intro a la PNIE

DEFINICIN

La psiconeuroinmunoendocrinologa (PNIE)comprende el estudio de la relacin de los mecanis-mos regulatorios y de control del organismo. Lacomunicacin entre sus componentes se establecemediante diferentes tipos de sealizacin molecu-lar, que conforman as distintos idiomas biolgicos.De esta forma tendremos un idioma neuropsquico,dado por los neurotransmisores y neuromediadores;otro inmunitario, dado por las interleucinas e inmu-nomediadores, y otro endocrino, dado por las hor-monas y pptidos. Hoy se sabe que cada uno de loscomponentes que forman la PNIE es capaz de rela-cionarse con otro o bien actuar sobre s mismo (auto-modulacin) mediante todos los idiomas PNIE.

Podramos decir, en sentido amplio, que setrata de los sistemas de comunicaciones entre lasdistintas partes del organismo, conceptualizadosen una red de trabajo interrelacionada (network),que deben funcionar armnicamente como untodo y en permanente interconexin con el medioen que se desarrollan.

NEUROANATOMA Y NEUROFISIOLOGA

El sistema PNIE est constituido por distintossubsistemas con bases anatmicas y funcionalespropias e interrelacionadas. A continuacin sedescribe cada uno de ellos, como base tericapara posteriormente analizar la fisiologa y lafisiopatologa de cada eje PNIE.

Subsistema psicolgico

Este nivel se encuentra expresado fundamen-talmente por los circuitos lmbico, paralmbico y

pineal (Rozados R). Estas estructuras son lasencargadas de la exteriorizacin de las conductasante el procesamiento de las emociones.

1) Circuito lmbico. Es el circuito de lo vital,de lo propioceptivo, de lo primigenio, de lo vis-ceral y de lo ancestral; est compuesto por varioscentros fundamentales.

Hipocampo: responsable de la memoria propiay de las memorias genticas o instintos.

Amgdala: responsable de la autopreservaciny de las vivencias de familiaridad, procesador deldisparo conductual de fight, flight, faint o free-ze en respuesta a alguna amenaza.

Septum: responsable de la preservacin de laespecie (los mecanismos de moderacin septohi-pocmpicos son fundamentales en la gnesis dela ansiedad).

Comisura anterior: responsable de la conexinde fibras blancas lmbicas de ambos hemisferios.

Ganglios basales lmbicos: accumbens y fun-dus striati; encargados de dar estabilidad a lasconductas instintivas (al igual que el estriadoextrapiramidal lo hace con el movimiento).

As, este sistema nos conecta con lo ms pri-mitivo, lo ms arcaico o ancestral de nuestrasemociones y conductas. Decimos que permite lavinculacin de la persona consigo misma.

2) Circuito paralmbico. Es el circuito de lovalorativo, del dar importancia, de jerarquizar, yest compuesto por:

Cortezas tempobasolateropolar y entorrinal:conectan lo sensorial con lo protoptico y loemocional. Dan sentimiento a las sensaciones.

60INTRODUCCIN A LA

PSICONEUROINMUNOENDOCRINOLOGA

ANDREA MRQUEZ LPEZ MATO

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Corteza orbitaria: sede del yo social. Actacomo la corteza de la censura, evitando actos pul-sionales en aras de un bien comn.

Corteza prefrontal: cumple una funcin cogni-tiva y de intelectualizacin de las vivencias. Es lacorteza del razonamiento y sus conatos emocio-nales; su funcin disminuye en los estados dedeterioro cognitivo.

Cortezas asociativas: vinculan los centrossensoriales primarios que reciben la seal sen-sorial con el reconocimiento y el procesamien-to de sta.

Cerebelo: considerado un adaptador conduc-tual, que regula el tono de respuesta fina del equi-librio motor, sensorial y conductual.

As, este sistema filogentica y ontogentica-mente ms nuevo que el lmbico permite a la per-sona relacionarse con los otros, sus congneres.

3) Circuito pineal. Es el responsable de latraduccin de las seales lumnicas en sealesqumicas, lo que permite la sincronizacin delos ritmos biolgicos endgenos (ritmos circa-dianos), con los ritmos externos. Se inicia en lasclulas ganglionares retinales, se integra en elncleo supraquiasmtico hipotalmico (marca-pasos endgeno) y termina en la glndula pine-al. sta produce al menos veinte sustanciasdiferentes que actan como sincronizadores dedistintos ritmos biolgicos. Entre las msimportantes se cuentan la melatonina, la argini-na, la vasopresina y el factor inhibidor de lasecrecin de gonadotrofinas (GIF). El sistemapermitir la sincronizacin de los ritmos inter-nos hipotalmicos con los ritmos exgenosdados por los llamados zeitgeber o dadores detiempo como el ciclo luz-oscuridad, la disponi-bilidad de alimento y la estacionalidad, entreotros (Vacas MI) (Moline M).

As, este sistema permite a la persona vincular-se con el mundo que la rodea (medio ambiente).

Concluimos entonces que todo mensaje o est-mulo externo se recibe en el telencfalo (cerebronuevo, neocorteza o hemisferios), se discrimina yse ordena protopticamente en el diencfalo(cerebro animal o medial) y se responde con con-ducta motora mediada por neurotransmisores o

conducta autonmica o conducta emocionalmediada por otros neuromediadores.

Subsistema nervioso

Se expresa por los sistemas nerviosos central(SNC) y perifrico (SNP), fundamentalmentemediante neurotransmisores y neurorreguladores.Los neurorreguladores se encuentran en mayornmero que los neurotransmisores e incluyen,entre otros, a los pptidos hipotalmicos, entero-hormonas y citocinas. Los sistemas de neuro-transmisin y los sistemas de conduccin deseales de este subsistema estn detallados enotro captulo.

Recordemos que la glia es fundamental comocomponente del SNC y que se encarga de funcio-nes de crecimiento, de soporte, de conduccin, deproduccin de factores de crecimiento neurales yde fenmenos de neuroplasticidad.

Subsistema endocrino

El hipotlamo, como principal estructura neu-roendocrina, est conformado por la regin cere-bral que rodea el sector inferior del tercerventrculo, extendindose desde el quiasma pti-co a los cuerpos mamilares. Se encuentra conec-tado entre s, con la neocorteza, con las otrasreas cerebrales y con el sistema inmune.Produce factores peptdicos o glucopeptdicosunifuncionales o multifuncionales que regulanen forma inhibitoria o estimulatoria la liberacinde hormonas hipofisarias, las que a su vez regu-lan a las hormonas perifricas. De esta forma, sevinculan y regulan las conductas efectoras(endocrinas) con los estmulos viscerales, emo-cionales o ambos.

Detallaremos ms adelante las principales vasendocrinas involucradas y neoconceptualizadascomo ejes crtico-lmbico-hipotlamo-hipfiso-perifricos.

Subsistema inmunolgico

El sistema inmune (exento de) posee comoprincipal funcin la discriminacin entre lo pro-pio y lo ajeno. Comparte esta funcin con el SNCadems de ser los dos nicos sistemas del orga-

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nismo con capacidad de memoria y de aprendiza-je. Ambos tienen regulacin por maduracin yapoptosis.

Sus clulas efectoras se dividen en distintostipos de subpoblaciones de linfocitos segn susCD o clusters de diferenciacin, que son grupos deanticuerpos monoclonales utilizados como marca-dores de maduracin o de activacin linfocitaria.

Son fundamentales en el sistema inmune losprocesos de comunicacin mediados por sustan-cias llamadas citocinas. Dentro de las citocinasestn las linfocinas, con actividad predominan-temente linfocitaria, y dentro de stas las inter-leucinas (tradicionalmente se denominaroninterleucinas a los mediadores leucocitarios queno haban recibido un nombre anterior de acuer-do con sus funciones, al contrario de otras inter-leucinas como los factores de crecimiento, losinterferones y los factores de necrosis tumoral).

Todas las citocinas son plurifuncionales y act-an siempre en forma complementaria. Para poderconceptualizarlo mejor pensemos que cada una deellas es una palabra en una frase de citocinas, queser parte del mensaje producido; el resto del sis-tema inmune y de sus sistemas relacionados sloescucha y responde al mensaje final.

As, las interleucinas (IL):

Son unidades de informacin producidas enclulas de diferentes tipos celulares que ejercensu accin sobre otras clulas de la misma o dediferente estirpe (pleiotrofismo).

Son inmunotransmisores que vehiculizaninformacin en el sistema PNIE.

Componen sistemas de regulacin autocrina,paracrina y endocrina.

Sus funciones son la resultante de las accionessumadas, potenciadas, modificadas o inhibidasde unas sobre las otras (complementariedadplurifuncional).

Son producidas durante fases de inmunidadtanto inespecfica como especfica.

La regulacin ejercida es breve y autolimitada.

Determinan diferentes efectos sobre unamisma clula blanco (target).

Sus acciones son a menudo redundantes.

La accin de una est influida por otras.

Poseen seales especficas para regular laexpresin de muchos de sus receptores.

La mayora de sus respuestas celulares requie-ren sntesis de mRNA y protenas.

Regulan la divisin de muchas clulas blanco(p. ej., los factores de crecimiento).

Las funciones de las IL comprenden diferentesmecanismos, que pueden ser:

Mediadores de inmunidad natural o inespecfi-ca (interfern [IFN], factor de necrosis tumoral[TNF], IL-1, IL-6).

Reguladores de activacin, diferenciacin ycrecimiento de linfocitos (IL-2, IL-4).

Reguladores de mediacin inflamatoria (IFNg,IL-10, IL-5, IL-12, factor inhibidor de lamigracin de macrfagos [MIF]).

Estimuladores de crecimiento y maduracinde leucocitos inmaduros (IL-3, IL-7, IL-9, IL-11, factor estimulante de colonias de granulo-citos-macrfagos [GM-CSF] y de monocitos[M-CSF]).

