La complejidad ética asociada a los avances tecnológicos en el Cribado neonatal

Teresa Pàmpolstpampols@clinic.ub.es

Sección Errores Congénitos del Metabolismo-IBC. Ser vicio de Bioquímica y Genética Molecular. Hospital Clínic de Barcelona

Comisión de Ética de la AEGH

1. Introducción: Los principios básicos de la ética médica y los programas de cribado neonatal

2. Los avances tecnológicos, la generación creciente de información y por lo tanto de hallazgos incidentales.

3.El crecimiento exponencial de la información: El uso de las tecnologías de secuenciación masiva (NGS) en el cribado neonatal

1. Introducción: Los principios básicos de la ética médica y los programas de cribado neonatal

Características del cribado neonatal relevantes para la reflexión ética:

•Es un cribado genético

•Se aplica a población asintomática

•Solo una pequeña parte de la población sometida al cribado padece la enfermedad y por lo tanto se beneficiará de la intervención.

•Es una población vulnerable que no puede ejercer su autonomía y requiere protección

•Es una intervención de salud pública

•Como la mayoría de intervenciones puede producir efectos adversos

El modelo “principialista” de la ética m édica * aplicado al cribado neonatal

Respeto por la Autonomía de las personas

Información previa adecuada incluyendo la voluntariedad de la participación. El recién nacido no puede ejercerla y como sujeto vulnerable requiere protección

Principios de beneficencia y no-maleficencia

Relevante para la población diana. Tecnología científicamente robusta, válida y efectiva. Disponibilidad de medidas preventivas o terapéuticas.

Disminuir al máximo los posibles efectos adversos

Principio de equidad y justicia

Garantía de acceso universal y equitativo. Desarrollo de políticas de cribado que tengan en cuenta la dimensión ética de los

costos/efectividad

*Beauchamp TL, Childress JF (1994). Principles of biomedical ethics. 4th ed. Oxford: Oxford University Press.

Confidencialidad/ Privacidad

Autonomia/Consentimiento

No-discriminación

Dignidad humana

Derecho a vivir y a la integridad

Solidaridad y altruismo

Conceptos éticos importantes en genética que se enc uentran en el marco normativo internacional

Compartimos el mismo genoma básico, si bien hay variaciones individuales que nos distinguen, la mayoría de nuestras características

genéticas están presentes en los demás.

El conocimiento genético nos relaciona moralmente, compartir nuestro patrimonio genético puede ayudar a otros y nos une en un interés común

por la investigación genética con fines médicos

Ley 14/2007 de 3 de julio de Investigación biom édica

1. Los avances tecnológicos, la generación creciente d e información y por lo tanto de hallazgos incidentales.

Los avances tecnológicos, entre ellos las tecnologí as “multiplex” generan cada vez mas información

HPLC o Electroforesis capilar para el cribado de la Anemia falciforme

MS/MS para el cribado de trastornos del metabolismo intermediario

Métodos de secuenciación masiva o NGS

La probabilidad de encontrar resultados no relacionados con el objetivo aumenta proporcionalmente con la cantidad de información recogida

En el caso de las NGS los médicos podrían llegar a verse abrumados por su complejidad, los pacientes verse sometidos a pruebas de seguimiento innecesarias y los costos de la medicina genómica incrementarse substancialmente con escaso beneficio para los

pacientes, cuestionando incluso los beneficios globales para la sociedad de la medicina genómica

.

Hallazgos incidentales

Resultados no relacionados con el objetivo, Hallazgos inesperados, hallazgos o variantes secundarias, Hallazgos fortuitos, Hallazgos

incidentales

Incidental findings, unsolicited findings, off-target results

Generalmente se define Hallazgo incidental o inesperado como:

Un hallazgo concerniente a un individuo encontrado en el transcurso de una investigación o de la práctica clínica que tiene importancia para su salud o decisiones reproductivas, pero que

está fuera de los objetivos del estudio.

Los Hallazgos incidentales son consubstanciales con la investigación y con la práctica clínica ( ej. los incidentalomas en

los estudios de imagen)

Plantean retos en el aspecto práctico, legal y ético y por ello se concede una importancia creciente a su manejo y revelación

Los hallazgos incidentales pueden ser:

No anticipables si no podían haberse anticipado en base al estado actual de conocimientos científicos

Anticipables en el caso de que vayan asociados al procedimiento o prueba

Se entiende que un hallazgo incidental anticipable es activamente observado por el profesional

Un “hallazgo descubrimiento” sería prestar atención a una amplia gama de resultados que puedan revelar cualquier cosa

interesante

En el cribado neonatal son hallazgos incidentales anticipables

La detección de recién nacidos portadores ( ver póster específico)

