Leccin 27.Mediadores peptdicosLeccin 27.Mediadores peptdicos

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Mediadores peptdicos: biosntesis, almacenamiento, liberacin y biotransformacin

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Mediadores peptdicos: concepto

Mediadores peptdicos: pptidos, polipptidos o protenas: Neurotransmisores y mediadores neuroendocrinos: VIP, neuropptido Y, etc. Hormonas de origen no neuronal: Pptidos del plasma: angiotensinas, bradicinina Otras molculas: insulina, endotelinas, pptido natriurtico auricular (ANP), leptina

Factores de crecimiento: eritropoyetina (glucoprotena), factores estimuladores de colonias, mediadores en angiognesis Mediadores del sistema inmunolgico: citoquinas (interleuquinas, interferones, quimioquinas)

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Sistema renina-angiotensina-aldosterona (SRAA) El sistema renina-angiotensina-aldosterona (SRAA) es el principal regulador de las funciones renales y cardiovasculares. Desempea un papel esencial en la homeostasis de la PA y el equilibrio hidro-electroltico: frmacos que modulan su actividad son tiles en hipertensin arterial e insuficiencia cardiaca. (Leccin 43.- Frmacos antihipertensivos I) Antagonistas del receptor IECA de Ang II (ARAII)

SRAA (Netter)

(circulante)

(inactiva)

situacin de hipotensin arterial o prdida de volemia

4(Netter Farmacologa ilustrada. RB Raffa, SM Rawls, EP Beyzaroz. Elseviewr Masson 2008)

Inhibidores de la renina Inhibidores de la liberacin de renina: beta-bloqueantes: por bloqueo del receptor 1-adrenrgico en las clulas yuxtaglomerulares -metildopa, clonidina: por reducir la actividad renina Ang-1: Inhibidores desimptica central AINE: por inhibir la produccin intrarrenal de PGs, necesaria para laproduccin de renina por clulas de la mcula densa

Inhibidores de la actividad de renina pptidos anlogos estructurales de fragmentos del angiotensingeno pptidos inhibidores no selectivos de proteasas: pepstatina, N-acetil pepstatina inhibidores selectivos de la renina: peptdicos (enalquireno) o no peptdicos (= activos por va oral) (remiquireno, alisquireno): en fase de estudios clnicos o comercializados (alisquireno) con indicacin en el tratamiento de la hipertensin arterial y otras patologas cardiovasculares y renales alisquireno

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modulacin Ang-1y 2: Inhibidores de renina: figura sistema globalinhibidores de la renina inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (IECA) antagonistas del receptor AT1 de angiotensina II (ARA-II)

Sistema reninaangiotensinaaldosterona:

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Inhibidores de la enzima convertidora de Angiotensina (IECA) Clasificacin qumica

IECA: clasificacion qumica

Segn el radical que se fija al tomo de Zinc de la ECA: Grupo sulfhidrilo: captopril (otros: fentiapril, pivalopril, zofenopril, alacepril, ) Grupo dicarboxilo: enalapril (otros: lisinopril, benazepril, ramipril, ) Grupo fosfato: fosinopril (profrmaco)

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Inhibidores de la enzima convertidora de Angiotensina (IECA) Acciones farmacolgicas

IECA: acciones farmacologicaVasodilatacin arteriovenosa. Disminucin PA y resistencias perifricas. Disminucin de la precarga, poscarga y consumo O2 miocrdico. Vasodilatacin coronaria. Aumento eliminacin de H2O y Na+ y de la reabsorcin de K+. Nefroproteccin. Disminucin de la liberacin de aldosterona Reversin de la hipertrofia cardaca y del remodelado cardiovascular. Cardioproteccin. Inhibicin del tono simptico central y perifrico.

Vasos

Corazn

RenalSuprarrenal

Acciones antiproliferativas SN simptico Acciones centrales

Reduccin de los niveles de vasopresina. Inhibicin de las acciones centrales de Angiotensina II.

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IECA: reacc adversas/aplicac Inhibidores de la enzima convertidora de Angiotensina (IECA) Farmacocintica terapeuticasAdministracin oral, en algunos casos como profrmacos; semivida de eliminacin entre 2-24 horas; eliminacin renal o renal/heptica Reacciones adversas plazo: Tos (5-20% de los pacientes); angioedema; hipotensin (primeras dosis, pacientes con alta actividad de renina, hipovolemia o deplecin sdica); hiperpotasemia (pacientes con insuficiencia renal, o bajo tratamiento con diurticos ahorradores de potasio o AINE) Contraindicados en embarazo Aplicaciones teraputicas: Hipertensin arterial, especialmente cuando coexisten otras patologas como IC, diabetes o alto riesgo de enfermedad cardiovascular, y en general asociados a diurticos Determinados cuadros de insuficiencia cardiaca9

Frmacos en general bien tolerados, a corto y largo

Angiotensina II: receptores y mecanismos de accin2 subtipos de receptores median los efectos de Angiotensina II: ligandos prot. G

A. Angiotensina-A.2.Receptores IP3

sealizacin

efectos

+ PLC, PLD DAG [Ca2+intrac] despolarizacin apertura canales Ca2+ volt-dep (ej. miocardio,clulas cromafines, ganglio simptico)

contraccin msculo liso hipertrofia e hiperplasia de msculo liso vascular y miocardio

AT1-R

losartn(antag.)

