De la pregunta de investigación al desarrollo de un protocolo

Loreto Carmona

Las fases de la investigación

Toda investigación debe hacerse en base a una pregunta, esta plasmarse en un protocolo median-

te el diseño; sólo entonces se debe llevar a cabo el estudio, realizarlo o implementarlo; es al final

de todo esto que se debe publicar, no al principio del proceso.

Sé que eres clínico y que no quieres perder mucho tiempo en la investigación y piensas que yendo

directamente a hacer el póster o a recoger datos ahorras tiempo, pero es justo lo contrario. Te

propongo un ejercicio. Intenta escribir un artículo antes de hacer la investigación, pero ojo, sin

datos. Parece un anatema, pero la idea no es tan descabellada. El hecho de escribir el artículo

obliga, primero, a hacer una búsqueda bibliográfica exhaustiva y, en segundo lugar, a dejar los

objetivos explícitamente claros. Implica además hacer un esfuerzo para imaginar toda la investiga-

ción condensada en tablas y figuras, sabiendo que sólo tendrán cabida las variables más importan-

tes. Es más, obliga a definir las variables. Supone, así mismo, adelantar posibles resultados que

confirmen una hipótesis de trabajo, y que estén correctamente expresados en las unidades que

corresponda. Paradójicamente, escribir el artículo antes de llevar a cabo el estudio propiamente

dicho, es una forma reglada, algo ortodoxa, de plantearse un trabajo de investigación. El mismo

razonamiento se aplica al solicitar ayuda o beca para un proyecto. El seguir un esquema escrito,

obliga a pensar detenidamente en cada componente y a definirlo. En resumen, cualquier esquema

sobre el que desarrollar una investigación, lo que se entiende como diseño del estudio que queda

plasmado en un documento denominado protocolo, previo a la puesta en marcha de la misma,

evita problemas de falta de validez posteriores. Y ahorra tiempo, aunque pienses que te lleva me-

dia vida escribirlo.

El protocolo, a su vez, tiene unas fases bien definidas. Es imposible escribirlo de golpe. Hay que

empezar por una pregunta, seguir con un esqueleto del protocolo, borradores y sólo tras varios

intentos revisando la consistencia de todos los apartados se llega al protocolo final.

Es importante que no prepares ningún documento adicional, como por ejemplo la hoja de recogi-

da de datos o el consentimiento informado, hasta que no hayas terminado de fijar el protocolo,

porque puede haber luego inconsistencias. Si el proyecto es complejo o implica a varios investiga-

dores puede ser interesante desarrollar además un Manual de operaciones, en el que quedan

totalmente detallados todas las fases y apéndices del proyecto y cómo desarrollarlos sin ambigüe-

dades desde un punto de vista práctico y logístico.

Las partes de un protocolo

Las partes más importantes de un protocolo son:

Justificación: antecedentes del problema, pregunta de investigación y por qué se quiere (y se

debe) contestar

Objetivos: la pregunta se traduce a acción. Este apartado incluye también la hipótesis.

Diseño: se refiere al tipo de estudio con el que se va a abordar la pregunta

Sujetos: En quién vamos a hacer el estudio; de quién queremos saber algo. A veces son pa-

cientes, a veces no son enfermos, a veces son ambos y otras veces nada de lo anterior

Mediciones y variables: Qué queremos medir y cómo

Plan de análisis: Qué vamos a hacer con los datos para responder a nuestra pregunta.

Aunque las partes están claramente definidas, no significa que sean estancas. Continuamente se

han de revisar los apartados previos para comprobar que todos son coherentes entre sí. A medida

que se avanza en el diseño, la pregunta inicial de investigación se va modificando para hacerse

más realista y adaptada a los recursos del investigador. Es un continuo equilibrio entre lo que se

quiere demostrar y lo que se puede investigar en realidad.

La pregunta de investigación

El primer paso al diseño consiste en el planteamiento de una pregunta de investigación adecuada

a partir de la cual desarrollar el resto de apartados. Se trata además de un proceso dinámico.

La pregunta de investigación resume el objetivo del estudio, busca respuesta a alguna incertidum-

bre existente y va a condicionar todo el diseño. Siendo el apartado más obviado por la mayoría de

los que realizan investigación, es sin duda el más importante.

Las preguntas pueden hacerse sobre incertidumbres de frecuencia, de etiología, de pronóstico, de

diagnóstico, de tratamiento (eficacia o seguridad), etc.