La relacin entre los cuatro subsistemas seobjetiva en el hecho de la expresin recproca dereceptores a sustancias comunes en clulas decada uno. As, citocinas, hormonas, neurotrans-misores y neuropptidos encontrarn sus recepto-res especficos distribuidos en todos los tejidos.A modo de ejemplo citamos al linfocito queexpresa receptores a corticoides, pptido vasoac-tivo intestinal (VIP), insulina, estradiol, prolacti-na, testosterona, adrenocorticotrofina (ACTH),agentes betaadrenrgicos, sustancia P, somatosta-tina, encefalinas y endorfinas. Podramos pensarque los linfocitos se comportan como verdaderashipfisis perifricas circulantes. La gran mayo-ra de estos factores son sintetizados in situ, yaque estas clulas no tienen capacidad de almace-namiento y su liberacin es mediada por estmu-los antignicos. A modo de ejemplo diremos quela ACTH hipofisaria se produce, almacena y libe-ra en cantidades suficientes, pero debe viajar porel torrente sanguneo para ejercer su accin sobrela suprarrenal; los linfocitos, en cambio, produ-

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cen cantidades micromnimas pero infinidad deellos la secretan frente a la glndula y producenla misma accin en funcin del tiempo (as, unestado infeccioso puede tener la misma manifes-tacin de astenia y dficit sistmicos que ladepresin endgena).

Con la ntima interrelacin de los subsistemaspsquico, nervioso, endocrino e inmunitario seconforma el sistema psiconeuroinmunoendocri-no, que recalquemos es el realmente responsablede las respuestas adaptativas e integrativas desdey hacia el medio.

Pasaremos a describir brevemente los diferentesejes psiconeuroinmunoendocrinos y su relacincon las patologas de mayor inters en psiquiatra.

EJE CLHHA (CRTICO-LMBICOHIPOTLAMO-HIPFISO-ADRENAL) (FIG. 60-1)

La importancia de la glndula suprarrenal en elmantenimiento de la vida fue demostrada porAddison en 1849, pero slo 10 aos despusSmith estableci que su funcin era regulada porfactores que segregaba la hipfisis anterior. Susprincipales productos secretorios finales son laaldosterona y los glucocorticoides. Sin embargo,hay metabolitos intermedios como las hormonassexuales y la deshidroepiandrosterona (DHEA),que tambin son vitales. Describiremos cada unopor separado por motivos de claridad didctica,pero recordemos que todos actan por induccino modulacin de los otros.

Glucocorticoides (GC)

Los glucocorticoides tienen acciones y reper-cusiones en todo el organismo pero se har refe-rencia solamente al rol fisiolgico que cumplensobre el SNC. Se encargan de:

mantener el metabolismo de la glucosa

regular el flujo sanguneo

regular el equilibrio hidroelectroltico

regular los factores de crecimiento neuronales

regular las podas sinpticas neuronales y gliales

ejercer acciones conductuales (apata y depre-sin)

ejercer acciones neurofisiolgicas (reduccinde umbrales sensoriales)

En el cerebro se encuentran dos tipos de este-roides (Baulieu EE):

los que llegan por la circulacin general, luego deatravesar la barrera hematoenceflica, a los cualesllamamos esteroides neuroactivos (Rupprecht R).

los que se producen in situ por sntesis local apartir de la pregnenolona, a los cuales llama-mos neuroesteroides (Rupprecht R)

Con los avances de los estudios de neuroim-genes con istopos marcados se demostr queambos tipos de esteroides actan en el cerebrosobre dos tipos de receptores distintos, aunquecomplementarios. La activacin de cualquiera deellos es capaz de retroalimentar negativamente aleje por inhibicin de la secrecin de hormonaliberadora de corticotrofina (CRH) hipotalmica.Consignemos que el receptor hipocmpico formael circuito de retroalimentacin largo del eje. Loscorticoesteroides suprarrenales, y en parte los lin-focitarios, tienen vas ms cortas de regulacinque llegan a la hipfisis y el hipocampo. Pero elresultado es siempre la disminucin de la secre-cin de CRH, que no activa el clivaje de la pro-opiomelanocortina (POMC), lo cual se traduceen menor secrecin de ACTH hipofisaria ymenor respuesta de la glndula suprarrenal. Losreceptores cerebrales a esteroides fueron encon-trados en la corteza hipocmpica, en el septum yrecientemente en la corteza prefrontal de variasespecies. Son ellos:

Receptores tipo I (antes llamados receptoresde mineralocorticoides o McR): poseen alta afi-nidad por la aldosterona y el cortisol, que en con-diciones basales los ocupan en un 90%. Tienenaccin neurorreguladora y bajo umbral de res-puesta y eficacia. Su ocupacin se traduce en unshut off que es el encargado de mantener el tonobasal de hormona adrenal y regular las modifica-ciones homeostticas del cortisol ante las situa-ciones fisiolgicas de cambios circadianos.Estaran involucrados en respuestas de equilibrioante estados de ansiedad, euforia o somnolencia,que no sobrepasen la capacidad adaptativa.

Receptores tipo II (antes llamados receptoresde glucocorticoides o GcR): poseen baja afinidad


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+

PIT

+

+

+

++

+ + +

RITMOS CIRCADIANOS

ESTRS

HIPOCAMPO(mineralocorticoides/glucocorticoides)

ACH 5-HT NE GABA IL-1 CRH

CRH VASOPRESINA

IL-1IL-2IL-6

TNF-

IL-1-RA

ANTGENOS,TOXINAS

ADRENALINA

CORTICOTROFINA CORTISOL

FNA

GLNDULA SUPRARRENAL

MACRFAGOS

MONOCITOS

Fig. 60-1. Eje crtico-lmbico-hipotlamo-hipfiso-adrenal. [Referencias: ACH, acetilcolina; 5-HT, 5-hidroxi-triptamina (serotonina); NE, noradrenalina; GABA, cido gamma-aminobutrico; IL, interleucina; TNF- , factor de necrosis tumoral alfa; CRH, hormona liberadora de corticotrofina; PIT, pituitaria; FNA, factor natriurtico atrial].

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por el cortisol (necesitan mayor concentracin deste para ser activados). Tienen alto umbral derespuesta y alta eficacia. Su efecto puede ser neu-rotxico. En situaciones normales actan comoantagonistas de los glucocorticoides, ya que suactivacin tambin produce shut off, pero sloson activados por concentraciones mximas decortisol, que se dan en situaciones patolgicas dedistrs o en situaciones que excedan el nivel deequilibrio homeosttico.

Ambos tipos de receptores, si bien son codifi-cados por genes diferentes, interactan en uncross talk permanente. Decimos que el receptortipo I es el receptor de afrontamiento (respuesta asituacin cotidiana) y el tipo II es el receptor deconfrontacin o enfrentamiento (respuesta asituacin de alerta) (Pariante CM).

Para darle aplicabilidad clnica a la interaccincorticoesteroides-receptor consignemos diferen-tes posibilidades de respuesta. As:

Niveles muy bajos de GC no activan ningnreceptor, lo cual no permite el afrontamiento nilas regulaciones circadianas. Esto se observaclnicamente en la enfermedad de Addison, enla depresin atpica y en sndrome de estrspostraumtico (Yehuda R).

Niveles normales de GC activan los receptorestipo I; ello permite el ritmo diario y la respues-ta de afrontamiento. Esto es lo que se observaen la fluctuacin homeosttica fisiolgica.

Niveles altos de GC activan los receptores tipoII y se produce respuesta de confrontamiento alestrs. Esto es lo que se observa en la respues-ta adaptativa a situaciones estresantes.

Niveles muy altos sobreactivan por exceso opor cronicidad los receptores tipo II; se produ-cen respuestas rgidas, no plsticas y desadap-tativas por prdida de capacidad receptora. Sepierde la posibilidad de inhibicin. Esto es loque se observa en el estrs crnico y en ladepresin endgena (Yehuda R) (Lpez MatoA) (Young EA). Las molculas con accin anti-depresiva normalizan la funcionalidad recepto-ra (Barden N).

La respuesta de estos receptores es fundamen-tal en la supervivencia neuronal desde el punto de

vista anatmico, y en la cognicin desde el puntode vista neuropsicolgico. As, en concentracionesfisiolgicas, tales hormonas estimulan la cogni-cin por accin sobre las arborizaciones dendrti-cas de las neuronas entorrinales (Smith MA). Peroante el incremento de sus concentraciones (depre-sin, sndrome de Cushing, estrs crnico) o antesu descenso (sndrome de Addison, trastorno porestrs postraumtico, fatiga crnica, depresin at-pica) actan deteriorndola por la alteracin ydetencin del crecimiento y del trofismo neuronal(Oitzl MS) (Gurvits TV) (Brenner JD).

A nivel hipotlamico, otros factores influyen enel estmulo o en la inhibicin del eje adrenal. Sonestimuladores del eje la serotonina, la vasopresi-na, la acetilcolina y las situaciones medioambien-tales que provoquen estrs. La noradrenalinacentral funciona como inhibidora del eje, aunquela perifrica provoca estimulacin directa sobrela glndula suprarrenal (Stokes PE) (MrquezLpez Mato A).

Hormona liberadora de corticotrofina (CRH)

En el ncleo paraventricular del hipotlamo seproduce la CRH (corticotrophin releasing hor-mone), que es el factor estimulador del eje.

La CRH estimula la produccin hipofisaria deACTH (adrenocorticotrofina), MSH (hormonaestimulante de los melanocitos) y -lipotropinas-endorfinas. Todas estas hormonas y pptidos sur-gen por distintos clivajes de la molcula POMC,determinados por enzimas especficas en cadaparte de la hipfisis. Es un pptido de 41 amino-cidos con localizacin tanto hipotalmica comoextrahipotalmica. Su protena transportadoraacta como antagonista e inhibe su accin perif-rica. Presenta dos tipos de receptores:

Receptor tipo 1 o central (localizado en cere-bro): su principal ligando es la CRH. Tieneaccin proinflamatoria y se distribuye fundamen-talmente en hipotlamo, corteza, mdula y locuscoeruleus. Por su ubicacin central, se le atribu-ye accin sobre aspectos cognitivos. Sus ligandosson la CRH y la urocortina. Media el efectoansiognico y depresgeno de la CRH.

Receptor tipo 2 o perifrico (localizado encorazn, epiddimo, testculo, bazo, pulmn y


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aparato gastrointestinal): su ligando es la urocor-tina (formada en los ncleos de Edinger-Wesphaly capaz de liberar mayor cantidad de ACTH quela CRH misma), con mucha mayor accin depre-sgena, supresora del apetito y antiinflamatoria.

Siguiendo a Nemeroff, consignemos que laCRH es responsable de:

Inducir el corte de la molcula POMC.

