Laboratorio en DiabetesDra. Alejandra Toro Lucero

Médico Cirujano Universidad de Chile

Bióloga en Bioprocesos Universidad Católica de Chile

Santiago, 16 de Mayo de 2019

Glicemia, PTGO, HOMA y HbA1c. ¿Qué hay que saber sobre el laboratorio del Metabolismo de los Hidratos de Carbono?

Itinerario de Viaje

u Metabolismo de Hidratos de Carbono

u Metabolismo Lipídico.u Función renal.

ALTERACIONES EN EL METABOLISMO DE LOS HIDRATOS DE CARBONO.

RIPreDM

DM

Diagnóstico RIu Manifestaciones:

1. Obesidad abdominal (≥90 cm ♂ y ≥80 cm ♀).2. Hiperglicemia (GAA, IGO, DM 2, DMG previa).

3. Acantosis nigricans.

4. Hipertrigliceridemia (> 150 mg/dl).

5. Colesterol HDL bajo (< 40 mg/dl en hombres y < 50 mg/dl en mujeres).

6. EHGNA (esteatosis simple, esteatohepatitis y fibrosis).

7. SOP.

8. HTA esencial.

Pero… ¿y el Laboratorio?

q INVESTIGACIÓN.

q Más utilizados:1. Insulinemia basal ≥15 µUI/ml

2. HOMA-IR > 2,6.

REV. MED. CLIN. CONDES - 2016; 27(2) 171-178

Guía Clínica 2010 Diabetes Mellitus tipo 2

Prediabetes y Diabetes: Vamos paso a paso…

Pesquisa: ¿Cómo? ¿Con qué periodicidad?

Guía Clínica 2010 Diabetes Mellitus tipo 2

Prueba de Tolencia a la Glucosa (PTGO)

Condiciones para realizar PTGO (OMS)

1. 75 g de glucosa (niños 1,75 g/kg) en 375 ml de agua, ingerida en 5-10 minutos.

2. Extracción de sangre: 0 y 120 min (opcionalmente 60 y 90 min).

3. Ayuno: desde 12 h antes.

4. Reposo y no fumar.

5. Dieta libre los 3 días previos, no limitar los glúcidos a < 200 g/día.

6. Sin enfermedad intercurrente, estar convaleciente o recibir medicación que pueda alterar la tolerancia hidrocarbonada.

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Fármacos relacionados con Hiperglicemia

https://instituciones.sld.cu/pdvedado/files/2016/06/Manejo-de-la-hiperglucemia-inducida-por-fßrmacos.pdf

HEMOGLOBINA GLICOSILADA (HbA1c)

La HbA1c en el diagnóstico y en el manejo de la diabetes

Medicina & Laboratorio, Volumen 16, Números 5-6, 2010216Medicina & Laboratorio: Programa de Educación Médica Contínua Certificada

Universidad de Antioquia, Edimeco

¿Qué es la HbA1c?La hemoglobina glicada o glicohemoglobina, más conocida con la sigla HbA1c, hemoglo-

bina A1C o simplemente A1C, tradicionalmente mal denominada hemoglobina glicosilada o glucosilada, de acuerdo con la definición de la International Federation of Clinical Chemistry (IFCC) es un término genérico que se refiere a un grupo de sustancias que se forman a partir

de reacciones bioquímicas entre la hemoglobina A (HbA) y algunos azúcares presentes en la

circulación sanguínea [74]. Para una mejor compresión del proceso de glicación es impor-tante aclarar algunos aspectos fundamentales del eritrocito y de la hemoglobina, su mayor componente, y la relación de éstos con los azúcares presentes en la sangre y contacto con el

eritrocito y la hemoglobina.

