Introducción al sistema endocrino

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Laboratorio. Parcial 4. INTRODUCCIÓN A LA FARMACOLOGÍA ENDOCRINA Latrodectus mactans

INTRODUCCIÓN A LA FARMACOLOGÍA ENDOCRINA

GENERALIDADES DEL EJE HIPOTÁLAMO-HIPÓFISIS Y ÓRGANO DIANA

Hipófisis anterior

1. Las hormonas liberadoras provenientes

del hipotálamo son secretadas por las células

parvocelulares.

2. Posteriormente son vertidas en el

sistema portal hipotálamo-hipofisario.

3. Luego, éstas llegan a la adenohipófisis,

donde liberan las hormonas hipofisarias.

4. Las hormonas hipofisarias se dirigen a

sus órganos diana por medio de la circulación

sanguínea.

Hipófisis posterior

1. Las hormonas liberadoras provenientes del

hipotálamo son secretadas por las células

paraventriculares.

2. Posteriormente son vertidas

directamente en la neurohipófisis.

3. Las hormonas luego son vertidas en la

circulación sistémica.

*Ejemplos: Oxitocina y ADH.

1

2

3

1

2

4

3 Inferior

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HORMONAS LIBERADORAS DE LAS HORMONAS HIPOFISARIAS

Hormona liberadora de crecimiento (GHRH), la hormona liberadora de tirotropina (TRH), la hormona liberadora de

corticotropina y cortisol (CRH), y la hormona liberadora de gonadotropina (GnRH).

CLASIFICACIÓN DE LAS HORMONAS

Según su ESTRUCTURA QUÍMICA

Derivadas de proteínas y polipéptidos: secretadas por el hipotálamo, hipófisis anterior y posterior y

ciertos órganos (como páncreas y glándulas paratiroides).

Derivadas de aminoácidos y tirosina: secretadas por la médula adrenal y la glándula tiroides.

Esteroides: secretados por la corteza adrenal, ovarios y testículos.

Las hormonas tipo proteínas y polipéptidos, y los derivados de aminoácidos y tirosina tienen su receptor en

la membrana celular, y son acoplados a proteína G o receptores de tipo Tirosina Cinasa. Ejemplo de este último

es el receptor de GH. El receptor de GH se caracteriza por dimerizarse y autofosforilarse.

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Receptores acoplados a proteína G. Receptor acoplado a Tirosina kinasa

Las hormonas esteroideas, al ser más lipófilas, penetran la membrana celular y

se unen al receptor nuclear. Este receptor actúa a nivel nuclear, pero se

encuentra anclado en el citosol. Este complejo (hormona-receptor) migra al

núcleo y se ubica en el elemento de respuesta, que es sitio en el ADN específico

para este complejo. El elemento de respuesta se nombra de acuerdo a la

hormona que le corresponda. Por ejemplo: elemento de respuesta a

glucocorticoides.

Estas acciones promueven el aumento o disminución de la transcripción y síntesis

de proteínas. Este es un mecanismo de acción tardía, y su efecto se observa semanas o meses después. Por otra

parte, los receptores a nivel de la membrana celular presentan efectos casi inmediatos.

REGULACIÓN DEL EJE HIPOTÁLAMO-HIPÓFISIS-ÓRGANO DIANA

Ocurre por retroalimentación negativa (feedback). Este concepto tiene importancia en clínica pues, cuando se

tiene una terapia de sustitución hormonal, si se administra más cantidad de hormona necesaria, se puede producir

retroalimentación negativa (se produce inhibición en vez de estimulación).

Bucle ultracorto: las hormonas liberadoras del hipotálamo se regulan (negativamente) así mismas.

Bucle corto: las hormonas de la adenohipófisis se regulan o pueden regular (negativamente) las

hormonas del hipotálamo.

Bucle largo: Las hormonas liberadas de los órganos diana regulan (negativamente) a nivel de la

adenohipófisis, del hipotálamo o del SNC.

