Las Interacciones e Incompatibilidades de Excipientes Farmacéuticos Con Ingredientes Farmacéuticos...

8/16/2019 Las Interacciones e Incompatibilidades de Excipientes Farmacéuticos Con Ingredientes Farmacéuticos Activos Tradu…

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Las interacciones e incompatibilidades de excipientes farmacéuticos coningredientes farmacéuticos activos: una revisión exhaustiva.

ABSTRAT!

Los estudios de compatibilidad de f"rmaco activo # excipiente representan

una fase importante en la etapa de preformulación del desarrollo de todaslas formas de dosi$cación. Las potenciales interacciones f%sicas & 'u%micasentre los f"rmacos & excipientes pueden afectar a la naturale(a 'u%mica) laestabilidad & la biodisponibilidad de los f"rmacos &) en consecuencia) sue$cacia terapéutica & la seguridad. La presente revisión se re$ere a losinformes de la literatura de interacción e incompatibilidades de losexcipientes farmacéuticos utili(ados habitualmente con diferentesingredientes farmacéuticos activos en formas farmacéuticas sólidas. Lose*emplos de las interacciones f"rmaco # excipiente activos) tales comotransacilación) la reacción de pardeamiento de +aillard) reacciones "cido,base & los cambios f%sicos se discuten para diferentes principios activos

farmacéuticos 'ue pertenecen a diferentes categor%as terapéuticas a saberantiviral) anti,in-amatorio) antidiabético) antihipertensivos) anti,convulsivos)antibióticos) broncodilatador) antimal"ricos) antieméticos) antiamibianas)antipsicóticos) antidepresivos) contra el c"ncer) anticoagulantes & f"rmacoshipnóticos sedantes & vitaminas #. na ve( 'ue se entienden las reaccionesde estado sólido de un sistema farmacéutico) los pasos necesarios sepueden tomar para evitar la reactividad & me*orar la estabilidad de lassustancias & los productos farmacéuticos.

/ALABRAS LA01: 2ncompatibilidad) la interacción) el ingredientefarmacéutico activo) excipientes) lactosa) estearato de magnesio.

23TR!4253

/reformulación es el primer paso en la formulación racional de uningrediente farmacéutico activo 6A/27. 1s una investigación de laspropiedades f%sico,'u%micas de la sustancia f"rmaco) solo & en combinacióncon excipientes. 1valuación de las posibles incompatibilidades entre elf"rmaco & diferentes excipientes es una parte importante depreformulación.

La formulación de una sustancia f"rmaco implica con frecuencia se me(clacon diferentes excipientes para me*orar la capacidad de fabricación) & paramaximi(ar la capacidad del producto para administrar la dosis del f"rmacoe$ca(.

Los excipientes son conocidos para facilitar la administración & modular laliberación del componente activo. También pueden estabili(ar frente a ladegradación del medio ambiente.

La ma&or%a de los excipientes no tienen acción farmacológica directa peropueden impartir propiedades 8tiles a la formulación. Sin embargo) tambiénpueden dar lugar a efectos involuntarios & # o no deseados tales como

aumento de la degradación del f"rmaco.


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2nteracciones f%sicas & 'u%micas entre los f"rmacos & excipientes puedenafectar a la naturale(a 'u%mica) la estabilidad & la biodisponibilidad de losproductos farmacéuticos) &) en consecuencia) su e$cacia & seguridadterapéutica.

9a habido varios enfo'ues propuestos 'ue satisfagan los re'uisitos de unapantalla de compatibilidad 'u%mica f"rmaco,excipiente. La preservación delos recursos m"s de estos enfo'ues es computacional) donde lacompatibilidad 'u%mica de drogas,excipiente se puede predecir. 1store'uiere una base de datos exhaustiva de grupos funcionales reactivos paraambos f"rmacos & excipientes) combinados con un conocimiento enprofundidad de excipientes & sus posibles impure(as. Tal enfo'ueproporciona un an"lisis r"pido & no re'uiere sustancia a granel. Sinembargo) existen riesgos inherentes con el uso de este enfo'uecomputacional como la 8nica fuente de información.

