JAMA Abril 2011 - Servicio de Medicina Interna del ...Gilbert. S. Gilbert: deficit de UGT1A1(uridin...

Sara Raposo GarcSara Raposo Garcííaa

11 de Abril de 201111 de Abril de 2011

JAMAJAMA

Servicio Medicina Interna

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Clinical Characteristics of Influenza A Strains

EPIDEMIOLOGEPIDEMIOLOGÍÍAA

La pandemia de gripe A (H1N1) en 2009 infectó a 43 - 89 millones de personas en EEUU, con:

274.000 ingresos.

12.470 fallecidos.

Mayor susceptibilidad en:

niños.

adultos jóvenes.

embarazadas.

patologías crónicas.Servicio Medicina Interna

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EPIDEMIOLOGEPIDEMIOLOGÍÍAA

Estudios serológicos demostraron ausencia de anticuerpos contra H1N1 en ausencia de anticuerpos contra H1N1 en niniñños y adultos jos y adultos jóóvenesvenes, lo cual favorecía la infección en estos colectivos.


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MATERIAL Y MMATERIAL Y MÉÉTODOSTODOS

El objetivo del estudio fue comparar las características de la gripe estacional, con la gripe A H1N1 en una población determinada.

El estudio se realizó en un área de población de 50.000 personas.


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CRITERIOS DE INCLUSIÓN:

Pacientes incluídos en el área de referencia que acudieran a consultas médicas con uno o más síntomas de los siguientes:

fiebre

escalofríos

tos

a los que se les realizaba serología de gripe A H1N1, H3N2 y estacional.Servicio Medicina Interna

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CRITERIOS DE EXCLUSIÓN:

Inicio de los síntomas 8 o más días antespor alta posibilidad de falso negativo en test serológico.

MÉTODOS DE LABORATORIO:

Hisopo orofaríngeo en personas ≥ 13 años.

Hisopo nasal en niños de 6 meses a 12 años.

a TODOS los participantes.


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MÉTODOS DE LABORATORIO:

Medio de transporte y conservaciónadecuados (muestras de fin de semana se analizaban los lunes).

Se utilizó una reacción en cadena de la polimerasa (RT-PCR) a tiempo real.


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PERIODOS DE ESTUDIO:

Se reclutaron:

- durante 10 semanas, desde el 21 de enero de 2008 para la gripe estacionalgripe estacional de de 2007 2007 –– 20082008. .

- durante 12 semanas desde el 19 de enero de 2009 para la gripe estacionalgripe estacional 2008 2008 –– 20092009..

- se realizó un nuevo reclutamiento de 27 semanas desde el 4 de mayo de 2009 (hasta 6 de noviembre de 2009) para la pandemia por gripe Apandemia por gripe A..


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CARACT. DE LA ENFERMEDAD Y RESULTADOS:

Se recogieron datos de síntomas, tratamiento, ingreso, complicaciones y mortalidad, a 30 días desde el diagnóstico, en todos los pacientes reclutados con test positivo para gripe.

Para el diagnóstico de neumonía se requería diagnóstico clínico + tto antibiótico + condensación en Rx torax con Rx previas sin patología.

Los diagnósticos sin radiografía asociada, se excluyeron del estudio.Servicio Medicina Interna

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CRITERIOS DE SEVERIDAD:

Se realizó un score de severidad con 12 síntomas:

tos vómitos

sensación febril cefalea

escalofríos mialgias

disnea dolor de garganta

congestión nasal dolor de oídos

sibilancias nauseas


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Clinical Characteristics of Influenza A StrainsMATERIAL Y MMATERIAL Y MÉÉTODOSTODOS

CRITERIOS DE SEVERIDAD:

Cada uno de estos síntomas se clasificó en 4 niveles (de forma subjetiva):

0 = ausente

1 = ligero

2 = moderado

3 = severo

La suma de los 12 items estaría comprendida entre 1 y 36. Servicio Medicina Interna

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ANÁLISIS ESTADÍSTICO:

Se compararon datos clínicos y demográ-ficos de los pacientes con:

- H1N1 de 2009.

