Investigación Clínica y Ensayos Clínicos en seres humanos ... Declaración Universal sobre...

Investigación Clínica y Ensayos Clínicos en seres humanos especialmente vulnerables.

César Loris.Jefe de Sección de Nefrología Infantil. Hospital Infantil Miguel Servet. Zaragoza.

Vulnerable: que puede ser herido o recibir lesión, física o moralmente.

(Real Diccionario de la Academia de la Lengua.)

Imposibilidad de dar el consentimiento informado, por lo que pueden ser manipulados, engañados o maltratados al incluirlos en programas de investigación.

Población vulnerable: Personas o grupos de personas que de forma absoluta o relativa no pueden proteger sus derechos o intereses.

Población vulnerable

• Niños (Grandes prematuros)

• Enfermos mentales

• Minorías étnicas-países en desarrollo

• Presos• Económicamente débiles• Primer EC con medicamento• Enfermos críticos• Enfermos con dolor• Ancianos• Mujeres embarazadas

Pueden ser utilizados – buscados como sujeto de investigación debidoa su fácil disponibilidad en el entorno donde tiene lugar la investigación.

No pueden valorar de forma adecuada la información para tomar una decisión, o no son libres para tomarla.

Su situación (clínica, social, económica), aunque tengan conservada dicha capacidad, les hace mas fácilmente manipulables y vulnerables para conseguir su participación en proyectos de investigación.













• Niños (Grandes prematuros)• Enfermos mentales




La propia investigación puede hacer mas vulnerables a las personas, no solo en el aspecto físico:

Datos Genéticos.

Aprovechamiento de los mismos por compañías de seguro, trabajo, estados, etc.

Discriminación.


Entre otros:• Willowbrook• Tukkesgee• Nigeria (1996)• etc, etc...

Códigos éticos

Prusia 1900Directiva dirigida a Directores de hospitales:

Aconsejaba: “no realizar ninguna intervención médica, cuya finalidad no fuera diagnóstica , terapéutica o de inmunización si el sujeto era menor o no competente por otras razones, si el sujeto no había dado su consentimiento de forma explícita, o si el consentimiento no había ido precedido de una explicación clara de las posibles consecuencias negativas de la intervención”.

Códigos éticos

Código Nuremberg 1946.

Esencial el Consentimiento Informado.

La persona implicada debe tener capacidad legal para dar el CI.

Libre elección.

Suficiente conocimiento y comprensión.

Información necesaria.

El deber y responsabilidad reside en cada individuo.

El consentimiento no puede ser delegado impunemente.

Códigos éticos

Declaración de Helsinki y posteriores (1964-2008)

Protección especial a poblaciones especialmente vulnerables.(Art. 5, 9, 17, 27, 28)

Códigos éticos

Informe Beltmont (1978)

• Principio de respeto a las personas.

• Protección de aquellos cuya autonomía está de algún modo disminuida.

• Capacidad de autodeterminación o autonomía puede variar:Con el tiempoDisminución capacidad mentalCircunstancias que restrinjan la libertad

• Evaluación periódica.

Códigos éticos

Informe Beltmon (1978)

Investigación con sujetos vulnerables.

“Dado su estado de dependencia y su capacidad fundamentalmente comprometida para dar un consentimiento libre, deberían se protegidos frente al peligro de ser incluidos en investigaciones únicamente por una conveniencia administrativa o porque son fáciles de manipular como resultado de su enfermedad o su condición económica”

Códigos éticos

CIOMS (Council for International Organizations of Medical Sciences) 2002.

“...debe haber una justificación especial para requerir a individuos vulnerables que participen en investigaciones, y si son seleccionados, deben aplicarse los medios adecuados para proteger sus derechos y salud”.

http://www.cioms.ch/frame_guidelines

Códigos éticos

Carta Europea de los Derechos de los Niños Hospitalizados (Doc. A 2-25/86):

• Conducida de manera ética.

• Los niños no son adultos pequeños.

• Investigación de los interrogantes no resueltos en investigaciones en adultos.

• Valorar el beneficio potencial.

• Valorar los riesgos.

• Información adecuada.