Se debe comenzar por el planteamiento de una pregunta más amplia y poco concreta, que progre-

sivamente vaya estrechándose y modificándose hasta adaptarse a todos los requisitos o carac-

terísticas de una buena pregunta de investigación. Estos son: 1º) que sea factible, 2º) que sea inte-

resante, 3º) que sea novedosa, 4º) que cumpla unos criterios éticos básicos y 5º) que pregunte

algo relevante (Se puede utilizar el acrónimo FINER, que vendría a ser traducido del inglés “más

mejor”).

Paralelamente, una pregunta adecuada, y a la vez útil tanto para el investigador como para el lec-

tor, debería incluir los siguientes elementos mínimos:

una referencia a la población (“En quién”) sobre la que se va a realizar el estudio o a la que se

van a generalizar los resultados,

una referencia a lo que se va a medir, esto es, la variable principal o outcome (el “Qué”), y

si es apropiado, una mínima referencia al tipo de estudio que se va a realizar.

Estos elementos no deben ir necesariamente en la pregunta desde el principio, sino que se van

añadiendo y modificando a medida que avanza el diseño.

El fundamento y la justificación

Realmente, el fundamento del estudio–exposición del conocimiento y desconocimiento existente

y de la utilidad del estudio actual– se realiza solo a medida que se busca una pregunta de investi-

gación adecuada, ya que, como se ha visto en el apartado anterior, tiene que tratarse de una pre-

gunta interesante y novedosa, lo cual sólo puede saberse si el investigador se ha documentado lo

suficiente. La información mínima que debe estar incluida en este apartado, ya desde el esquema

del protocolo es la siguiente:

Qué se sabe hasta el momento sobre el tema

Por qué la pregunta de investigación es importante

Qué beneficios traería resolverla

Una buena justificación de un estudio puede significar la diferencia entre que te concedan el dine-

ro para realizarlo o no. El mero hecho de que no existan estudios de algo no significa que tengan

que existir (Nadie ha caracterizado el asma en los pigmeos, por ejemplo), hay que justificar que

existe un hipótesis importante pero que si no se confirma se pueden hacer muy mal las cosas (si

uno hubiera observado que en los pigmeos el asma no se afecta en absoluto por beta-bloqueantes,

por ejemplo, quizás debería 1) confirmarlo, no fuera a ser que sólo le hubiera ocurrido con los pig-

meos que conoce (uno o ninguno) y 2) plantearse hipótesis de por qué eso puede ser así. Lo mismo)

Básicamente, este apartado se valora positivamente si pasa el filtro del “SO WHAT?”, “¿Y qué?

Los objetivos y la hipótesis

Ambos están basados en la pregunta de investigación. Establecer objetivos permite concretar el

diseño y la hipótesis es necesaria para determinar el tamaño muestral.

En cuanto al objetivo o los objetivos del estudio, estos deben plantearse de una forma lo más ope-

rativa posible, esto es, dejando claro qué se va a hacer: cómo se va a medir la variable principal,

cuáles son los sujetos de estudio y cuál el tipo de diseño. Siguiendo el ejemplo previo sobre osteo-

porosis, vemos que la pregunta cubre el objetivo, simplemente hay que expresarla en una forma

distinta a la de interrogación:

Los objetivos se pueden dividir en generales o de investigación (y estos a su vez en Principal y Se-

cundarios) y en operativos. Estos últimos son más complicados, de tipo logístico (establecer un

registro, identificar por esta vía a los pacientes necesarios hasta lograr el tamaño muestral, reali-

zar el análisis genético, realizar el seguimiento de la cohorte por 10 años…) y no son necesarios en

las primeras versiones del protocolo, si bien son muy útiles para saber si se van haciendo las cosas

(cumpliendo hitos) del proyecto.

En cuanto a la hipótesis, es más difícil de plantear y viene a ser una “apuesta” por lo que crees que

vas a encontrar. Una hipótesis es una idea sobre lo que puede ocurrir o estar ocurriendo: “Creo

que los pacientes con esta característica clínica están peor que los otros”. Pero además implica

“mojarse”, esto es “apostar” una cantidad en la medida principal: “Creo que, en términos de acti-

vidad y movilidad espinal, los pacientes con esta característica están entre un 20 y un 40% peor

que los otros.

