Las células reciben señales

Ubicación espacial

Temporalidad del efecto

Mensaje

Bifurcación y

convergencia de las

señales

La química de la transducción de señales

Tyr, Ser, Thr: aminoácidos fosforilables

RTK: Receptor de tipo Tirosin cinasa

Ligando Fosforilación de RTK Fosforilación de sustratos

Ligando Fosforilación de RTK Activación de GTPasa

Ras Fosforilación de sustratos

Superfamilia Ras (GTPasa)

DIFERENCIACION

DIVISION

SUPERVIVENCIA / MUERTE

CICLO

CELULAR

Resultado de la señal:

CICLO CELULAR

MPF: Factor promotor de la fase M (mitosis)

La presencia de ciclina B determina el progreso de mitosis en

ovocitos

Las cinasas dependientes de ciclinas (Cdk) transmiten la señal

Las ciclinas son las responsables del avance de cada fase del ciclo celular

COMPLEJOS HETERODIMÉRICOS CICLINA/CDK EJERCEN LA FUNCIÓN

La Cdk en complejo con la ciclina (CdkC) se ACTIVA por fosforilación

…Y también se puede INACTIVAR por fosforilación pero de otro aminoácido

Regulación del complejo CdkC por INHIBIDORES

Regulación del complejo CdkC por DEGRADACIÓN

E3: ubiquitin ligasa

El ciclo celular tiene puntos de control

1

2 3

La célula se prepara

El DNA se replica

Se corrigen errores

Profase

Pro-metafase

Metafase

Anafase

Telofase

Tipos de ciclinas

La expresión de ciclinas es REGULADA a nivel DE TRANSCRIPCIÓN y TRADUCCIÓN

Si existen condiciones adecuadas, el ciclo celular progresa

El ciclo celular progresa sólo si las condiciones son las óptimas

Complejos Ciclina-Cdk a lo largo del ciclo celular

ATTTAATATTTT

TAAATTATAAAA

PROTEINAS ORC (1-6)

DNA

G2-M

M-G1

CDC6 CDT1

ORIGEN DE REPLICACION

PROTEINAS MCM (2-7)

G1-S

FASE S

CDK2/CIC E,

CDC7/DBF 4,

CDC 45

SLD1, MCM1, MCM10

SLD2, SLD3

p

p p

p p

p p p p p p p p

ACTIVACION DEL ORIGEN

(asociación a MCM4, MCM7,

MCM2, MCM6) y P

FOSFORILACIÓN

H H

E2F DP1 RNA POL II

ON

FASE S

DNA POLIMERASAS

CDKs

PROTEINA CDC6

CICLINA A

CICLINA E PROTEINAS MCM

PCNA

DNA LIGASA

ACTIVACIÓN DE LA TRANSCRIPCION

MUCHAS OTRAS

HAT

El complejo APC promueve la separación de las cromátidas

APC degrada

el complejo M

CdkC

APC degrada

inhibidor de

anafase

M CdkC activa

condensación de

cromosomas,

ruptura

membrana

nuclear y

ensamblaje de

huso mitótico

Después de lag

M CdkC activa APC

S CdkC activa la

replicación

Ciclina D

Ciclina E

Ciclina A

Ciclina B

Se ensamblan los complejos

pre-replicativos en los

orígenes de replicación

• Se inactiva APC

• Activación de

componentes G1 CdkC

• Se inactivan inhibidores

de G1 CdkC

Checkpoint

Se degrada

inhibidor de S CdkC

Las células pueden tener mitosis sin citocinesis

¿Cómo se regula la actividad de los complejos CdkC?

¿En cuál(es) fase(s) del ciclo celular el contenido de

DNA es 4n?

¿Cuáles son los puntos de control del ciclo celular y

en qué fases ocurren?