- H1N1 estacional 2008 - 2009.

- H3N2 estacional 2007 - 2008.

Se excluyeron los casos de gripe B porque el objetivo del estudio era comparar la gripe A H1N1 de 2009 con otros tipos de gripe A.Servicio Medicina Interna

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ANÁLISIS ESTADÍSTICO:

Se realizó análisis univariable mediante el test de X2 para variables categóricas, con la prueba no paramétrica de Wilcoxon.

Se aceptó como significativo un p valor < 0.05.

El análisis se realizó mediante el programa informático SAS 9.1.

Todos los pacientes firmaron un consentimien-to informado para la inclusión en el estudio.


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RESULTADOSRESULTADOS

PACIENTES INCLUIDOS:

- 86% de los pacientes elegibles durante la pandemia de 2009.

- 74% durante 2008 – 2009.

- 70% durante 2007 – 2008.


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- El 24% de los pacientes con 1 o más síntomas durante el reclutamiento de la pandemia H1N1pandemia H1N1 de 2009 tenían confirmación serológica del virus (545de 2280 pacientes), + frecuente en Octubre y Nov.

- En la gripe estacional de 2008 gripe estacional de 2008 –– 20092009, se identificaron 221 casos entre 2622 pacientes.

- Durante la estacional de 2007 estacional de 2007 –– 20082008 se identificaron 632 casos de gripe A H3N2 entre 1972 pacientes.Servicio Medicina Interna

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Como se aprecia en la imagen, los casos de gripe A pandémica de 2009 se agrupan en menos tiempo que los de la estacional (en 5 semanas se agruparon el 98% de los de la pandémica mientras que en las 2 estacionales sólo se agruparon el 61 y 63% respectivamente en 5 semanas).


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Clinical Characteristics of Influenza A StrainsRESULTADOSRESULTADOS

INCIDENCIA EN NIÑOS:

- 34,9 por 1.000 2009 H1N1 (pandémica).

- 12,0 por 1.000 estacional H1N1 2008 - 09.

- 21,7 por 1.000 estacional H3N2 2007 – 08.

Riesgo Relativo en NIÑOS vs ADULTOS:

- 8,7 (IC95% 7,2 – 10,6) 2009 H1N1.

- 5,2 (IC95% 3,9 – 6,8) estacional H1N1 08-09

- 2,2 (IC95% 1,9 – 2,6) estacional H3N2 07–08

p < 0,001p < 0,001


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SÍNTOMAS:

- La distribución de los síntomas fue similar en los 3 tipos de gripe.

p = 0,03p = 0,03 p = 0,03p = 0,03

p < 0,001p < 0,001 p < 0,001p < 0,001


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SCORE DE SEVERIDAD:

- Fue significativamente inferior en la pandémica de 2009 respecto al resto (p = 0,009)

Pandémica (media) = 14.

Estacional H1N1 = 16.

Estacional H3N2 = 17.

TRATAMIENTO:

- Independientemente del tipo de gripe, se prescribieron más antivirales en los adultos.Servicio Medicina Interna

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COMPLICACIONES EN 30 DÍAS TRAS EL DIAGNÓST:

- No hubo dif. estadísticamente significativas en cuanto a complicaciones o necesidad de ingreso hospitalario entre unos y otros tipos, o entre niños y adultos.


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MEDIANA DE EDAD PACIENTES CON COMPLICACIONES:

- Adultos:

31,931,9 años Pandémica.

30,5 30,5 años H1N1 estacional.

63,063,0 años H3N2.

- Niños:

5,85,8 años Pandémica.

4,9 4,9 años H1N1 estacional.

8,38,3 años H3N2.

p = 0,02p = 0,02


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VACUNACIÓN PREVIA EN AFECTOS:

- En niños:

23%23% de los infectados por H1N1 estaban vacunados contra la gripe estacional.

