INV. Y DESARROLLO DE PROCESOS - … · En el laboratorio de investigación (discovery ) hay que...

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Universidades de Alcalá, Complutense y S Pablo-CEUDoctorado Interuniversitario QUIMICA MEDICA

AV. EN SINTESIS DE FARMACOS

INV. Y DESARROLLO DE PROCESOS

Julio Alvarez-Builla

2

Inv. y desarrollo de procesos

13%

13% 2%

72%SINT. ORGANICA

SEMISINTESIS

BIOTECNOLOGICO

NATURAL

FUENTES DE PROCEDENCIA (%)FUENTES DE PROCEDENCIA (%)Vacunas no contabilizadas

“To Market, to Market” Ann. Rep. Medicinal Chem. 1990-2008 Datos recopilados por el autor

58%25%

0%17%

604 NCEs Y NBEs 1990-2008 24 NCEs Y NBEs 2008

3


OBJETIVOTERAPEUTICO

EMPRESA

OBJETIVOTERAPEUTICO

EMPRESA

DESCUBRI-MIENTO

Modelos in vitro(automatización)

DESCUBRI-MIENTO

Modelos in vitro(automatización)

PRECLINICAADMET

Farmacodinamia

PRECLINICAADMET

Farmacodinamia

REGISTRO

Autoridadessanitarias

REGISTRO

Autoridadessanitarias

MERCADOMERCADO

D. QUIMICO

Diseñofármacos

D. QUIMICO

Diseñofármacos

D. QUIMICOSíntesisfármacos

D. QUIMICOSíntesisfármacos

D. QUIMICO GMPD. QUIMICO GMP

D. ANALITICO GMPD. ANALITICO GMP

D. GALENICO GMPD. GALENICO GMP

A.M. Cuadro, C. Burgos, J. Alvarez-Builla, An. Quím. 2006, 102 (3), 13-21G. L. Patrick “An Introduction to Medicinal Chemistry” 4th ed. 2009, 268

2-20 AÑOS 3-4 AÑOS 5-7 AÑOS 1-3 AÑOS H. F. PATENTE

F. CLINICA IF. CLINICA I

F. CLINICA IIF. CLINICA II

F. CLINICA IIIF. CLINICA III

F. CLINICA IVF. CLINICA IV

DESARROLLO DE UN FDESARROLLO DE UN FÁÁRMACO, EL SISTEMA BASERMACO, EL SISTEMA BASE

5 11000020000 250

4


N. G. Anderson “Process Research: How much?, How soon?” in”The Art of Drug Synthesis”D. S. Johnson, J. J. Lie Eds.2007, 11.

IdeaRoutine

manufacturing

DISCOVERYPROCESS

RESEARCHPROCESS

DEVELOPMENT

mg-g kg 1-100kg >100kg

KILOLAB

Tox. batches/Phase 1 Phase 2 Phase 3

BATCH SIZES DURING DRUG DEVELOPMENTBATCH SIZES DURING DRUG DEVELOPMENT

Esquema de tiempos, crucial: retrasar la salida al mercado seis mesespuede reducir el beneficio un 50% (Ritter, S. K. Chem. Eng. News 2002, (47) 19)

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ESCALADOESCALADO

I+D de procesos eficiente acelera el desarrollo del productoEn el laboratorio de investigación (discovery) hay que incluir algunas técnicas del laboratorio de procesos:1)Aumentar rendimientos en cada paso de síntesis2)Reproducir lotes a pequeña escala mejorando operaciones ypurificación.

3) Escalar hasta mas de 100 g el proceso de la manera mas eficaz.

Todo esto sirve para reducir los problemas en fases posteriores de desarrollo, reduciendo los productos secundarios, facilitandoAislamiento y purificación, y detectando la presencia de polimorfos.