Relaciona las cuatro ciclinas con las fases de ciclo

celular que regulan

Cáncer y Ciclo Celular

REGULACION DEL CICLO

CELULAR

Punto de restricción

FACTORES DE

CRECIMIENTO

CELULAS ANIMALES

Señales extracelulares

Diferenciación

Apoptosis

G0

Regulación del ciclo celular

Apoptosis: Muerte

celular programada

Las células perciben señales extracelulares que

determinan su proliferación o apoptosis

Transducción intracelular de la señal

(Proliferación)

P

P

P

P

Activación de factores de transcripción

Crecimiento/División celular

Regulación en el punto restrictivo G1/S

E2F: estimula la expresión de proteínas requeridas para

la síntesis de DNA

Rb (proteína de retinoblastoma): inhibe a E2F

G1

G2

S

M E2F

cdk1

ciclina B

Rb

Rb Rb

Rb Rb

E2F

E2F E2F

Rb

P P P P P P

P P P

P P P

P P

cdk1

ciclina A

cdk2

ciclina A

cdk2

ciclina A

cdk6

ciclina E

cdk4

ciclina D

G0

F. Crecimiento

(ras, myc, c-fos, jun)

p21

p21

p21

p16

p16

La actividad de la proteína Rb es inhibida por fosforilación

La proteína p53 inhibe la fosforilación de Rb y por ende el paso de G1/S

Muerte celular programada (Apoptosis)

Caspasa inactiva (zimogeno)

Caspasa

activa proteolisis

Activación de

endonucleasa

Degradación

de actina

Otros

blancos

Proteolisis

Célula

normal

Célula

apoptotica

Deglución por

macrófagos

El mecanismo de Apoptosis fue descubierto por los estudios de desarrollo en Caenorhabditis elegans

Transducción de la señal de muerte celular programada

(Apoptosis)

Cell 144: 646 (2011)

¿Qué es el cáncer?

• Las células cancerosas crecen y

proliferan desafiando los controles

del ciclo celular y son capaces de

invadir tejidos cercanos o colonizar

órganos lejanos.

1 sola célula

Más de 1 mutación

Mitogenos

Hormonas

Factores de crecimiento

Falta de nutrientes

Radiación UV

Infección viral

Estrés térmico

DESBALANCE = TRANSFORMACION CELULAR

Los tejidos de un organismo multicelular mantienen su tamaño

gracias a una estricta regulación de ciclo celular y apoptosis

acorde a las señales extracelulares e intracelulares que

perciben las células

Elementos implicados en el control del número celular

PROLIFERACIÓN APOPTOSIS

Cáncer = desbalance entre división celular y muerte

Agentes causantes de cáncer

Las mutaciones producen cambios

genéticos y epigenéticos

Diferencias fenotípicas entre células normales y cancerosas (epitelio)

Genes que aumentan en actividad en el cáncer

proto-oncogenes proteína mutada (super-activa): oncogen

Genes que disminuyen en actividad en el cáncer

genes supresores de tumores

Oncogenes vs. Supresores de tumores

1 mutación súper-activa del oncogen es suficiente para

promover cáncer

Se requieren 2 mutaciones sobre el gen supresor para eliminar

su actividad y promover cáncer

Diferentes formas de generar un oncogen

La proteína Rb es un supresor de tumor

Mutaciones en p53 (supresor de tumor) permiten a la célula proliferar aún con daño en el DNA

Algunas sustancias anti-proliferativas

Sustancia Modo de acción

Hidroxiurea Inhibidor de la ribonucleótido

reductasa

Análogos de acido

fólico (metotrexato)

Inhibidor de la dihidrofolato

reductasa (síntesis de DNA)

Análogos de pirimidina

(5-fluorouracilo)

Inhibe timidilato sintetasa, se

incorpora en RNA

Análogos de purina (6-

mercaptopurina)

Inhibición de enzimas para la

síntesis de DNA

Colchicina Inhibe el paso de metafase a

anafase, actúa sobre las

proteínas del huso mitótico

Vinblastina Interacciona con tubulina,

interfiere con el huso mitótico

Tratamientos específicos

(Tratamiento para leucemia)

(actúan sobre una vía u oncogén particular)

La droga bloquea la vía del oncogen

¿Cómo describirías el cáncer desde el punto de vista genético?

¿Durante cuál fase del ciclo celular ocurre la primera fosforilación de Rb?

Explica su efecto a nivel molecular sobre la progresión del ciclo celular

Una célula normal se ha convertido en cancerosa debido a la aparición

de mutación en un gen determinado. Supongamos que podemos

introducir copias normales de este gen en las células tumorales.

a) Si la mutación fuese de un gen supresor de tumores, podríamos

esperar que los transgenes normales bloquearan la proliferación

celular? Explica tu respuesta.

b) si la mutación fuese de tipo oncogénico, se podría esperar bloqueo

de la actividad proliferativa de tumores? Por que?