Jornada Latinoamericana de Investigación Farmacológica en ... · Alta variabilidad en los...
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Paula Schaiquevich, PhD
Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas(CONICET)
Unidad de Farmacocinética Clínica, Hospital de Pediatría JP Garrahan
Jornada Latinoamericana de InvestigaciónJornada Latinoamericana de InvestigaciónFarmacológica en PediatríaFarmacológica en Pediatría
Para qué hacer investigación pediátrica? Diferencias entre niños y adultos
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Margen terapéutico
Intervalo de concentraciones de un fármaco: alta probabilidadde eficacia y mínima toxicidad en la mayoría de los pacientes
Paula Schaiquevich, 2011.
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Perfil plasmático de nifedipina y variaciónpoblacional
Paula Schaiquevich, 2011.
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Variación en la farmacocinéticade la droga
Variación en la farmacodinamiade la droga
Respuesta clínica
(eficacia y seguridad)Efecto clínico: < respuesta, toxicidad
Efectoeconómico
Paula Schaiquevich, 2011.
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Variación en la farmacocinética de la
droga
Farmacotecnia
Fisiología (ADME)
Fact. demográficos
Fact. bioquímicosFact. antropométricos
Factores genéticos
Patología
Interacc. Droga/droga
Interacc. Droga/alimento
Paula Schaiquevich, 2011.
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Farmacogenética
Caracterizar
Optimizar
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Wolf & Smith. 1999
Variaciones genéticas
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Consecuencias
Metabolismo ultra-rápido (CL) con efecto terapéuticonulo
Acumulación de drogas y efecto tóxico
Falta de activación de prodrogas
Activación de metabolismo hacia compuestos tóxicos
Paula Schaiquevich, 2011.
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Oncología
Acceso a tejido (tumoral)
Letalidad de la enfermedad
Alta toxicidad de las drogas
Costos altos de las drogas
Paula Schaiquevich, 2011.
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Metabolismo del irinotecan
Dosis alta vs baja
Rosner G., CPT, 2008
Stewart JCO, 2007
Prodroga utilizada en cáncerde colon metastásico
Neutropenia gr 3/4
Diarrea
Dosis: 125 mg/m2/wk
Dosis: 20 mg/m2/día (5X2) , UGT1A1*28: >AUCSN38, <AUCSN38G/AUCSN38 pero no > toxicidad
UGT1A1
Pacientes UGT1A1*28: > probabilidad de neutropenia
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Estudios pre-clínicos(animales de laboratorio)
Estudios clínicos
Estudios multidisciplinarios
Convenio entre el Hospital y la cátedra de Farmacología (UBA)Cátedra de Farmacotecnia.
Del Hospital: Oftalmología, Intervencionismo y Radiología, Hemato-oncología, Bioterio.
Hemato-oncologíaNefrologíaUCI35InfectologíaLaboratorio (genética)
Unidad de Farmacocinética Clínica
Paula Schaiquevich, 2011.
Monitoreo terapéutico
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Es el tumor óseo primario más frecuente en pediatría (50 pacientes nuevos/ año).
Tratamiento: cirugía + quimioterapia pre y post‐operativa.
Sobrevida global : 50 a 70% en tumores de extremidades localizados y 20‐30% en pacientes con tumores metastásicos.
Influencia de factores farmacocinéticos y farmacogenéticos en la respuesta al
tratamiento con metotrexato en pacientes pediátricos con osteosarcoma
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Tratamiento: Metotrexato altas dosis (HDMTX), 12 g/m2, infusión i.v 4 horas
Alta variabilidad en los parámetros farmacocinéticos de la droga.La administración de una misma dosis estándar en diferentes pacientes puede llevar a variaciones de hasta 7 veces en las concentraciones plasmáticas de la droga.
Eficacia / seguridadExposición sistémica
Variabilidad
Paula Schaiquevich, 2011.
