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KPC, VIM, NDM1, MCR-1

¿Qué es esto?

Ana M. Ocampo MSc

Docente, Escuela de Microbiología

Simposio para entender y afrontar el peso de la Resistencia a loscarbapenémicos como problema de salud pública

LOS CARBAPENÉMICOS

2Nordmann P et al. Lancet Infect Dis. 2009;9(4):228-36.

Morbilidad y mortalidad

Ertapenem, imipenem, meropenem, doripenem

Tratamiento de elección para infecciones por BGN multirresistentes y produtores de

BLEEs y AmpC

RESISTENCIA

3

Resistencia a los carbapenémicos en Bacilos gram negativos


Bush K, Jacoby GA. Antimicrob Agents Chemother. 2010;54(3):969-76. Nordmann et al. 2012. Trends in Molecular Medicine 18:; 263-272

Disminución de la permeabilidad

DIVERSOS MECANISMOS DE RESISTENCIA

DISMINUCIÓN O ALTERACIÓN DE PORINAS

-OmpK35: Klebsiella pneumoniae

-OmpF: Enterobacter cloacae, E. coli

-OprD: Pseudomonas aeruginosa

4


4

Degradaciónenzimática


Expulsiónactiva


BOMBAS DE EXPULSIÓN

-AcrA/B : Klebsiella pneumoniae, Enterobacter cloacae, E. coli

-MexA/B-OprM: Pseudomonas aeruginosa

5



Bush K, Jacoby GA. Antimicrob Agents Chemother. 2010;54(3):969-76. Nordmann et al. 2012. Trends in Molecular Medicine 18:; 263-272

Degradaciónenzimática


Expulsiónactiva

HIPER PRODUCCIÓN DE B-LACTAMASAS SUMADO A DEFECTOS DE LA PERMEABILIDAD

- Β-lactamasas AmpC o BLEEs

E. cloacae, K. pneumoniae


CARBAPENEMASAS

Nordmann P et al. Lancet Infect Dis. 2009;9(4):228-36.Bush K, Jacoby GA. Antimicrob Agents Chemother. 2010;54(3):969-76.

Representan la familia más versátil de B-lactamasas, con unaamplitud de espectro incomparable con otras B-lactamasas

Aunque se conocen como "carbapenemasas", muchas de estas enzimasreconocen todos los B-lactámicos y la mayoría son resistentes frente a la inhibición por los inhibidores comercialmente disponibles

KPC-2

VIM

OXA

Clase Molecular

(Clasificación de

Ambler)

Grupo Funcional

(Clasificación de

Bush)

Ejemplos de

Enzimas

A 2f KPC,

NMC, IMI

B 3 VIM, IMP, NDM

D 2d OXA-48

Se encuentran en Genes localizados en plasmidosasociados a elementos

genéticos móviles

Amplia diseminación

CARBAPENEMASAS

Descritas desde 1980s- Introducción del imipenem.

Inicialmente: Bacillus cereus, Bacteroides fragilis y Stenotrophomonas malthophilia

1882 Primer carbapenemasa identificada en Enterobacterias: SME-1 en Londres

1990s: Bacterias Importancia clínica

Aumento sustancial en los últimos 10 años

No todas confieren el mismo nivel de resistencia a carbapenémicos

CARBAPENEMASAS

Trends in Molecular Medicine May 2012, Vol. 18, No. 5

Sustratos y perfiles de inhibición de las carbapenemasas

Clase

Molecular

Grupo

Funcional

Ejemplos

de

Enzimas

Perfil de hidrólisis Perfil de inhibición*

PenicilinasCefalosp

1 \ y 2G

Cefalosp

3GAztreonam

Carbapenémi

cosEDTA

Ac.

clavulánico

A 2f

KPC, + + + + + - ±

NMC, IMI + + ± + + - +

B 3VIM, IMP,

NDM+ + + - + + -

D 2d OXA-48 + + - - + - -

CARBAPENEMASAS

SERIN CARBAPENEMASAS

Nordmann P et al. Lancet Infect Dis. 2009;9(4):228-36.

Bush K, Jacoby GA. Antimicrob Agents Chemother. 2010;54(3):969-76.