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ESCALADO gramosESCALADO gramos--100 g. PROBLEMAS100 g. PROBLEMAS

Seguridad en operaciones para minimizar riesgosAumenta el riesgo de accidentes

Riesgos personalesPerdidas de equiposRetraso en el suministro de productosDeterioro en la reputación de la compañía

Informes de riesgos de seguridad: pueden hacerse a pequeña escala por DSC (Rowe, S. M. Org. Proc. Res. Dev. 2002, 6, 877)

Toda empresa CRO debe hacer estos ensayos antes del escalado.


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ESCALADOESCALADO

El reactor no es transparenteEl sistema de agitación es diferenteEl tiempo es diferenteMuestreoTransferencia de un reactor a otroSeparación de fasesMedida de volumenFiltración y secadoRiesgosPurificaciónTelescopingNormativa: IND y DMF. Caracterización y validación


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SISTEMA DE AGITACIONSISTEMA DE AGITACION

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ESCALADOESCALADO

El reactor no es transparenteEl sistema de agitación es diferenteEl tiempo es diferenteMuestreoTransferencia de un reactor a otroSeparación de fasesMedida de volumenFiltración y secadoRiesgosPurificaciónTelescopingNormativa: IND y DMF. Caracterización y validación


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N. G. Anderson “Process research: How much ? How soon? In D. S. Johnson, J. J. Li “The art of drug synthesis” Wiley. 2007, 14.

1) DMSO (COCl2) CH2Cl2 -40ºC

2) Alcohol3) Et3N

-H2O

1 2 3

PROCESO TIPOPROCESO TIPO

SwernSwern

Temperatura-15ºC, 31% 2-40ºC, 51% 2

+ Adicion rápidade los reactivos

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4c

6 Impureza

4b

5

PhCH3

POCl3(iPr)2NEt

60-70ºC

4aO

CH3O

N

N

CH3O

N N

Cl

CH3O

N N

O

CH3O

N NH

O

CH3O

NH N

H

O

CH3O

N N

Cl

O

CH3

O

N

N

CH3

O

N N–

POCl3, reactivo limitanteAdicion 2-3 min, 3% 6

30 min, 13% 6

PROCESO TIPOPROCESO TIPO

85%

12


1) MeMgCl (1,05 eq.) THF, 5-30ºC

2)

(1,1 eq.)

reflujo 3h CO2 (2340 cm-1)

10 85%

6

11

Ac2O

9

8


PROCESO TIPOPROCESO TIPOFTIRFTIR

KOtBu(0,5 eq.)

32ºC1h

8

K+

CH3

O

O–

O

CH3

CH3

CH3

S

ClMg

O

O

O Mg

Cl

13

LA SLA SÍÍNTESIS INDUSTRIAL, UNA COMPLEJIDAD CRECIENTENTESIS INDUSTRIAL, UNA COMPLEJIDAD CRECIENTE

N

S CH3

CH3O

OO

NH

O

NH2

Na+

NO

OOH

OH

CH3

S

NNH2

NO

OO

OH

CH3

O CH3

O

CH3

O

OAmpicilina sódica Imipenem Sanfetrinem cylexetilo1961 (Beecham) 1975 (Merck) 1988 (Glaxo)


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¿¿QUE ES UN PRDG? QUE ES UN PRDG? Grupo de Investigación y Desarrollo de Procesos

Orgullo y tradiciónUn equipo bien ensamblado

Creatividad e intuiciónEvaluación rápida de rutas sintéticas posibles y selección de la mas prometedora

RapidezEn cada proyecto, seguro que hay varias empresastrabajando

CientíficoLa única diferencia entre investigación básica yaplicada es que en la aplicada la molécula objetivola elije la empresa, lo demás es igual

W. Cabri, R. di Fabio “From Bench to Market” Oxford U. Press (2000)


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PDRG EN UNA MULTINACIONALPDRG EN UNA MULTINACIONAL

1) Diseño de la síntesis industrialEvidente…

2) Definición de los estándares de calidad del productoICH guidelines (International Conference of Harmonisation)

3) Suministro de lotes de producto en desarrollo (GLP/GMP)