/ruebas de compatibilidad me(cla binaria es otro método de uso com8n. 1n

este enfo'ue) binaria 6: o personali(ada7 me(clas de f"rmaco &excipiente) con o sin) se a;adió agua &) a veces compactado o preparadocomo suspensiones) se almacenan en condiciones de estrés 6tambiénconocido como estrés isotérmica de prueba 62ST77 & anali(ados mediante unmétodo indicador de la estabilidad) por e*emplo) cromatograf%a l%'uida dealta resolución 69/L7. 1l enfo'ue de lodo de agua permite 'ue el p9 de lame(cla de f"rmaco,excipiente & el papel de la humedad a ser investigado.Alternativamente) las me(clas binarias se pueden cribar utili(ando otrosmétodos térmicos) tales como calorimetr%a diferencial de barrido 64S7. 4Ses actualmente la técnica l%der en este campo. 1l principal bene$cio de 4S)en lugar de los métodos de almacenamiento estresados) es su capacidadpara anali(ar r"pidamente los excipientes potenciales para lasincompatibilidades derivadas de los cambios de apariencia) o ladesaparición de los picos & # o variaciones en el A9 correspondiente6entalp%a de transición7. !tras caracter%sticas tales como un ba*o consumode e*emplo también hacen 'ue sea un método atractivo. Aun'ue) sin duda)4S es una técnica valiosa) interpretnation de los datos no puede sersencillo. 1n este método) la muestra se expone a alta temperaturas 6hasta o m"s7) 'ue en realidad no es experimentado por la forma dedosi$cación.

/or lo tanto) los resultados de 4S deben interpretarse con cautela) &a 'ue

las conclusiones basadas en los resultados de 4S solo pueden ser amenudo enga;osas & poco conclu&entes.

/or lo tanto) los resultados obtenidos con 4S siempre deben sercon$rmadas con 2ST.

2ST implica el almacenamiento de la droga,excipiente se me(cla con) o sinhumedad) a una temperatura no elevada durante un periodo espec%$co detiempo 6t%picamente


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método es 'ue re'uiere mucho tiempo & re'uiere un an"lisis cuantitativousando) por e*emplo 9/L. 2dealmente) ambos técnicas ) 4S & 2ST debenutili(arse en combinación para la selección de excipientes.

4el mismo modo) isotérmica micro calorimetr%a es un método popular paradetectar cambios en el estado sólido de me(clas de f"rmaco,excipientetravés de cambios en el -u*o de calor. Los resultados del uso de técnicastérmicas pueden ser indicativos de si las formulaciones son estables) perorevelar ninguna información referente a la causa o naturale(a de cual'uierincompatibilidad. Las técnicas tales como la microscop%a de fase caliente &microscop%a electrónica de barrido se pueden utili(ar en con*unción con 4Spara determinar la naturale(a de un aparente incompatibilidad. 1stastécnicas de estudio de la morfolog%a de la sustancia farmacológica & puedendeterminar la naturale(a de /h&sica l transformaciones) lo 'ue indica el tipode incompatibilidad 'ue se ha producido. n resultado m"s de$nitivo seobtiene usando) por e*emplo 9/L o 9/L,+S # +S. 1s bien sabido 'ue la

compatibilidad 'u%mica de un A/2 en una me(cla binaria puede diferir de lade una formulación prototipo de componentes m8ltiples. na alternativa esponer a prueba las formulaciones @prototipo@. La cantidad de A/2 en lame(cla puede ser modi$cado seg8n la relación de f"rmaco,excipienteprevisto en la me(cla de compresión $nal.

9a& varios e*emplos de inestabilidad de la formulación resultante deinteracciones sólido,sólido. iertas clases de compuestos son conocidos porser incompatible con excipientes particulares. /or lo tanto el conocimientode la 'u%mica de la sustancia f"rmaco & los excipientes a menudo puedeminimi(ar las sorpresas de formulación. alor & agua son los catali(adoresprimarios para interacciones drugexcipient & *uegan un papel cr%tico en ladegradación de una sustancia f"rmaco. La ma&or%a de los pe'ue;osmolécula de reacciones de inestabilidad de la A/2 se produce a través de lahidrólisis) la oxidación & la reacción de +aillard. 1l contenido de humedaddel f"rmaco & los excipientes *uega un papel cr%tico en su incompatibilidad.1l calor & la humedad aceleran ma&or%a de las reacciones) incluso si lahumedad no est" implicado en el es'uema de reacción) &a 'ue la humedadtrae moléculas m"s *untos) & el calor siempre aumenta la velocidad dereacción. La incompatibilidad entre un f"rmaco & un excipiente per se) & lo'ue se produce entre una actividad de la humedad # agua de drogas &debido a la capacidad del excipiente para absorber la humedad) representa

