Jueves 19.35 Dr. Bruna

DR. I. BRUNA CATALÁN

Director Médico de HM Fertility Centers

NUEVOS CONCEPTOS SOBRE EL

SÍNDROME DE OVARIO POLIQUÍSTICO

http://eserpblog.com/wp-content/uploads/2013/02/HM-Hospitales.jpg

¿A QUÉ NOS ESTAMOS REFIRIENDO CUANDO HABLAMOS DE SOP...?


CLASIFICACIÓN DE LAS AMENORREAS (OMS)

Hipotálamo-Hipofisarias OMS Tipo 1:

Hipogonadotrópicas

Ninguna logra concebir si

ayuda de los TRA

Anovulación OMS Tipo 2:

Normogonadotrópicas

La mayoría logran concebir

con/sin ayuda de los TRA

Fallo ovárico OMS Tipo 3:

Hipergonadotrópicas

Concepción muy remota sin

ayuda de ovodonación

Amenorrea uterina


Eje Hipotálamo-Hipofiso-Ovárico


¿SÍNDROME DE OVARIO POLIQUÍSTICO…? Riesgo de alta

respuesta a la

estimulación folicular



• El síndrome de ovario poliquístico es la endocrinopatía crónica más frecuente en

mujeres en edad reproductiva, con una prevalencia “general” del 5 al 12%. Prevalencia

superior al 25% en mujeres infértiles.

• Síndrome, no enfermedad, por presentar:

- múltiples potenciales etiologías

- heterogéneo: expresión clínica variable

• Sus características clínicas principales son el hiperandrogenismo y la anovulación

crónica.

Reproductivos

Metabólicos

Intolerancia a la glucosa, DM2,

riesgo de enf. cardiovascular…

Psicológicos

Depresión, rechazo a la imagen

corporal, pobre autoestima…

Obstétricos

• Está asociado con trastornos:

Abortos, diabetes gestacional,

HTA. complicaciones neonatales… Hiperandrogenismo, ciclos

menstruales irregulares,

infertilidad…

El SOP es una Endocrinopatía crónica...


• Descrito por Stein y Leventhal (1935).

• Trastorno anatómico

Stein IF, Leventhal ML.

Amenorrhoea associated with bilateral polycstic ovaries.

AJOG 1935; 29: 181-91.

El SOP fue descrito...


Ciclos irregulares…

Acné

Hirsutismo

Problemas

estéticos y

menstruales

Salud a largo plazo Edad

Síndrome Metabólico

Desórdenes lipídicos,

Diabetes, HTA,

Enfermedad Cardiovascular,

Cáncer.

Anovulación, Infertilidad, Abortos

Pre-eclampsia, Diabetes gestational…

Disfunción

Reproductiva

El SOP es una endocrinopatía crónica

con repercusión a corto y largo plazo…




CRITERIOS DIAGNÓSTICOS DEL SÍNDROME METABÓLICO

OMS (1999) NCEP (2001)

Al menos 3 de estos 5 criterios: Insulinoresistencia o DM tipo II y

al menos 2 de los siguientes

criterios:

• Obesidad con IMC >25 kg/m2

• Hipercolesterolemia

con trigliceridos >150 mg/dl

y/o HDL-C <39 mg/dl

• HTA ≥140 / ≥90

• Glucosa basal ≥110 mg/dl o en

tratamiento con antidiabéticos.

• Obesidad androide con perímetro

abdominal >88 cm.

• Trigliceridos > 150 mg/dl.

• HDL-C < 40mg/dl.

• HTA ≥135 / ≥85 o en tratamiento

antihipertensivo.

Checa MA et al. Síndrome de Ovario Poliquístico; Ed. Panamericana 2005.

NCEP: National Cholesterol Education Program.


Brinton LA et al. Fertil Steril 2010; 94: 1787-92.




Dumesic DA et al. Steroids 2013; 78 (8): 782.785.

• Las mujeres con SOP tienen 2,7 veces incrementado el riesgo de desarrollar un

cáncer de endometrio.

• El riesgo de cáncer de endometrio se reduce un 50–70% con el uso de ACO durante

4–12 años.

• Un subgrupo de mujeres con SOP pueden tener incrementado el riesgo de

desarrollar un cáncer de ovario.

• Las mujeres con SOP NO tienen un riesgo superior de cáncer de mama, si se

controla su tendencia al sobrepeso y a la obesidad.




