Alex Martnez Ascensin Sealizacin Celular UPV/EHU

IRISINA Y TEJIDO ADIPOSO BEIGE La irisina es una miocina, es decir, una hormona secretada por el msculo y que va a

actuar en diferentes lugares del organismo. En este caso, la irisina tendr su efecto principal en el tejido adiposo. Por otra parte, mediante una serie de investigaciones se descubri la presencia de un tejido similar al tejido adiposo pardo (BAT) en cuanto a morfologa y funcin, el tejido adiposo beige.

IRISINA La irisina es codificada por el gen FNDC5, cuyo producto proteico es una protena

transmembrana de un pptido seal (N-terminal) + 3 dominios: un dominio citoplasmtico (C-terminal), uno transmembrana y un dominio tipo fibronectina (FNIII). Este ltimo se cree que es cortado por una peptidasa, quedando libre en la sangre. Este pptido (dominio FNIII) es el que se conoce como irisina.

La particularidad de la irisina es que presenta una secuencia muy conservada, aun ms que la insulina, glucagn o leptina. La secuencia es igual en mamferos (ratn/humano), y cercana al 100% en peces. Sin embargo, la secuencia del codon de iniciacin difiere en humanos (ATA) y en ratones (ATG), lo que provoca que la secrecin de irisina en humanos sea considerablemente menor que en ratones.

La ruta de secrecin est activada, principalmenete, por fro o por el ejercicio, va sistema nervioso y, posiblemente, mediante un mecanismo de receptores que an se desconoce. Una protena Gs va a activar dos rutas principales:

- Va AMPK se van a generar ROS (especies reactivas de oxgeno) en las mitocondrias, las cuales van a activar a p38 MAPK y a AMPK. stas van a fosforilar a PGC1, un factor necesario para la sntesis de FNDC5.

- Se va a activar la liberacin de Ca2+, que va a activar a una CaMK. sta, a su vez, va a fosforilar una serie de factores de transcripcin (CREB, MEF).

Puesto que en condiciones normales los niveles de PGC1 son bajos, tanto el PGC1~P como los factores de transcripcin van a unirse al sitio promotor para PGC1 y van a activar su sntesis. Cuando los niveles de PGC1 son suficientes, ste va a inducir la sntesis de FNDC5, el cual ser transportado a membrana y fragmentado a irisina. La irisina viaja por el torrente sanguneo y, se cree, dimeriza y se une a un receptor de membrana de los adipocitos, que va a conducir una cascada de reacciones.

Se han conducido diversos experimentos con la irisina. En ratones, se ha observado que periodos cortos de ejercicio aumentan los niveles de irisina en sangre, pero no lo hace estar en un periodo largo de ayuno. En ratones obesos se observaba una sobrexpresin del gen FNDC5, lo que puede significar que se produzca resistencia a la hormona (como sucede con la insulina o la leptina). Este fenmeno tambin se observa en humanos.

En base a otros experimentos en humanos se ha visto que los niveles de irisina disminuyen en condiciones de diabetes (nivel de insulina muy elevado, debido a resistencia a la insulina) pero aumentan en condiciones de obesidad (por una posible resistencia a la hormona). En general, se observa que en condiciones de enfermedad (tras un ataque cardaco o con fallo renal) los niveles de irisina decae. Podemos decir, por tanto, que la irisina predomina en condiciones de ejercicio (actuando como antagonista de la insulina) y en individuos saludables.