Suprimir el apetito, lo que disminuye la secre-cin de cido clorhdrico y el vaciamiento gs-trico.

Aumentar el trnsito colnico y la eliminacinfecal.

Suprimir la reproduccin y disminuir el apetitosexual (Sirinathsinghji DJS).

Causar sntomas depresivos en monos.

Producir aversin (Butler PD).

Regular en ms o en menos la actividad loco-motora, segn la situacin.

Aumentar la agresin.

Disminuir el tiempo de sueo.

Actuar a nivel del SNA estimulando el sistemasimptico e inhibiendo el parasimptico.

Producir inmunodepresin per se, accin nomediada por el cortisol.

Estimular la produccin de las interleucinas 1 y2 (IL-1 e IL-2).

Estimular la proliferacin linfocitaria.

Su concentracin se halla aumentada en enlquido cefalorraqudeo (LCR) de pacientes condepresin mayor, ansiedad y anorexia, y dismi-nuida en el LCR de pacientes con demencia(Nemeroff CB, Widerlov E).

El efecto de la CRH es antagonizado por fac-tores llamados corticostatinas, de los cuales losprincipales son su protena transportadora y elfactor natriurtico atrial.

Factor natriurtico atrial (FNA) o atriopeptina

El factor natriurtico atrial es el principalinhibidor de la secrecin de CRH, y anula susfunciones ansiognicas y depresgenas ante

situaciones de estrs. Su accin renal se conocedesde hace aos, pero su funcin conductual esde descubrimiento reciente. Se produce en lasaurculas derecha e izquierda; se lo considera undiurtico endgeno, hipotensor e inhibidor de lasecrecin de renina-aldosterona, lo que contribu-ye al control del equilibrio hidroelectroltico y dela tensin arterial (con la consecuente vasodilata-cin e inhibicin de la secrecin de vasopresina).

Las principales localizaciones del FNA sonmiocitos, cclea, crnea y neuronas de los ncle-os supraptico y paraventricular (Mrquez LpezMato A, Boullosa O).

Las funciones neuroendocrinas descritas com-prenden:

Posible accin inhibidora sobre la ACTH y elcortisol, en respuesta a la CRH.

Posible intervencin en la respuesta negativa ala prueba de supresin con dexametasona(DST) en la depresin endgena.

Factor de culminacin del ataque de pnico, engran medida por inhibicin del locus coeruleusy por broncodilatacin.

Destacaremos en las aplicaciones clnicas elpapel del FNA en el ataque de pnico y en res-puesta a las crisis de ansiedad.

Vasopresina (VP)

En la actualidad se la considera como una ver-dadera hormona de estrs, ya que su accin esimportante en la liberacin de ACTH, conmediacin de CRH o sin ella.

El pptido arginina-vasopresina, hormonaantidiurtica (ADH) o simplemente vasopresina(VP) es un nonapptido de accin conocida desdeantao en la regulacin del equilibrio hidroelec-troltico.Tambin se comporta como hormona ycomo potencial neuromodulador y neurotransmi-sor con efectos sobre el SNC y el SNA.

Es sintetizada en las neuronas magnocelularesde los ncleos supraptico y paraventricular yalmacenada con la protena neurofisina dentro degrnulos neurosecretorios de transporte axnico.La vasopresina que proviene del ncleo paraven-tricular estimula la secrecin de ACTH en el


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lbulo anterior de la hipfisis, por lo que formaparte del eje CLHHA. La del ncleo suprapticose relaciona con la hipfisis posterior o neurohi-pfisis (Mc Donald WM).

Sus factores reguladores incluyen:

como estimulantes: osmorreceptores, acetilco-lina (receptores nicotnicos), noradrenalina(receptores betaadrenrgicos) y angiotensina II.

como inhibidores: barorreceptores, cidogamma-aminobutrico (GABA), noradrenalina(receptores betaadrenrgicos), acetilcolina(receptores muscarnicos) y FNA.

La deshidratacin, la sobrecarga salina, el ejer-cicio y las hemorragias estimulan la secrecin devasopresina, mientras que el feed-back de gluco-corticoides, la sobrecarga acuosa y el alcohol lainhiben. La vasopresina estimula primariamentea la ACTH y al glucagn, pero probablementetambin a la CRH hipotalmica (Jolles J).

Como hormona, tiene varias acciones (MrquezLpez Mato A, Boullosa O):

Es potente vasoconstrictor de la circulacinsistmica, con accin directa sobre el mscu-lo liso vascular e indirecta sobre barorrecepto-res cardacos. Regula la presin sanguneasistmica en estados de deshidratacin hipo-volmica. Aumenta la concentracin urinariapara mantener una constante osmolar y devolumen. La destruccin del ncleo suprapti-co o de la neurohipfisis conduce a diabetesinspida (excrecin de grandes cantidades deorina diluida). Los pacientes con SIADH(secrecin inapropiada de ADH) presentan lacondicin opuesta (excrecin de orina alta-mente concentrada a pesar de una osmolaridadplasmtica baja) que puede ser inducida porneurolpticos fenotiacnicos, tricclicos o portraumatismo enceflico.

Es modulador del eje CLHHA. Su efecto pri-mario se ejerce sobre la hipfisis estimula laliberacin de ACTH pero tambin puedeactuar sobre el hipotlamo y potenciar la libe-racin de CRH. El feed-back negativo de Gctambin parece regular la secrecin de VP y deCRH. As, el rol ms importante de VP pareceser el de potenciar los efectos de la CRH sobre

la secrecin de ACTH, convirtindose en unade las ms importantes hormonas del estrs.

Es movilizador de las reservas energticas.Libera glucagn y produce glucogenlisis ygluconeognesis heptica.

Como neuropptido tambin tiene variasacciones:

Es potenciador del desempeo en tareas deaprendizaje y memoria en animales y sereshumanos (ms en sexo femenino).

Es productor de aumento del turn-over dedopamina en los sistemas nigroestriatales ytbero-infundibular (la medicin de VP enesquizofrnicos da resultados contradictorios).

Influye en la sensibilidad al dolor, los ritmosbiolgicos y el sueo REM.

Podra tener accin neuroestabilizadora para latimia (Gold). La hiptesis de Gold indica queen la depresin hay hipofuncin global del tonode vasopresina.

Oxitocina

Es un nonapptido sintetizado en el hipotla-mo anterior y almacenado en la neurohipfisis yen algunas otras glndulas perifricas, como lassuprarrenales. Su principal funcin conocida serelaciona con el mecanismo del parto y con elpuerperio. Su regulacin autonmica se explicapor proyecciones de neuronas oxitocinrgicasque se dirigen hacia la mdula espinal y el tron-co cerebral. Su accin en el cerebro se relacionacon conductas parentales, sexuales y sociales.

Desde el punto de vista neuroendocrino, la oxi-tocina interacta con la CRH y de esta manerareduce la liberacin de ACTH. Es tambin estimu-ladora de la secrecin de prolactina y de hormonaluteinizante (LH). Posee un ritmo diurno con 3 a 5picos bajos en horas de la maana y altos hacia elfinal del da, un patrn opuesto al del cortisol. Setrata de un ritmo central diurno, independiente delncleo supraquiasmtico y que se comporta comoprobable dador de tiempo (zeitgeber).

La oxitocina es responsable de activar la con-ducta maternante, situacin que depende de losestrgenos. Para ello, se modifica en el preparto


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y durante las primeras horas del puerperio, dis-minuye en el hipotlamo anterior y aumenta ensectores extrahipotalmicos (septum) relaciona-dos con esta conducta. Aparecen entonces nuevasdendritas y conexiones en el ncleo supraptico.Los estrgenos aumentan el binding de oxitocinaen varias reas cerebrales incluida la amgdala.

La oxitocina es sintetizada tambin en el cuer-po lteo, desde donde facilita la lutelisis y por lotanto la menstruacin. En el endometrio liberaprostaglandinas, con efecto luteoltico. As, losreceptores de oxitocina disminuyen mientrasdeclina el nivel estrognico. Es al menos una delas responsables de iniciar la fase ltea tardamediante disminucin de progesterona.

Con respecto a la conducta sexual, la oxitoci-na media la conducta copulatoria en ratas, la cualse manifiesta por un incremento de la lordosis enla postura corporal. Adems disminuye la laten-cia de eyaculacin y aumenta la frecuencia deereccin del pene. Sus niveles plasmticos estnaumentados durante la estimulacin genital, laeyaculacin y el orgasmo.

Desde el punto de vista cognitivo, puede con-siderarse a la oxitocina como una sustanciaamnsica. Los sueros que contienen sustanciaantioxitocina favorecen la retencin de conductaspasivoevitativas. Facilita entonces la extincin deconducta de evitacin aprendida, accin opuestaa la de la vasopresina. Dosis elevadas de oxitoci-na empeoran la evocacin retrgrada pero no lainmediata.

En resumen, la oxitocina es una de las hormo-nas del estrs que se libera especialmente en con-diciones aversivas en las que no existe unaconducta de afrontamiento posible. En estoscasos juega un rol importante en el freno de laliberacin de ACTH. Est estrechamente relacio-nada con el feed-back negativo del eje CLHHA,con la consecuente inhibicin del eje (MrquezLpez Mato A, Boullosa O).

Corticotrofina (ACTH)

La ACTH es la hormona hipofisaria que esti-mula a la suprarrenal para la produccin de GC(cortisol), mineralocorticoides (aldosterona),esteroides sexuales y catecolaminas, segn las

enzimas que se pongan en juego. Esta produccinse lleva a cabo tanto por la corteza como por lamdula suprarrenal.

Los ms importantes reguladores de su secre-cin son, como se dijo, la CRH y la VP, peroinfluyen sobre ella otras sustancias, entre las quese cuentan catecolaminas, angiotensina, IL-1,IL-6, oxitocina, FNA, colecistocinina, VIP y elfactor de necrosis tumoral macrofgico (TNFm).