Factores ambientales y familiares

Genes protectores

y desencadenantes

Foliculogénesis y

Esteroidogénesis

Secreción o acción

de la insulina

Genes

proinflamatorios

Hiperandrogenismo

Exposición prenatal

a los andrógenos

Re-programación de múltiples órganos

Obesidad central

Secreción anormal de LH

Insulino resistencia

El SOP es una Endocrinopatía crónica de probable base

poligénica sobreexpresada y origen familiar…

Muchos grupos de investigación sugieren

que el origen del SOP reside en el periodo

fetal, involucrando la programación de ejes

metabólico/endocrinos, especialmente

relacionados con el metabolismo de los

carbohidratos y de la secreción adrenal.


Dos de tres:

1.- Oligomenorrea (< de 6-9 meses por año) u Oligo-Ovulación.

2.- Hiperandrogenismo clínico (Ferriman-Gallwey Score >8) o Bioquímico.

3.- Morfología ultrasónica de Ovarios poliquísticos(≥12 FA por ovario o Volumen ovárico ≥10 cm3)

The Rotterdam ESHRE/ASRM‐sponsored PCOS consensus workshop group. Hum Reprod 2004; 19 (1): 41-47.

El SOP es una Endocrinopatía crónica definida por consenso…

• Es importante excluir otros desórdenes con presentación clínica similar (Hiperplasia adrenal, Hiperprolactinemia, Álteraciones tiroideas, Síndrome de Cushing, Tumores secretores de

andrógenos…).

• En mujeres obesas con SOP es necesario descartar un síndrome metabólico.

• Finalmente, en caso de resistencia insulínica muy marcada, hay que descartar otros

síndromes (p.e.. Síndrome de HAIR-AN).


La mayoría de los criterios diagnósticos del SOP están basados

en la opinión de expertos, el nivel más bajo de evidencia…

Diamanti-Kandarakis E et al. Endocrine Reviews 2012; 33 (6): 981-1030

Wang R and Mol BW. Hum Reprod 2017 Feb; 32 (2): 261-264.

SOP y Medicina Basada en la Evidencia (MBE)


¿Qué aprecia en esta ilustración…?

¿Y en esta otra…?



En medicina, lo que al final se define por consenso…

Deja entender que las cosas no están tan claras...

El SOP es una Endocrinopatía crónica definida por consenso…


NIH/NICHD 1992 ESHRE/ASRM (Rotterdam criteria) 2003 ANDROGEN EXCESS SOCIETY 2006

Exclusión de otros desórdenes

productores de secreción androgénica

excesiva.



excesiva.



excesiva.

Incluye: Incluye: Incluye:

• Hiperandrogenismo clínico y/o

bioquímico


bioquímico


bioquímico

• Alteraciones menstruales • Oligo-ovulación o anovulación

• ECO: Ovarios poliquísticos

• Disfunción ovárica y/o ECO: ovarios

poliquísticos

NIH/NICH: National Institutes of Health/National Institute of Child Health and Human Disease.

ESHRE/ASRM: European Society for Human Reproduction and Embryology/American Society for Reproductive Medicine.

Criterios para el diagnóstico de SOP

PCOS is a chronic endocrinopathy defined by consensus… El SOP es una Endocrinopatía crónica definida por consenso…


¿Cuál es la prevalencia del SOP…?

NIH/NICHD 1992

ESHRE/ASRM (Rotterdam

criteria) 2004

ANDROGEN EXCESS SOCIETY

2006

PREVALENCIA: 8.7 + 2.0% PREVALENCIA: 17,8 + 2.8%

PREVALENCIA: 12,0 + 2.4%,

Criterios para el diagnóstico de SOP

March WA et al. Hum Reprod 2010; 25 (2): 544-51

• La prevalencia del SOP varía dependiendo de los criterios diagnósticos que se incluyan…


Diamanti-Kandarakis E et al. Endocrine Reviews 2012; 33 (6): 981-1030.

Broekmans SG et al. BJOG 2006; 113: 1210–1217.

• La prevalencia del SOP es 1.5 veces mayor cuando se utilizan los criterios de Rotterdam.

• El SOP representa el 55-91% de las anovulaciones Tipo II de la OMS.

• Es la causa más frecuente de hirsutismo (71%).

• Rasgo ancestral previo a que los seres humanos abandonaran África.

Entonces… ¿Cuál es la “verdadera” prevalencia del SOP…?


Azziz R et al. The Androgen Excess and PCOS Society criteria for the polycystic ovary syndrome: the complete task force report.