En condiciones normales el eritrocito vive en la circulación un promedio de 120 días y en el caso de la hemoglobina humana, el mayor componente del eritrocito, está formada por dos dímeros de globina que en el adulto corresponden a la HbA (ααββ), que representa más del 97% de la hemoglobina total, a la HbA2 (ααδδ), que comprende menos del 2,5%, y a la hemoglobina fetal (HbF) (ααgg), que representa menos del 1% de la cantidad de hemoglobina del adulto [75]. El contacto permanente del eritrocito con otras sustancias, en particular con azúcares como la glucosa, hace que ésta las incorpore a su estructura molecular proporcio-nalmente con la concentración de estas sustancias en el torrente sanguíneo y durante el lapso de vida de la célula.

En el caso concreto de la HbA1c, como se ha expresado, la HbA constituye el 97% de la hemoglobina del adulto (estado que se alcanza a partir del primer año de vida), a través de los mecanismos de glicación parte de la HbA se convierte en HbA1 y dependiendo del azúcar

que incorpore en sus diferentes formas, conocidas con hemoglobinas rápidas, por ser las que primero eluden en los procesos de cromatografía usados para identificarlas, HbA1a, HbA1b y

Hba1c, siendo esta última el principal componente (aproximadamente el 80 % de la HbA1).

Como resultado de las diferentes reacciones de glicación, la HbA, finalmente se subdivide en

dos grandes grupos: la HbA1 que corresponde a la hemoglobina que ha sido fruto de la gli-cación no-enzimática y la Hb0 (hemoglobina “cero”) que corresponde la fracción no glicada. En la tabla 1 se relacionan algunas de estas reacciones y sus respectivos productos finales, y

en la figura 4 se esquematizan estos conceptos. En la figura 5 se describen los pasos en la glicación de la hemoglobina.

Vale la pena recordar que la molécula de hemoglobina también puede ser modificada por

otras sustancias y dentro de estas en el entorno del análisis de la hemoglobina glicada, se debe hacer referencia a las conocidas como hemoglobinas químicamente modificadas (también

conocidas como derivados de hemoglobina y las que aparecen con mayor frecuencia son la Hb-carbamilada y la Hb-acetilada, que serán analizadas en detalle bajo el subtítulo aumento espurio de la HbA1c, en los preanalíticos de la prueba.

Glicación de otras proteínas

La glicación no es una reac-ción exclusiva de la hemoglobi-na. La glicación se presenta con la mayoría de las proteínas del orga-nismo y en la clínica, algunas de las complicaciones de la diabetes están íntimamente relaciona-

Tabla 1. Tipos de hemoglobinas glicadas

Producto final Reacción

HbA1a1 Glicación con fructuosa 1, bifosfato

HbA1a2 Glicación con glucosa 6 fosfato

HbA1b Glicación con ácido pirúvico

HbA1c Glicación con glucosa

L HbA1c Denota la fracción lábil de la HbA1c, o la fracción aldimina

S HbA1c Denota la fracción estable de la HbA1c, o la fracción cetoamina

http://www.medigraphic.com/pdfs/medlab/myl-2010/myl105-6b.pdf

¿Para qué sirve?

59

guimiento de la misma. El punto de corte para diagnóstico de diabetes mellitus se estableció por los autores en 6.5% basándose en el punto de inflexión desde el cual comienza a aumentar la incidencia de retinopatía diabética. El ran-go de A1c para definir un “riesgo aumentado de diabetes” fue establecido en 5.7 a 6.4%. Los laboratorios que miden A1c mencionan como rango de referencia de 4.0 a 6.0%. La presente

sugerencia de la ADA hará que en el futuro los laboratorios modifiquen su rango de referencia a 4.0 a 5.6%.

De ahora en adelante la diabetes mellitus tipo 2 y el riesgo aumentado de diabetes mellitus tipo 2 se po-drán diagnosticar por cualquiera de las tres pruebas que se mencionan en la Tabla I.

Tabla I.