CROMOSÓMICAS

IMI- imipenemase (E. cloacae)

Nmc-A- non-metallocarbapenemase-A (E. cloacae)

Sme-1- Serratia marcescens enzyme

TRANSFERIBLES

KPC- Klebsiella pneumoniae carbapenemase

GES- Guiana extended-spectrum

CLASE A

Queenan et al. Clin Microbiol Reviews 2007;20(3):440-58

PenicilinasCefalosporinas 1

Cefalosporinas 3 (-)Aztreonam (-)Carbapenémicos (-) ( > imipenem)

InhibiciónTazobactam ácido clavulánico (parcial)

Carbapenemasas Clase A cromosómicamente codificadas SME, IMI, NMC

No hidrolizan

Hidrólisis:

-Oximinocefalosporinas(Cefotaxime, ceftriaxona, ceftazidima, cefepime)-Cefamicinas (cefoxitin-cefotetan)

•Principales Inductores: Imipenem y cefoxitin


NMC Not metalloenzyme carbapenemase

•Enterobacter cloacae•97% de similitud aminoacídica con IMI•70% de similitud con SME•Estados Unidos, Francia, Argentina, Finlandia,China, Colombia

Carbapenemasas Clase A cromosómicamente codificadas SME, IMI, NMC





Klebsiella pneumoniae carbapenemases - KPC

• Descrita en Carolina del Norte, Estados Unidos en

1996.

• Pobremente inhibidas por ácido clavulánico y

tazobactam

• Hasta la fecha 23 variantes (KPC-2 a KPC-24)

• Las variantes KPC-2 y KPC-3 son las más frecuentes

y asociadas a brotes epidémicos

KPC-2





Penicilinas

Cefalosporinas 1,2, 3,4

Carbapenémicos

AztreonamInhibición ácido

Borónico

Hidrólisis:

NO HidrólisisCefamicinas (Cefoxitin-

cefotexan)



El gen blaKPC usualmente se encuentra en un transposón (Tn4401), el cual ha mostrado

gran facilidad de insertarse en cualquier entorno genético y en variedad de plásmidos

Estos plásmidos con frecuencia portan genes de resistencia a otros antimicrobianos como

aminoglucósidos, quinolonas, trimetoprim, sulfonamidas y tetraciclinas

Gen KPCOtros genes de resistencia

Klebsiella pneumoniae

P. aeruginosa

K. oxytocaEnterobacter spp.C. freundii. S. marcescens S. enterica.E. coli



DISEMINACIÓN

Después de su aparición, se extendió al resto de los Estados Unidos, a Israel, Grecia

y Colombia, presuntamente asociado con el desplazamiento de pacientes infectados

17Munoz-Price et al. The Lancet. 2013;13:785-796

Distribución global de cepas productoras de carbapenemasas KPC



DISEMINACIÓN

Después de su aparición, se extendió al resto de los Estados Unidos, a Israel, Grecia

y Colombia, presuntamente asociado con el desplazamiento de pacientes infectados

OTROS FACTORES????

• La propagación de KPC en Klebsiella pneumoniae se ha limitado a clones

específicos (~ 10% de los clones descrito)

• La gran mayoría de cepas KPC-Kp aisladas alrededor del mundo pertenecen a un

grupo de clones muy cercanos genéticamente: el grupo clonal 258 (GC258)

K. pneumoniae resistente a carbapenémicos: Grupo Clonal GC258

19


KPC a nivel local

COLOMBIA, PAÍS ENDÉMICO PARA

KPC

1. Villegas et al. Antimicrob Agents Chemother.

2006;50(8):2880-2.

2. Lopez et al. Clin Microbiol Infect. 2011;17(1):52-6.

3. Leal et al. Clin Microbiol Infect. 2009;15(S4):S625. ISSN:

1198-743X. 2009.

4. Pacheco et al. Biomedica. 2014;34 Suppl 1:81-90.

5. Mojica et al. Int J Antimicrob Agents. 2012;40(3):277-9.

6. Villegas et al. Antimicrob Agents Chemother.

2007;51(4):1553-5.