La obtención de información acerca de trastornos no incluidos en el programa

Las obligaciones éticas asociadas al descubrimiento, revelación y manejo de los hallazgos incidentales conciernen

a los profesionales sanitarios y a los proveedoresde los servicios de salud y deben tener en cuenta los 4 principios

básicos de la ética médica :

Respeto por la autonomía

Maximizar beneficios, minimizar daños

Equidad y justicia

Así como

La ética personalista de las responsabilidades y deberes

Hay un consenso en que hay que establecer un planpara la revelación de los hallazgos que debe

considerar factores técnicos y éticos

Los aspectos técnicos a considerar son la solidez o robustezcientífica del hallazgo o resultado y su utilidad clínica , es decir si tiene implicaciones “accionables” para la salud y bienestar físico y

emocional

En este caso para decidir el curso de acción habría que considerar si el beneficio neto para el niño es:

Importante

Únicamente posible

Muy improbable

Un hallazgo incidental en un programa de cribado que puedacomportar beneficios netos importantes para el niño puesto

que posibilitará el ofrecimiento de intervenciones quemejoren su salud, plantea la obligación moral

de revelarlo

Si el beneficio es únicamente posible la decisión de la revelaciónsería condicionada o discrecional

Si es el beneficio es improbable y crea incertidumbre y distrés no debería revelarse

En tanto que dicha ley aplica al cribado de enfermedades genéticas todo lo concerniente a pruebas genéticas, cabria considera que “anticipar y

comunicar”, ofreciendo consejo genético y preservando el derecho a no saber sería la actuación adecuada

3.El crecimiento exponencial de la información:El uso de las tecnologías de secuenciación masiva ( NGS)en

el cribado neonatal

Hace 10 años se sugirió que sería posible “secuenciar los recién nacidos” y obtener un mapa completo de marcadores genéticos clave o incluso un genoma completo, de manera que podría archivarse en la historia clínica y podría usarse a lo largo de toda la vida para manejar riesgos de enfermedades y respuesta a los medicamentos

www.hgc.gov.uk

2005

personalizadapredictiva,preventivaparticipativa

En el empleo de las NGS en el CN si bien plantea desafíos prácticos, financieros y éticos que lo hacen difícil e incluso improbable para algunos, otros piensan que es el punto final en el desarrollo de la medicina genómica de las 4 P:

Este cribado integraría de forma continuada el conocimiento genético a lo largo de nuestras vidas y produciría un aumento de conocimientos y el desarrollo de tratamientos para enfermedades raras poco conocidas y no tratables

2010

Aspectos éticos

Respeto por las personas*Autonomía, Privacidad, Protección de la seguridad de los datos, consentimiento informado robusto

Beneficencia hacia el publico*

Minimizando el daño personal y compartiendo datos con clínicos, investigadores

Administración responsable

Libertad intelectual y responsabilidad

Deliberación democrática

Justicia y equidad

Canalizando los beneficios a todos los que potencialmente puedan beneficiarse y asegurando que los riesgos no recaigan de manera desproporcionada en grupos vulnerables

* Implican ciertos conflictos de valores

Limitaciones económicas

La predicción de que las NGS podrían aplicarse al CN sin incrementar substancialmente los costos del programa es incierta

Actualmente en Europa el coste está entre 0,46 €/RN (Serbia 2 enfermedades ) y 43,24 €/RN (Holanda 17 enfermedades)*

Illumina ha anunciado el genoma por 1000 $ pero no incluye los costos del almacenamiento, manejo y análisis del diluvio de datos ni el tiempo de los

profesionales para el asesoramiento y comunicación de resultados

Lo cual no parece encajar con los actuales presupuestos de salud pública

*

En cualquier caso, aunque una prueba sea barata y aplicable a gran escala, la infraestructura, recursos humanos para proporcionar formación, asesoramiento y seguimiento son mucho mas costosos

Para la asignación de recursos deben tenerse en cuenta además de las consideraciones económicas, las nociones de justicia, equidad, libertad personal, factibilidad y regulaciones legales

Limitaciones interpretativas y riesgos éticos

La correlación genotipo/ fenotipo falla a menudo

Para una traslación responsable al CN se debería incluir el valor pronóstico y la penetrancia de las mutaciones identificadas

Dificultades para los clínicos para interpretar y comunicar de manera efectiva los datos genéticos generados por los métodos de genotipado

Decidir que información se debe revelar

Que hacer con los resultados que no requieren intervención médica inmediata o con los resultados para los cuales las implicaciones clínicas no son claras ya que pueden crear daños psicosociales no deseables en los padres

Ignora el derecho a decidir hacerse pruebas para enfermedades severas de aparición tardía a la edad apropiada

Recibir la información tan precozmente puede ser dañino y viola el derecho del niño a un futuro abierto y elimina la opción de ignorar este tipo de riesgos