En el ejemplo anterior de osteoporosis:

“La hipótesis es que el tipo de médico que realice el seguimiento de osteoporosis influye en la

frecuencia de aparición de fracturas de miembros en el seguimiento, de tal manera que puede

haber una diferencia de hasta un 20% más de fracturas en ciertas especialidades, probablemen-

te en relación a un menor uso de bifosfonatos.”

“Examinar la asociación entre el tipo de médico que realiza el seguimiento y la frecuencia de

aparición de fracturas de miembros en pacientes mayores de 50 años con criterios de osteopo-

rosis”

Un ejemplo de cómo pasar de una pregunta a unos objetivos y a una hipótesis sería:

Pregunta: ¿Son capaces los bifosfonatos de reducir la actividad en la artritis reumatoide?

Objetivo: Examinar la eficacia de los bisfosfonatos en la reducción de la actividad en artritis

reumatoide.

Hipótesis: Los bisfosfonatos reducen la actividad de la artritis reumatoide medida por el DAS28

en al menos un 20% frente a pacientes que no los utilicen.

El diseño del estudio es la acción por la que convertimos una pregunta de investigación en un pro-

tocolo sobre el cuál basaremos la realización del estudio. Para diseñar un estudio, básicamente

seguimos una receta, determinada por el tipo de estudio.

El diseño del estudio

Para responder a los distintos tipos preguntas se pueden utilizar distintos diseños o tipos de estu-

dio. El diseño viene a ser la receta de un estudio.

Los tipos básicos son los estudios de Intervención (ya sean ensayos clínicos, esto es, que prueben

la eficacia de intervenciones farmacológicas, o no) y los observacionales tipo Cohortes, Casos y

controles y Transversales. Sin embargo, hay muchos otros tipos de estudios, como los de Evalua-

ción de pruebas diagnósticas o de screening, los de Validación de instrumentos, las Revisiones

sistemáticas ymeta-análisis o los estudios de Evaluación económica.

En el apartado diseño en un protocolo se define el tipo de diseño elegido, si bien, la elección de

tipo de estudio o diseño tiene repercusiones en otros apartados del protocolo.

El diseño es un tema complejo y que implica muchas decisiones, entre ellas:

¿Es necesario intervenir sobre los sujetos para conseguir una respuesta a la pregunta de inves-

tigación? Hay preguntas que éticamente no pueden ser resueltas por un estudio experimental,

de las que el prototipo es el ensayo clínico, o este sería muy complejo o poco factible en el

medio del investigador. En ese caso es preferible un estudio en el que el investigador no intro-

duce ningún cambio–al menos aparentemente–en el sujeto de estudio, es decir, un estudio

observacional.

¿Se puede responder a la pregunta con una sola medición en el tiempo, o es necesario realizar

varias separadas sobre un período de tiempo? En general, se prefieren los estudios longitudi-

nales o de cohortes para responder a preguntas sobre la causalidad de las enfermedades o de

los pronósticos, ya que en un estudio transversal no podemos estar seguros sobre si lo que

creemos un factor determinante es realmente algo anterior o posterior al outcome, sólo po-

demos ver que está asociado. Pero sin, embargo se trata de estudios muy costosos y quizás se

puede resolver con un casos y controles.

¿Se necesita información que ya ha ocurrido en el pasado o, al contrario, para responder a la

pregunta es necesario seguir a los pacientes para ver qué ocurre en el futuro? En la decisión

sobre la realización de un estudio prospectivo o retrospectivo, interviene sobre todo el aspec-

to de la factibilidad.

Define tu diseño en base a esta tabla:

Los sujetos

La elección de una muestra apropiada quizás es el paso más importante en aras de garantizar la

validez de un estudio. Se debe llegar a un equilibrio entre la representatividad de la muestra y la

disponibilidad de la misma. Esto se consigue estableciendo detenidamente unos criterios de selec-

ción adecuados y un método de muestreo correcto y que garantice la validez de las pruebas es-

tadísticas que se utilicen posteriormente.