Gq/11, Gi

+ PLA2 eicosanoides (PGs, ...) AC AMPc PKA + MAP quinasas, expresin gnica (FOS, JUN)

AT2-R

PD123319

Gi

tirosina fosfatasas regulacin canales K+, Ca2+ sntesis de bradicinina y NO

efectos contrarios sobre msculo 10 liso

1 Vasoconstriccin arteriolar PA y resistencias perifricas (accin a corto plazo). Accin aterosclertica. Aumento contractilidad, frecuencia y consumo O2 miocrdico, arritmias. Vasoconstriccin coronaria. Aumento reabsorcin de H2O y Na+ volemia y PA (accin a ms largo plazo). Aumento de la eliminacin de K+. Liberacin de aldosterona por la corteza suprarrenal.

Acciones fisiofarmacolgicas de Ang II Vasos2

Angiotensina II: acciones fisiofarmacolgicas Ang II receptores AT receptores ATVasodilatacin en vasos cerebrales. Cardioproteccin.

Corazn

RenalSuprarrenal

Natriuresis.

Acciones antiproliferativas, Efectos a largo plazo: hipertrofia y fibrosis Acciones antihipertrficas y cardaca; hipertrofia e hiperplasia proliferativas antifibrticas. vascular; remodelado cardiovascular. Aumento del tono simptico central y perifrico. Liberacin de vasopresina y ACTH. Aumento de la sed y de la ingesta de sal. Acc. proinflamatoria (eicosanoides, citocinas)

SN simptico Acciones centrales11

Otras

Antagonistas del receptor AT1 de Angiotensina II (ARA-II)Sartanes: losartn, valsartn, candesartn, eprosartn, Justificacin: La mayora de acciones de la Ang II estn mediadas por el receptor AT1 Surge la estrategia farmacolgica de bloquear el receptor AT1 con el objetivo de antagonizar las acciones de la Ang II sea cual sea su va de sntesis

ARA-II: concepto

Mecanismo de accin Antagonistas no peptdicos selectivos del receptor AT1 de Angiotensina II (antagonistas de angiotensina II)Los frmacos del grupo difieren entre s en su afinidad y selectividad por el receptor AT1, en su facilidad de disociacin del receptor entre los frmacos del grupo, as como en sus caractersticas farmacocinticas determinan su perfil farmacolgico y su duracin de accin

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ARA-II: Angiotensina II (ARA-II) acciones Antagonistas del receptor AT de Antagonismo del receptor AT de Ang II Acciones farmacolgicas farmacolgicas niveles de renina, Ang I y Ang II11

receptores AT1

Ang II

receptores AT2

Reduccin de la PA y las resistencias perifricas (de forma ms gradual que los IECA menor incidencia de hipotensin postural) Menor incidencia de hiperpotasemia que los IECA Acciones antiproliferativas, antihipertrficas y antifibrticas Vasodilatacin Cardioproteccin Nefroproteccin (interesante en diabetes mellitus tipo II) Natriuresis Reacciones adversas Frmacos muy bien tolerados: hiperpotasemia. No producen tos ni angioedema. Contraindicados en embarazo.

Aplicaciones teraputicas: Hipertensin arterial, insuficiencia cardiaca13

**Resumen: consideraciones Las consecuencias del bloqueo selectivo AT (ARA-II) no son idnticas a las finales: inhibidores SRAA producidas por los lECA:Inhibidores del SRAA: consideraciones finales1

Sistema renina-angiotensina-aldosterona

Los IECA aumentan la concentracin de otros sustratos de la ECA (bradicinina, sustancia P, ) mientras que los ARA-II no lo hacen esto parece relacionarse con la menor produccin de tos y angioedema por los ARA-II Los lECA pueden elevar las concentraciones de angiotensina (1-7), con acciones opuestas a la Ang II, ms que los ARA-II Los ARA-II permiten la activacin de receptores AT2 por Ang II acciones antiproliferativas, vasodilatadoras, cardioprotectoras y nefroprotectoras Los ARA-II consiguen una mayor inhibicin de las acciones de Ang II sobre receptores AT1 que los lECA, porque stos inhiben la conversin de Ang I en Ang II por la ECA pero no inhiben otras vas alternativas de sntesis de angiotensina II