El consentimiento paterno puede no ser realmente informado debido a la multitud de trastornos y los a menudo impredecibles efectos de las diferentes mutaciones en un gen

Cuestiones respecto al almacenamiento a largo plazo, acceso y uso de la secuencia:

Es posible que el almacenamiento en el período neonatal sea prematuro ya que surgirán nuevas tecnologías que proporcionarán mejor información y a menor coste y quizás será preferible volver a secuenciar cuando se estime necesario

Dificultades para mantener la confidencialidad y protección de la privacidad

Garantizar el anonimato de los datos de la secuencia completa aparte de que puede ser muy costoso puede incluso ser imposible

Cualquier aproximación al CN mediante NGS ha de ser coherente con los principios generales para la aplica ción de

pruebas genéticas en menores :

La justificación principal es clasificar la causa de los síntomas cuando el inicio es en la infancia o cuando la información lleva a una acción

inmediata para prevenir o mejorar los síntomas

Sino la prueba debe retrasarse hasta que el menor pueda consentir y recibir el consejo genético pre-prueba en el cual se presta especial atención a :

Los resultados

La confidencialidad de la información genética,

La voluntariedad de acceso

La responsabilidad con los familiares biológicos

El impacto psicológico de la prueba

El recién nacido no está en condiciones de consentir y la decisión la toman los padres:

En algunos países ni siquiera los padres pueden decidir, porqué el programa es obligatorio por ley en base a los beneficios del cribado

Sin embargo, en base al principio ético de autonomía hay países que siguen otros procedimientos :

“opt-out” Se aplicará el cribado a sus hijos a menos que especifiquen que no lo quieren

“opt-in” Se pregunta específicamente a los padres si están de acuerdo en que se aplique el cribado a su hijo

El sistema “opt-out” sin consentimiento explícito es muy frecuente porque se actúa en el mejor interés de la salud del niño y el CN es parte de los cuidados pediátricos habituales.

La introducción de las NGS implicará cambios en el proceso

El consentimiento en el CN

La secuenciación masiva no ha de ser empleada de momento como prueba primaria en el cribado neonatal

No obstante, en el 2012 el NIH abrió una convocatoria con un presupesto de 25 millones de dolares para un programa de 5 años en busca de propuestas para estudiar la secuenciación genómica en el

periodo neonatal

http://grants.nih.gov/grants/guide/rfa-files/RFA-HD-13-010.htlm.

El uso responsable de las NGS en un programa de salud pública como el CN no debe ser dictado por las tecnologías disponibles

(Imperativo tecnológico : Si puede hacerse debe hacerse) sino en base al potencial para la Salud pública y el mejor interés de la

población diana: La justificación primaria para el CN es el interés por la salud del niño.

Los beneficios para la familia o la sociedad son valiosos pero secundarios

Las NGS podrían ser empleadas bajo el paradigma del CN seleccionando mutaciones y genes claramente patogénicos con

penetrancia alta y con posibilidad de intervenciones preventivas y terapéuticas aceptables , secuenciando genes diana en un panel en lugar de secuenciar el genoma entero, con ello se estaría de acuerdo

con las recomendaciones de la ISNS

Otras opciones para las NGS serían:

Su uso como segunda prueba para los positivos del cribado actual

(Usándolo con criterio y complementándolo con los métodos de la genética bioquímica)

Su empleo en la UCI pediátrica en el recién nacido sintomático

“La disponibilidad de las NGS crea grandes expectativas respecto a su potencial en el contexto del CN. Sin embargo, su

implementación tomará tiempo (años) y requerirá un debate social y profesional sobre los objetivos deseables del CN con , todos los agentes implicados. Realmente queda todavía mucho por aprender en términos científicos así como en los aspectos

éticos, legales y sociales de estas aproximaciones en la asistencia sanitaria y en los programas de salud pública;

debemos evitar acciones apresuradas y la aplicación prematura de estas herramientas y aproximaciones a los

programas de CN”

¡Muchas gracias por su atención!

Ver también

Pregunta ¿En que países europeos es obligatorio el CN?En las páginas 20-21 se indica en que países el CN es obligatorio por ley.

La información que aparece sobre España es que se ha respondido “Yes” a la pregunta porque se ha interpretado en el sentido de que es obligatorio que las autoridades sanitarias ofrezcan el cribado de las enfermedades incluidas en la cartera básica de servicios. Sin embargo en el contexto del cribado neonatal normalmente la pregunta se refiere a si es obligatoria para los padres aceptar, en España no lo es, ya que la LIB establece que el acceso a las pruebas genéticas y cribados genéticos ha de ser voluntario.

La situación en España ante esta pregunta concreta sería por lo tanto la misma por ej. que la de Alemania : obligatorio ofrecerlo, participación voluntaria