Códigos éticos

Declaración Universal sobre Bioética y Derechos Humanos (2005)

Art. 7 y 8. “Al aplicar y fomentar el conocimiento científico, la práctica médica y las tecnologías conexas, se debería tener en cuenta la vulnerabilidad humana. Los individuos y grupos especialmente vulnerables deberían ser protegidos y se debería respetar la integridad personal de dichos individuos”

Normativas

Instrumento de Ratificación del convenio para la protección de los derechos humanos y la dignidad del ser humano con respecto a las aplicaciones de la Biología y la Medicina. Convenio de Oviedo 4 de abril de 1997. Entrada en vigor en España el 1 de Enero de 2000.

• Art. 6 y 17: Protección de las personas que no tengan capacidad para expresar su consentimiento.

• Art. 7: Protección de las personas que sufran trastornos mentales.

• Art. 8: Situaciones de Urgencia.

Normativas

Directiva 2001/20/CE del Parlamento Europeo de 4 de abril de 2001. (Relativa a la realización de EC en seres humanos)

Art.1-b: Sujetos sin capacidad de dar consentimiento.

Art.4: EC con menores

Art.5: EC con adultos incapacitados que no están en condiciones de dar consentimiento informado jurídicamente válido.

(Transposición de esta Directiva a cada Estado. En España el RD 223/2004 sobre EC)

Normativas

Ley 41/2002, de 14 de Noviembre, Básica Reguladora de la Autonomía del paciente y de Derechos y Obligaciones en materia de Información y Documentación clínica.

• Derecho a la información, incluso en caso de incapacidad, de modo adecuado a sus posibilidades de comprensión.

• Consentimiento informado en situaciones especiales (Consentimiento por representación):

Incapacidad de tomar decisiones, a criterio del médico.Incapacidad legal.Menor de edad que no sea capaz de comprender intelectualmente ni emocionalmente el alcance de la intervención.

Normativas

El consentimiento lo hará el representante legal tras escuchar la opinión si tiene 12 años.

Menores no incapaces ni incapacitados emancipadoso con 16 años cumplidos no cabe prestar el consentimiento por representación. (En situaciones de riesgo grave los padres serán informados y su opinión será tenida en cuenta)

(Los EC, el aborto o la reproducción asistida se rige por lo establecido con carácter general sobre la mayoría de Edad)

Normativas

REAL DECRETO 223/2004, de 6 de febrero,por el que se regulan los ensayos clínicos conmedicamentos.LEY 29/2006, de 26 de julio, de garantías y uso racional de los

medicamentos y productos sanitarios.

• Art.4: De los EC con menores.

• Art.5: De los EC con adultos incapacitados.

• Art.6: De los EC sin beneficio directo para la salud de los sujetos.

• Art.7: Del consentimiento informado en las anteriores situaciones.

• Art.8: Del seguro u otra garantía financiera.

Normativas

Art.7 a).1ºSe obtendrá el consentimiento informado previo de los padres o

del representante legal del menor. El consentimiento deberáreflejar la presunta voluntad del menor.

Cuando el menor tenga 12 o mas años, deberá prestar además su consentimiento para participar en el ensayo.

(Los EC, el aborto o la reproducción asistida se rige por loestablecido con carácter general sobre la mayoría de Edad.

Ley 41/2002)

Reglamento (CE) Nº 190/2006 del Parlamento Europeo y del consejo, de12 de diciembre de 2006 sobre medicamentos de uso pediátrico, y por elque se modifica la Directiva 2001/20/CE y el Reglamento 726/2004.http://ec.europa.eu/enterprise/pharmaceuticals/eudralex/vol-1/reg_2006_1901_es.pdf

Normativas

Ley 14/2007, de 3 de julio, de Investigación Biomédica.

Art.19: Investigación durante embarazo y lactancia.

Art.20: Protección de las personas que no tengan capacidad para expresar su consentimiento.

Art.21: Investigación en personas incapaces de consentir por su situación clínica.

Normativas

En resumen:Interés específico para esta población.Prevalencia del Bienestar sobre los intereses de la ciencia y

sociedad.Información adecuada.Riesgo mínimo. Que haya beneficios previstos.Asesoramiento de expertos pediátricos en los CEICs.Respetar las directrices de la EMEA.Conocimiento del Ministerio Fiscal.