Fertil Steril 2009; 91 (2): 456-488.

¡¡ El SOP puede tener hasta15 fenotipos… !!


Fenotipo A

(60%) Fenotipo B

(7%)

Fenotipo C

(16%)

Fenotipo D

(16%)

Anovulación

Ecografía Hiperandrogenismo

FENOTIPOS DEL SOP

Mediante las combinaciones de los distintos criterios diagnósticos, se identifican

4 fenotipos básicos de SOP:

A.- Hiperandrogenismo (clínico o

bioquímico), anovulación crónica y

ovarios ecográficamente poliquísticos.

C.- Anovulación crónica y

ovarios ecográficamente

poliquísticos, pero SIN

Hiperandrogenismo.

D.- Hiperandrogenismo y ovarios

poliquísticos en ecografía, pero

CON ciclos ovulatorios.

Azziz R, et al. Criteria for defining polycystic ovary syndrome as a predominantly hyperandrogenic syndrome: An Androgen Excess Society guideline.

J Clin Endocrinol Metab. 2006; 91: 4237-4245.

B.- Hiperandrogenismo y

anovulación crónica.


Conway G et al. The polycystic ovary syndrome: a position statement from the European Society of Endocrinology. Eur J Endocrinol 2014; 171:1–29.

• Hoy en día, una percepción común entre los expertos médicos que se ocupan del

síndrome es que el nombre de SOP constituye una distracción que impide el progreso

científico, y no refleja las interacciones complejas que caracterizan el síndrome.

• Por un lado, la introducen el uso de la morfología ovárica, como criterio diagnóstico

añadido a la anovulación crónica y al hiperandrogenismo, ha aumentado la variedad

fenotípica de presentaciones del SOP → sobretratamiento.

• Pero por otro, la identificación de fenotipos específicos en mujeres con SOP está más

que justificada, ya que en contraste con la anovulación crónica, la resistencia a la

insulina y las anomalías metabólicas pueden dominar el síndrome a lo largo de la vida

del sujeto.


El debate sobre la definición del SOP


RESISTENCIA a la INSULINA-HIPERINSULINEMIA

… Disminuyendo o impidiendo la acción hipoglucémica de la Insulina, de manera que, ante igual

insulinemia, se producirá menor utilización de la glucosa por los tejidos periféricos.

La RI puede ser definida como un estado de ausencia de sensibilidad o de

respuesta celular a la Insulina…

La RI esta clara y definitivamente asociada a SOP y DM tipo II


↑ Amplitud y frecuencia de pulsos GnRH

↑ Inhibina

↓ Maduración folicular

HIPOTÁLAMO ↓ Dopamina

EXTRAGLANDULAR ↑ Estrógenos

↓ SHBG

SUPRARRENAL ↑ DHEA-S

HIPÓFISIS ↑/= PRL

↑ LH ↓ FSH

OVARIO ↑ Andrógenos ↓ Aromatasa

INSULINA

INSULINA y SOP


• Técnica del clamp euglucémico

• Modelo mínimo aproximado

• Test de tolerancia a la insulina

• CIGMA (Continous Infussion of Glucose with Model Assessment)

Métodos complejos y caros

(consumo de tiempo, personal

adiestrado) y no exentos de

riesgo

HOMA (Homeostasis Model Assessment):

- Cálculo de la relación entre la insulinemia y la glucemia basales ajustadas por una constante:

- Índice HOMA = insulina basal (mU/ml) x glucosa en ayunas (mmol/L) / 22.5)

- NORMAL: 1 - 2,4.

DIAGNÓSTICO DE LA INSULINO-RESISTENCIA

Matthews DR et al. HOMEOSTASIS MODEL ASSESSMENT: INSULIN RESISTANCE AND CELL FUNCTION FROM FASTING PLASMA GLUCOSE

AND INSULIN CONCENTRATIONS. Diabetologia 1985; 28 (7): 412-419.


¿La Hiperinsulinemia o el Hiperandrogenismo…?

¿QUÉ ES PRIMERO…?


• Insulino resistencia

Khan et al. N Engl J Med (1976); 294: 739-745.