4) Analisis de costesLa mejor síntesis es la que genera el producto de mejor calidad al coste mas bajo…

5) Patentes de protecciónHay que patentar los procesos, antes de que lo hagan otros

6) Tecnologías e intermedios críticosIdentificar que pasos o productos pueden externalizarse

7) Terminado del productoPolimorfismo, características producto terminado


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1) Diseño de la síntesis industrial

Una ruta sintética de producción debe ser:

a) Directab) Segurac) Baratad) Eficientee) Con altos rendimientosf) Con mínimo número de pasosg) Debe producir, a pesar de pequeñas variaciones, un

producto que cumpla las especificaciones de pureza.

G. L. Patrick “An Introduction to Medicinal Chemistry” 4th ed. 2009, 268

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ICI D71147

ICI D7114ICI D7114Agonista de receptores adrenérgicos ββββ3

18



OH

OH

O

OH

Br

O

OH

NH

O

OH

N

OHO

Br

Br

NH2Ph

O

OPh

BrO

O

CH3

O

O

N

OHO

O

O

CH3

O

O

NH

OHO

O

O

CH3

O

O

NH

OHO

O

O

CH3

O

O

NH

OHO

NH

O

OCH3

NH2

OCH3

NaOH/DMF

H2, Pd

20 atm

Cristalizacioncon ácidoquiral

ICI D7114

1 2 3 4

5 6 7

8

SSÍÍNTESIS DE LABORATORIO DE ICI D7114NTESIS DE LABORATORIO DE ICI D7114

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OH

O

Ph

O

O

OMs

Ph

O

O

NH

Ph

MsO

OMs

NH2Ph

ClNH

O

OCH3

O

O

N

OHO

NH

OO

CH3

O

O

NH

OHO

NH

O

OCH3

O

OH

NH

O

O

NH

NH

OO

CH3

OO

Ph

H

t-ButOK/THF

ICI D7114

1 2 34

67

H2, Pd 1 atm

n-ButanolCH3SO3H

EtOH

H2, Pd 3 atm

EtOH

5

SSÍÍNTESIS INDUSTRIAL DE ICI D7114NTESIS INDUSTRIAL DE ICI D7114

20


5) Patentes de protección, no solo de la síntesis, sino de tecnologías clave

NH

OOH

OHI

II

NHO

CH3 OH

O

NH

OH

OH

Iopamidol

BRACCO GROUPBRACCO GROUPUltimo paso: purificacion consec-butanol (Know-how)

1993, ZAMBON GROUPZAMBON GROUP patentala purificación con sec-butanol

Bracco Group tiene que negociarcon Zambon para seguir fabricando


Contraste radiológico

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DESARROLLO DE FARMACOS,PATENTESDESARROLLO DE FARMACOS,PATENTES

P. G. Welling, L. Lasagna, U. V. Banakar “The Drug Development Process” (1996)

0 5 10 15 20 25

AÑOS

DESARROLLO

PATENTE USA

PATENTE UE

Periodo FDA1000 Mill $

Periodo de explotacion


22

5) Patentes de protección ¿Cómo incrementar la vida comercial de un producto?

1) Moviéndose a formulaciones mas perfeccionadas2) Diseñando métodos de síntesis mas baratos3) Protegiendo todas las rutas de síntesis posibles4) Resolviendo mezclas racémicas

N

S

O

NH

O

O

OH

O OPNB

PhOP

OPhPhO

ClCl

N

S

O

NH

OCl

O OPNB

N

S

O

N

ClCl

O OPNB

N

S

O

NH2

Cl

O OPNB

N

S

O

NH

Cl

O OH

O

NH2

Intermedio de Cefaclor

Cefaclor(Lilly, 1975)

L. D. Hatfield et al. US 423 06 44; US 422 69 86


Investigadores de Lilly descubrieronel uso de clorofosfitos para la síntesis de Cefaclor. Este procedimiento y sus patentes aumentó la distancia entre Lilly y sus competidores

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5) Patentes de protección ¿Cómo incrementar la vida comercial de un producto?