El objetivo de este apartado es obtener una muestra representativa y suficiente para comprobar

nuestra hipótesis. Una muestra grande no es necesariamente representativa; el lector final debe

convencerse de que los sujetos incluidos representan apropiadamente a la población a la que se

generalizan los resultados. Dado que el tamaño muestral no se puede calcular hasta que se hayan

decidido las variables de estudio, puede ocurrir que se tenga que “rediseñar” este apartado una

vez predeterminado el tamaño muestral (por ejemplo haciendo menos restrictivos los criterios de

exclusión, mejorando las estrategias de reclutamiento, etc)

Los aspectos que deben recogerse en el apartado de sujetos de un protocolo son:

Población diana y accesible. La población diana

es a la que queremos generalizar, la accesible la

que podemos utilizar, la que tenemos “a mano”.

Si pudiéramos estudiar a toda la población podr-

íamos generalizar sin ningún problema y no nece-

sitaríamos desviaciones estándar, ni test estadís-

ticos ¿Por qué entonces estudiamos muestras?

Porque no nos llega el tiempo y el dinero y por-

que aunque nos llegara, hay otras prioridades y

no es necesario.

Criterios de selección, tanto de inclusión (tipo

características demográficas, clínicas, geográficas o administrativas o temporales), como de

exclusión (relacionados con alta probabilidad de pérdida en el seguimiento o de no respuesta,

incapacidad para proveer datos fiables, o riesgo de efectos secundarios). Si se incluyen sujetos

muy heterogéneos entre si se podrá generalizar mejor, pero probablemente habrá que au-

mentar el tamaño muestral final si se espera que algún factor interfiera con los resultados

(edad, raza, sexo). Los criterios exigen una clara definición (Ej.: ¿sanos?, ¿sin enfermedades

psiquiátricas graves?...). Muy importante: Si existe un criterio de inclusión, no es necesario que

el negativo sea un criterio de exclusión. El firmar o no el consentimiento informado no es un

criterio, es una obligación.

Muestreo. Pueden ser de conveniencia, más fáciles pero para los que se necesita hacer un

juicio sobre lo apropiado del muestreo en base a la muestra reclutada (los más apropiados pa-

ra los estudios cualitativos), o probabilísticos, más complicados, pero más apropiados. El

muestreo consecutivo es un tipo de muestreo de conveniencia que es tanto más apropiado

cuando incluye a TODOS los sujetos de la población accesible. Dentro de los muestreos proba-

bilísticos, tenemos el Muestreo aleatorio simple (Se hace una lista completa con todos los su-

jetos y se toman los sujetos necesarios según un orden aleatorio (tabla, función en una hoja de

cálculo, etc…)), el Muestreo sistemático (Se establece una regla (Ej.: cada primer paciente del

día) y se aplica hasta tener el tamaño muestral necesario), el Muestreo por clusters (Primero

se identifican los clusters (centros participantes), luego se procede como en el muestreo sim-

ple), el Muestreo aleatorio estratificado (Bueno para muestras dispersas; se seleccionan los

sujetos por características que sea importante que estén bien representadas y se hacen tantas

tandas de muestreo como sean necesarias; el análisis debe corregirse por el efecto del mues-

treo).

Reclutamiento. Aparte de muestrear y comprobar los criterios de selección de los sujetos, hay

que conseguir que participen en la investigación. En el protocolo se debe especificar como

mínimo la fuente de sujetos. Hay que tener en cuenta que los sujetos sanos son más difíciles

de reclutar, de ahí que haya que ser más ingenioso (Varias cartas, llamadas, sellos oficiales,

pagos, etc…). Por otro lado, los pacientes suelen ser más fáciles de reclutar, pero en ocasiones

nos encontraremos con limitaciones particulares de nuestro entorno, por lo que hay que bus-

car las opciones (posters en las consultas para que los pacientes sepan de antemano que hay

un estudio, recordatorios a compañeros,…)

Las mediciones y variables

Cuando se plantean los objetivos de un estudio, hay que tener en cuenta que para saber poder

estudiar el fenómeno de interés (cómo es de frecuente una enfermedad, un atributo o un outco-

me, o para poder examinar diferencias entre grupos), es necesario, definir una variable que lo

refleje y cómo medirla.

Medir es determinar la dimensión de la magnitud de una variable en relación con una unidad de

medida preestablecida y convencional, lo que nos permite comparar, evaluar y acercarnos a las

realidades de otros. Para medir necesitamos un instrumento de medida, esto es una herramienta

o medio que se usa para comparar magnitudes mediante un proceso de medición.