Dunaif et al. Diabetes (1989); 38: 1165-1174

• Hiperinsulinemia compensatoria

Burghen et al. JCEM (1980); 50 (1): 113-116

Chang et al. JCEM (2000); 85 (3): 995-1000

• Incremento de IGF-1 libre sobreactiva la acción de la LH en la teca

Iwashita et al. Mol Hum Reprod (1998); 4 (4): 401-404

Homburg et al. Hum Reprod (1992); 7 (10): 1379-83

• Hiperinsulinemia como causa del hiperandrogenismo

(y del síndrome metabólico)

Nestler et al. JCEM (1989); 68: 1027-1032

Dunaif et al. JCEM (1990); 70: 699-704

• Insulina estimula la producción de andrógenos en las cells teca/estromales

Barbieri et al. JCEM (1986); 62: 904-910

Barbieri et al. Obstet Gynecol. (1984); 64: 73-80

RESISTENCIA a la INSULINA-HIPERINSULINEMIA

La RI esta clara y definitivamente asociada a SOP y DM tipo II


Morales AJ et al. Insulin, somatotropic, and luteinizing hormone axes in lean and obese women with polycystic ovary syndrome: common and distinct features.

J Clin Endocrinol Metab 1996; 81 (8): 2854–64.

La sensibilidad a la Insulina se reduce

un 50% (p <0,01) en las pacientes

delgadas con SOP frente a las pacientes

delgadas sin SOP.

Reducción de la sensibilidad a la

Insulina mucho más marcada en las

mujeres obesas (p <0,01) y 2 veces

superior en obesas con SOP (p <0,001),

lo que sugiere que la RI es un desorden

muy común en las mujeres con SOP…

…Y que la obesidad es un componente

adicional que contribuye a la RI en

mujeres con SOP y sobrepeso.

RESISTENCIA A LA INSULINA - HIPERINSULINEMIA

La RI está agravada por la obesidad en las mujeres con SOP


Diamanti-Kandarakis E and Dunaif A. Endocrine Reviews 2012; 33 (6): 981-1030

RI después de una sobrecarga oral de glucosa en mujeres con SOP,

en mujeres ovuladoras con hiperandrogenismo y en controles:

RESISTENCIA A LA INSULINA - HIPERINSULINEMIA

La RI está agravada por la obesidad en las mujeres con SOP


¿PORQUÉ LOS NIVELES ELEVADOS DE INSULINA

CONDUCEN AL HIPERANDROGENISMO…?

– Acciones mitogénicas y metabólicas.

– La Insulina y la IGF-1 estimulan a la enzima 17-Hidroxilasa.

– La Insulina reduce la unión de esteroides ligados a globulinas (SHBG) y de la IGFBP-1.

– La Hiperinsulinemia compensatoria a la RI da lugar a una caída en los niveles de SHBG y de la

IGFBP-1. El incremento de IGF-1 libre AMPLIFICA y ESTIMULA LA RESPUESTA de la Cel. Tecal

a la LH → (La LH estimula la Cel. Tecal para sintetizar Andrógenos…)

Cells externas Teca

Cells internas Teca

Capilares Membrana basal

Granulosa

Antro Folicular

Receptores de LH en Teca

Receptores de FSH en Granulosa

E2

FSH

LH

P

AROMATASAS

A

INSULINA e IGF-1:

COLESTEROL

IGF-1

IGF-1

LH

LH

LDL HDL

PROGESTERONA

17-OH PROGESTERONA

ANDROSTENODIONA

P450 P450

P450

P450 P450

P450

+

+

+ IGF-1

LH


Cells externas Teca

Cells internas Teca

Capilares Membrana basal

Granulosa

Antro Folicular

Receptores de LH en Teca

Receptores de FSH en Granulosa

E2

FSH

LH

A P

AROMATASAS

ESTEREIDOGÉNESIS


ESTEREIDOGÉNESIS

PREGNENOLONA PREGNENOLONA

PROGESTERONA PROGESTERONA

D-CORTICOSTERONA

(DOCA)

CORTICOSTERONA

18-OH- CORTICOSTERONA

ALDOSTERONA

17-OH-PREGNENOLONA

17-OH-PROGESTERONA 17-OH-PROGESTERONA TESTOSTERONA

11-DESOXICORTISOL

(DOC)

ESTRONA ESTRONA ESTRADIOL ESTRADIOL

21-Hidroxilasa

CORTISOL

ANDROSTENDIONA

DHEA

Aromatasas

COLESTEROL

P450 scc P450 17c

P450 arom

18-OH-Hidroxilasa

18-Hidroxilasa

11-Hidroxilasa

17-Hidroxilasa

LH

TECA

GRANULOSA

Insulina e IGF-1


FUNDAMENTOS DIAGNÓSTICOS DEL SOP

D.- DATOS ECOGRÁFICOS

B.- DATOS BIOQUÍMICOS

• Dislipidemia

• IR: O'Sullivan, Test de tolerancia oral a la glucosa, Insulinemia basal, Test HOMA.