1) Moviéndose a formulaciones mas perfeccionadas2) Diseñando métodos de síntesis mas baratos3) Protegiendo todas las rutas de síntesis posibles4) Resolviendo mezclas racémicas

Diez años despues de la patente original,Bayer consiguió la purificación de Acarbosacon una resina de cambio iónico, hasta93-98% pureza (USA) >90% (UE)Pidió ampliación de patente

USA 1994-2007 + SPC 922 días adicionalesUE 1994-2006

Cualquier acarbosa producida como genéricotendría que tener pureza mas baja


Acarbosa (antidiabético)Bayer

OH

OH

OH

OHOH

OH OH

OH OH

OH

OH

OO

OH

OO

OH

ONH

OH

24

6) Tecnologías críticas e intermedios

Hay que conseguir procesos “verdes” pero:No siempre es posible evitar nitraciones, reacciones a baja temp.,hidrogenación a alta presión, reacciones con azidas, sales de diazonio

Hay que saber cuando hay que subcontratar parte de un proceso

1) Fabricación por contrato (Custom Manufactoring), donde la empresa cliente suministra la tecnología –y es propietaria de ella-

2) Síntesis por contrato (Custom Synthesis), donde la empresa cliente solo suministra el objetivo, y la contratada diseña el proceso –y es propietario de él-


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7) Terminado del producto

Un producto sólido ha de ser estudiado por el grupo PRDG en relación convarias características:

PolimorfismoDistribución de tamaño de partículaEnsayos de disoluciónFluidez

ONCH3

CH3

SNH

NH

CH3

NO2

Ranitidina(Antiulceroso)Glaxo

Glaxo descubre un polimorfismo en el producto y acaba pasando del polimorfo I

B. J. Price et al US 412 86 58 (1977)US 427 98 19 (1978)

al polimorfo II

D. L. Crookes US 452 14 31 (1981)


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PDRG EN UNA PYME QUE PRODUCE GENERICOSPDRG EN UNA PYME QUE PRODUCE GENERICOS

GENERICO: PRODUCTO FUERA DE PATENTE, QUE PUEDE FABRICARGENERICO: PRODUCTO FUERA DE PATENTE, QUE PUEDE FABRICARCUALQUIERACUALQUIERA

Esto supone: el producto ya está en el mercado, su calidad definida -Farmacopea- y hay publicaciones que describen sus característicassu estabilidad, y rutas sintéticas estudiadas, algunas patentadas.

1) Diseño de la síntesis industrialLa mejor síntesis es la que genera el producto de mejor calidad al coste mas bajo…y es patentable

2) Coste total del producto

3) Definición de estandares de calidad del producto.

4) Rapidez

5) Mejora continua de proceso y producto


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1) Diseño de la síntesis industrialLa mejor síntesis es la que genera el producto de mejor calidad al coste mas bajo…y es patentable

NH

N N

N

O

NH

O

RO

OH

NH

N NH

N

O

NH

O

R

Aciclovir(antivirásico)Glaxo

Glaxo patenta el proceso, pero omite el intermedio R=H

Recordati patenta otro procedimiento

S. Turchetta et al. WO95/07 281 (1993)

y producen a través de este intermedio


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2) Coste total del producto

Hay que tener en cuenta que el coste de la mano de obra y los costesindirectos ha de ser bajo

Valorar el tiempo que la empresa podrá mantener el producto en el Mercado, mas corto que en una Farma tradicional

El coste de mano de obra en países emergentes es bajo y la tendencia es utilizarlos para parte del proceso de producción.

El diseño del proceso, la productividad y el equipamiento, pueden contrarrestar el coste de la mano de obra.