Merced al estmulo de la CRH, la ACTH y elcortisol actan en tndem y llegan a su acrofaseentre las 8 y las 9 de la maana. El cortisol tieneuna vida media de 60 a 90 minutos, y se secreta en10 a 11 episodios por da. Hay entonces un 25%del da con secrecin activa. El pico matinal es laconsecuencia de una serie progresiva de pulsos deACTH de mayor frecuencia y amplitud, quecomienza en la ltima parte del sueo y se prolon-ga en las primeras horas de la vigilia. El ritmo dis-minuye notoriamente hacia la tarde, presentndoseel nadir de la secrecin de cortisol a la noche. Sloel 5% del cortisol es secretado durante la noche,sin relacin con los perodos del sueo. Este ciclotiene ntima relacin ancestral con el zeitgeber luz-oscuridad, pero se ha endogenizado de tal formaque persiste durante ms de una semana en indivi-duos sometidos a cambios horarios ambientales.

La ACTH vara sus concentraciones en diver-sas enfermedades endocrinas. En el sndrome deCushing no hipotalmico, la induccin de su libe-racin por pruebas funcionales de estimulacincon CRH est indemne. En la depresin endge-na, en cambio, estas pruebas dan hiporrespuestasfrancas. Este fenmeno indujo a pensar que laalteracin central en este trastorno afectivo serala hipersecrecin de CRH.

Dehidroepiandrosterona (DHEA)

La DHEA, hormona derivada del colesterol,forma parte de un paso intermedio en el metabo-lismo de los esteroides sexuales adrenales. Es elesteroide circulante ms abundante y es sintetiza-do en las suprarrenales, las gnadas y el cerebro.Mediante un proceso de sulfatacin, mayoritaria-mente suprarrenal, se origina la DHEA-sulfato(DHEA-s), que tiene no slo mayor vida mediasino tambin mayor accin biolgica.


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Se demostraron receptores para ambos esteroi-des en testculo, hgado, linfocitos, crvix uteri-no, cerebro y nervios perifricos; su ampliadistribucin tisular avala su participacin comomodulador psiconeuroinmunoendocrino. En elSNC llega a travs de la BHE o se forma de novoen la oligodendrogla (Shealy CN).

La DHEA acta como agonista y la DHEA-scomo antagonista del receptor GABAA.

En cuanto al comportamiento biolgico deestas molculas, varios aspectos son de importan-cia para su estudio: el cronobiolgico, el rango deedad y el gnero.

La DHEA, pero no la DHEA-s, posee un ritmocircadiano inverso al del cortisol, por lo que esconsiderada una sustancia antiglucocorticoidea(antagonista de corticoides) y por lo tanto anties-trs e inmunoestimulante (Heuser I).

Respecto de la edad, se conoce que estos este-roides muestran variaciones en funcin de ella,con declinacin progresiva verificada tanto enestudios transversales como longitudinales enseres humanos. El feto exhibe una sntesis muyelevada de DHEA (200 mg/da); a partir del naci-miento, su concentracin disminuye debido a lainvolucin de ciertas zonas adrenales fetales.Posteriormente se evidencia un pico plasmticode estos esteroides entre los 7 y 8 aos de edad,en coincidencia con la madurez del eje adrenal,proceso que conforma la adrenarca. sta provocaun incremento plasmtico de DHEA-s, el cualprecede al aumento de los esteroides gonadalesen aproximadamente 2 aos. A partir de los 40 a50 aos disminuye significativamente, y durantela sexta dcada de la vida sus valores alcanzanslo un tercio de los hallados en el adulto joven;este proceso es conocido como adrenopausia.

Respecto de la diferencia de gnero, se evi-dencia que los niveles de DHEA-s son ms bajosy los de DHEA ms altos en mujeres que enhombres (Orentreich N). Recurdese que estasmolculas son modificadas por los esteroidessexuales gonadales.

Actualmente se conocen numerosos efectosejercidos por la DHEA y por la DHEA-s (NestlerJE) (Lpez Mato A, Boullosa O). Entre stospodemos mencionar los que tienen lugar sobre:

el sistema endocrino (adrenarca; precursor dehormonas gonadales).

la funcin cerebral (como esteroide de accincentral con funcin sobre el crecimiento neuro-nal por aumento del flujo y aumento de la pro-duccin del factor de crecimiento insulinosmil1 [IGF-1]).

el sistema inmunitario (como agente antigluco-corticoideo; desva el equilibrio Th1/Th2 haciala inmunidad celular; estimula la IL-2).

el sistema cardiovascular (prevencin de enfer-medad cardaca, observndose disminucinurinaria, plasmtica o de ambas en pacientescon infarto agudo de miocardio; hipercoleste-rolemiante e hipertensor).

el metabolismo (control lipdico disminucinde colesterol y de triglicridos, glucmico einsulnico).

el msculo (glucogenlisis).

la piel (control de crecimiento piloso y secre-cin seborreica).

el tejido seo (aumento de densidad sea).

Tambin se destacan las funciones inmunopro-tectoras y procognitivas de DHEA (Reus VI). LaDHEA-s probablemente est involucrada en lamejora de mecanismos cognitivos y de memoria,pero algunos trabajos atribuyen este papel slo ala forma no sulfatada, debido a un mecanismoantioxidante y anticorticoide. Estudios en anima-les y seres humanos sugieren que el reemplazocon DHEA en pacientes de edad podra tener unpapel beneficioso sobre la esfera cognitiva.

En cuanto a su accin antidepresiva, los resul-tados no son definitorios (Wolkowitz OM).

Estudio funcional

La funcionalidad del eje CLHHA se estudia dediversas formas. Es clsica la prueba de supre-sin con dexametasona. Para ello se mide corti-sol plasmtico matinal y esa noche se administra1 mg de dexametasona oral; al da siguiente serealiza otra medicin de cortisolemia que debermostrar, en caso de normalidad del eje, nivelesdisminuidos o suprimidos (ya que los receptoreshipocmpicos no discriminan si el aumento de


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GC es endgeno o exgeno). En los pacientesdepresivos, por la hipersecrecin de CRH, laprueba de supresin de dexametasona es positiva,es decir no supresora (Carroll BJ; Posligua PB).

Tambin es sumamente til evaluar el ritmo cir-cadiano de cortisol. En controles, el cortisol mati-nal es el doble del vespertino. En pacientesansiosos se aumenta la secrecin total respetndo-se el ritmo. En la depresin se altera el ritmo (esclsico el avance de fase de ritmos circadianos des-critos en trastornos afectivos), hallndose patronesde respuesta inversos o sin ritmo (Mrquez LpezMato A, Boullosa O; Posligua PB).

La medicin de CRH en fluidos es comn enotros pases, as como las pruebas de estimula-cin CRH-ACTH o CRH-cortisol posdexameta-sona. En nuestro medio no son de uso corriente.

La DHEA y la DHEA-s se determinan en formabasal o segn su ritmo circadiano (Heuser I).

No hay experiencia, ms all de la experimen-tal, en mediciones de VP o de oxitocina.

Aplicaciones clnicas de las alteraciones del eje CLHHA

Numerosos trabajos describen, en la depre-sin endgena, la hiperactividad del ejeCLHHA, con cortisol plasmtico aumentado aexpensas del vespertino (demostrado por DSTpositiva o no supresora) (Carroll BJ) (NemeroffCB) (Ayuso Gutirrez JL), ruptura del ritmo cir-cadiano (demostrado por la inversin o la faltade diferencia en la secrecin diurna y tarda decortisol) (Mrquez Lpez Mato A, Boullosa O) yCRH aumentada en LCR (Nemeroff BJ) (AratoM) con pruebas de estimulacin CRH-ACTHplanas (Gold PV) (Nemeroff CB). Consecuentecon esta hipersecrecin de CRH hay agranda-miento hipofisario (Alexon DA) (AmsterdamJD) (Nemeroff CB), y se ha demostrado la dis-minucin de receptores a CRH en corteza frontalde suicidas (Nemeroff CB). El cortisol libre uri-nario total es normal. Recordemos que las alte-raciones obedecen a una desensibilizacin de losreceptores hipocmpicos de GC, que pierden sucapacidad de inhibir al eje (Yehuda R). Los tra-tamientos antidepresivos a largo plazo recuperanla funcionalidad del eje, lo que contribuye a la

sntesis de nuevos receptores normofuncionantesy favorece la neurognesis (Barden N).

Este eje tambin presenta alteraciones en laanorexia nerviosa. Si bien la desnutricin es unode los factores invalidantes de la veracidad delresultado, la DST muy positiva puede interpretar-se como marcador de estado de endogenicidad.La presencia de este marcador en el contexto desintomatologa depresiva obliga a pensar en laposibilidad de una ingesta insuficiente de sustan-cias precursoras de neurotransmisores. Esto rela-ciona un trastorno nutricional con la eventualcausa o consecuencia de la depresin. Las pruebasde estimulacin CRH-ACTH permiten, a veces,diferenciar las respuestas depresivas de las diso-rxicas, pero son ms experimentales que prcti-cas. Recordemos que la CRH juega un rolprotagnico en el control inhibitorio de la ingesta.En las pacientes anorxicas tambin puede estaraumentada la aldosterona, pero generalmenteobedece a un hiperaldosteronismo secundario aluso abusivo de diurticos tiazdicos, al de algunostipos de laxantes o a los vmitos autoprovocadoso reflejos (Mrquez Lpez Mato A, Vieitez A).

En el estrs y el distrs, este eje cobra impor-tancia para la explicacin de las diversas res-puestas adaptativas o desadaptativas que darnlugar a distintas reacciones frente a situacionesestresantes. Es decir, dependiendo de la capaci-dad de resistencia de los receptores hipocmpi-cos, devendr la respuesta homeosttica o lainduccin de cuadros de estrs crnico o de estrspostraumtico (Bonet J, Luchina C).

En el primero se origina hiperactivacin deleje, mientras que en el segundo la funcionalidaddel eje est hipoactiva (Yehuda R) (Halbreich U).Esto condiciona incapacidad de respuesta a nue-vos estresores aun en estado de hiperalerta,caracterstico de esta patologa (Mrquez LpezMato A, Illa G).