Las medidas producen datos, los cuales pueden ser numéricos o adjetivos y estos Calificativos

(alto, bajo, frío, gordo, hermoso,…) o Cuantificadores y dentro de estos, Numerales –Cardinales

(un, dos, tres, cuatro...), Ordinales (primer, segundo, tercer, cuarto...), Multiplicativos (doble, tri-

ple, cuádruple, quíntuple,...), Divisores o partitivos (medio,…) o Distributivos (ambos, sendos) – o

Extensivos: cuantifican de forma imprecisa (algún, cierto, otro, mucho, poco, bastante, etc.).

Una buena variable debe ser fácil de medir y a la vez reflejar bien el fenómeno que se quería me-

dir, puesto que va a sufrir modificaciones inevitables en el proceso investigativo y cuantas menos

precise, más cercanas estarán nuestras conclusiones de lo que ocurre en realidad con el fenómeno

de nuestro interés. Nota la diferencia entre variable, medición y dato:

Imagina que en tu pregunta quieres saber sobre el pronóstico funcional a largo plazo. Eliges la

variable: “diferencia entre el HAQ a 10 años y el HAQ basal”. Las mediciones que haces son el HAQ

en la primera visita y en la de 10 años. Para recoger los datos en la hoja de recogida de datos

(HRD) pones los cuestionarios propiamente dichos. En la hoja de cálculo metes directamente el

resultado por pregunta (Q1 a Q20, o el del HAQ total de cada visita. En la tabla de resultados del

artículo pones el HAQ medio y desviación estándar al inicio, a los 10 años y la diferencia media:

Es importante que entiendas que un fenómeno puede reflejarse en muy distintas variables, estas

medirse de distintas maneras y los datos recogerse o mostrarse de muchos más. Tus decisiones al

respecto deben estar perfectamente explicadas en el protocolo, en especial las referidas a la va-

riable principal que es a la que se refiere el objetivo de tu estudio.

Presenta las variables, junto con su descripción y mediciones que vas a hacer para obtenerlas, en

dos bloques, principal y secundarias. Dentro de estas últimas, sepáralas en descriptivas (para lue-

go poder describir la muestra y que el lector pueda juzgar su representatividad) y en factores de

confusión (las que vas a recoger para poder entender mejor los resultados de la variable princi-

pal). Dentro de las principales, dependiendo del tipo de estudio, hay tipos de variables concretas,

como definición de caso (estudios descriptivos), gold-standard (diagnósticos), eficacia (interven-

ción), los factores (en estudios pronósticos o etiológicos, de exposición), las pruebas (diagnósticos)

y la intervención (ensayos clínicos).

El plan de análisis

La estrategia o plan de análisis forma parte del protocolo del estudio y no debe dejarse para des-

pués de recoger los datos. Para planificar adecuadamente la estrategia es necesario tener presen-

te la finalidad del objetivo especifico del estudio y conocimiento de las variables que se van a re-

coger (tipo, escala y relaciones entre ellas).

Para establecer el plan de análisis necesitas saber si es un estudio descriptivo o vas a hacer infe-

rencias. En los estudios descriptivos realizarás medidas de frecuencia (prevalencia o incidencia,

estimando el valor del parámetro de interés y calculando el intervalo de confianza de la muestra) y

en los de inferencia, medidas de efecto o asociación. Dependiendo a su vez del diseño, el plan

varía. En los estudios de pruebas diagnósticas el plan de análisis consiste en estimar la sensibilidad

y especificidad de la prueba, o la razón de verosimilitud. En los estudios analíticos los pasos serían

1) elegir la medida del efecto, 2) identificar variables que puedan influir sobre el efecto y 3) utilizar

los test de hipótesis estadísticos adecuados.

Este apartado se desarrollará más en la siguiente unidad. Aquí te dejo algunas frases hechas para

el borrador del protocolo: “Se describirá la muestra en cuanto a la distribución de las variables

mediante medidas de tendencia central”, “Se estimará la incidencia / prevalencia de X con interva-

lo de confianza del 95%”, “El análisis de la asociación entre X e Y se evaluará mediante el estadísti-

co…(chi-cuadrado, t de Student, r de Pearson, rho de Spearman…)”, “Como medida de la asocia-

ción se utilizará el…(odds ratio, riesgo relativo…)”, “Se realizará un análisis multivariante para ver

el efecto de Y sobre X ajustando por i, j, k…”

Ya vimos que es imposible escribir un protocolo de golpe. Hay que empezar por una pregunta,

seguir con un esqueleto del protocolo, borradores y sólo tras varios intentos revisando la consis-

tencia de todos los apartados se llega al protocolo final.