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Feedback (Restroalimentación negativa). Bucle de asa ultracorta (izquierda), bucle de asa corta (centro) y bucle de asa

larga (derecha).

USO TERAPÉUTICOS DE LAS HORMONAS

Se utilizan cuando hay trastornos endocrinos en:

APLICACIONES FARMACOLÓGICAS

Utilidad terapéutica Utilidad diagnóstica

El metabolismo intermediario

La reproducción El metabolismo óseo El crecimiento

Tratamiento de reposición en deficiencia hormonal

Antagonistas en producción excesiva de hormonas

hipofisiarias

Diagnósticco de algunas anomalías endocrinas

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HORMONAS HIPOTALÁMICAS (HORMONAS LIBERADORAS)

Hormona Hipotalámica Usos Clínicos

GHRH

+ arginina (estimula GH)

Diagnóstico: de enfermedad hipofisiaria, adenoma hipofisiario, masa glandular en la hipófisis, al valorar la reactividad de GH.

TRH Diagnóstico: hipertiroidismo o hipotiroidismo.

CRH Diagnóstico diferencial entre la enfermedad de Cushing y secreción ectópica de ACTH.

GnRH

Terapéutico: tratamiento de infecundidad por disfunción hipotalámica.

Los análogos se utilizan presentan larga acción e inhibir la función gonadal en varones con cáncer de próstata, y en mujeres sometidas a reproducción asistida, o en la supresión ovárica por algún trastorno ginecológico.

Las hormonas liberadoras, en general, se utiliza para diagnóstico, excepto la GnRH (tiene uso terapéutico).

HORMONA LIBERADORA DE LA HORMONA DEL CRECIMIENTO (GHRH)

Acetado de semorrelina: Análogo sintético de GHRH humana aprobado por la FDA en el tratamiento de la

deficiencia idiopática de GH. Es bien tolerado y económico (más que la GH). Su dosis 30 ug/kg/día sc. Ha mostrado

menor eficacia que la GH.

HORMONA DEL CRECIMIENTO

Liberación

Primeros años de vida.

Aproximadamente a los 9 años (inicio de la pubertad).

*Los picos máximos de la GH ocurren 10-12 años en las niñas, y 14-15 años en los

niños.

Otras sustancias y proteína intervienen en el crecimiento longitudinal, y éstas

hay que tomarlas en cuenta.

El IGF-1 (Factor insulinoforme de crecimiento) se libera por la acción de la GH, y

es quien mayor efecto tiene en el crecimiento longitudinal de los huesos. Aun

así, a la hormona de crecimiento, se le atribuye esta función porque sin ella no

se expresa IGF1.

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Receptor de la hormona de crecimiento y mecanismo de señalización

Es un receptor de tipo Tirosina Cinasa. Posee tres dominios, el extracelular (DEC), el transmembranal (DMT) y

el intracelular (DIC). Después que la GH se une al DEC la ADAM-17 o TACE (enzima convertidora de TNF-α) corta

(separa) el complejo GH-DEC del RGH, convirtiendo el DEC en la Proteína Ligadora de la Hormona de

Crecimiento (GHBP) para que circule en sangre. La GH al estar unida a la GHBP posee una vida media más

prolongada (diez veces más) que si estuviese sin la GHBP, pero es la fracción libre (forma activa) la que ejercerá

la función. En obesidad o tratados con estrógenos, por ejemplo, aumenta la cantidad de GHBP, es decir, que

si se tiene un paciente obeso pediátrico de talla corta, lo sugerido es medir la concentración de GH y de GHBP

en sangre.

Efectos pleiotrópicos de la hormona de crecimiento

Tiene efectos terapéuticos (en el crecimiento de los huesos) y en el metabolismo (se consideran efectos

adversos). La GH tiene efectos contrarios a los de la insulina porque aumenta la glucosa en sangre. Esto lo

hace por tres mecanismos:

Estimula la gluconeogénesis a partir de lípidos.