Ms nuevas son las explicaciones fisiopatol-gicas de la relacin entre el FNA (factor natriur-tico atrial) y el ataque de pnico. El mecanismofisiopatolgico involucrado involucra al FNA, lavasopresina y la CRH. En la crisis se produceimportante aumento de la frecuencia cardaca,con suficiente estimulacin de la secrecin deFNA, que a su vez provoca inhibicin sobre la


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CRH y la vasopresina, con disminucin de lahiperactividad del eje CLHHA. Esto ltimogenera ansilisis, con lo que se produce autolimi-tacin de la crisis. El FNA sera, al menos enparte, un mecanismo endgeno para controlar laansiedad. Los pacientes afectados por este tras-torno tienen niveles basales menores de FNApero mayor velocidad de produccin ante prue-bas de estmulo. La infusin intravenosa de lac-tato, generador de crisis de pnico en sujetospredispuestos, aumenta la concentracin plasm-tica de FNA en mayor cantidad en pacientes pani-cosos que en controles (Kellner y Holsboer).

La secrecin auricular de FNA puede explicarlos sntomas cardacos que experimentan lospacientes con ataque de pnico as como la viejaobservacin emprica clnica de mayor inciden-cia de pnico en pacientes con prolapso de la vl-vula mitral. Los ltimos descubrimientos sobresecrecin de FNA en el rgano coclear podranexplicar la aparicin de vrtigo e inestabilidad dela marcha que se observa en esta patologa.

Hay interesantes aportes nuevos sobre la parti-cipacin de la vasopresina en los trastornos psi-quitricos. As Gold plantea que en la depresinhay hipertono de aquella.

La hipercortisolemia es consecuencia de lahiperfuncin del eje CLHHA y posiblementetambin del aumento del tono de vasopresina,que potencia la liberacin de ACTH.

Los trastornos de la alimentacin tambinpueden acompaarse de alteraciones en la vaso-presina. Gold formul la hiptesis de que laspacientes con anorexia nerviosa tenan anormali-dades en la secrecin de vasopresina, que sedemuestra clnicamente por la incapacidad de laspacientes para mantener la concentracin urina-ria. Este autor demostr una respuesta anormalmarcada en la secrecin plasmtica y en LCR devasopresina luego de cambios producidos conuna solucin salina hipertnica.

En sujetos con trastornos de la personalidadse ha descrito una correlacin significativamentepositiva entre las concentraciones de vasopresinaen LCR y la historia vital de agresividad, parti-cularmente agresividad contra las personas. Loms importante es que esta correlacin est pre-

sente an despus de separar la relacin entreagresividad y niveles de serotonina (MrquezLpez Mato A, Boullosa O).

Con respecto a la disfuncin oxitoninrgica enlas enfermedades psiquitricas, consignemos quese halla involucrada en trastornos de la persona-lidad, demencias, trastornos del sueo, trastor-nos sexuales primarios y psicosis. Se le atribuyeun rol importante en trastornos afectivos y entrastornos psiquitricos asociados a los cambioshormonales en la mujer. Segn numerosos auto-res, la deficiencia de oxitocina contribuye a lapatogenia de la depresin, ya que se trata de unfactor endgeno de afrontamiento.

En la anorexia nerviosa, los niveles bajos deoxitocina contribuyen a la amenorrea, a la evita-cin de comida con sensacin de saciedad y alescaso ajuste al rol femenino sexual y maternal.Como se segrega en paralelo con la LH, su dis-minucin correlaciona con anovulacin, ameno-rrea, bajos niveles de gonadotrofinas ydisminucin estrognica. Las variaciones de oxi-tocina tambin contribuyen a los sntomas tpicosdel sndrome premenstrual (Mrquez LpezMato A, Vieitez A).

En la enfermedad de Alzheimer, los niveles deoxitocina se encuentran elevados en el hipocam-po y en la corteza temporal. Cabe recordar quetiene alta capacidad de inducir fallas mnsicas.

Con respecto a las adicciones, la oxitocina noaltera los efectos agudos de sustancias adictivaspero produce cambios en la respuesta cuando hayexposicin repetida al txico. En animales escapaz de inhibir el desarrollo de tolerancia, deabstinencia y de reforzamiento. El dficit de oxi-tocina aumenta la vulnerabilidad a la dependen-cia de drogas. Puede considerarse a la oxitocinacomo de potencial utilidad para el tratamiento delas adicciones y el craving.

Por ltimo, respecto de la accin antidepresivade DHEA, los resultados son contradictorios. Encontroles sanos aumenta la sensacin de bienes-tar, pero los resultados de su administracin apacientes con depresin endgena son controver-tidos. (Tollefson GD) (Osran H).

Otros estudios muestran en pacientes ansiosos ydepresivos alteraciones en el ritmo circadiano de


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secrecin de DHEA, que es normalmente contrarioal de cortisol (Goodyer IM). Ambos ritmos puedenestar invertidos o con falta de respuesta en estapatologa (Mrquez Lpez Mato A, Boullosa O).

EJE CLHHT (CRTICO-LMBICO-HIPOTLA-MO-HIPFISO-TIROIDEO) (FIG. 60-2)

Este eje se encuentra ntimamente ligado a laactividad noradrenrgica. La noradrenalina ejer-ce una funcin de estimulacin sobre l que favo-rece la liberacin hipotalmica de la hormonaliberadora de tirotrofina (TRH).

La TRH es un tripptido que en animales infe-riores ejerce funciones noradrenrgicas y quetiene un rol importante en el despertar de los ani-males que hibernan. Se encuentra distribuido entodo el SNC. La TRH es liberada en forma pul-stil, pasa a la circulacin portal hipotlamo-hipofisaria y alcanza las clulas hipofisariastirotropas. Los receptores hipofisarios para TRHtransmiten el constante cambio de TRH hacia elaparato sintetizador de TSH, va un segundomensajero calcio-fosfoinositol, lo que produceaumento o disminucin apropiados de liberacinde tirotrofina (TSH) hipofisaria. Adems de estaaccin liberadora de TSH, la TRH presenta unefmero efecto antidepresivo per se; tambin secomporta como factor liberador de prolactina(PRF) y tiene una accin directa de estmulo a laliberacin de la prohormona tiroidea levotiroxinao T4 (Masson G).

En ciertas circunstancias tambin estimula laliberacin (y posiblemente la sntesis) de otrashormonas hipofisarias, como la hormona del cre-cimiento (GH). El efecto sobre la prolactina estotalmente independiente del efecto sobre laTSH. La hiperprolactinemia del hipotiroidismoprimario probablemente se deba al TRH elevado.

Aunque la TRH y los niveles circulantes de T4son los principales coordinadores de la sntesis yliberacin de TSH, existen numerosos mecanis-mos que regulan de forma inhibitoria la secrecinde TSH. Entre ellos se debe mencionar al corti-sol, la serotonina, la testosterona, la somatostati-na o paninhibina y la dopamina. El pico nocturnode liberacin de TSH en individuos sanos esindependiente del cambio de hormonas circulan-

tes o de sustancias centrales activas conocidas yrequiere un ciclo de sueo-vigilia normal. Si elestado de vigilia se mantiene por 24 horas, el picode TSH se modifica (Boullosa O) (Bartalena L).

La resultante final de la accin de la TSHsobre la glndula tiroidea es la secrecin de T3(triyodotironina) y de T4. La primera es conside-rada como la verdadera hormona, la segunda secomporta como una prohormona que podr meta-bolizarse a T3 segn las necesidades del organis-mo. La glndula tiroides secreta principalmenteT4 y secundariamente T3 y T3 reversa (T3r).stas ejercen un mecanismo de retroalimentacinnegativa sobre el eje.

La T4 es la principal yodotironina de la circu-lacin. Se mantiene en concentraciones sricasmuy estables, a pesar de las importantes varia-ciones tanto diarias como anuales en la demandade yodotironinas para responder a las vicisitudesde la vida diaria como ingesta de carbohidratos,ejercicio, privacin de sueo, exposicin al fro ycambios lumnicos. La marcada estabilidad sedebe a la sensibilidad y eficiencia de los meca-nismos de feedback.

En condiciones fisiolgicas, la protena thyro-xin-binding globulin (TBG), u hormona ligadorade tiroxina, est unida al 70% de la T4 circulan-te, niveles que se mantienen estables durante todala vida. El hgado genera T3, la forma ms acti-va, a travs de un proceso de monodesyodacin(5D) de la T4. La T3 es liberada a la circulacinpara actuar en los diversos tejidos.

Los receptores nucleares para T3 fueron detec-tados en casi todos los tejidos, incluyendo cora-zn, cerebro, hgado, riones y gnadas. Sonreceptores mltiples, codificados por distintosgenes, que varan segn la regin o el rgano enque se encuentren. Asimismo, se han descrito almenos tres sitios de unin de la T3 a la membra-na plasmtica

Por otra parte, podemos hablar de un sistemainmunotiroideo, donde la TRH regula en formapositiva a la prolactina y estimula la sntesis lin-focitaria tanto de TSH como de su receptor. A suvez, las interleucinas 1 y 6 (IL-1 e IL-6) y el fac-tor de necrosis tumoral (TNF) producen inhibi-cin de la secrecin de TSH porque aumentan la


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+

+

+

CRTICO/LMBICO

NAHipotlamo

T4

T4

T4

T3

T3

T3

PIT

SOMATOSTATINACORTISOLTESTOSTERONAIL-1SEROTONINA

TRH

TSH

Fig. 60-2. Eje crtico-lmbico-hipotlamo-hipfiso-tiroideo. [Referencias: TRH, hormona liberadora de tirotrofina;TSH, hormona estimulante del tiroides; PIT, pituitaria].

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sntesis de somatostatina. La IL-1a y la IL-1binhiben la incorporacin y liberacin de yodo.Concentraciones altas de TNF correlacionan conbajas de T3. El interfern gamma (IFNg) tambininhibe la funcin tiroidea, situacin que es con-centracin-dependiente. Todas las citocinas antesmencionadas actan sinrgicamente para inhibirla funcin tiroidea. Consignemos que los ejesCLHHT y prolactnico son inmunoestimulantes,en contraposicin al eje CLHHA que es inmuno-supresor (Illa G).

Estudio funcional

La funcionalidad del eje se estudia mediante laprueba de estimulacin TRH/TSH. Consiste en lamedicin basal de TSH por radioinmunoensayo,la aplicacin de 200 a 500 g de TRH va intra-venosa y la posterior medicin de TSH a los 25 ya los 90 minutos (Loosen PT). En condicionesnormales, el valor basal de TSH no debe ser supe-rior a 6,5 UI/ml. A los 25 minutos de aplicada, laTRH debe, por lo menos, duplicar el valor basal yno superar el valor de 25 UI/ml (estandarizadopara la poblacin argentina) para volver, a los 90minutos, a valores cercanos a los basales.