dos tipos diferentes de incompatibilidades. 1xcipientes tales como almidón &povidona pueden poseer un contenido de agua alto 6el contenido dehumedad de e'uilibrio de povidona es de aproximadamente CD a EFD dehumedad relativa7) 'ue puede aumentar la degradación del f"rmaco. 1lnivel de humedad afectar" a la estabilidad en función de la fuer(a con 'ueest" obligado & si puede entrar en contacto con el medicamento 6?7. 1ngeneral se reconoce 'ue la aspirina es incompatible con las sales demagnesio. ma&ores contenidos de humedad & la humedad aceleran ladegradación a8n m"s.

1xisten muchas diferentes de humedad mediada por mecanismos dedegradación) pero las mediadas por humedad de la super$cie parecen serlos m"s comunes.


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1n consecuencia) es importante 'ue los métodos de estrés incorporan aguapara fomentar la formación de todas las impure(as posibles. La forma en'ue el agua facilita la degradación no se entiende completamente) pero eltraba*o llevado a cabo por Gontn& et al. ha con$rmado su importancia.problemas de degradación pueden) por lo tanto) ser" dif%cil evitar por'ue el

agua puede a menudo no puede ser totalmente excluida de lasformulaciones de productos de drogas.

+uchos excipientes son higroscópicos & absorben agua durante lafabricación) por e*emplo durante la granulación en h8medo. 4ependiendodel grado de susceptibilidad hidrol%tica) diferentes enfo'ues para lagranulación de la tableta se pueden utili(ar para minimi(ar la hidrólisis. /aralos compuestos tales como el "cido acetilsalic%lico) 'ue son f"cilmentehidroli(ables) compresión directa o granulación en seco es preferible) agranulación en h8medo. Sin embargo se puede seguir produciendoincompatibilidad drugexcipient.

interacción 'u%mica entre el f"rmaco & excipientes puede conducir aaumento de la descomposición. sales de estearato 6por e*emplo estearatode magnesio) estearato de sodio7 se deben evitar como lubricantes decomprimidos si el A/2 est" su*eta a hidrólisis a través de la degradación deiones catali(ada. 1xcipientes generalmente contienen m"s humedad libre dela sustancia f"rmaco) & en un intento de obtener el estado m"s establetermodin"micamente) el agua es capa( de e'uilibrar entre los diversoscomponentes. Hormulación puede) por lo tanto) potencialmente exponer lasustancia de f"rmaco a niveles m"s altos de humedad de lo normal) lo 'ueaumenta en gran medida la posibilidad de compuestos degradantes inclusoestable. 1n la selección de excipientes) probablemente es me*or evitarexcipientes higroscópicos en la formulación de compuestos hidrol%ticamentel"biles) aun'ue existen e*emplos en los 'ue el medicamento est" formuladodeliberadamente con m"s de secados excipientes higroscópicos 6pore*emplo) almidón de F==7) 'ue act8an como un eliminador de humedadpara impedir 'ue el f"rmaco viene en contacto con agua.

na de las maneras m"s e$caces para estabili(ar un medicamento sensibleal p9 es a través del a*uste del p9 microscópica de la formulación. Serecomiendan 1xcipientes con estabilidad & tamponantes agentes de alto p9.La humedad es otro factor determinante principal de la estabilidad delproducto en formas de dosi$cación sólidas. La elevación de la humedad

relativa por lo general disminu&e la estabilidad) particularmente paraf"rmacos 'ue son altamente sensibles a la hidrólisis. /or e*emplo)nitra(epam en el estado sólido mostró una relación lineal entre el logaritmode la constante para la descomposición del f"rmaco a diferentes humedadesrelativas 6I7 tasa. Adem"s) el aumento de la humedad también puedeacelerar el proceso de degradación al facilitar la interacción con excipientes.+ovilidad molecular también es responsable de las reacciones sólido,sólido.Los sistemas con una ma&or movilidad tienen m"s reactividad. También seespera 'ue el estrés mec"nico para acelerar tales reacciones mediante lacreación de una super$cie m"s grande) aumentando el n8mero de defectos)& el aumento de la cantidad de material amorfo.