3) Definición de los estándares de calidad del producto


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4) RapidezCuando una molécula se encuentra próxima a salir de patente, la PYME ha deser rápida para generar la primera un buen DMF (Drug Master File), para convertirse en:a) Primera elección para suministrar el producto a otras compañías de genéricos

b) Primera opción para ser subcontratada por la compañía productora delfármaco original

N

S

O OH

S

N

NN

CH3

OH

O

O

NH

O

NN

S

OMe

N

S

O OH

S

N

NN

CH3

OH

O

O

NH2

S

NS

O

NN

S

OMe

CeftriaxonaMAEM

7-ACT

Después del descubrimiento por Roche de Ceftriaxona, Biochemie patentó el uso del intermedio MAEMpara la síntesis del producto, por lo que se convirtió en suministrador para Roche.


30


5) Mejora del proceso

Para mejorar la rentabilidad y ser competitivo en la producción, el proceso industrial debe ser actualizado continuamente.

Para un fabricante de materias primas de fármacos genéricos, un ahorro de 5-10 dólares puede ser la diferencia entre el desastre y el éxito.

En adición a las consideraciones sobre costes, la calidad del producto debemejorarse regularmente para mantener la posición en el mercado.


31


N

N

OH

CH3

NNH

NN

Cl N

OH

CH3

NNH

NN

O

O

CH3

CH3CH3

NNH

NN

N

N

O

N

N

CH3

CH3

NN

OH

O

CH3

N

NCH3

S

O OH

O OH

N

NO

CH3CH3

OO

OCH3

OONN

H

NN

N

NO

CH3CH3

OHO

NNH

NN

N

N

OH

OH

CH3

CH3

CH3

O

NNH

NN

O

O

CH3

O

N

N

O

OH

CH3

CH3

CH3

O

NNH

NN

1. Losartan(1988, Du Pont)

2. Valsartan(1991, Ciba Geigy)

3. Irbesartan(1991, Sanofi)

4. Telmisartan(1992, Thomae)

8. Candesartan cilexetil(1993, Takeda)

6. Candesartan(1993, Takeda)

7. Eprosartan(1993, SmithKline Beecham)

5. Olmesartan(Sankyo)

9. Olmesartan medoxomil(Sankyo&Forest)

EL MERCADOEL MERCADO: Losartan, el primer antagonista de angiotensina II

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EL MERCADOEL MERCADO: LOSARTAN, el primer antagonista de angiotensina II

La empresa fabricante tiende a generar “ESCUDOS DE PATENTESESCUDOS DE PATENTES”(patentar todos los métodos posibles de síntesis) para dificultar que las empresas de genéricos fabriquen.El intemedio de Losartan indicado, está patentado para su fabricación, contodas las alternativas posibles

1. Losartan(1988, Du Pont) Intermedio

33


Intermedio

R1

N

N

N N

Y

X

N

X

R1

NN

N N

X

z

EL MERCADOEL MERCADO: Losartan, el primer antagonista de angiotensina II

CONSTRUCCIÓN DE ANILLO DE TETRAZOLPCT Int. Appl., 2005014602, 17 Feb 2005Jpn. Kokai Tokkyo Koho, 11171873, 29 Jun 1999U.S., 5502191, 26 Mar 1996PCT Int. Appl., 9531445, 23 Nov 1995Jpn. Kokai Tokkyo Koho, 07002805, 06 Jan 1995Eur. Pat. Appl., 470795, 12 Feb 1992PCT Int. Appl., 9100277, 10 Jan 1991

Eur. Pat. Appl., 291969, 23 Nov 1988

ARILACIÓN SUZUKIGer. Offen., 4313747, 03 Nov 1994Eur. Pat. Appl., 470795, 12 Feb 1992

ARILACIÓN HECKEur. Pat. Appl., 401030, 05 Dec 1990

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EL SEGMENTO DE MERCADOEL SEGMENTO DE MERCADO


R=H Ampicilina sódicaR=OH Amoxicilina sódica

Paclitaxel (Taxol)

Amp/Amoxicilina Paclitaxel

Producción anual Miles toneladas Cientos de Kg

Precio/Kg $40 $200.000

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EFECTO DE LAS GMP SOBRE EL MERCADOEFECTO DE LAS GMP SOBRE EL MERCADO

ICHICH coordina: Japan y European Pharmacopoeias, con la American Pharm., en orden a establecer criterios de calidad para cada fármaco.