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Cininas: estructura, sntesis y degradacin

B. Cininas- B.1. Sntesisactivacin (factor activador de precalicrena) (una sernproteasa) (endopeptidasa) (carboxipeptidasas)

(factor de Hageman de la va intrnseca de coagulacin)

(protenas plasmticas precursoras de las cininas) (aminopeptidasas)

(des-Argcininas)

(cininasas)

Fig.: Sistema calicrena-cininas: estructura, sntesis y degradacin de las cininas.(Velzquez. Farmacologa Bsica y Clnica. 18 Ed. Mdica Panamerica 2008)

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Farmacologa del sistema calicrena-cininas1. Inhibidores de la actividad de la calicrena: aprotinina

B.-Cininas: Farmacologa

Mecanismo de accin: pptido inhibidor competitivo de diversas proteasas (calicrena, tripsina, plasmina, algunos factores de coagulacin), obtenido de origen animal Administracin parenteral (inactivo por va oral) Indicaciones teraputicas: antifibrinoltico y antihemorrgico Evita prdidas de sangre en ciruga cardaca

2. Antagonistas de los receptores de cininas: antagonistas selectivos B2: icatibant (peptdico i.v. o s.c. comercializado con la indicacin de angioedema hereditario) y no peptdicos (en desarrollo). antagonistas selectivos B1 y antagonistas mixtos B1/B2 (en desarrollo). Inters en procesos alrgicos e inflamatorios (rinitis, asma, angioedema, sndrome carcinoide, pancreatitis aguda), dolor neurognico 16 (postoperatorios, quemados).

Estmulos fsicos (desgarro o tensin) o qumicos (hipoxia, endotoxinas, trombina, adrenalina, Angiotensina II, quimiocinas) promueven la sntesis de endotelinas (21 aa) a partir de su precursor, en clulas del endotelio vascular y otros tejidos

C. Endotelinas B.2 y 3. Expresiny receptoresET-1 clulas endoteliales (slo ET-1), numerosos tejidos ET-2 rinn, intestino

Endotelinas: origen, distribucin y receptores

ET-3 cerebro, pulmn, intestino, glndula adrenal

Receptores: ETA, ETBligandos sealizacin +PLC, PKC, mitognesis efectos Vasoconstriccin y proliferacin celular en msculo liso vascular, agregacin plaquetaria Vasoconstriccin en msculo liso vascular, vasodilatacin dependiente de endotelio, 17 aclaramiento de ET-1 circulante

ETA

ET-1 = ET-2 > ET-3

ETB

ET-1 = ET-2 = ET-3

+ PLA2

Endotelinas: efectos fisiopatolgicos e inters farmacolgico

Efectos fisiopatolgicosET-1 ( ET-2)

C. Endotelinas. B.4. Efectos

fisiofarmacolgicos y vasoconstriccin local, control del tono vascular proliferacin de clulas del msculo liso vascular papel en aterognesis manipulacin farmacolgicamodulacin de la transmisin adrenrgica y colinrgica posibles funciones en inflamacin niveles elevados en patologa cardiovascular (hipertensin arterial o pulmonar, insuficiencia cardiaca, aterosclerosis), asma, algunos tipos de cncer

ET-3 dbil actividad vasoconstrictora y antiagregante plaquetaria

Inters farmacolgico: antagonistas competitivos de receptores de

endotelinas: bosentn (antagonista ETA>>ETB); ambrisentn (antagonista selectivo ETA): antihipertensivos indicados en hipertensin arterial pulmonar El perfil ETA selectivo de ambrisentn permite la produccin de agentes vasodilatadores (NO, PGs) mediada por endotelina a travs de receptor ETB.Reacciones adversas: hipotensin, edema, nauseas, dispepsia, cefalea, alteracin de 18 la funcin heptica, sntomas gripales, anemia

Citocinas (Leccin 54. farmacologa leucocitaria. Frmacos inmunomoduladores) Son glucoprotenas solubles de bajo peso molecular (8-30 kD), que median acciones fundamentalmente paracrinas o autocrinas del sistema inmune, y poseen un origen celular diverso (linfocitos T, monocitos, ). Estructuralmente distinguimos al menos 3 familias: a) Interferones (IFN), IL-2 y factores estimulantes de colonias (CSF) b) IL-1 c) quimiocinas

Citocinas: tipos y mecanismo de accion(las de > inters farmacolgico actual)

Mecanismo de accin:

Las citocinas interaccionan con sus receptores de membrana especficos, activndolos y desencadenando transmisin de seales al interior celular va activacin de quinasas y fosforilacin de quinasas y protenas adaptadoras. Esto conduce a la modificacin de factores de transcripcin y la regulacin de la expresin gnica en el ncleo.19