C.- DATOS HORMONALES

• ↑ LH

• LH > FSH

• ↓ SHBG

• ↑ PRL (25% de los SOP)

• ↑ AMH

• ↑ 4-Androstenodiona

• ↑ Testosterona libre

(Testosterona biodisponible. Los datos

sólo son fiables si se miden mediante

espectrometría de masas o

cromatografía líquida).

• ↑ Testosterona Total

(Los datos sólo son fiables si se

miden mediante espectrometría de

masas o cromatografía líquida).

• FAI: TT x 3,47 / SHBG x 100

(SOP ≥4,5)

A.- DATOS CLÍNICOS

• Opsomenorrea

• Amenorrea

• Hirsutismo

• Oligo o Anovulación

• Metrorragia

• Sobrepeso


Handelsman DJ et al. Hum Reprod 2017 Feb; 32 (2): 418-422.


C.- DATOS HORMONALES

• ↑ LH

• LH > FSH

• ↓ SHBG

• ↑ PRL (25% de los SOP)

• ↑ AMH

• ↑ 4-Androstenodiona

• ↑ Testosterona libre

(Testosterona biodisponible. Los datos

sólo son fiables si se miden mediante

espectrometría de masas o

cromatografía líquida).

• ↑ Testosterona Total

(Los datos sólo son fiables si se

miden mediante espectrometría de

masas o cromatografía líquida).

• FAI: TT x 3,47 / SHBG x 100

(SOP ≥4,5)


CORTEZA

SUPRARRENAL

OVARIO

TESTOSTERONA ANDROSTENODIONA DHEA S-DHEA

50%

50%

90%

10%

100% 25%

25%

50%

SÍNTESIS DE ANDRÓGENOS


RECOMENDACIÓN

GRADO

En los casos severos de hiperandrogenismo clínico, se debe excluir el Déficit de 21-

hidroxilasa, la causa más frecuente de hiperplasia adrenal congénita, mediante la

determinación sérica de 17-OH-progesterona durante la fase folicular.

GPP

RECOMENDACIÓN

GRADO

Como el SOP es un diagnóstico por exclusión, se deben considerar y excluir

otras patologías que se asocien a ciclos irregulares (Disfunción tiroidea o

hiperprolactinemia).

GPP

Australian evidence-based guideline for the assesment and management of PCOS; 2011.

NIH evidence-based methodology workshop on PCOS; 2012..

PCOS: a position statement from the European Society of Endocrinology; 2014.

AACE/ACE/ANDROGEN EXCESS and PCOS SOCIETY; 2015.


Datos hormonales


SHBG:

• La SHBG disminuida ha demostrado ser un excelente parámetro diagnóstico del SOP,

incluso superior a la medida de la concentración del resto de los andrógenos.

• La SHBG disminuida es un marcador subrogado de la Resistencia Insulínica y del exceso

de andrógenos que predice la susceptibilidad para el desarrollo de un síndrome

metabólico o una diabetes gestacional en las mujeres con SOP.


Conway G et al. The PCOS: a position statement from the European Society of Endocrinology. Eur J Endocrinol 2014; 171: 1-29.


Datos hormonales



Conway G et al. Eur J Endocrinol 2014; 171: 1-29.





ÍNDICE DE ADRÓGENOS LIBRES (FREE ANDROGEN INDEX - FAI):

• El FAI, que calcula el ratio entre Testosterona Total y SHBG, es la medida más exacta y más

recomendada en la evaluación de la hiperandrogenemia asociada al SOP.

Testosterona Total (ngr/ml) x 3,47 / SHBG (nmol) x 100

(valores normales <4.5)


Datos hormonales


RECOMENDACIÓN

GRADO

Los anticonceptivos orales (ACO) deben ser suspendidos al menos 3 meses

antes de realizar un perfil hormonal destinado a diagnosticar un SOP, porque

incrementan los niveles de SHBG y reducen los niveles de andrógenos.

GPP






Datos hormonales


Azziz R et al. The Androgen Excess and PCOS Society criteria for the polycystic ovary syndrome: the complete task force report.

Fertil Steril 2009; 91 (2): 456-488.