Se considera que se produjo hiperrespuestacuando el valor a los 25 minutos es superior a 25UI/ml, como se observa en pacientes con hipo-funcin tiroidea clnica o subclnica. Para deter-minar si una curva es plana se calcula el deltaTSH. Se trata del valor resultante de restar elvalor basal de TSH al valor mximo de la hormo-na. Normalmente, el resultado debe ser superior a5 o a 7, segn los distintos autores. Si los valoresson inferiores, se considera que la curva es planao blunted, probablemente debido a hipotono nor-adrenrgico o desequilibrio serotonina/noradrena-lina (5-HT/NA), a aumento de cortisol secundarioa incrementos de CRH (que inhibe a la hipfisis),a aumento de somatostatina (que tambin inhibe ala hipfisis), o a down-regulation (regulacinnegativa) de receptores hipofisarios para TRHsecundario al aumento de TRH (Mrquez LpezMato A, Boullosa O) (Baumgarten A).

Muchos factores alteran la interpretacin de laprueba de estimulacin TRH/TSH: la edad avan-zada y el sexo masculino pueden disminuir larespuesta; tambin el ayuno, fallas renales y

hepticas y el sndrome de Klinefelter. La dopa-mina, los glucocorticoides, la neurotensina y lasomatostatina pueden aplanar la curva. El litio yalgunos antipsicticos y antirrecurrenciales tam-bin pueden alterar el test (Lpez Mato A). Esimportante dejar constancia de que si el valor deldelta TSH es inferior a 1, hay alto riesgo de con-ducta suicida (Boullosa O).

Algunos autores rescatan tambin el conceptode delta-delta TSH, que es la diferencia entre eldelta TSH en el momento de la recuperacinmenos el valor del delta TSH en el momento deinicio de la enfermedad depresiva. Cuando estevalor es inferior a 2, predice la posibilidad derecada depresiva temprana. Para otro grupo deautores, el delta-delta TSH corresponde a la dife-rencia entre el delta TSH de las 23 horas y eldelta TSH de las 8 de la maana (Loosen PT).

Con respecto a la aplicacin intravenosa deTRH, debemos tener en cuenta que se trata de unasustancia que posee una vida media de aproxima-damente 6 minutos y que puede producir, cuandoalcanza el nivel pico plasmtico, nuseas, urgenciamiccional, flash facial, molestias abdominales,embotamiento e hipertensin arterial. La pruebaest contraindicada en hipertensin arterial, car-diopatas, dao cerebral, hemipleja y epilepsia. Laltima contraindicacin se debe a la posibilidad deque la TRH desencadene convulsiones.

Aplicaciones clnicas de las alteraciones del eje CLHHT

La hiperactividad del eje lmbico-hipotlamo-hipfiso-adrenal en los trastornos afectivos hasido bien documentada en la bibliografa. Conrespecto al eje tiroideo, es bien sabido que losglucocorticoides inhiben a la TRH y a la TSH ydisminuyen la produccin de T3, por lo cual sededujo en principio, y se prob luego, la altera-cin de este eje en la enfermedad psiquitrica. Larespuesta ms reproducida son las curvas de esti-mulacin planas en la depresin (Loosen PT).Durante muchos aos se comunic que entre el25 y el 30% de los pacientes depresivos unipola-res presentaban la mencionada alteracin de lacurva, que se comporta como marcador de rasgoy expresa claramente vulnerabilidad a la depre-sin (Kirkegaard J) (Loosen y Prange).


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Los sujetos con conducta violenta o suicidatienden a presentar los niveles ms altos de TRHdentro del grupo de los depresivos. Tambin,cuanto ms severo es el cuadro depresivo, se vemayor disminucin de TSH nocturna (BartalenaL). La disminucin en la variacin circadiana deTSH se asocia generalmente con depresin pri-maria. En los estados depresivos, con excesivaanorexia, los niveles de T4 suelen encontrarsedentro de lmites normales pero con niveles sub-normales de T3, secundarios a la disminucin dela conversin perifrica de T4 a T3. La disminu-cin de T3 es ms frecuente en la depresin psi-ctica, a menudo con aumento de T4 comomecanismo compensatorio en el marco de unhipertiroidismo relativo. Segn algunos autores, elaumento de T4 que se observa en la depresinpodra ser un mecanismo compensatorio del ejepara mantener la homeostasis afectiva y puedepredecir la respuesta a los antidepresivos. Peroexiste una explicacin alternativa: la depresin esun estado de hipertiroidismo relativo que se asociacon aumentos relativos de los niveles circulantesde T4. Se requieren sustanciales pero limitadasdisminuciones de T4 para obtener la respuestaantidepresiva. En otras palabras, los aumentosrelativos de T4 en la depresin se interpretan comocompensatorios en la primera teora expuesta, ycomo patolgicos en la segunda. La T3r srica estdisminuida en la depresin y se normaliza con larecuperacin clnica (Boullosa O).

Nuevamente se destaca que la respuesta planaa la prueba de TRH/TSH es el marcador biolgi-co ms fidedigno del compromiso de este eje entrastornos afectivos o en depresiones comrbidascon otras patologas. Tal reaccin refleja anorma-lidades en la funcin cerebral, anormalidadesendocrinas no slo del eje tiroideo sino tambindel eje adrenal y se debe, al menos en parte, a lahipersecrecin crnica de TRH. Hay correlacinentre la curva plana y la cronicidad, la ansiedad yla conducta suicida violenta.

En el lado opuesto, la curva de hiperrespuesta,en presencia de hormonas y TSH basales norma-les, pone de manifiesto un hipotiroidismo subcl-nico frecuentemente asociado con anticuerposantitiroideos (Boullosa O) (Nemeroff CB) (BauerMS). La causa ms comn de hipotiroidismosubclnico es la tiroiditis autoinmune (Gold MS)

(Whybrow P). El hipotiroidismo subclnico, enpresencia de anticuerpos antitiroideos, progresahacia el hipotiroidismo clnico a razn de 5 a 8%por ao. Se inform prevalencia elevada de hipoti-roidismo clnico en mujeres bipolares de rpidaciclacin. Durante muchos aos se describi queaproximadamente el 15% de los pacientes depresi-vos bipolares cicladores rpidos presentaban lamencionada alteracin de la curva, que se compor-ta como marcador de estado y aporta informacinsobre el diagnstico, pronstico, evolucin y trata-miento del cuadro de base (Sack DA) (NemeroffCB) (Mrquez Lpez Mato A, Boullosa O).

La no normalizacin de la curva de TSH porestimulacin con TRH predice la recada tempra-na e indica la necesidad de tratamiento de mante-nimiento. Adems del 25 al 30% de los pacientesdepresivos, tambin pueden tener TRH/TSHplana los alcoholistas (Adinoff B) y los que tie-nen personalidad borderline (Kauoussi R) opadecen sndromes de dolor crnico (Loosen PT)(Rubin RT). Tanto los frmacos antidepresivoscomo la terapia electroconvulsiva (TEC) produ-cen modificaciones en el eje tiroideo. Los pacien-tes depresivos pueden presentar, adems de lacurva TRH/TSH plana, aumento de la produc-cin de T4. Los niveles de T4 despus del trata-miento antidepresivo disminuyen, pero dentrodel rango normal. La buena respuesta a antide-presivos o antirrecurrenciales se correlacionancon disminucin de T4 dentro del rango normal,producindose un cambio significativo en la rela-cin T4-T3 despus de la recuperacin clnica(Kirkegaard C, Norlem N). Este cambio noimplica un efecto consistente sobre la T3 o sobrela TSH. La TEC produce disminucin tanto deT4 como de T3. El litio tambin afecta la pro-duccin de hormonas tiroideas, comportndosecomo un potente inhibidor de la conversin de T4a T3 adems de presentar efectos inhibitoriossobre los niveles de TRH y de TSH. La carbama-zepina puede disminuir tanto los niveles de T3como los de T4 sin modificar los basales de TSH.La T3 acelera la respuesta a los antidepresivos,sobre todo en mujeres, y puede lograr que lospacientes que no responden presenten finalmenterespuesta a esos frmacos; es mucho ms efecti-va que la T4. La T4 sera de eleccin en el trata-miento de pacientes bipolares. Se sugiere que las


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dosis altas de T4, suficientes para inducir unestado de hipertiroidismo qumico, pueden dis-minuir la frecuencia y la gravedad de los ciclos,particularmente en los cicladores rpidos.

Las hormonas tiroideas potencian a las cateco-laminas porque aumentan la sensibilidad de losreceptores betaadrenrgicos; los betabloqueantestienden a su vez a suprimir la funcin tiroidea. LaT3 puede aumentar la cardiotoxicidad de los anti-depresivos tricclicos (Shelton R).

Con respecto a los trastornos de ansiedad, ladisfuncin tiroidea puede estar directamente rela-cionada con sntomas de esta vertiente. Pero lospacientes con ataques de pnico suelen tener fun-cin tiroidea normal y la curva plana se observaen los que presentan sintomatologa depresivasimultnea. El agregado de T3 no produce mejo-ra de los sntomas de ansiedad (Boullosa O).

En los trastornos de la alimentacin este ejepresenta respuestas particulares. Numerososautores han informado disminucin o falta decambios de la TSH basal o incluso curvas planaso normales durante perodos de restriccin ali-mentaria. Por otra parte, la sobrenutricin generaaumento de la concentracin y produccin de T3y no la esperada respuesta plana a la TRH. Lasensibilidad intrahipofisaria a la T3 es normal enel ayuno, lo que implica que el mecanismo defeed-back de T3 se conserva intacto. La aparentefalta de respuesta de la TSH a niveles perifricosbajos de T3 durante el ayuno puede explicarsepor el aumento de la conversin intrahipofisariade T4 a T3 (Pirke). La disminucin de la gluce-mia que se encuentra en la desnutricin provocaaumento en la secrecin de hormona del creci-miento (GH), que a su vez permite el aumento desomatostatina. El aumento de somatostatina pro-duce, a su vez, disminucin de la secrecin deTSH. El efecto alfaadrenrgico, la serotonina y lainsulina tambin estn involucrados en la regula-cin de la TSH. Si bien ninguno de ellos es sufi-ciente para explicar los cambios en el estado denutricin alterado, probablemente se trate de unacombinacin de varios factores neuroendocrinos(Mrquez Lpez Mato A, Vieitez A).