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Las reacciones de oxidación son comple*os & 'ue pueden ser dif%ciles decomprender el mecanismo de reacción.

1l me*or enfo'ue es evitar 'ue contienen excipientes reactivos oxidantestales como peróxidos & óxidos met"licos ahumados como s%lice decombustión & pirólisis de dióxido de titanio. 1xcipientes tales como povidona& polietilenglicoles 6/1Js7 pueden contener peróxidos org"nicos comosubproductos sintéticos 'ue son t%picamente m"s reactivas 'ue el peróxidode hidrógeno. Aun'ue la ma&or%a de excipientes compendio tienen l%mitesen metales) óxido de etileno libre u otros agentes oxidantes a través del%ndice de peróxido o &odo todav%a ha& algunos casos de degradaciónoxidativa del f"rmaco debido a la presencia de peróxidos reactivos enexcipientes tales como povidona. /or e*emplo) 9artauer et al. 6===7informaron de la degradación oxidativa de raloxifeno 9.L. 'ue ocurre através de impure(as de peróxido en povidona. /or lo tanto) es importanteentender la pure(a & la composición del excipiente antes de la formulación.

Adem"s de aldeh%do,amina es otro tipo importante de reacción) 'ue esresponsable de la incompatibilidad entre los excipientes 'ue comprendena(8cares reductores 6por e*emplo) lactosa) dextrosa7 & los f"rmacos 'uecontienen amina. Adem"s de aldeh%do,amina conduce a la formación de unabase de SchiK) 'ue adem"s se cicla para formar un glicosamina seguido deuna transposición de Amadori. 1sta secuencia de reacciones se denomina lareacción de +aillard) & es responsable de un gran n8mero deincompatibilidades entre A/2s & excipientes.

+onhouse enumera incompatibilidades de estado sólido comunes como semuestra en la Tabla .


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1sta revisión se discute de incompatibilidades del A/2 @molécula pe'ue;a@asociado con diferentes excipientes farmacéuticos 'ue se resumen en la

Tabla . Las incompatibilidades de las A/2 con diferentes excipientesfarmacéuticos se discuten a continuación en las secciones posterioresrelativas a excipiente tipos de la siguiente manera: sac"ridos) estearatos)polivinilpirrolidona) dic"lcico dihidrato de fosfato) pol%meros 1udragit)

celulosas) polietileno glicol) polisorbato C=) lauril sulfato de sodio) 'uitosano)óxido de magnesio) dióxido de silicio) carbonatos) & miscel"neo.

SAMR24!S

La lactosa es 'ui("s uno de los excipientes utili(ados m"s com8nmente enformas de dosi$cación oral farmacéuticas 6comprimidos7 &) se encuentra ensu forma cristalina) generalmente se considera 'ue menos reactiva. Blaug &9uang informaron 'ue) lactosa cristalina) en lugar de) lactosa amorfa causóun problema en la interacción de sulfato de dextroanfetamina con lactosasecada por pulveri(ación. La lactosa es un disac"rido reductor & se hanreportado reacciones entre él & los f"rmacos 'ue contienen grupos amino.

1sta interacción se muestra en la Higura .

1sta secuencia de reacción de este tipo se conoce como la reacción de+aillard.


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9a& una serie de informes de la incompatibilidad de la lactosa con las A/2'ue contienen aminas. 4S & estudios de HT,2R mostraron 'ue laamino$lina) un f"rmaco broncodilatador 'ue consiste en un sistema deanillo de purina *unto con un resto etilendiamina era incompatible conlactosa. +arrón decoloración apareció en muestras 'ue contienen : F 6N #N7 me(clas de amino$lina & lactosa siguientes tres semanas dealmacenamiento a O= > . !tro grupo de investigadores también informó deresultados similares a partir de experimentos de estabilidad usandoamino$lina combinado con cuatro excipientes de comprimidos 6almidóncelulosa) glucosa 6dextrosa7 & lactosa7 almacenadas a F > ) temperaturaambiente 6E P < > 7) ?F > & en la lu( solar directa durante & en la lu( solar tanto f"rmaco puro &sus me(clas cambiaron de color durante el per%odo de almacenamiento.