Prueba diagnóstica Riesgo bajo de Riesgo aumentado de Diabetes mellitus diabetes tipo 2 diabetes tipo 2 tipo 2

Glucosa en ayuno < 100 mg/dL 100 a 125 mg/dL ≥ 126 mg/dLGlucosa 2 horas poscarga de 75g < 140 mg/dL 140 a 199 mg/dL ≥ 200 mg/dLHemoglobina A1c < 5.7 % 5.7 a 6.4 % ≥ 6.5 %

II. ANÁLISIS DE LA RECOMENDACIÓN SOBRE EL USO DE LA A1 C EN EL DIAGNÓSTICO DE LA DIABETES.

Las recomendaciones avaladas por la ADA en el pre-sente artículo ya habían sido sugeridas desde 1997. Fue hasta junio del 2009 cuando un pánel internacio-nal de expertos en diabetes conformado por miem-bros de la ADA, de la Federación Internacional de Dia-betes (IDF) y de la Asociación Europea para el Estudio de la Diabetes (EASD) sustentó su recomendación de usar la A1c en tres estudios de poblaciones con dia-betes y retinopatía diabética. 2 Desde entonces otras sociedades de endocrinólogos han apoyado el uso de la A1c en el diagnóstico de diabetes mellitus tipo 2.3,4

En principio suena atractivo usar esta prueba diag-nóstica por los siguientes motivos: 1. la glucosa sérica suele tener variaciones importantes a lo largo del día en un mismo individuo, 2. la curva de tolerancia oral a la glucosa es costosa e incómoda para el paciente, 3. la A1c no requiere de un ayuno previo y 4. la A1c refle-ja con bastante precisión la concentración promedio de glucosa sérica a lo largo de los últimos 2 a 3 meses. Hay que tener cuidado, sin embargo, en el uso exage-rado y no racionalizado de la medición de la A1c en el diagnóstico de la diabetes mellitus tipo 2. En primer lugar la ADA no está sugiriendo que la medición de la A1c sustituya a las otras dos pruebas, solamente la

está sumando al arsenal diagnóstico. En segundo lu-gar la ADA y otras sociedades aceptan que la prueba es costosa y no del todo disponible en los países en vías de desarrollo. 5 En tercer lugar, en nuestro País no está estandarizada la prueba de la A1c. 6 En cuarto y último lugar, hay que saber en qué situaciones la A1c no debe de realizarse, a continuación se describen al-gunas situaciones.

1. Su uso no está recomendado para el diagnósti-co de diabetes mellitus tipo 1 ya que ésta suele tener una presentación súbita y causa síntomas antes de los 3 meses de evolución, por lo que el valor de la A1c subestimará el valor real de la glu-cosa.

2. La prueba pierde precisión en los extremos de hemoglobina total (Hb). Dado que la A1c se re-porta en porcentaje del total de hemoglobina, el porcentaje cambiará aunque el total de hemog-lobinas glicosiladas sea el mismo. En la figura 1A se ejemplifica una A1c de 6% en un paciente con Hb total de 14 g/dL; este paciente se clasificaría en “riesgo aumentado de diabetes” según la clasi-ficación que sugiere la ADA en el presente artícu-lo. En la figura 1B, un paciente con Hb en el límite alto y el mismo número total de hemoglobinas glicosiladas subestima el valor real; este paciente se clasificaría como “riesgo bajo de diabetes”. En la figura 1C, un paciente con anemia y el mismo

ZAMUDIO VILLARREAL JF

DIAGNÓSTICO DE DIABETES CON HEMOGLOBINA GLICOSILADA

http://www.medigraphic.com/pdfs/evidencia/eo-2010/eo101f.pdf

Bonus track: Metabolismo de HdC

Bonus Track 1: Hipoglicemia

• Ayuda de una tercera persona para su resolucion. Grave

• Si ntomas ti picos + glicemia < 70 mg/dl. Sintomática y Documentada

• Sin si ntomas ti picos + glicemia < 70 mg/dl.Asintomática

• Si ntomas ti picos sin determinacion de glucemia.Sintomática y

probable

• Si ntomas ti picos + glicemia > 70 mg/dl Relativa

Fármacos relacionados con Hipoglicemia

Farreras-Rozman Medicina Interna, XVIII Edición, Volumen II. Sección VI: Metabolismo y nutriciòn. Capítulo 222, Diabetes Mellitus.