24%24% de los infectados por H3N2 estaban vacunados contra la gripe estacional.

- En adultos:

29%29% de los infectados por H1N1.

31%31% de los infectados por H3N2.Servicio Medicina Interna

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COMENTARIOCOMENTARIO

EDAD DE LOS INFECTADOS:

- La edad era similar para los infectados por H1N1 estacional y epidémica, siendo menor que la de los infectados por H3N2 (estadísticamente significativo).

CLÍNICA:

- Las manifestaciones clínicas y la necesidad de hospitalización fueron similares para todos los tipos de gripe, salvo una tendencia a mayor neumonía en los casos de gripe A H1N1 pandémica.


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CLÍNICA:

- En términos relativos de porcentajes, nohubo mayor necesidad de ingreso para las gripes pandémicas H1N1 en niños respecto al resto (sí hubo más números absolutos, debido a una mayor prevalencia de la infección respecto al resto).


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TRATAMIENTO:

- Se utilizó tratamiento antiviral más frecuentemente en la gripe pandémica H1N1, probablemente debido a la alarma social.

SEVERIDAD DE LOS SÍNTOMAS:

- Los pacientes con gripe pandémica tuvieron un score sintomático ligeramente inferior al resto.


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PRONÓSTICO:

- La población de referencia tenía 50.000 pacientes. No hubo suficientes casos como para comparar mortalidad.

- En aquellos pacientes que sufrieron complicacio-nes, la edad fue menor en los casos de H1N1 respecto a los casos de H3N2.


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CONCLUSIONES:

- Se cree que el virus H1N1 de la pandemia de 2009se corresponde con cepas similares que circularon en los años 60 y que los individuos > 40 años ya estarían parcialmente inmunizados contra él, por lo que afectó a niños y jóvenes más que a adultos.

- La pandemia de gripe H1N1 no fue tan virulentacomo se pensaba: hubo un gran número de infectados, pero en cuanto a porcentaje de hospitalizaciones o complicaciones fue similar al resto de gripes estacionales.


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Bilirubin and Risk of Respiratory Disease

La medición de la bilirrubina sérica se realiza de manera rutinaria en controles analíticos.

Su alteración orienta hacia una enfermedad hepática o hemolítica.

Tras exclusión de enfermedad, incrementos moderados de bilirrubina podrían estar en relación con el Síndrome de Gilbert.

S. Gilbert: deficit de UGT1A1 (uridindifosfoglucuronato glucuronosiltransferasa), encar-gada de transformar la bilirrubina no conjugada en forma conjugada para excreción biliar.


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Aunque la enzima UGT1A1 explica muchas de las alteraciones de la bilirrubina, otros enzimas implicados en la formación de la bilirrubina como el grupo hemo(incluyendo hemo-oxigenasa) también pueden ejercer influencia.

Mayor actividad de la hemo-oxigenasa, parece beneficioso para el aparato respiratorio.


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Parte de el efecto es debido a las propiedades citoprotectoras de la bilirrubina con efectos:

- antioxidantes.- antiinflamatorios.- antiproliferativos.

Estudios experimentales con modelos animales apoyan efecto protector del de la bilirrubina para lesiones respiratorias.


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OBJETIVO DEL ESTUDIO:

Verificar la asociación entre niveles de bilirrubina sérica e incidencia de:

- EPOC.

- cancer de pulmón.

- todas las causas de mortalidad.

en una cohorte de población de Atención Primaria de Reino Unido.


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MMÉÉTODOSTODOS

Usaron información de un estudio previo de Atención Primaria de Reino Unido entre el 1 de enero de 1988 y el 31 de diciembre de 2008.

Se recogen datos sobre diagnóstico, intervenciones, síntomas y atención secundaria.

El sistema informático tiene información de variablescomo altura, peso, PA, tabaco y análisis de laboratorio.


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MUESTRAMUESTRA

Los niveles de bilirrubina tienden a estabilizarse en la adolescencia, por lo que se seleccionaron:

- pacientes ≥ 20 años.

