BENZODIACEPINAS

Terminaciones -lam o –lan y pam y pan

Estructura General • Sistema heterocíclico formado

por un anillo bencénico y uno diazepínico heptagonal

• Sustituyentes en la posición 7 (Cl, Br o CN).

• Sust. arilo en la posición 5 (fenilo, fenilo sustituído en 2 o piridilo).

• Sust. alquilo en la posición 1. • Una función carbonílica en 2. • Algunas otras presentan

anillos fusionados al sistema.

De tal manera, suelen quedar así (variando si son benzo 1,4 ó 1,5 diazepinas)

PROPIEDADES

• Ansiolíticas.

• Sedativas-hipnóticas

• Miorrelajantes

• Anticonvulsivantes

• Son útiles en la medicación preanestésica.

• Con dosis mayores como inductores de la anestesia general y para el mantenimiento de la misma

Con dosis altas:

• Efecto orexígeno

• Disartria

• Ataxia

Uso crónico e indiscriminado:

• Puede producir dependencia psíquica y física

• Ante la supresión pueden desencadenar un síndrome de abstinencia con efectos contrarios a los que producían.

EFECTOS ADVERSOS

• Aturdimiento, lasitud, incoordinación motora, ataxia, debilitamiento de funciones psicomotoras y mentales, desorganización del pensamiento, confusión mental, disartria, amnesia anterógrada, boca seca y gusto amargo. Los conocimientos parecen afectarse menos que la perfomance motora.

• Otros efectos indeseables de las BZ son cefalea, debilidad, visión borrosa, vértigo, nauseas, vómitos y dolor epigástrico. Con menos frecuencia puede observarse dolor articular, dolor de pecho o incontinencia.

• Amnesia anterógrada con pérdida de la memoria reciente, debido a que impiden la consolidación de la memoria por activación de receptores ubicados en hipocampo.

• Las BZ pueden producir efectos paradojales, pudiendo aumentar la incidencia de pesadillas, principalmente en los primeros días de utilización como hipnóticos.

FARMACOCINÉTICA

Todas las BZ son bases orgánicas débiles, son muy liposolubles y se absorben rápido y completamente por vía oral. Su liposolubilidad condiciona que sean absorbidas en el intestino delgado.

La absorción por vía i.m. es irregular, en caso de ser necesaria la vía parenteral, la de elección es la i.v. las unicas que se absorben por vía i.m. son lorazepam y midazolan.

• Las BZ son transportadas por la circulación sistémica a la circulación cerebral capilar.

• Su % de unión a proteínas plasmáticas es aproximadamente de 70-95%.

• El volumen de distribución aparente es amplio ( 1-2 litros/kg), debido a que estas drogas luego de concentrarse en el cerebro sufren una redistribución tisular periférica sobre todo en lípidos y músculo.

• En general las BZ son metabolizadas primariamente por enzimas microsomales hepáticas, sufriendo oxidación microsomal (fase I) y luego glucuronoconjugación (fase II).

• Los metabolitos oxidados son activos y pueden ligarse o unirse al receptor de BZ (aunque en general poseen menos actividad que la droga madre).

• Los metabolitos glucuronoconjugados son inactivos y se excretan con facilidad.

• Las BZ atraviesan con facilidad la placenta y son capaces de producir efectos depresores en el feto y/o teratogenicidad del comportamiento.

• Se excretan por la leche materna en un 10-15% de la concentración plasmática, lo cualpuede producir sedación en el lactante.

• La eliminación se realiza por filtración y secreción tubular principalmente metabolitos glucuronoconjugados y en menor cantidad los oxidados.

MECANISMO DE ACCIÓN

Son agentes GABA agonistas indirectos (GABA: ácido gamma amino butírico) es decir que potencian o amplifican la neurotransmisión gabaérgica inhibitoria.

ACCIÓN DEL GABA

• Usualmente se percibe al sistema nervioso central como un conjunto de células excitadas. Las células nerviosas no solamente excitan a sus vecinas, sino también las inhiben. La inhibición está mediada por el GABA.

• El GABA comunica a las neuronas con las que se pone en contacto que disminuyan la velocidad o que dejen de transmitir.

• Las benzodiacepinas potencian la acción inhibitoria del neurotransmisor GABA, favoreciendo el ingreso el ingreso de iones de cloro a la célula, lo cual genera hiperpolarización celular y disminuye la excitabilidad neuronal.

• Los iones negativos "sobrecargan" la neurona, debilitando la respuesta de la misma a otros neurotransmisores que, en condiciones normales, la excitarían.

• Aumentan las acciones del GABA, incrementando la frecuencia de apertura del canal del cloro en el receptor GABAa, sin afectar la conductancia ni la duración de cada una de las aperturas del mismo.

• Según la ley de Jackson son depresores selectivos del SNC.

• Disminuyen la actividad de neuronas noradrenérgicas, serotoninérgicas y colinér-gicas, que se activan en situaciones de temor o ansiedad.

FARMACODINÁMICA Modelo del complejo receptor GABA/BDZ/ canal de Cl- en la membrana

celular de neuronas. Los sitios de reconocimiento para BDZ (receptor BDZ) se hallan ubicados en la subunidad a, mientras que aquellas para el neurotransmisor GABA en la subunidad ß.

• Receptor GABAa, distribuido ampliamente en el SNC., situado grlte postsinápticamente, a nivel de membrana plasmática, dendritas o segmento inicial del axón.

• Receptor GABAb, ubicados en la membrana plasmática tanto del terminal postsináptico como del presináptico e involucrado en acciones del GABA en determinados órganos periféricos (por ejemplo el pulmón)

• Receptor GABAc (ubicado postsinápticamente con una alta densidad en el axón terminal y dendritas de las células bipolares de la retina) no se encuentran relacionados hasta el momento con el mecanismo de acción de las benzodiazepinas.

Receptores Centrales

• Forman parte del complejo receptor GABAa como sitios alostéricos que modulan el flujo de cloro inducido por GABA al aumentar la unión del GABA al receptor GABAa.

• Se ubica extracelularmente (por fuera de la membrana plasmática); por lo que la acción del ligando sobre el receptor no está influida por la liposolubilidad.

• Presenta dos subtipos diferentes: Receptores de alta afinidad por las benzodiazepinas clásicas (a su vez, estos se dividen en BZ1 y BZ2) y De baja afinidad. La afinidad de las benzodiacepinas por estos receptores ayuda a clasificarlas.

• BZ1. Al ser activado produce predominantemente efectos hipnóticos y miorrelajantes.

• BZ2. al ser activado produce un efecto ansiolítico

predominante. • PBRs. Receptores periféricos, no relacionados con el

GABA al parecer en la membrana mitocondrial externa. Este receptor es regulado tónica y fásicamente por mecanismos neurales y hormonales. Aún no se sabe cual es su significado fisiológico, dentro de sus funciones la mas conocida es la de actuar como un factor crítico en el paso limitante de la esteroidogénesis.

Modelo de farmacóforo del sitio de unión

de la benzodiacepina en el receptor

GABAa. Los palitos azules

representan los átomos de C

de la benzodiacepina

diazepam, mientras los verdes

representan los átomos de C del

análogo de benzodiacepina CGS-9896.

Los palitos rojos y azules son átomos de oxígeno y nitrógeno presentes en ámbas estructuras. Las esferas rojas etique-tadas como H1 y H2/A3 son, respectivamente, sitios dona-dores y aceptores de puentes de hidrógeno en el receptor, mientras L1, L2, and L3 denotan sitios de unión lipofílicos.