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TEJIDO ADIPOSO BEIGE La literatura cientfica convencional ha distinguido dos tipos de tejido adiposo, fcilmente observables, el

tejido adiposo blanco (WAT) y el tejido adiposo pardo (BAT). El primero presenta una funcin de almacenar lpidos principalmente, presenta una gran gota lipdica que abarca todo el adipocito y el ncleo est aplanado y desplazado. Por otra parte, el BAT tiene una elevada cantidad de mitocondrias y muchas gotas de menor tamao; cuya funcin es producir calor va UCP-1 (uncoupling protein 1), una protena que secuestra el gradiente de protones mitocondrial para producir calor (impidiendo as la sntesis de ATP

Sin embargo, en 2012 se descubri un tejido, similar al BAT, dentro de regiones de WAT en ratones. A este tejido lo llamaron tejido adiposo brite (brown-in-white) o beige, cuyas siglas son iBAT o beBAT (ms empleado el primer trmino). Pese a que presenta similares propiedades al BAT, el iBAT difiere del BAT en su composicin: el BAT presenta ms mitocondrias (y mayor actividad de UCP-1 en general) y diferentes protenas de membrana.

En cuanto a su sntesis, el iBAT procede de un preadipocito beige que, junto con los preadipocitos blancos, provienen de una clula mesenquimal Myf5-. Por el contrario, el BAT procede de un preadipocito que proviene de una clula Myf5+. En resumen, pese a ser similares, iBAT y BAT surgen de clulas mesenquimales diferentes.

Una serie de rutas producen tanto la transformacin de WAT en iBAT, as como la activacin y aumento de

tamao de iBAT y WAT (para aumentar su actividad de UCP-1). La irisina, junto con otras miocinas y hepatocinas (FGF21), activan las vas MEK/ERK y, junto con receptores adrenrgicos, activan a p38 MAPK (va PKA/PKG/AMPK). Estas cascadas van a activar factores de transcripcin que van a inducir varias respuestas:

- Sntesis de PGC1, que va a inducir la sntesis de FNDC5/Irisina (no solo es una miocina, sino tambin adipocina) y va actuar como factor de transcripcin de otros genes.

- Sntesis de UCP1, que va a translocar a la mitocondria y va a producir calor. - Sintesis de GLUT1, que va a introducir glucosa en el adipocito para su posterior oxidacin y, por tanto,

donar electrones necearios en la cadena de transporte para producir el gradiente de H+ que utilizar UCP1.

- Liberacin de TAGs/cidos grasos de gotas lipdicas para su posterior oxidacin. - Replicacin de DNA mitocondiral (mtDNA) y sntesis del copmplejo OXPHOS (protenas de la cadena

de electrones), necesario para pruducir el gradiente de protones que emplear UCP-1. - Sntesis de factor de crecimiento vascular (Vegf) para inducir la angiognesis (y as obtener ms

nutrientes y hormonas). - Sntesis de -tropina, una hormona que induce la proliferacin de clulas en el pncreas. Esta

hormona impide la resistencia a la insulina.

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An se desconoce verdaderamente el vnculo entre la irisina y la activacin del BAT/iBAT. Sin embargo, se postula que, pese a tener cierta relevancia, debido a la inmensa cantidad de hormonas y receptores, la actividad de la irisina en comparacin con la total no es muy importante, sobre todo en humanos.

La irisina tambin participa en procesos de neurognesis (es necesaria para la diferenciacin correcta de clulas madre embrionarias y clulas del hipocampo) y se ha demostrado que tiene relacin con la edad, porque los niveles de irisina disminuyen con la edad, y tambin hay una relacin con la longitud de telmeros (a mayor edad/menor nivel de irisina, menor longitud de telmeros).

En base a lo que hemos visto, la irisina puede tener una ltima palabra a la hora de regular la homeostasis. Sin embargo, nos quedara alcanzar muchos objetivos, como comprender la verdadera estructura, las rutas metablicas de secrecin, cmo es su dimerizacin, cascadas de sealizacin, diseo de Ac y mtodos experimentales fiables o su relacin con otras funciones corporales.

Quizs no sea el milagro quemagrasa que las revistas y la prensa no cientfica pone en los titulares, pero su estudio sera interesante en un futuro, sobre todo de cara a la industria farmacolgica. Sin embargo, pese a haber avanzado en slo dos aos desde su descubrimiento, an queda mucho camino por recorrer.

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IrisinaTejido adiposo beige