Seproxetine) un inhibidor de la recaptación de serotonina) es una aminaprimaria & un metabolito activo de la -uoxetina. Su sal de maleato dehemihidrato demostró una incompatibilidad con lactosa & almidón en unaforma de dosi$cación de c"psula de gelatina. An"logo a una adición +ichael)ha& una formación de ,? producto de adición entre el f"rmaco & el "cido

maleico facilitado por la humedad libre asociado con el almidón. Laformación del producto de adición )? se observó en la presencia dealmidón pregelatini(ado) mientras 'ue un producto de la reacción de+aillard se formó por la interacción del f"rmaco con lactosa como semuestra en la Higura . 1l es'uema de la interacción entre saproxetine &"cido maleico en presencia de almidón se muestra en la Higura . ninhibidor de la 1A) ceronapril 'ue contiene una función amina primaria)también exhibió incompatibilidad con la lactosa debido a una reacción de+aillard. Los estudios de 9/L de las me(clas de ceronapril con lactosadespués de < semanas de almacenamiento a F=Q mostraron 'ue laceronapril hab%a degradado en un C)?D.


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La amlodipina es un blo'ueador de loscanales de calcio de dihidropiridina 'uecontiene un grupo amina primaria. Seencontró 'ue era inestable en uname(cla de varios componentes con

lactosa) estearato de magnesio & agua.glicosilo besilato de amlodipina seidenti$có como una causa importante dela degradación debida a una reacción de+aillard entre el f"rmaco & la lactosa. Lametformina es una biguanida clase def"rmaco antidiabético también contiene un grupo amina primaria. lasme(clas binarias de metformina con el almidón & la lactosa mostraroninteracción con el calentamiento) el cambio de la temperatura de fusión dela metformina & la entalp%a de acompa;amiento. Se observó un cambio enla temperatura de fusión de la metformina para todas las me(clas

sometidas a ensa&o es decir) metformina: proporciones de almidón de : C


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A pesar de aminas primarias son los sustratos con ma&or frecuencia para lareacción de +aillard) también ha& informes de reacciones de +aillard conaminas secundarias. !xprenolol) clorhidrato de -uoxetina) etamsilato)ranitidina & aceclofenaco son e*emplos. 1l etamsilato es )F,dihidroxibenceno "cido sulfónico 'ue contiene un grupo 3eth&lethanamine.

Los termogramas de 4S de las me(clas de etamsilato & lactosa mostraronpicos adicionales) adem"s de los registrados para los componentesindividuales. 1n el caso de la me(cla de lactosa etamsilato una endotermaprominente adicional apareció en C)F > . 1l pico principal a enel termograma etamsilato original) cambió a una temperatura m"s ba*a de . 1sto era probablemente debido a la solubilidad sólida de lactosaen etamsilato.

La ranitidina 9l es un f"rmaco utili(ado para el tratamiento de la 8lcerag"strica. La droga es una amina secundaria. na incompatibilidad seinformó en una me(cla : binario del f"rmaco & la lactosa. 1l termograma

4S de monohidrato de lactosa mostró un pico de deshidratación a F= > seguido de un pico de fusión endotérmica a > . Sin embargo) eltermograma de la me(cla binaria mostró un pico m"s amplio a F= > & ladesaparición del pico de fusión de lactosa a > ) lo 'ue indica unaposible interacción entre la ranitidina & lactosa. Aceclofenaco es un f"rmacono esteroide anti,in-amatorio 63SA247 con un grupo amina secundaria.+ostró una incompatibilidad con lactosa secada por pulveri(ación 6S4L7. 1nla me(cla binaria de aceclofenaco & S4L 6E: & ) respectivamente) adem"s del picocorrespondiente al punto de fusión del f"rmaco puro a ?=) > . 1sto indicauna interacción entre el f"rmaco & el excipiente.