Normativas

En resumen:

• Interés específico para esta población.

• Prevalencia del Bienestar sobre los intereses de la ciencia ysociedad.

• Información adecuada.

• Riesgo mínimo. Que haya beneficios previstos.

• Conocimiento del Ministerio Fiscal.

• CI por representante legales, teniendo en cuenta los deseos u objeciones previamente expresados.

PRINCIPIO DE PRECAUCIÓN.

EC EN POBLACIÓN PEDIÁTRICA

• Consentimiento y asentimiento: proceso continuo durante todo el EC.

• Basado no solo en la edad.

• En ningún caso será forzado a participar.

• Información distinta niño-adulto.


• Uso de placebo.


Evaluar y monitorizar nivel de riesgo:

Riesgo mínimoIncremento menor del riesgo mínimoRiesgo mayor

Balance de beneficios-riesgos.

(Anexos)


Tratar de minimizar:

MiedoDolorStressDisconfort.


Especial atención a EC con neonatos.


¿Qué aspecto o característica de una persona o que circunstancias en las que se va a desarrollar la investigación, puede hacer que esta persona sea incapaz de dar libre y voluntariamente su consentimiento informado o estar sometido a un mayor riesgo y por tanto pueda ser explotado o maltratado?

655

25 (3.8%) 24 (3.6%)

Se realizan pocos EC en niños.

Datos de 2007. AEMPS

ENSAYOS CLINICOS EN PEDIATRIA

¿Por qué no se realizan los EC necesarios?

OPINIONES CONTRADICTORIAS (en contra):

•Percepción de que no son necesarios.

•GRUPO DE POBLACIÓN VULNERABLE •NO PUEDEN DAR CONSENTIMIENTO INFORMADO•NO PUEDEN VALORAR RIESGO / BENEFICIO.

•Razones metodológicas: Grupo de edad amplio. Crecimiento y desarrollo. Farmacodinamia. Patología.

•Razones económicas. Mercado reducido. No retorno inversión.


OPINIONES CONTRADICTORIAS (a favor):

•Rechazo a dar a niños medicamentos que no han sido evaluados.

•Imposibilidad de acceder a beneficios potenciales de ciertos medicamentos.

•Desconocimiento eficacia, dosis, pautas, seguridad.

•Formas galénicas adecuadas para la edad.

•Es preferible el EC al experimento diario.

•Paradoja: Pueden ser mas vulnerables al estar expuestos a medicación no probada.


• GB, Suecia, Alemania, Italia y Holanda• 2262 prescripciones en 624 niños.• 46% Fármacos “off label”• 67% de pacientes pediátricos recibe alguna medicación de este tipo.

Mensaje a la EMEAMensaje a la EMEA

S Conroy. BMJ 2000; 320 79-82


• 21 hipotensores citados en un libro de Nefrología Pediátrica de gran difusión.

Solo 5 tienen un uso aceptado.3 uso con precaución.2 sin seguridad establecida1 contraindicado en < 18a.9 no recomendados en menores de 181 no aparece en nuestra farmacopea.

J.A Camacho ICB 2003; 13:2-7


“Un cuidado médico óptimo tiene que basarse en medidas de prevención, diagnósticas y terapéuticas evaluadas científicamente. Sin embargo en pediatría la mayoría de datos relevantes sobre seguridad de intervenciones médicas y medicamentos se derivan de estudios realizados en adultos”.

• 50% de medicamentos usados son “off label”• 90% en Recién Nacidos.

D. Gill. Ethical principles and operational guidelines for good clinical practicein paediatric research.Reccommendations of the Ethics Working Group of theSpecialist in Paediatrics. Pediatr Nephrol 2004; 163:53-57


EMEA/126327/2004. Eudra Vigilance System 2001-2004

• No disponer de suficiente evidencia de efectividad en niños puede suponer un incremento de reacciones adversas.

• Escasos registros de reacciones adversas en niños que reciben medicación “off-label”:(Horen 2002) Estudio prospectivo: RR 3.44; (CI 1.26, 9.38)


EMEA/126327/2004. Eudra Vigilance System 2001-2004

• Sospecha Reacciones adversas en niños por uso de medicación “off-label”: 820

Fatales: 130 Hospitalización: 361

• Sospecha de reacciones adversas en adultos: 39333

¿Se comunican menos?¿Tienen relación causa efecto?