1.- Múltiples folículos (10-20 por ovario)

<10mm, de topografía periférica

2.- Estroma hipertrófico e hiperecogénico Adams and Frank; 1.985

1. - Presencia de ≥12 folículos de 2-9mm por ovario

y/o

2.- Volumen ovárico ≥10 cm3

Rotterdam 2004


Datos ecográficos


El SOP NO es un diagnóstico ultrasónico…

Dewailly D et al. Hum Reprod Update 2014; 20 (3): 334-352

• 10–30% de las mujeres

con SOP NO tienen

ovarios ecográficamente

poliquísticos.

• 20-30% de las mujeres

con morfología ultrasónica

poliquística son

ovuladoras.

• La morfología ovárica no

se correlaciona con la

severidad de los síntomas

del SOP.


I

N

S

U

L

I

N

O

R

E

S

I

S

T

A

N

C

E

SECRECIÓN o ACCIÓN

ALTERADA DE INSULINA

DISFUNCIÓN DEL RECEPTOR DE

INSULINA

ESTILO DE VIDA

OBESIDAD

HIPERINSULINISMO

ACANTHOSIS NIGRICANS

↓ Glicogenolisis

↓ Gliconeogénesis

↑ PAI-1

↓ SHBG

DISLIPIDEMIA DM, HT

ATEROESCLEROSIS

ABORTOS

↑ TESTOSTERONA

LIBRE

↑ E2

↑ E1 LIBRE

↑ ANDROSTENODIONA ↑ TESTOSTERONA

ATRESIA FOLICULAR

ANOVULACIÓN

TECA

IGF-I

Tejido adiposo

HIRSUTISMO ACNÉ

ALOPECIA

HIPERPLASIA ENDOMETRIAL o

CÁNCER


TRATAMIENTO DE LA MUJER CON SOP SIN DESEO REPRODUCTIVO

Dieta-Ejercicio-Pérdida de peso 3-6 meses

(MBE: grado C)

Insulinosensibilizantes (MBE: grado A, nivel 1b)

• Si Metformina (500-2.550 mg/d) informar a la paciente sobre probables molestias gastrointestinales

• Si Myo-Inositol: 2gr/12h ó 4 gr/día.

SI HIRSUTISMO

- MEDIDAS COSMÉTICAS: depilación con láser.

- Metformina 850mgr/8-12h (reducción del hirsutismo: 19,1% en seis meses),

- Finasteride 0,5-1mgr/día o 3 veces en semana (reducción del hirsutismo: 20,3%),

- ACO (reducción del hirsutismo: 27%),

- Acetato de ciproterona + Etinilestradiol (reducción del hirsutismo: 36%),

- Espironolactona 50-200mgr/día (reducción del hirsutismo: 38,4%)

- Flutamida 250 mg/día (reducción del hirsutismo: 41,3%).

Kouruli O et al. Management of hirsutism. BMJ 2009; 338 (7698): 823-6.

Anticonceptivos Dosis bajas de E2 y Progestágenos con efecto antiandrogénico:

Acetato de ciproterona, Acetato de clormadinona, Dienogest, Drospirenona. (MBE: grado B; nivel 2a)

Dokras A. Fertil Steril 2016; 106 (7): 1572-1579.


Dieta-Ejercicio-Pérdida de peso 3-6 meses

(MBE: grado C)

Clomifeno (MBE: grado A,

nivel 1a)

• 50-150 mg/d, entre 3 y 6 ciclos dependiendo de la edad • Monitorizar por riesgo EM

• Si IMC > 30, se puede considerar usar metformina sola (MBE: grado B)

CC + Insulinosensibilizantes (MBE: grado A, nivel 1b)

• Metformina (500-2.550 mg/d) • Myo-Inositol: 2gr/12h ó 4 gr/día.

Inducción de la ovulación: Gonadotropinas Dosis bajas iniciales, entre 2 y 4 ciclos dependiendo de la edad

Requiere monitorizacion por riesgo de EM y SHO (MBE: grado B; nivel 2a)

TRA

Drilling ovárico perlaparoscópico • En medios con experiencia en la técnica, es tan efectiva como las Gonadotropinas, con menor riesgo de EM y menor coste

MBE: grado B, nivel 2a • En mujeres obesas: riesgo quirúrgico y menos efectiva que las gonadotropinas

(MBE: grado C; nivel 3)

Gonadotropinas + IIU 3-4 ciclos

Alto riesgo EM Usar dosis bajas

(MBE: grado D; nivel 4)

FIV/ICSI Usar dosis bajas

Siempre con antagonistas GnRH No diferencias entre FSH o hMG

(MBE: grado A; nivel 1a)

TRATAMIENTO DE LA SUBFERTILIDAD EN EL SOP


INSULINOSENSIBILIZANTES


FÁRMACOS INSULINO-SENSIBLIZANTES

Fármacos insulino-sensibilizantes

↓ Insulina

↓ Niveles de andrógenos

Mejora de los parámetros metabólicos, hormonales y

clínicos en el SOP


MECANISMO DE ACCIÓN DE LA METFORMINA

METFORMINA

• Dimetil Biguanida.