Te recuerdo, de nuevo, que es importan-

te que no prepares ningún documento

adicional, como por ejemplo la hoja de

recogida de datos o el consentimiento

informado, hasta que no hayas termina-

do de fijar el protocolo, porque puede

haber luego inconsistencias. Si el proyec-

to es complejo o implica a varios investigadores puede ser interesante desarrollar además un Ma-

nual de operaciones, en el que quedan totalmente detallados todas las fases y apéndices del pro-

yecto y cómo desarrollarlos sin ambigüedades desde un punto de vista práctico y logístico.

Aunque las partes más importantes de un protocolo son:

Justificación

Objetivos

Diseño

Sujetos

Mediciones y variables

Plan de análisis

…hay otras que es necesario establecer antes de seguir adelante. Dependiendo del proyecto con-

creto, estas partes pueden variar, pero son entre otros los aspectos éticos y los de planificación o

logística.

No menos importante que controlar las variables es controlar todos los aspectos éticos del estu-

dio, y no ya porque actualmente todos los proyectos de investigación deben pasar por la valora-

ción de un comité local de bioética, sino por la credibilidad general de la metodología científica.

Así mismo, diseñar a priori las estrategias para controlar la calidad del estudio va a facilitar mucho

la tarea posterior. Un estudio que implique la intervención sobre o la utilización de sujetos huma-

nos, sólo puede considerarse un estudio ético si sigue unas normas básicas de calidad.

Todos los aspectos de un proyecto están, como vemos, interrelacionados, y la acción sobre un

apartado determina cambios en otros. Incluso aprender a diseñar un presupuesto es fundamental,

ya que en ocasiones nos obligará a replantearnos la pregunta de investigación.

Una buena práctica, y que debería ser obligatoria antes de iniciar cualquier estudio importante, es

la realización de un estudio piloto. Con pocos pacientes, dependiendo el número sobre todo de la

variabilidad de las mediciones principales, podemos tener un estudio a pequeña escala que nos

permita corregir a tiempo presupuesto, mediciones o controles de calidad y, sobre todo, ajustar el

tamaño muestral al máximo, para hacer el estudio lo más eficiente posible.

Este es el índice no ya de un borrador de protocolo que es lo máximo que se os puede exigir en

este momento, sino de una versión avanzada.

Resumen

Antecedentes y estado actual del tema. Justificación

Objetivos e Hipótesis

Diseño

Sujetos de estudio

Variables y mediciones

Aspectos estadísticos (plan de análisis y tamaño muestral)

Flujo del estudio

Control de calidad

Aspectos éticos

Equipo investigador y funciones

Dificultades y limitaciones

Aplicabilidad

Plan de trabajo

Bibliografía

Presupuesto

Anexos

Fisiología de la investigación

El sentido de recoger una información predeterminada en una muestra de personas, no es sino el

de poder inferir a la población los resultados obtenidos en la muestra. Para que este proceso de

inferencia, o generalización, sea válido, es necesario que se hayan dado todos los pasos correcta-

mente desde el punto de vista metodológico. Pero, si hemos visto que el diseño de un estudio es

un proceso dinámico y que todos los apartados están interrelacionados, también es verdad que

una cosa es diseñar un estudio y otra distinta, desarrollarlo o implementarlo. Muchas veces ocurre

que, aun habiendo tenido exquisito cuidado en los detalles del diseño, el muestreo no es del todo

aleatorio, o la recogida de datos no es tan “limpia” como diseñamos. Esto implica que las inferen-

cias a la población realmente las haremos en dos pasos: primero inferiremos conclusiones desde la

realidad de nuestros pacientes a la muestra diseñada, y después a la población.

Tres formas de evitar al máximo “estridencias” en la inferencia desde la realidad hasta la pobla-

ción son:

cuidar al máximo el control de calidad del estudio,

hacer siempre un estudio piloto y

hacer un diseño lo más realista posible.

Como complemento a esta píldora, podrías leerte el primer capítulo de Hulley S, Cummings S. De-

signing Clinical Research. An Epidemiological Approach. Baltimore: Williams & Wilkins, 2007. (Ver-

sión en castellano: Hulley S, Cummings S. Diseño en Investigación Clínica. DOYMA. Ediciones Doy-

ma, S.A. Barcelona, 1993)