1l antibacteriano mesilato pe-oxacina droga también no contiene un grupoamina primaria o secundaria) pero se informó de interactuar con dextrosaanhidra) /earlitol 6manitol7) Lactopress S4 6lactosa directamentecompresible7) Lactochem H/ U3atural L 6V7 l"cticoW) & L&catab 6almidón decarbonato # calcio7) como se indica por la pérdida de la fusión caracter%sticopico endotérmico de per-oxacin mesilato en el termograma 4S. Loscambios de entalp%a en me(clas estaban dentro de un l%mite de =D de laentalp%a calculado. Sin embargo) los resultados de los estudios deestabilidad isotérmicas no apo&aron las conclusiones de los resultados de la4S. 4ado 'ue las temperaturas elevadas en estudio 4S no son

necesariamente relevantes a las condiciones ambientales) el estrés resultaisotérmicas son m"s $ables. Adem"s) los estudios de estabilidad adicionales


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de formulación prototipo en condiciones aceleradas se pueden llevar a cabopara descubrir cual'uier posible incompatibilidad.

!tro f"rmaco de amina terciaria) clorhidrato de prometa(ina usado comoantiemético) antihistam%nico & sedante) dio lugar a un color marrón enestudios estresados binarios me(cla 6almacenada a FF > durante <semanas7 'ue indica una interacción potencial con monohidrato de lactosa.

+eglumina es un amino a(8car derivado de sorbitol. La incompatibilidad dela glipi(ida antidiabético con la me(cla de tampón # TR2S meglumina ha sidoreportado. Se observó una interacción entre meglumina & glipi(ida pero nose ha establecido el mecanismo. Se observó una coloración amarillacausada por la interacción del grupo amino de tampón & de lactosa # TR2Smeglumina. 4ebido a 'ue se re'uiere 'ue el modi$cador de la solubilidad6meglumina # tampón de TR2S7 para aumentar la solubilidad de glipi(ida enla formulación) la presencia de lactosa en la formulación se consideraper*udicial para la estabilidad a largo pla(o. Adem"s) se encontró un pico

endotérmico de fusión de glipi(ida 'ue falta en una me(cla glipi(ida delactosa) lo 'ue sugiere una interacción entre los dos componentes.

Se observó un pico endotérmico agudo en . Los resultados de la 4S son indicativos de unainteracción entre la glipi(ida & tampón TR2S. Sin embargo) el espectro de 2Rde la me(cla de tampón TR2S glipi(ide, mostró la presencia de bandascaracter%sticas correspondientes a la glipi(ida.

3o hubo aparición de nuevas bandas. /or lo tanto) ha& una fuerte evidenciade la estructura de f"rmaco inalterado & la falta de interacción 'u%micaentre los dos. /or lo tanto) se conclu&ó 'ue no hab%a incompatibilidad'u%mica entre glipi(ida & tampón TR2S.

Los resultados con$rmaron 'ue el 4S se podr%a utili(ar como un métodor"pido para evaluar la compatibilidad entre un f"rmaco & excipientes. Sinembargo) la cautela debe ser e*ercida) mientras 'ue la interpretación de losresultados de la 4S solo. Siempre 'ue sea posible) los resultados de otrastécnicas tales como 2R & el an"lisis cuantitativo después delalmacenamiento en condiciones de tensión) se deben tomar en con*untocon los resultados de 4S para llegar a una conclusión de$nitiva. 1n el


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presente e*emplo) los resultados de la 4S) *unto con 2R & # o 9/L seemplearon con éxito para evaluar la compatibilidad de la glipi(ida con losexcipientes utili(ados en el desarrollo de formulaciones de liberaciónprolongada. on base en los resultados del an"lisis de 2R & # o 9/L)cual'uier posible incompatibilidad farmacéutica entre glipi(ida & tampón

TR2S & estearato de magnesio se descartó. !tras A/2 'ue muestran lasposibles incompatibilidades en me(clas binarias con lactosa inclu&enetoprofeno) picotamida) prima'uina) clenbuterol) senósidos A & B &lisinopril.

1l manitol es un alcohol de a(8car derivado de un a(8car por reducción & esun uso com8n no higroscópico & 'u%micamente estable excipiente)) conbuenas propiedades de -u*o & una alta compresibilidad. omo tal) esadecuado para su uso con las A/2 sensibles al agua. Se utili(aprincipalmente como un dilu&ente 6=,I=D7 en las formulaciones decomprimidos.