Una vez establecido un método GMP (Good Manufacturing Practices) esdifícil cambiarlo. DMF (Drug Master File) es el dossier de un producto, conlos requerimientos de calidad aceptados.

Sin embargo: “si mejoras el rendimiento de un proceso, automáticamentemejoras la calidad del producto”

La colaboración entre el grupo PRDG/operaciones y el Departamento de Regulaciones, que tiene contacto con las agencias es absolutamente necesario


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HABILIDADES Y METODOLOGIAS EN I+D DE PRODUCTOHABILIDADES Y METODOLOGIAS EN I+D DE PRODUCTO


N

S

OAc

O OH

O

NH

ONH2

O

OH

N

S

OAc

O OH

O

NH

OO

O

OH

N

S

OAc

O O

O

N

ClNH

O

OH

SiMe3

SiMe3

N

S

OAc

O OH

O

NH

O

OH

O

N

S

OAc

O O

O

N

RONH

O

OH

SiMe3

SiMe3

N

S

OAc

O OH

O

NH2

Cefalosporina C 27

1) TMCS/DMA/CH2Cl22) PCl5, low temp

ROHlow temp

H2OH2Oglutarylacylase

-CO2

D-aminoacidoxidase

H2O

Ruta Antibioticos S. A.(Montedison Group)

28

29

7-ACA 30

31

32

Rutas enzimática y química de 7-ACA 2000 Ton/año

37

ECONOMECONOMÍÍA ATA ATÓÓMICA E IMPACTO MEDIOAMBIENTALMICA E IMPACTO MEDIOAMBIENTAL


B M Trost, Angew. Chem. Int. Ed., 1995, 34, 259

“Economía atómica óptima implica que el mayor número de átomos de losmateriales de partida, acaben en el producto final”

ReactivosDisolventesGasesCarbón activocatalizadores

ProductoResiduos

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CATCATÁÁLISISLISIS

Todo lo que sea utilizar catalizadores, frente a auxiliares que se incluyan mol a mol en el proceso, es ventajoso económicamente.

DISOLVENTES Y REACTIVOSDISOLVENTES Y REACTIVOS

Disolventes tóxicos, deben eliminarse, Disolventes muy volátiles también, porque es difícil su recuperación


39

INTERMEDIOSINTERMEDIOS

En la síntesis de un fármaco, cualquier intermedio estable es un candidato para la externalización.


3637

38

calor

39 (disponible comercialmente)

40 (disponiblecomercialmente)

41

1ClSO2OH2NH3

base

GlyburideAntidiabético(Upjohn)

40

DESARROLLO ANALITICODESARROLLO ANALITICO

En productos clásicos, el punto de partida de la calidad del productoes la Farmacopea, pero la calidad la pone el mercado.La US Pharmacopea y la European Pharmacopea son los estándares mashabituales, y contienen métodos validados de análisis.


ClCl

NHR Br

BrCl

NHR

BrCl

NH

O

O Na+

CuCl

48 (contaminante 0,1-03%)

En USA y en Europa se vende bien el Diclofenac bromine-free

1 CuCl

2 hidrólisis

1 ClCH2COCl2 Friedel Crafts3 Hidrolisis

4243 44 45 46

47 Diclofenac

41

DESARROLLO ANALITICODESARROLLO ANALITICO

Heumann Pharma ha desarrollado un diclofenac bromine-free


47 Diclofenac

baseanilina

4449

50

5152 53

US 4978773 (Junio 1989)

42

MISIMISIÓÓN DE TODO PRDGN DE TODO PRDG

Mejorar la eficiencia de la síntesisde cualquier molécula compleja

con aplicación de la economía atómica a todo el ciclo industrial

“Be the best and forget the rest”


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