Una revisión realizada tras las nuevas disposiciones europeas para incentivar EC en niños ha mostrado que los tipos de productos estudiados han tendido a ser una copia de los realizados en adultos en lugar de estudiar drogas específicas para niños.

Boots I. Stimulation programs for pediatric drug research- do children really benefict? Eur J Pediatr 2007; 166:849-855.


38%17.7%Estudio Terapias

6.4%26.5%Prevalencia-Incidencia

10.7%1.7%R. Sistemáticas

23.8%8.8%Randomizados

Adultos(n: 189)

Niños(n: 189)

Martínez-Castaldi C. Child versus adult research: the gap in high qualitystudy design. Pediatrics 2008; 122:52-57.

(New England, JAMA, Pediatrics, Arch Ped, Ann Int Med)

ENSAYOS CLINICOS EN PEDIATRIAWHO. Promoting safety of medicines for children.2007

• Toxicidad.• Formulaciones inapropiadas.• Errores en la administración (RN).• Riesgo de contaminación de las preparaciones.• Envases no adecuados.• Interacción de medicamentos y remedios tradicionales.• Mala interpretación de las instrucciones.• Desconocimiento de la seguridad a largo plazo.• Información disponible escasa o inadecuada.• Necesidad de Investigación de medicamentos.

http://www.who.int/medicines (acceso junio 2009)

Guía de Práctica Clínica RVU Niveles de evidencia-recomendaciones

• Recomendación A: 2• Recomendación B: 3

• Recomendación C: 5

• Recomendación D:17

• Consenso: 18

• Solo 5/45 recomendaciones A-B.


Problema de cantidad de EC en niños.

Problema de calidad de EC en niños.

Población doblemente vulnerable.


Directiva 2001/20/CE de 4 de abril de 2001

Considerandos:• “No obstante, es preciso llevar a cabo E.C en los que intervengan

NINIÑÑOSOS para mejorar el tratamiento disponible para ellos.”• “...diferencias de desarrollo, fisiología y psicología con respecto a

adultos que hacen particularmente importante la investigación vinculada a la edad y al desarrollo en beneficio de este grupo.”


El presidente B. Clinton (1997) recomienda a la FDA que facilite la investigación de una lista de medicamentos potencialmente útiles en pediatría con el fin de ampliar información para poder utilizarlos en esa población


The Pediatric Research Equity Act. USA 2003.Requiere a las compañías farmacéuticas que solicitan la

aprobación de la FDA para sus nuevos fármacos la valoración de la eficacia y seguridad, incluyendo la dosificación en pacientes pediátricos.

Food and Drug Administration Revitalization Act. September 27, 2007.

Anima a conducir EC en niños.


Giacoia GP. The Newborn drug development iniciative. Pediatrics2006; 117:S1-S8.

• Objetivo: mejorar el diseño de EC en RN-Preterminos.• Expertos en neonatología.• Industria farmacéutica.• FDA.• ¿Padres?

“Inmadurez de órganos y sistemas”

Transitoriedad.

Medida de resultados.

Diseños muy variables.

Formulación-errores.

Problemas técnicos.


Giacoia GP. The Newborn drug development iniciative. Pediatrics2006; 117:S1-S8.

Problemas éticos:• Establecer la necesidad del EC si antes no se ha hecho en población

menos vulnerable.• Como establecer el balance riesgo-beneficio en pacientes tan

vulnerables y sin estudios previos controlados.• Consentimiento de los padre en un momento duro y fugaz en el

tiempo.

ENSAYOS CLINICOS EN PEDIATRIA(RN y Grandes prematuros)

Dificultad en diferenciar asistencia de investigación

Ensañamiento terapéutico

Problema ético

ENSAYOS CLINICOS EN PEDIATRIA(RN y Grandes prematuros)

DOCUMENTO SOBRE LIMITACION DEL ESFUERZO TERAPEUTICO EN LAS UNIDADES DE NEONATOLOGIA.