As, con respecto a los trastornos de la ali-mentacin, la restriccin calrica a la que sesometen los pacientes con anorexia nerviosa

genera disminucin de los niveles de T4 (perodentro del rango normal) y de T3 circulantes, yaumento de los niveles de T3r. Estos cambiostransitorios forman parte del denominado patrnde enfermedad eutiroidea y pueden normali-zarse luego de un corto perodo. Los patronestiroideos referidos se deberan simplemente amecanismos fisiolgicos de adaptacin a lainanicin, relacionados siempre con condicionesen las cuales hay rpida disminucin de peso. Seproduce entonces un paso preferencial de T4 aT3r como mecanismo para conservar energa,mientras los niveles de TSH se encuentran enrango normal bajo. La concentracin de T3 y deT4 puede relacionarse con el nivel circulante desustancias tales como carotenos, asocindose lahipercarotinemia con niveles disminuidos de T3y de T4 (Mrquez Lpez Mato A, Vieitez A).

Los cuadros de bulimia nerviosa pueden cur-sar con alteraciones que no necesariamentedependen de la inanicin ni del aumento de peso.As, es frecuente detectar niveles plasmticoselevados de cido betahidroxibutrico y de ci-dos grasos libres, como tambin bajos de T3 y deglucosa y disminucin de la respuesta de la nor-adrenalina a cambios ortostticos. Las pacientesbulmicas presentan un estado nutricional msestable que las anorxicas, con menor necesidadde disminuir la conversin perifrica de T4 a T3.Pueden encontrarse tambin bajos niveles sri-cos de TSH. Las bulmicas en estado de remisinpueden presentar un estado qumico de hipotiroi-dismo debido a una anormalidad hipotalmica enla neurona TRH y a que durante las conductas deatracones y de purgas puede haber activacin deleje tiroideo, que causa normalizacin aparentede los ndices tiroideos. La respuesta anormal ala TRH es ms frecuente en el grupo de pacien-tes restrictivas con bajo peso que en el de pesonormal. Las anormalidades tiroideas se relacio-nan ms comnmente con el estado de semiina-nicin de la paciente bulmica. Recordemos queuna ingesta baja en carbohidratos puede provo-car una curva plana en los pacientes con bulimianerviosa. La disminucin de la respuesta de laprolactina a la TRH se debe tambin al bajo con-sumo de hidratos de carbono. El abuso de hor-monas tiroideas exgenas como forma deaumentar el metabolismo para bajar de peso tam-


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bin debe tenerse en cuenta en toda paciente contrastorno de la alimentacin.

En el alcoholismo, los datos comunicados en labibliografa son escasos y frecuentemente influi-dos por el estado nutricional o afectivo simult-neo. De todas formas, es importante consignarque el etanol no afecta en forma aguda al eje tiroi-deo. Los niveles de T4 estn disminuidos en elalcohlico, si se trata de pacientes que recayeron,lo cual sugiere que el etanol produce supresin deT4. Durante la fase aguda de abstinencia alcoh-lica hay activacin tiroidea, puesta de manifiestoa travs de una curva TRH/TSH plana, aumentode TSH y de T4 basales, acompaados tambin dedisminucin de hormona de crecimiento y de pro-lactina debidos al aumento de la actividad dopa-minrgica central. Los niveles de T3 estndisminuidos en pacientes alcoholistas que presen-tan dao heptico, por la disminucin de la con-versin de T4 a T3. En estos casos, el aumento deT3 se asocia con mejora clnica, mientras que sudisminucin se relaciona con riesgo de muerte. Seha informado tambin disminucin del volumende la glndula tiroidea que se acompaa deaumento de la fibrosis en ella. La TRH producedisminucin del efecto depresivo causado por eletanol y probablemente aumenta sus accionesansiolticas (Boullosa O).

En las esquizofrenias, los estudios publicadosson muy limitados e incluso contradictorios.Algunos autores informan una elevacin transitoriade T4 en pacientes psicticos agudos recientemen-te internados. En otros pacientes se ha observadoaplanamiento de la curva tiroidea. Un nmeroimportante de pacientes esquizofrnicos presentadisminucin de su funcin tiroidea (Loosen PT).Se cree que la curva plana en el paciente esquizo-frnico predice mejor respuesta a los neurolpticosy se asocia con respuesta ms rpida. Es necesariodejar consignado que el hipertiroidismo aumenta yel hipotiroidismo disminuye la sensibilidad a losantagonistas dopaminrgicos (Boullosa O).

EJE CLHHP (CRTICO-LMBICO-HIPOTLA-MO-HIPFISO-PROLACTNICO) (FIG. 60-3)

La prolactina hipofisaria es regulada en formapositiva por la TRH y la serotonina, y en formanegativa por la dopamina (una de las sustancias

PIF). El alto tenor estrognico, la succin delpezn y algunos frmacos pueden causar hiper-prolactinemia.

El ritmo diario de secrecin de prolactina escclico, con un pico caracterstico a los 60 minu-tos del comienzo del sueo, pero no asociado alsueo lento. Su concentracin cae al despertar,con mnima expresin a media maana. Las sies-tas durante el da tambin se asocian con aumen-to de prolactina. Los niveles varan con el ciclomenstrual y diferentes estadios de fertilidadfemenina (menarca, embarazo, menopausia).Esta pulsatilidad se modifica en enfermedadesendocrinas y psiquitricas.

El eje CLHHP tiene importante actividadinmunoprotectora. Las funciones de la prolactinasobre el sistema inmune son las de modular laaccin y sntesis de otras linfocinas, estimular laproduccin de anticuerpos (IgE), ayudar en la lin-foproliferacin y aumentar el factor regulador deinterferones. Por esta razn, est demostrada laelevacin de prolactina srica en varias enferme-dades autoinmunes, en el cncer, en el rechazo detrasplantes y en los abortos por incompatibilidad.El receptor sobre el cual acta la ciclosporina paraevitar el rechazo de trasplantes es el prolactnico.Los antiprolactnicos permiten usar dosis menoresde frmacos inmunosupresores y esto reduce losefectos txicos de stos (Illa G).

La hiperprolactinemia produce la inhibicin deLHRH, lo que provoca cambios anmicos (por eldficit de hormonas sexuales), oligomenorrea-amenorrea, disminucin de la libido, impotencia,infertilidad, galactorrea y estimulacin del siste-ma inmune.

Las diferentes formas de prolactina, glucosila-das y no glucosiladas, pueden compartir en parteel mismo receptor. Tambin lo hacen con los inter-ferones y otras sustancias inmunomoduladoras.

Las funciones de las diversas prolactinas sedetallan como sigue (Illa G):

Accin metablica.

Rol inmunomodulador e inmunoestimuladoren general.

Accin ante el estrs (se incrementa ante pro-cesos de estrs agudo).


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Accin directa sobre SNC (promotor de creci-miento neuronal y sinaptognesis).

Disminucin de la libido por menores nivelesde hormona liberadora de gonadotrofinas(GnRH) y reduccin de la sensibilidad gonadala las gonadotrofinas.

Estudio funcional

La prolactina srica se determina en ayunas, condescanso previo y en situacin de relajacin. Esdifcil discriminar las distintas formas glucosiladasy no glucosiladas. En la actualidad se atribuye a lamacroprolactina mucha importancia diagnstica.

Hay pruebas funcionales que dosan la prolac-tina tras la administracin de serotoninrgicospara evaluar la funcionalidad de distintos recep-tores indlicos.

Aplicaciones clnicas de las alteraciones deleje CLHHP

Las causas de hiperprolactinemias reales pue-den ser:

Adquiridas: iatrognica, por frmacos (psi-cofrmacos, frmacos gastrointestinales,antihipertensivos, anticonceptivos orales),hipotiroidismo.


+

+

+

ESTRS

+

+

+

RITMOS CIRCADIANOS

NEURONASSEROTONINRGICAS

HIPOTLAMONEURONASDOPAMINR-GICAS/NA/GABA/ACH

FRMACOSANSIOLTICOSANTIDEPRESIVOSRESERPINAMETILDOPANEUROLPTICOSTERAPIA ESTROGNICAANTICONCEPTIVOS ORALES

NEURONASPEPTIDRGICAS

TRHDOPAMINAPIFPRF

ESTRGENOS

PROLACTINA

GLNDULA MAMARIA(SUCCIN DEL PEZN)AFERENCIAS

MEDULARES

Fig. 60-3. Eje crtico-lmbico-hipotlamo-hipfiso-prolactnico. [Referencias: NA, noradrenalina; GABA, cidogamma-aminobutrico; Ach, acetilcolina; TRH, hormona liberadora de tirotrofina; PIF, factor proinflamatorio; PRF,factor liberador de prolactina].

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Orgnicas: adenoma de hipfisis.

Fisiolgicas: embarazo.

Funcionales: depresiones, experiencias trau-mticas tempranas, ansiedad, hostilidad(Risch S).

Recurdese que las hiperprolactinemias gravespueden deberse a adenomas hipofisarios y debu-tar con sintomatologa neuropsiquitrica inespe-cfica aun antes de observarse los caractersticostrastornos visuales. En pacientes endocrinos conhiperprolactinemia se ha descrito incidencia msalta de situaciones traumticas tempranas encomparacin con pacientes afectados por otrostumores hipofisarios (Intebi D). En la depresinse modifica el ritmo normal, y se han reportadopicos de aumento durante el da. Respecto de latotalidad de los trastornos afectivos, la prolactinaes una de las hormonas ms estudiadas, pero alser lbil al estrs no tiene por s sola valor diag-nstico de endogenicidad en estos cuadros. Haymucha experiencia en el estudio de esta hormonaen depresiones endorreactivas en adultos. Su ele-vacin srica por encima de 10 mg. orienta tera-puticamente a la eleccin de antidepresivosinhibidores de la recaptacin de dopamina(Mrquez Lpez Mato A, Cetkovich Bakmas M).

Tambin se describi secrecin diferencial cir-cadiana en pacientes bipolares.