9a&) sin embargo) algunos informes de efectos adversos de manitol sobre laestabilidad de los medicamentos. 1sto se ha atribuido a la continuacristali(ación del manitol de un sistema 'ue es inicialmente sóloparcialmente cristalino. 1sto puede resultar en un aumento de la actividadde agua en regiones amorfas) donde se encuentra el medicamento) conefectos adversos sobre la estabilidad posteriores 6=?7.

1l manitol se encontró 'ue era incompatible con omepra(ol 6FE7) prima'uina& 'uinapril. manitol me(cla con cual'uiera de los isómeros de sodio deomepra(ol en sus formas racémicas condu*o a una disminución en lacristalinidad de las me(clas resultantes. 1n el caso de S & R) sodio

Somepra(ole la cristalinidad se pierde.

La me(cla de manitol & sodio R,omepra(ol conduce a la disminución de lastemperaturas de fusión & la ampliación de los picos de fusión 'ue puedenatribuirse a la interacción entre dos estructuras cristalinas diferentes. 9ubouna me*or compresión de la me(cla de S,omepra(ol,manitol resulta en unasuper$cie de la tableta m"s suave) en comparación con la de R,omepra(ol,manitol. 3o se observó interacción f%sica signi$cativa de Romepra(ole conmanitol a partir del an"lisis térmico locali(ado 6LTA7 & los resultados de 4S.

A pesar de la interacción bien conocida de lactosa con f"rmacos 'uecontienen grupos amina primaria & secundaria) 'ue sigue siendo uno de losdilu&entes m"s ampliamente utili(ados. La ma&or%a de las reacciones de+aillard puede prevenirse mediante la reducción de la actividad de agua enlas formulaciones & el uso de un embala*e adecuado. astello & A(adas6IO7 informaron de 'ue la reacción de +aillard se produce sólo enpresencia de una base de amina & no en la presencia de la sal.

La liberación de base libre de la sal de amina se produce por reacción dellubricante alcalino) por e*emplo estearato de magnesio) 'ue elimina deiones de hidrógeno con la formación de "cido este"rico) el suministro de unmedio alcalino en la humedad adsorbida.

estearatos


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1l estearato de magnesio se utili(a ampliamente como un lubricante en lafabricación de formas de dosi$cación sólidas farmacéuticas. La literaturamuestra 'ue ha& numerosos informes de la incompatibilidad

entre los estearatos e ingredientes farmacéuticos activos. incompatibilidad'u%mica entre la aspirina & estearato de magnesio resultados en una seriede productos potencialmente no deseables) tales como el "cido salic%lico) el"cido salic%lico & "cido salic%lico acetilsalic%lico salic%lico. 0arias teor%as se hansugerido para explicar el mecanismo de esta incompatibilidad 'u%mica. 1l"cido acetilsalic%lico es un medicamento sensible a la humedad) por tanto)su degradación se asocia a menudo con la presencia de agua & # o p9alcalino. me(clas de comprimido 'ue contiene aspirina & los f"rmacos congrupos acetilados f"cilmente reaccionan para dar compuestos de acetilo &"cido salic%lico. Troup & +itchner 67 informaron de la reacción dehidrocloruro de fenilefrina con "cido acetilsalic%lico) donde un grupo acetilose trans$ere de "cido acetilsalic%lico a la fenilefrina. /or e*emplo) las me(clas

de clorhidrato de fenilefrina & la aspirina conten%an C=D de fenilefrinaacetilado después de


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!xprenolol clorhidrato) un f"rmaco utili(ado para el tratamiento de la anginade pecho mostró una incompatibilidad en una me(cla binaria con estearatode magnesio. La me(cla binaria mostró dos picos endotérmicossuperpuestos con inicios de la transición a CF > & IO > . La endoterma defusión ancha en = > a C > para el estearato de magnesio estaba

ausente en la me(cla binaria. Albenda(ol) una clase de bencimida(ol def"rmaco antihelm%ntico mostró una incompatibilidad en una me(cla : binario con estearato de magnesio. La exposición de la me(cla binaria alcalor & la humedad resultó en la degradación con$rmado por 4S & 9/L.1studios de compatibilidad de la A1 de sodio inhibidor fosinopril condiferentes excipientes & agua a;adida =D dieron como resultado laformación de degradación del producto A como se muestra en la Higura

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