Osteosarcoma en pediatría
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Controversia (falta de concenso)
Cual Cmax y AUCpl para alcanzar una eficacia adecuada (% de necrosis tumoral? Sobrevida?) con eventos adversos controlables.
Clínica
Farmacocinética Farmacogenética
Variantes MTHFR y toxicidad
Exposición sistémica y eficacia/seguridad
Polimorfismos genéticos y variabilidad PK
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Quienes participan
Servicio de Hemato-oncología
Area de genética
Unidad de Farmacocinética
Clínica
Servicio de Enfermeria
Area de Farmacia
Laboratorio
Paciente y su familia
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Optimizar la administración local de fármacos utilizados en el tratamiento del
retinoblastoma.
Maximizar la exposición local de estructuras
oculares
Reducir la exposición sistémica
Estudio de:Nuevas drogas activasNuevas vías de administraciónModelos animalesTraslación a la terapéutica clínica
Paula Schaiquevich, 2011.
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Invest Ophthalmol Vis Sci., 2009
Paula Schaiquevich, 2011.
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Nuevas drogas activascontra retinoblastoma
Nuevas vías de administración
Administración de topotecan y melfalán por víaintra-arteria oftálmica. Estudio farmacocinéticoen cerdos.
+
Paula Schaiquevich, 2011.
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Cateterización superselectiva de la arteriaoftálmica
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Farmacocinética de melfalan en pacientes con retinoblastoma
Farmacocinética en cerdos
-4 -2 0 2 40
20
40
60
80
100
Log concentration
% V
iabi
lity
0 1 2 3 4 50.1
1
10
100
1000
Time (h)
Mel
phal
an c
once
ntra
tion
(ng/
ml)
Ensayos de citotoxicidad
Farmacocinética en plasma de pacientes
EstudiosTraslacionales
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Farmacología de inmunosupresores
Prevenir el rechazo del trasplante
Prevenir eventos adversos
Garantizar la sobrevida del paciente y del injerto
Evitar la enfermedad injerto vs húesped
Paula Schaiquevich, 2011.
0
10
20
30
40
0 12 24 36 48 60 72 84 96
Tiempo (h)
Cmax, ee
Cmax, ee
Cmin, ee
Cmin, ee
Con
cent
raci
ón (n
g/ m
l)
Cav, ee
0
10
20
30
40
0 12 24 36 48 60 72 84 96
Tiempo (h)
Cmax, ee
Cmax, ee
Cmin, ee
Cmin, ee
Con
cent
raci
ón (n
g/ m
l)
Cav, ee
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Tacrolimus
Trasplante renal/hepático:
C0/D CYP3A5*3 HOM vs WT/ HET (hepático, donante)
Metabolizado por CYP3A5 / CYP3A4
Sustrato de ABCB1
CYP3A5 (A6986G), intron 3: proteína truncada e inactiva
Cómo se traduce en la respuesta clínica?
Paula Schaiquevich, 2011.
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Incorporación al mercado local de medicamentos similares de drogas
inmunosupresoras.
Variabilidad?
Farmacocinética? Farmacogenética?
Eventos adversos?
Incidencia de rechazo?
Paula Schaiquevich, 2011.
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Universite de Limoge
Farmacocinética Vigilancia Intensiva
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La terapéutica individualizada mejora la el tratamiento farmacológico de los
pacientes
Paula Schaiquevich, 2011.
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El avance de la terapéuticaindividualizada es un trabajo
multidisciplinario
Paula Schaiquevich, 2011.
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Por qué?
Cómo? Quienes?
Dónde?
Recursos materiales? Recursos económicos?
Definen:
El perfil de la Unidad
Objetivos
Equipamiento
Softwares
Tareas a realizarPaula Schaiquevich, 2011.
Existencia de una Unidad de Farmacocinética Clínica
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Ophthalmic National Foundation (USA)
PIP-CONICET 2010-2012
Hospital de Pediatría JP Garrahan
Subsidios UBACYT
Recursos económicos
Estrategia regional
Paula Schaiquevich, 2011.