Bonus Track 2: Péptido C

Journal of Diabetes 3(2011): 48–5

Bonus Track 3: Perfil inmunológico DM1

Perfil Lipídico. ¿Qué hay que saber sobre el laboratorio del Metabolismo de los Lípidos?

Manual de Dislipidemias: Metabolismo y Clínica. Mediterráneo 2016.

Clasificación, tamaño y composición general de las lipoproteínas.

Quilomicrones VLDL LDL HDL

Densidad (g/ml) < 0,96 0,96-1,006 1,019-1,063 1,063-1,210

Tamaño (nm) 70-1.200 25-80 18-25 7-10

Composición (%)

Triglicéridos 85-90 50-65 10-15 5-15

Colesterol 3-7 15-25 40-50 16-24

Fosfolípidos 7-8 20-28 20-28 32-43

Proteínas 1-2 7-10 20-22 33-35

a) Generalidades

64OR

IENT

ACIÓ

N TÉ

CNIC

A DI

SLIP

IDEM

IAS

Anexo 3. Resumen diagnóstico dislipidemias (33)

Diagnóstico Fenotípico

HipercolesterolemiaHipertrigliceridemiaDislipidemia mixtaHDL bajo

Diagnóstico etiopatogénico

DLP genéticas

Hipercolesterolemias HF

Hipertrigliceridemia HiperTG familiar

Dislipidemia mixta Disbetalipoproteinemia

HDL bajo Enfermedad de Tangier

DLP secundaria

Patologías

Obesidad, SMet, DM

ERC, síndrome nefrótico

Síndrome colestásico

Hipotiroidismo

Ambiente

Dieta y sedentarismo

TBQ y alcohol

Fármacos

DLP mixtas

Determinación del RCV El RCV define el objetivo terapéutico de C-LDL y C-no HDL.

b) Diagnóstico Dislipidemias: Clasificación.

Orientación Técnica Dislipidemias, MINSAL 2018

Diagnóstico: Perfil lipídico.

Norma técnica: Dislipidemias. MINSAL 2000.

Colesterol no-HDL

u Colesterol transportado en todas las lipoproteinas aterogenicas. ▶ Predictor de ECV.

u Útil cuando hay hiperTGC. ▷ Ca lculo del C-LDL por Friedewald pierde precision.

u C-LDL: objetivo principal de las intervenciones cli nicas para reducir el riesgo de ECV.

→ Considerar C-no HDL como objetivo: hiperTGC o dislipidemia mixta.

→ Meta de C-no HDL: 30 mg/dL mas alta que la de C-LDL para cada categori a de riesgo.

Orientación Técnica Dislipidemias, MINSAL 2018

20

ORIE

NTAC

IÓN

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c. Laboratorio

Los exámenes de laboratorio ayudan a descartar patologías asociadas a dislipidemias secun-darias. Esto debe ser guiado según el criterio médico y la sospecha clínica de las enferme-dades mencionadas, como causa secundaria de dislipidemias. Se sugiere realizar a todos los pacientes con dislipidemias, una glicemia en ayuno, transaminasas y creatinina plasmática. En caso de tener alguna sospecha clínica específica, hay que complementar el estudio con un examen de orina completa, albúmina plasmática, bilirrubina total, fosfatasas alcalinas y TSH, según corresponda (Tabla 6) (33).

En pacientes con hiperTG severa (≥ 500 mg/dL), que tienen riesgo aumentado de pancreatitis aguda, es recomendable realizar un estudio ecotomográfico de la vesícula y vía biliar, en busca de colelitiasis asintomática para su resolución quirúrgica (33).

