONOR GFP 1

DONOR GFP 2

Hematopoietic cells culture and infection

Mesenchymal & hematopoietic cells

Mixture (50%-50%)

Mesenchymal & hematopoietic cells

1st APPROACH

2nd APPROACH

Radiation 7.5 GyP19

Tail vein injection P20

7.5 x 106 cells

EF1a IGF1 IRES CFP

Constitutive promotor

Neuroprotective moleculeDefective in PCD mice

Excit. 420-430 nm λEmis. 475-525 nm λ

Internal Ribosome Entry Site

Lentiviral gene constructing

Olfactory bulb: mitral cell loss

+/+ pcd/pcd

From P60 to P120

1st APPROACH

2nd APPROACHWT PCD PCD

Reelin Reelin +DAPI

Número de diapositiva 1Número de diapositiva 2Número de diapositiva 3Número de diapositiva 4Número de diapositiva 5Número de diapositiva 6Número de diapositiva 7Número de diapositiva 8Número de diapositiva 9Número de diapositiva 10Número de diapositiva 11Número de diapositiva 12Número de diapositiva 13Número de diapositiva 14Número de diapositiva 15Número de diapositiva 16Número de diapositiva 17Número de diapositiva 18Número de diapositiva 19Número de diapositiva 20Número de diapositiva 21Número de diapositiva 22Número de diapositiva 23Número de diapositiva 24Número de diapositiva 25Número de diapositiva 26Número de diapositiva 27Número de diapositiva 28Número de diapositiva 29Número de diapositiva 30Número de diapositiva 31Número de diapositiva 32Número de diapositiva 33Número de diapositiva 34Número de diapositiva 35Número de diapositiva 36Número de diapositiva 37Número de diapositiva 38Número de diapositiva 39Número de diapositiva 40Número de diapositiva 41Número de diapositiva 42Número de diapositiva 43Número de diapositiva 44Número de diapositiva 45Número de diapositiva 46