Analítica que incluya:

- hemograma completo, GOT, GPT, FA y GGT.


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MEDICIONESMEDICIONES

- Bilirrubina total sin evidencia de enfermedad hepatobiliar ni hemolítica.

- Se dieron como normales valores de:

0,18 – 2,34 mg/dl en varones.

0,18 – 1,75 mg/dl en mujeres.

Excluyendo los valores fuera de los intervalos con el objetivo de eliminar de la muestra aquellos con Síndrome de Gilbert (Gilbert 11% de la población).


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COVARIABLESCOVARIABLES

- Las variables previamente mostradas que se asociaban con los niveles de bilirrubina, fueron seleccionados para la investigación como potenciales factores de confusión.

- Se extrajo información sobre el sexo, edad, status social, tabaco, alcohol, IMC y PAS para el primer análisis.


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Se utilizó un sistema informático

P. ej en tabaco: nunca, fumador activo o ex-fumador.

(% de fumadores similar al estudio de Inglaterra)

Para alcohol también 3 grupos: grandes bebedores (> 336 gr/semana), de ligero a moderado (< 336 gr/sem) -- en estos especificando moderado, en estos especificando moderado, ocasional o ligero ocasional o ligero --, y los no bebedores.


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- Para cada paciente se recoge la entrada más cercana a la recogida de la bilirrubina.

- La mediana de tiempo entre la medida de la bilirrubina y la recogida de varias covariables fue:

tabaco 128 días (IQR 16 - 397 días)

PAS 21 días (IQR 3 - 163 días)

IMC 184 días (IQR 16 - 688 días)

alcohol 347 días (IQR 77 - 1634 días)


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ANALISIS ESTADISTICOANALISIS ESTADISTICO

- Se identificaron potenciales factores de confusiónutilizando análisis de regresión simple, con bilirrubina como variable dependiente.

- Las variables con p < 0,10 o con fuerte evidencia de apoyo de la literatura, eran consideradas potenciales factores de confusión.

- Análisis de regresión para EPOC, cáncer de pulmón y muerte.


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- Dado que la base de datosdisponía de un gran número de pacientes, se excluyeron del análisis todos aquellos a los que les faltaran datos claves, como fechas, IMC, TA…

- Se empleó la Regresión de Poisson como método estadístico para comparar los niveles de bilirrubina con los resultados.



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- La ventaja de la Regresión de Poisson respecto a otros métodos estadísticos es que se trata de un análisis de supervivencia que tiene en cuenta la longitud del seguimiento.


- Se asumió un comportamiento lineal de la incidencia de enfermedad conforme se incrementaba el nivel de bilirrubina de 0,1 en 0,1 mg/dl.


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- Se analizó el valor de 1 mg/dl como punto de inflexión, para comprobar si a partir de dicho valor existía una variación en la incidencia de enfermedad pulmonar.


- Los análisis se realizaron ajustando por factores de confusión, con el objetivo de no falsear los resultados.

- Se consideró como significativo un p valor < 0,05.


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- El número total de pacientes con niveles séricos de bilirrubina, datos analíticos, clínicos y de enzimas hepáticas fue de 1.096.700.


- Después de excluir a pacientes con enfermedades hepato-biliares o hemolíticas, se incluyeron 504.206 pacientes de 371 centros diferentes, con una mediana de seguimiento de 8 años.


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- La mediana de bilirrubina en varones fue de 0,64 mg/dl y en mujeres de 0,53 mg/dl.


- Tanto en varones como en mujeres, los factores que se asociaron a niveles más altos de bilirrubina fueron:

Menor edad.No fumadores.Consumo moderado o alto de alcohol.Bajo IMC.Valores mayores de PAS.Nivel cultural alto.


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En el subgrupo de fumadores


Las tasas de incidencia de enfermedad por 10.000 pacientes y año fueron:

2,5 para cáncer de pulmón.11,9 para EPOC.42,5 para cualquier causa de mortalidad.