Tabla 6. Exámenes de laboratorio en dislipidemias

Examen Objetivo

Glicemia ayuna Evaluar la presencia de algún trastorno del metabolismo de los CHO

Creatinina plasmática Evaluar la función renal, estimando la VFG

Fosfatasas alcalinasConfirmar la sospecha clínica de un síndrome colestásico

Bilirrubina total

Transaminasas Necesarias para iniciar fármacos hipolipemiantes

Albúmina plasmáticaHipoalbuminemia y proteinuria sugiere un síndrome nefrótico

Examen de orina

TSH Descartar hipotiroidismo

3. Determinación del RCV

La evaluación clínica de las personas con dislipidemias debe estar siempre acompañada de la determinación del RCV individual, según las recomendaciones del Enfoque de Riesgo para la Prevención de ECV (49). Se consideran como pacientes con RCV alto a todas las personas con 1 o más de los siguientes: • Antecedente de ECV aterosclerótica documentada• DM• ERC etapa 3b-5 y/o albuminuria moderada/severa • HTA refractaria • C-LDL >190 mg/dL.

Quienes no tengan criterios de alto riesgo deben ser evaluados de acuerdo a las Tablas de Framingham, adaptadas a la población chilena, para estimar el riesgo coronario a 10 años (49); considerando que en caso de SMet o antecedente ECV prematura en familiares de pri-mer grado se sube una categoría de riesgo.En el Anexo 3 se resume el diagnóstico de las dislipidemias.

Orientación Técnica Dislipidemias, MINSAL 2018

Niveles lipídicos deseables.

Guía Clínica AUGE: Examen Medicina Preventiva. MINSAL 2013.

Cualquier nivel de LDL > 100 sería aterogénico, pero la meta debe establecerse en base al RCV.

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Enfoque de Riesgo para la Prevención de Enfermedades Cardiovasculares. Consenso 2014. MINSAL.

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S

VII. OBJETIVOS TERAPÉUTICOSC-LDL

El objetivo fundamental del tratamiento es mejorar los niveles de C-LDL (6, 35-37, 40, 50-52) y, en consecuencia, la meta terapéutica se define según el RCV de cada individuo.

C-no HDL

El C-no HDL (CT – C-HDL) representa, de forma más precisa, el colesterol transportado en todas las lipoproteínas aterogénicas y ha demostrado ser un excelente predictor de ECV (53-58). Es especialmente útil cuando hay hiperTG y el cálculo del C-LDL mediante la fórmula de Friedewald pierde precisión (6).

Debido a motivos históricos y conceptuales, el C-LDL sigue siendo el objetivo principal de las intervenciones clínicas para reducir el riesgo de ECV (6). No obstante, se recomienda conside-rar al C-no HDL como el principal objetivo terapéutico en pacientes con hiperTG o dislipidemia mixta. La meta de C-no HDL es 30 mg/dL más alta, que la de C-LDL para cada categoría de riesgo (6, 35, 37, 49).

En la Tabla 7 se muestran los objetivos de C-LDL y C-no HDL recomendados en Chile (37).

Tabla 7. Objetivos terapéuticos según RCV

RCV

Alto Moderado Bajo

C-LDL (mg/dL) < 70 < 100 < 130

C-no HDL (mg/dL) < 100 < 130 < 160

La apo B, es la apolipoproteína más abundante en las partículas de LDL y VLDL, por lo que podría reflejar de mejor manera el colesterol aterogénico y, en efecto, ser un buen objetivo para guiar el tratamiento (59-63). Sin embargo, no se considera en este documento por su alto costo, falta de estandarización de la técnica y baja disponibilidad nacional.

C-HDL

Respecto al C-HDL, los estudios epidemiológicos muestran que sus niveles tienen una asocia-ción inversa al riesgo de ECV (64-67). Sin embargo, estudios genéticos indican que los niveles bajos de C-HDL no son una causa directa de ECV. Más aún, los estudios que han evaluado fár-macos para aumentar los niveles de C-HDL, han fracasado en demostrar resultados positivos en el RCV (29, 68-73). Por todo lo anterior, no se considera al C-HDL como un objetivo primario del tratamiento farmacológico. Su manejo se basa fundamentalmente en los cambios del es-tilo de vida, que puede lograr una variación de hasta un 10%. Los niveles óptimos de C-HDL son ≥ 50 mg/dL en mujeres y ≥ 40 mg/dL en hombres.