• Mejor en obesas (Disminuye TG y e incrementando fibrinolisis vía PAI-1).

• EFECTOS SECUNDARIOS FRECUENTES: Alts. Gastrontestinales.

• Casos aislados de Lactoacidosis (No administar si Creatinina >1,4 mg/dl).

• DOSIS:

- 850 mg/d x 1 semana

- 850 mg/8-12h

- 10 mg/kg de peso (mujeres sin sobrepeso)


Legro RS et al. Clomiphene, Metformin, or Both for Infertility in the Polycystic Ovary Syndrome. NEJM 2007; 356 (6) : 551-566

Clomifeno

(209 pacientes;

942 ciclos)

Metformina

(208 pacientes;

1019 ciclos)

Clomifeno +

Metformina

(209 pacientes;

964 ciclos)

Ovulación / ciclo 49% 29% 60,4%*

Gestación / paciente 23,9% 8,7%* 31,1%

Únicas 94% 100% 96,9%

Gemelares 4% 0 3,1%

Triples 2% 0 0

Abortos 25,8% 40% 30%

Nacidos vivos 22,5% 7,2%* 26,8%

* p >0,05

METFORMINA + CLOMIFENO

En la estimulación de la ovulación


- Las tasas de ovulación y de embarazo clínico en las mujeres con SOP son mejores para

metformina vs placebo, y para metformina + clomifeno vs clomifeno solo.

- Sin embargo, la metformina se asocia con una incidencia significativamente elevada de

trastornos gastrointestinales.

Tang T et al. Cochrane Database Syst Rev 2013; (3): CD003053.

• Análisis de 31 estudios (2.537 mujeres).

• En 27 de ellos se utilizó metformina (2.150 mujeres).

METFORMINA y SOP

Resultados principales


• Factor vitamínico del grupo B (B8).

• Es un compuesto orgánico de la familia de los polioles o polialcoholes,

presente en las membranas plasmáticas.

• Presenta 9 estereoisómeros.

• El myo-inositol (el más frecuente) es precursor del D-chiroinositol.

MYO-INOSITOL


• El myo-inositol se puede encontrar de forma natural en

cereales integrales, semillas, frutas…

• Juega un papel importante en:

– la morfogénesis celular

– la síntesis de lípidos

– la estructura de las membranas

– el crecimiento celular (nutriente esencial)

• Además, el myo-inositol es un importante componente del microambiente folicular…

MYO-INOSITOL

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IMPORTANCIA DEL MYO-INOSITOL EN EL LÍQUIDO FOLICULAR

Chiu TT et al. Hum Reprod 2002; 17 (6): 1591–6.

Relación entre el volumen de líquido

folicular (FF) y el contenido de Myo-inositol

en muestras obtenidas de pacientes FIV tras

la recuperación de ovocitos.

Grupo A ○ = folículos con más

ovocitos en metafase II y con

mayor tasa de fecundación

(p <0,01).

Grupo B □ = folículos con

ovocitos inmaduros que no

llegaron a fecundar (p <0,01).


• El Inositolfosfoglicano o Fosfatidilinositol (PTI)

es un mediador post-receptor o segundo

mensajero de la acción de la insulina en las

células

• Actúa activando enzimas que controlan el

metabolismo de la glucosa, aumentando la

sensibilidad a la insulina.

MECANISMO ADYUVANTE INSULINO-SENSIBILIZANTE DEL MYO-INOSITOL


Se postula que actúa a través de su fosforilación, activando

la transducción de señales al Fosfatidilinositol (PTI)

MECANISMO ADYUVANTE-INSULINOSENSIBILIZANTE DEL MYO-INOSITOL


EFECTOS DEL MYO-INOSITOL SOBRE LOS

PARÁMETROS METABÓLICOS Y HORMONALES

EN LA MUJER CON SOP


MYO-INOSITOL y PARÁMETROS HORMONALES - METABÓLICOS

• Evalúan el efecto de la administración de Myo-inositol durante 12 semanas sobre los

parámetros hormonales en 10 pacientes con SOP frente a otras 10 con placebo.