7. Saavedra et al. Biomedica. 2014;34 Suppl 1(1):217-23.

8. Vanegas et al. J Clin Microbiol. 2014;52(11):3978-86.




CLASE D:

• OXA (“Oxacilinasas”)

• Las β-lactamasas plasmídicas más prevalentes a finales de los 1970s e inicios de 1980s.

• Grupo muy heterogéneo: todas son penicilinasas con acción sobre cloxacilina y oxacilina. Algunas son cefalosporinasas o carbapenemasas

• Pobremente inhibidas por ácido clavulánico y EDTA




OXA-48

• Identificada por primera vez en un aislamiento de K. pneumoniae de Turquía en 2004.

• Generalmente asociada a miembros de Enterobacteriaceae

Penicilinas

Imipenem

Cefalosporinas de espectro extendido

Otros carbapenémicos (excp. Defectos en porinas)~




OXA-48

Inicialmente solo en pacientes de Turquía o con algún nexo con dicho país.

Actualmente endémica en países Mediterráneos, del medio oriente, del norte de África, y otros países europeos.

Recientemente reportada en Estados Unidos, Canadá, Argentina, Brasil y Colombia.




OXA-48

METALO-ß LACTAMASAS(CLASE B)

PenicilinasCefoxitin-cefotexanCefalosporinas 1,3,4 Carbapenémicos

Inhibición por EDTA

IMP-1Imipenemase (plásmido, S. marcescens, P. aeruginosa)

VIM Verona integron-encoded metallo-β-lactamase (integrones, P. aeruginosa)

NDM New Delhi metallo-beta-lactamase ( plásmido) (2010)

Hidrólisis:

No hidrolizan

Aztreonam


NDM: New Delhi Metallo-B-Lactamase

Descrita en Suecia en de K. pneumoniae aislada de un paciente que había viajado a New Delhi (2008).

Desde entonces: Alta frecuencia en centros de salud, y diversos nichos ambientales en la India.

Agosto de 2010: Europa Occidental, América del Norte, Australia y el Lejano Oriente, muchas veces se ha atribuido a pacientes que presentan nexos con el subcontinente Indio (India, Pakistán y Bangladesh)

Principalmente en E. coli y K. pneumoniae, pero también en no fermentadoras

En América Latina: Dos cepas de K. pneumoniae productoras de NDM en Guatemala provenientes de pacientes pediátricos sin antecedentes de viajes



Características propias: Problema de Salud pública: Se presenta en varias especies y clones no relacionados Diseminación ambiental. Frecuente en K. pneumoniae: Hospitalario - E. coli: comunidad

La prevalencia creciente bacilos gram negativos multirresistentes,

productores de carbapenemasas se ha convertido en un problema

de salud pública

Evolución del problema

Re-introducción

y uso extensivo

de la colistina

Resistencia

Munoz-Price et al. The Lancet. 2013;13:785-796

Skov, RL et al. Eurosurveillance, 2016: 21(9)

Colistina: mecanismos de

resistencia

• Inserciones que inactivan el

gen,

• Mutaciones

• Delecciones

Modulación cromosómica de los sistemas reguladores que conducen a la

modificación del lípido A

Reducción en la carga neta negativa del lípido A

Afinidad reducida por la colistina

pmrA/B

phoP/QmgrB

++++

ITALIA

2011-2013 Brotes

2013-2014 Estudios de vigilancia

43-50 % de resistencia a colistina en

K. pneumoniae KPC

•Terapia previa con Colistina

•Colonización previa por K. pneumoniae KPC

•Terapia previa con ß -lactámicos/Inhibidor

de ß -lactamasas

•Charlson ≥3

•≥3 hospitalizaciones previas

Cannatelli A, Antimicrob Agents and Chemother. 2013;57(11):5521–26

Colistina: mecanismo de

resistencia transferible

Identificación de genes plasmídicos: mcr-1 y mcr-2

Liu YY et al. Lancet Infect Dis. 2016;16(2):161-8

Skov, RL et al. Eurosurveillance, 2016: 21(9)

E. coli. K. pneumoniae, Enterobacter cloacae, E. aerogenes, y Salmonella entérica

Resistencia a colistina:

Colombia

Muchas gracias

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