Bloquea la captación de glucosa por otros tejidos distintos del sistema nervioso.

Promueve la utilización de ácidos grasos en lugar de la glucosa.

El IGF-1 tiene un efecto contrario a la GH, y efectos son similares a los de la insulina (de ahí el origen del su

nombre). El IGF-1 promueve la captación de glucosa en los tejidos, principalmente en el hígado, lugar donde se

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expresa mayormente (aumentan los transportadores de glucosa). También aumenta la síntesis de proteína, la

síntesis de ADN, condroitin sulfato, y el tamaño y número celular.

Cuando los niveles de insulina aumentan, disminuye la expresión de la proteína ligadora del factor

insulinoforme de crecimiento 1 (IGFBP-1), aumenta la concentración en sangre de IGF-1, y se vuelve más activa

(fracción libre).

La grelina se libera cuando el estómago está vacío, y estimula la GH y el apetito. Sus receptores se encuentran

en el hipotálamo, a pesar de que se sintetice en el estómago.

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A. Eje normal: la GH es estimulada por la grelina y la GHRH, y es inhibida por la somatostatina (Hormona

liberadora de la hormona de crecimiento). La GH estimula el IGF-1.

B. Insensibilidad de la GH: hay una mayor producción de GH, pero el IGF-1 está disminuido. El daño es

primario (en el órgano diana). Se puede deber a alguna patología del órgano diana, en este caso del

hígado. No se genera el feedback negativo.

C. Deficiencia secundaria: hay una daño/deficiencia en la hipófisis. Se presenta una disminución en la

secreción de GH y el IGF-1.

D. Deficiencia terciaria: existe un daño/deficiencia a nivel del hipotálamo. Se presenta una disminución

en la secreción de hormonas hipotalámicas/liberadoras, y de GH y el IGF-1

E. Exceso de la GH: se produce por un daño a nivel secundario (hipófisis). Por lo general se asocia a la

presencia de tumores, y se secreta mayores niveles de GH e IGF-1. Este paciente se caracteriza porque

crece de manera descontrolada.

Test diagnóstico para medir valores de hormona del crecimiento

Mide los niveles de GH, IGF-1 e IGFBP-1. Se estimula los niveles de la GH con ciertos fármacos como la insulina

(productor de hipoglicemia), Clonidina, Arginina, Diacepam, Levodopa, glucagón. Todos ellos promueven la

secreción de la GH. Estas mediciones se realizan a distintas horas para analizar sus variaciones.

Los resultados se interpretan de la siguiente manera:

Valor pico normal: al menos 10 ng/mL

Indeterminado: 5 a 10 ng/mL. Existe una deficiencia de la GH.

Subnormal: <5 ng/mL. Existe una deficiencia grave de la GH.

NOTA: este test está contraindicado en pacientes epilépticos porque produce hipoglicemia, porque se

administra insulina o fármacos secretagogos de insulina. Recordar que la hipoglicemia produce síntomas

autonómicos y neuroglucopénicos, y en la fase neuroglucopénica se pueden producir convulsiones, es decir,

en paciente epilépticos se exacerbarían las convulsiones.

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Aplicaciones farmacológicas de la hormona de crecimiento

El efecto de la GH se evidencia a los 2 años de tratamiento. Además, se deben monitorizar los niveles de IGF-1

para observar la respuesta inicial y el cumplimiento de la terapia. También monitorizan los niveles de la GH y

las proteínas ligadoras, por los efectos metabólicos que ocurren. Por lo general se administra la GH junto con

IGF-1, obtenida por bioingeniería, y se administra por vía subcutánea.

En adultos, cuando existe deficiencia de la GH se presentan:

Deficiencias cardiovasculares

Redistribución de las grasas

Aumento en lípidos circulantes

Inflamación

Disminución de la masa muscular y densidad ósea.

En niños

•Deficiencia de profunda de la GH (restitución).