Orientación Técnica Dislipidemias, MINSAL 2018

Función renalVFGe y Microalbuminuria

a) Creatinina:

Ø Producto de catabolismo creatina muscular.

Ø VN: H 0,5-1,3/M 0,3-1,1Ø Eliminación renal, sin reabsorción

tubular.Ø Indicador para determinar función

renal. àVFGe MDRD

Clasificación ERC

b) Microalbuminuria

u NORMAL: paso de proteínas a través del glómerulo renal es despreciable (<30 mg en 24 horas).

u DAÑO RENAL: presencia de proteínas en la orina.

v Fase inicial: la primera proteína que traspasa la membrana glomerular y que se detecta en la orina es la albúmina. ➣ «Fase de albuminuria» o, incorrectamente, «microalbuminuria» (entre 30 y 300 mg en 24 horas)

v Fases más avanzadas: además de la albúmina (>300 mg en 24 horas) se detectan en la orina otras proteínas distintas. ➣ «Fase de proteinuria».

Pesquisa Nefropatía en DM.

uMicroalbuminuria cuantitativa, índice albuminuria/creatininuria: anual.

uFunción renal:

1)Anual.

2)Si VFGe < 60 ml/min: trimestral.

Pes

qui

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pat

ía e

n D

M.

Caso Clínico

JTO, 77 añosu AM: DLP, GAA, Hipotiroidismo,

Ca de Próstata operado.

u AQx: Ca de próstata.

u Fármacos: LVTX 75 ug/día.

u MC: Control crónico con médico (12/18).

u Examen físico:

1) Signos RI

2) PAizq: 142/90, PAder:140/86

u Laboratorio (11/18): Gli 108, Crea 1.33, BUN 23.5, HDL 47, TGC 201, LDL 152, TSH 1,92.

u Diag: Obs. HTA, DLP, ERC 3a, GAA, Hipotiroidismo, Ca próstata operado.

u Planes:

1) Control en 1 año.

2) Perfil de PA.

3) Control con Nutricionista.

JTO, 77 añosØ MC: Control crónico con

nutricionista (12/18).

Ø HC: “Realiza cambios de alimentación este mes: cambio a pan integral, suspende pan al almuerzo, reemplaza once por cena, recibe régimen hipocalórico en su trabajo”.

Ø Actividad física: No.

Ø Examen físico:

1) Peso: 78,3, Talla 1,7; IMC:27,093.

2) CC: 92 cm.

u Indicaciones:

1) Baja 1,2 kg en 1 mes, felicito.

2) Pauta régimen hipograso con selección AG mono y poliinsaturados, rico en fibra.

3) Educo en porciones y horarios. Actividad física.

3) Consumir 6 vasos de agua/día.

u Próximo control: ALTA INTEGRAL.

Gracias por su atención

Bibliografía

u II Consenso de la Sociedad Chilena de Endocrinologi a y Diabetes sobre resistencia a la insulina. Rev Med Chile 2015; 143: 637-650.

u http://www.elsevier.es/es-revista-atencion-primaria-27-articulo-como-valorar-microalbuminuria-14176

u http://files.sld.cu/endocrinologia/files/2011/01/hipoglucemia.pdf

u Farreras-Rozman Medicina Interna, XVIII Edición, Volumen II. Sección VI: Metabolismo y nutriciòn. Capítulo 222, Diabetes Mellitus.

u http://www.medigraphic.com/pdfs/evidencia/eo-2010/eo101f.pdf

u http://www.medigraphic.com/pdfs/medlab/myl-2010/myl105-6b.pdf

u https://labtestsonline.es/tests/peptido-c

u https://scielo.conicyt.cl/pdf/rmc/v143n5/art12.pdf

u https://instituciones.sld.cu/pdvedado/files/2016/06/Manejo-de-la-hiperglucemia-inducida-por-fßrmacos.pdf

u https://scielo.conicyt.cl/scielo.php?script=sci_arttext&pid=S0034-98872002001100004