Genazzani A et al. Gynecol Endocrinol 2008; 24 (3): 139–144

• Disminución significativa de los niveles plasmáticos de:

– T

– PRL

– LH

– Insulina

• Variación del cociente LH/FSH

• Menor insulino-resistencia (HOMA)

• Restauración de los ciclos menstruales en las pacientes amenorréicas


Constantino D et al. Eur Rev Med Pharmacol Sci 2009; 13 (2): 105-110.




Myo-Inositol Placebo

Artini PG et al. Gynecol Endocrinol 2013 ; 29 (4): 375-9.


EL ÚLTIMO FIN DE NUESTROS TTOs ES EL

NACIMIENTO DE UN NIÑO SANO…

TAMBIÉN EN LAS MUJERES CON SOP…

Boomsma C et al. A meta-analysis of pregnancy outcomes in women with polycystic ovary syndrome. Hum Reprod Update 2006; 12 (6): 673-683

(OR 3,47)

(OR 2.94)

(OR 1,75)

(OR 2,27)

(OR 3,07)

(OR 2,31)

(OR 3,31)


SOP: MENSAJES PARA LLEVAR A CASA


1.- Todos necesitamos hablar en un mismo idioma para poder entendernos. Los “consensos"

intentan que todos los científicos manejemos un mismo lenguaje cuando nos referimos al

SOP. Pero ningún consenso puede explicar la complejidad global del Síndrome, porque…

2.- El SOP es mucho más que un simple consenso. Es una endocrinopatía crónica con un

claro componente hereditario, sobre una base de multiples genes sobreexpresados, y

con impacto clínico a corto y largo plazo…

4.- El major parámetro para medir el hiperandrogenismo bioquímico es el índice de

andrógenos libres (FAI).

3.- Sus características clínicas principales son el hiperandrogenismo y la anovulación

crónica. Los hallazgos ecográficos deberían ser solo un subrayado al diagnóstico.

5.- El manejo clínico de estas pacientes, dada la heterogeneidad de sus manifestaciones, tiene

que ser individualizado, con un buen conocimiento de su status endocrinológico.

SOP: MENSAJES PARA LLEVAR A CASA…


8.- En mujeres obesas con SOP, antes de la estimulación folicular, se debe aconsejar la pérdida

de peso y el cambio drástico en el estilo de vida.

7.- La hiperinsulinemia altera el metabolismo androgénico por una variedad de mecanismos,

resultado del cual es el desarrollo de un hiperandrogenismo.

9.- Desde el punto de vista de la medicina reproductiva, lo que nos interesa es su asociación con

la infertilidad porque son mujeres oligo o anovuladoras. El tratamiento esencial de la

infertilidad asociada al SOP es la estimulación folicular (para coito dirigido, inseminación o FIV-

ICSI), que se beneficiará de una correción del hiperinsulinismo y de la pérdida de peso en

las mujeres con IMC elevado.

10.- Una vez conseguida la gestación, el control obstétrico debe ser estricto, pues la morbilidad

materno-fetal está incrementada.

6.- La Obesidad juega un papel relevante en el desarrollo del SOP, facultando un estado de

hiperinsulinemia variable, en función de la susceptibilidad individual de las pacientes.

SOP: MENSAJES PARA LLEVAR A CASA…


Y LO QUE NUNCA CONVIENE OLVIDAR...

Las únicas certezas que valen la pena son las que desayunan dudas cada mañana...


MUCHAS

GRACIAS POR

SU ATENCIÓN

HM Fertility Center Hospital Universitario

Madrid-Norte Sanchinarro

HM Fertility Center Hospital

Universitario Madrid-Torrelodones

Hm Fertility Center Hospital Universitario

Madrid-Montepríncipe


Universitario Puerta del Sur de Madrid

HM Fertility Center Hospital HM Modelo y Hospital HM Belén

La Coruña

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Fertility Center Palma de Mallorca


Universitario de Madrid

HM Fertility Center IMI-Toledo

HM Fertility Center Policlínico Gabinete Velázquez de Madrid

HM Fertility Center La Rosaleda Santiago de Compostela


Jueves 19.35 Dr. Bruna

Health & Medicine

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