Grupo de Opinión del Observatori de Bioética i Dret.Parc Cientific de Barcelona.Junio de 2009.

www.bioeticaidret.catwww.bioeticayderecho.ub.es

Reglamento (CE) Nº 190/2006 del Parlamento Europeo y del consejo, de12 de diciembre de 2006 sobre medicamentos de uso pediátrico, y por elque se modifica la Directiva 2001/20/CE y el Reglamento 726/2004.http://ec.europa.eu/enterprise/pharmaceuticals/eudralex/vol-1/reg_2006_1901_es.pdf

Medidas clave de la propuesta

• Creación Comité Pediátrico en la EMEA: Plan de investigación pediátrico para nuevos medicamentos.

• Extensión de patente (Nuevos medicamentos)

• Protección de datos (Medicamentos sin patente)

• Asesoría científica gratuita por la EMEA

Comité Pediátrico de la EMEA

Informe junio 2008. Primer aniversario.

• Inventario de necesidades pediátricas.• Estrategias para incrementar la investigación de medicamentos para

niños en Europa.• Priorizar estudios en medicamentos sin patentes.• Guía de consideraciones éticas de EC en niños.• Mejorar la formulación de medicamentos de uso pediátrico.• Mejorar la farmacovigilancia en la población pediátrica.• Cooperación con la FDA. Evitar duplicidad de EC.• Cooperación con la industria: asesoramiento científico


RESOLUCION de 16 de enero de 2007, del Instituto de Salud Carlos III….para la realización de investigación clínica de carácter no comercial con medicamentos de uso humano, en el marco de I+D+I 2004-2007.

• Medicamentos Huérfanos.• Población especial, en particular la pediátrica.• Medicamentos de alto interés sanitario sin interés comercial.

• Resistencia a antibióticos.• Estudios farmaco-epidemiológicos.• Estudio comparativos de medicamentos y estrategias terapéuticas

de elevado impacto.


• Comprenden que son los EC y de donde proceden los medicamentos.

• La mayoría comprende que tienen riesgos.• Diferentes opiniones sobre el pago por EC aunque algunos lo vieron

como un riesgo.• Creen que pueden participar niños sanos.• Son altruistas.

¿Qué piensan los niños sobre los EC?

Cherrill J. Clinical trials: the vewpoint of children. Arch Dis Child 2007; 92:712-713.

Entrevista 30 niños 8-16 años.


• No hay duda hoy día.

•A pesar de las dificultades.

•Hay que hacer EC en niños….

Pero teniendo en cuenta....


• Estudios preclínicos de toxicidad previos• Estudios de seguridad adultos previos• Adecuación del numero de sujetos• Exploraciones limitadas al mínimo• Dosis adecuadas• Técnicas de laboratorio adecuadas• Supervisión expertos en pediatría• CEIC con pediatras• Adaptación de protocolo al niño• Poder parar el estudio a tiempo•Medida de resultados adecuada a pediatría.

!!!Pacientes vulnerables!!!


MINIMIZAR DISCONFORT:

• DOLOR

• MIEDO

•FACILITAR JUEGOS

•STAFF PREPARADO

CONCLUSIONES

NECESIDAD DE

E.C EN PEDIATRIA.

Calidad en aspectos éticos y

metodológicos.


• < 3a: no es posible por falta de comprensión.

• >3 a: puede haber capacidad de altruismo cierta comprensión sobre todo alrededor de los 7 a.

• Adolescentes: respetar su voluntad.


• Fisiopatología.• Farmacocinética.• Farmacodinamia.• Crecimiento.• Desarrollo.• Patología especifica.• Variabilidad edad.

• Población vulnerable• Uso potencial.• Protección de la salud.• Beneficio personal.

Razones por lo que seria necesario los E.C en pediatría.

CIENTIFICOS ETICOS

The European Agency for the evaluation of medicinal products.London 16 july 1996.

Medidas clave de la propuesta

• Programa de estudios en pediatría (Medicines Investigation forthe children of Europe, MICE), financiando estudios sobre el uso en pediatría de medicamentos no protegidos por una patente.

• Aumentar la información disponible sobre el uso de fármacos en niños (inventario de necesidades terapéuticas, bases de datos de estudios pediátricos, reforzar la FM)

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