•Niños con talla corta asociada con secreción inadecuada de la GH, y patologías como el Síndrome de Turner y Síndrome de Prader Wili sin relación con obesidad.

•Insuficiencia renal

•Niños que nacen pequeños para su edad gestacional, niños con talla corta ideopática con niveles normales de la GH.

•Retraso de crecimiento cuando hay niveles mayores de GH.

•Resistencia de los receptores a la GH, como en el enanismo de Larón.

En adultos

•Deficiencia de la GH.

•Para combatir la consunción (adelgazamiento y pérdida de fuerzas) que acompañan al SIDA.

•Mala absorción por síndrome de intestino corto, porque estimula las células del epitelio gastrointestinal.

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Efectos adversos de la hormona del crecimiento

Exceso de la hormona de crecimiento

En niños genera gigantismo, y en adultos acromegalia.

¿Cómo se diagnostica? Se evalúa con pruebas donde se disminuye los niveles de la GH. Si los niveles están

aumentados existe una falla. Si para aumentar los niveles de GH se induce una hipoglicemia, entonces para

disminuirlos se produce una hiperglicemia. En esto último consiste la prueba de tolerancia a la glucosa, donde

se administra 75 g de glucosa y se miden los niveles de la hormona de crecimiento (en sujetos normales

desciende a 1 ng/ mL o menos).

Terapia en exceso de hormona de crecimiento

Cirugía transesfenoidal

Radiación

Fármacos que inhiben la secreción o acción de GH.

En niños

•Hipertensión Intracraneal

•Papiledema: Inflamación del nervio óptico

•Cambios visuales

•Cefalea

•Náuseas

•Vómitos

•Aún no se ha establecido un vínculo causal pero se han observado leucemias. Por esa razón, no se debe administrar durante el primer año después de tratamientos neoplásicos en niños, ni durante los dos primeros años después de meduloblastomas o ependimomas.

•Diabetes Mellitus II.

•Escoliosis

En adultos

•Edema Periférico

•Síndrome del Tunel Carpiano: Inflamación del nervio mediano

•Artralgias

•Mialgias

•Tolerancia a la glucosa.

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FÁRMACOS QUE INHIBEN LA LIBERACIÓN O ACCIÓN DE LA HORMONA DEL CRECIMIENTO

Análogos de somatostatina

NOTA: La somatostatina inhibe la secreción de la GH.

De los análogos de la somatostatina, se prefieren aquellos que tienen mayor afinidad por los receptores SSTR2

y SSTR5, porque la somatostatina tiene una mayor afinidad por estos receptores y se promueve de manera

eficiente la supresión de la GH. Además, cuando existen tumores a nivel de la hipófisis, estos son los receptores

que más se expresan. Ejemplo de estos fármacos son el Octreotido y el Lancreotido.

En Panamá se utiliza el Octreotido. El Octreotido y el Lancreotido presentan la misma eficacia, la diferencia

entre ambos es que Lancreótido presenta una mayor adherencia pues se administra, aproximadamente, cada

15 días, además su precio es más elevado. El Octrotido se administra (subcutáneo) tres veces al día.

En esta terapia se logra:

Disminuir al menos en 2 ng/mL la GH.

Mantenimiento de la IGF-1 dentro del rango normal.

Puede disminuir el tamaño de las neoplasias en algunos pacientes.

Suprime la secreción de tirotropina en adenomas tirotropos (donde la intervención quirúrgica no es

una opción).

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Agonistas dopaminérgicos

Se utilizan normalmente para inhibir la prolactina. En la hipófisis, las células que

liberan las hormonas se pueden clasificar en basófilas o acidófilas. Las basofilas

liberan ACTH, TRH, GnRH. Las acidofilas liberan prolactina y GH, por eso los

agonistas dopaminérgicos inhiben la liberación de GH. De ahí su uso, en EP

(enfermedad de Parkinson) y acromegalia.