La duración y la intensidad del hábito tabáquico estaba inversamente relaciona-da con los niveles de bilirrubina.


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- Desglosando las incidencias por nivel de bilirrubina, se objetivó una relación lineal inversa para las incidencias, en ambos sexos (a mayor tasa de bilirrubina, menor incidencia de enfermedad o mortalidad).


Se agruparon en Deciles los valores de bilirrubina para analizar los datos.


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- Comparando las incidencias de enfermedad y mortalidad de los varones del primer decil con los del 5º (comparamos P1-10 vs P50-60):

RR = 2,1 (IC95% 0,9 – 3,2) para cáncer de pulmón.RR = 5,1 (2,6 – 7,7) para EPOC.RR = 13,2 (9,1 – 17,3) para mortalidad.



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- Comparando las incidencias de enfermedad y mortalidad de las mujeres del primer decil con las del 5º (comparamos P1-10 vs P50-60):

RR = 1,4 (IC95% 0,7 – 2,1) para cáncer de pulmón.RR = 2,6 (0,8 – 4,4) para EPOC.RR = 11,7 (8,5 – 14,9) para mortalidad.


Se demostró que el hábito tabáquico (que es un Factor de Riesgo conocido para patología pulmonar) no influía en los niveles de bilirrubina, por lo que no alteró los resultados.


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- De todos los estudios publicados sobre bilirrubina y patología pulmonar, éste es el que incluye más pacientes.

- Se demostró una relación lineal inversa entre el nivel de bilirrubina y la incidencia de cáncer pulmonar, EPOC y mortalidad por cualquier causa.

- Los resultados fueron similares en ambos sexos.


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- Basado en estos hallazgos, se pueden detectar pacientes con mayor riesgo de padecer patología pulmonar en el futuro.

- A partir de valores de 1 mg/dl de bilirrubina, la relación lineal era más débil

por eso se comparó el primer decil con el quinto y no con el último – los valores de bilirrubina del primer decil estaban comprendidos entre 0,18 y 0,30 mg/dl y los del 5º decil entre 0,47 y 0,63 mg/dl -.


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- En un subestudio de Framingham se demostró que el S.de Gilbert se comportaba como protector de patología pulmonar

- probablemente por los efectos anti-oxidantes, antiinflamatorios y antiproliferativos de los altos valores de bilirrubina -.


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El punto clave principal del estudio fue su gran cantidad de pacientes, que permitió realizar subanálisis estratificados por posibles factores de confusión, sin perder significa-ción estadística por ello.

El estado de fumador actual la duración del hábito tabáquico Valores bajos de BRaltos niveles de IMCy status social elevado

No se pudo realizar un subanálisis por grupos étnicos por falta de información sobre este ítem.


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COMPARACICOMPARACIÓÓN CON OTROS ESTUDIOSN CON OTROS ESTUDIOS

- Sólo existe un estudio longitudinal ( Bélgica ), con 10.000 pacientes seguidos durante 10 años evaluando el nivel de Bilirrubina sérica y patologías pulmonares (con unos resultados similares a los de nuestro estudio, pero sinanálisis por subgrupos).

Demostraron un 60% más de mortalidad por cáncer de pulmón en pacientes con bilirrubina < 0,2 mg/dlrespecto a pacientes con bilirrubina > 0,6 mg/dl.


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CONCLUSIONESCONCLUSIONES

Valores moderadamente elevados de bilirrubina dentro del rango aceptado como normal se asocia con reducción del riesgo de padecer enfermedades pulmonarescomo el carcinoma broncogénico o el EPOC, así como con disminución de la mortalidad por cualquier causa.


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CONCLUSIONESCONCLUSIONES

Se necesitan estudios enfocados a investigar las causas exactas de estos resultados, con vistas a valorar estrategias terapéuticas potenciales, tales como suprimir la actividad de la enzima UGT1A1para aumentar los niveles de bilirrubina.


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MUCHAS GRACIASMUCHAS GRACIASServicio Medicina Interna

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