Cabergolina: Agonista dopaminérgico que disminuye los niveles de la GH y el IGF-1. Se administra por

vía oral.

Bromocriptina: agonista del receptor D2. Impide la liberación de prolactina espontánea como inducida

por TRH. Sus usos son en EP y acromegalia.

Antagonistas del receptor de la hormona del crecimiento

Pregvisomant

Antagonista, bloquea el receptor de la hormona de

crecimiento.

Es aprobado por la FDA para tratar la acromegalia

Se debe monitorizar los niveles de IGF1 y GH, porque

pueden aumentar los niveles de GH por retroalimentación

negativa.

No se debe aplicar en pacientes que tengan falla

hepática.

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HORMONA LIBERADORA DE GONADOTROPINAS (GNRH)

1. Se libera en el hipotálamo.

2. Viaja a la adenohipófisis y promueve la liberación de las

gonadotropinas (LH, FSH).

3. Estas gonadotropinas migran a las gónadas, donde promueven la

liberación de las hormonas sexuales. Consecuencia de esto, en los

hombre se liberaría testosterona, y en las mujeres progesterona y

estrógeno.

Fomas sintéticas de GnRH Humanas

Gonadorrelina, Goserelina, Histrelina, Leuprolida, Nafarelina y Triptorelina.

Poseen distintas vías de administración (sc, im, iv e implante sc).

Nebulización nasal (Nafarelina): tratar los síntomas de la endometriosis como el dolor en la pelvis,

calambres menstruales y relaciones sexuales dolorosas. También se usa para tratar la pubertad

precoz en varones y niñas.

Usos terapéuticos Usos diagnósticos

Estimulación en la infecundidad del hombre

y también de la mujer.

Supresión de la producción de

gonadotropinas.

Hiperestimulación ovárica

Endometriosis

Fibromas

Cáncer de próstata

Pubertad temprana de origen central

Medir la reactividad de la LH (determinar

hipogonadismo 1º y 2º)

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Gonadotropina coriórina human (hCG)

Se produce y libera a nivel de la placenta (sincitiotrofoblasto) durante el embarazo en condiciones normales,

pero en condiciones patológica se puede liberar tanto en la mujer como en el hombre (en cánceres de origen

germinal, gónadas, y vesical). Su excreción ocurre por la orina.

Las tres gonadotropinas (LH, FSH y hCG) se asemejan en su estructura química, pero la LH y hCG se diferencian

mínimamente por un terminal carboxílico de 30 aminoácidos. Resultado de lo anterior, la hCG al no tener

receptores, se une a los receptores de la LH, y durante el embarazo, ejerce efectos parecidos a los de la LH

(promueve la síntesis de hormonas esteroideas: progesterona y estrógeno).

Durante las 10 primeras semanas de la gestación se secreta principalmente hCG, hasta que la placenta es capaz

de secretar suficientes esteroides durante el embarazo después de 10-12 semanas. Al promover la secreción

de estrógenos y principalmente progesterona, pues este último mantiene el desarrollo del endometrio e

inhibe al músculo liso del útero para impedir expulsión prematura del producto. Cuando existe amenaza de

aborto se administra hCG y no progesterona (la hCG reestablece los niveles hormonales).

Obtención de la hormona corionotropica humana

• Por bioingeniería, Coriogonadotropina alfa (rhCG), y se aplica por vía sc.

• Purificado y obtenido de orina humana se administra por vía IM.

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Aplicaciones diagnósticas Aplicaciones terapéuticas

Embarazo

Mola hidatiforme o carcinoma coriónico

Screening de Síndrome de Down

Tumores no trofoblásticos (células

germinales, testiculares, ovarios, vejiga)

Esterilidad en la mujer

Esterilidad en el varón (puede producir

ginecomastia)

Criptorquidia e hipogonadismo

Amenaza de aborto

“Los cielos cuentan la gloria de Dios, Y el firmamento anuncia la obra de sus manos”.

SALMOS 19: 1

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Health & Medicine

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