El hipertono dopaminrgico de las esquizofre-nias podra presuponer la disminucin de prolac-tinemia en ella, lo cual nunca fue demostrado.Recordemos que en los pacientes psicticos losantiprolactnicos, agonistas dopaminrgicos,deben administrarse con cautela por la activacinparanoide que puede producirse (Risch S).

EJE CLHHG (CRTICO-LMBICOHIPOTLAMO-HIPFISO-GONADAL) (FIG. 60-4)

Este eje se inicia suprahipotalmicamente, enel SNC, con estimulacin importante por parte delos rganos de los sentidos. En el hipotlamo selibera su factor liberador, denominado LHRH oGnRH. Este pptido provoca la estimulacin dela secrecin tanto de LH (hormona luteinizante)como de FSH (hormona foliculoestimulante),dependiendo del tenor hormonal circulante.

Estrgenos y progesterona influyen sobre lasanteriores mediante un feed-back negativo ypositivo, segn el momento del ciclo; actan assobre su propia secrecin (Hoffman L). En suregulacin participa tambin la glndula pineal,que provoca un efecto inhibitorio sobre l a tra-vs del GIF (gonadotrophin inhibiting factor) yde la melatonina (Mrquez Lpez Mato A,Vieitez A).

Actualmente se conoce el efecto regulador dehormonas provenientes del tejido adiposo, lasleptinas, que presentan un pico de secrecinimportante en la etapa prepuberal (Vieitez A).Finalmente, el estrs presenta accin inhibitoria.

La LH y la FSH, en el ovario, producen estr-genos, progesterona, activinas, inhibinas, folista-tinas y varios factores ms de caractersticashormonales e inmunitarias.

La LHRH cambia su ritmo secretor en lamenarca y de una secrecin permanente nocturnaen la pber pasa a una fsica diurna-nocturna enla mujer adulta (Allouche J). En los trastornos dela alimentacin el patrn vuelve a adquirir carac-tersticas prepuberales, lo que revela una verda-dera regresin ontognica hipotalmica. Estaalteracin se evidencia en la prueba de funciona-lismo LHRH-LH/FSH (Romo A, Guitelman A).

En relacin con la inmunologa destaquemosque tanto los andrgenos como la progesteronamuestran accin inmunosupresora. Adems, losestrgenos son hormonas con accin inhibitoriasobre la inmunidad celular y estimulante sobre lainmunidad humoral, lo que favorece la produc-cin de anticuerpos. La IL-1 inhibe a la LHRH,pero en forma consecuente al aumento inicial deFSH y LH. Al actuar sobre el ovario inhibe enforma directa la produccin de estrgenos. stosaumentan la predisposicin a las enfermedadesautoinmunes.

Diferentes autores han publicado aumentos deIL-1, IL-6 y TNF en la anorexia nerviosa, condepresin o sin ella (Nemeroff CB) (Maes M).Aumentos similares de IL-1 e IL-6 han sido refe-ridos en la depresin endgena, pero el aumentode TNF parece ms caracterstico de los trastornosde la alimentacin. Se destaca que esta sustanciatiene propiedades depresgenas y anorexgenas.


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Glndula pineal

HipotlamoEstrs

AminasbigenasEstmulos

visualesy olfatorios

Adenohipfisis

Estradiol,progesterona

Estradiolprogesterona

FSH

FSHDesarrollofolicularLH

ActivinaInhibinas,

folistatinas

Leptinas

Tejidoadiposo

Ovulacin

Estradiol,progesterona

Tejidosfemeninos

Cuerpo lteo

GHRH

GHRH

Fig. 60-4. Eje crtico-lmbico-hipotlamo-hipfiso-gonadal. [Referencias: GHRH, hormona liberadora de hormona del crecimiento; FSH, hormona folculo-estimulante; LH, hormona luteinizante].

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Estudio funcional

Adems de la determinacin de hormonassexuales hipofisarias y ovricas, el estudio secompleta con la curva de LHRH-LH/FSH. Enesta prueba, luego de mediciones basales de LHy FSH, se estimula su secrecin con una inyec-cin de LHRH. La respuesta normal es la tripli-cacin de la LH en un primer momento (30 min)y la duplicacin de la FSH en el segundo (60-90min), para luego recuperar los valores basales(Romo A, Guitelman A).

Aplicaciones clnicas de las alteraciones del eje CLHHG

Debemos saber que en las pacientes anorxicasse observan curvas planas, esto es con falta casitotal de respuesta al factor estimulador; o reversas,en cuyo caso responde primero la FSH en formaexagerada y posteriormente y en menor grado laLH. Este ltimo tipo de respuesta es similar al delas pberes premenrquicas (Mrquez Lpez MatoA, Boullosa O) (Fichter M) (Kiriike N).

La anormalidad de este eje puede preceder a ladisminucin de peso y su correccin ser indepen-diente de su normalizacin. Frish sostiene lanecesidad de un peso mnimo en relacin con laaltura para la menarca, con necesidad de un por-centaje mnimo de grasa de 22% del peso totalpara cubrir las demandas energticas que requierela pubertad. La prdida de peso explica en parte laregresin en el patrn secretorio (Mrquez LpezMato A) (Boyar R).

En la menopausia ambos factores hipofisarios seencuentran aumentados, a causa de la falta de frenoperifrico por hipoproduccin de hormonas ovri-cas. Esto produce variada sintomatologa ansiosa ydepresiva en el climaterio, secundaria a la falta deestmulo estrognico en el sistema nervioso.

EJE CLHHAG (CRTICO-LMBICOHIPOTLAMO-HIPFISO-ADIPOSO-GONADAL)

En la actualidad se considera que el tejidograso produce hormonas que actan como esti-mulantes del eje gonadal. Su produccin est enntima relacin con la cantidad y calidad de losadipocitos, cuya distribucin depende de una

imbricada resultante de la accin de los mecanis-mos de ingesta y saciedad.

Hay en el organismo un sistema central y otroperifrico para modular estos procesos que impli-can la necesidad o no de ingesta para suplementarcaloras energticas perdidas por el anabolismodiario. stos se describen exhaustivamente en elcaptulo dedicado a trastornos de la alimentacin,en esta obra.

Tanto el sistema central (conformado por NA,5HT, dopamina [DP], neuropptido Y [NY], pp-tido YY [PYY], leptinas, MSH, protena relacio-nada con el agout, etc.) como el perifrico(colecistocinina [CCK], gastrina, GHrelinas,NP336, insulina, glucagn, adiponectina, etc.)son modulados por hormonas tiroideas, gonada-les y corticosteroides, que complementan la com-plejidad del circuito. Todos estos factores debenpensarse como una suma algebraica que se tradu-ce en perodos sucesivos de ingesta y ayuno, ydeterminan la ingesta, la saciacin y la saciedad.

Se saba que este tejido constituye un depsitode energa sin agua (factor que permite adecuar elpeso corporal), que acta como almohadilla,relleno corporal y aislante trmico. En la actuali-dad el tejido adiposo tambin debe ser considera-do como un tejido endocrino, no slo por suproduccin hormonal sino tambin por su delica-da regulacin neuroendocrina (Mrquez LpezMato A, Vieitez A). En relacin con esta funcinendocrina, se conoce la sntesis de:

estrgenos (30% en la edad adulta, 80% en lamenopausia)

leptinas

TNF

IGF-1 y protenas ligantes

factor agout ectpico

adiponectina

receptor del activador peroxisoma proliferantegama (que determina la maduracin del adipo-cito y la sensibilidad insulnica)

resistina

protena estimulante de la acilacin (ASP, confuncin lipognica)


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inhibidor de plasmingeno

angiotensingeno

metalotionena (factor antioxidante)

GH

depsito de vitamina D

La regulacin neuroendocrina de los adipoci-tos se verifica en un variado mosaico de recepto-res (GH, 3 fundamentalmente, 1, 2, TNF queaumenta la liplisis, ACTH, glucagn e insulina),que componen sus membranas celulares.

Muchas de estas sustancias, especialmente lasleptinas, son importantes estimuladores gonadales.Hoy en da es imposible hablar de eje gonadal perse. Lo correcto sera hablar de eje adiposo gona-dal. Todo este complejo tema est desarrollado enel captulo sobre los trastornos de la alimentacin.

Estudio funcional

Se infiere por el clculo del ndice de masa cor-poral (IMC) y por las tcnicas de medicin de laproporcin de grasa de tejido subcutneo. Las lep-tinas y otras sustancias pueden medirse en plasma.

Aplicaciones clnicas de las alteraciones deleje CLHHAG

Son de importancia en los trastornos de la ali-mentacin, particularmente en la mujer, y en laobesidad por estrs.

EJE CLHHS (CRTICO-LMBICOHIPOTLAMO-HIPFISO-SOMATOTRFICO)(FIG. 60-5)

El eje de secrecin de hormona de crecimien-to y de los factores de crecimiento sistmicos esde gran importancia para el desarrollo, la madu-racin y el control de todos los tejidos celulares.Recurdese, a modo de resumen, que facilita cre-cer no solo en largo y ancho, sino en inteligenciay capacidad adaptativa. Con fines didcticos sepresentan sus principales componentes:

Hormona de crecimiento (GH)

La hormona de crecimiento (GH) es la nicahormona hipofisaria que no activa otra glndula,

sino que ejerce directa o indirectamente sus efec-tos sistmicos. Su liberacin es inducida por unfactor hipotalmico, el GHRH (growth hormonereleasing hormone, o factor liberador de hormo-na de crecimiento o de somatohormona), e inhi-bida por otro factor, con mayor tono, que es elfactor inhibidor de la secrecin de GH o soma-tostatina. Este ltimo factor tiene posibilidadesde bloquear la produccin de otras hormonashipofisarias, por lo cual tambin se lo conocecomo paninhibina.

La GHRH, a su vez, es estimulada en formapositiva por todas las neuroaminas centrales, elestrs mediado por mecanismos opioides, la hipo-glucemia, el sueo profundo, los estrgenos, lahipoglucemia y el ejercicio. La activacin dereceptores betaadrenrgicos y de todas las sustan-cias que estimulen la somatostatina (CRH, IL-1,VIP, entre otros) disminuyen su liberacin. Larespuesta de GH a la GHRH es influida por hor-monas gonadales (se incrementa con estrgenos),por la obesidad (el IMC superior al 15% del idealdisminuye su accin) y por la alimentacin (seincrementa en ayuno). Sin embargo, en relacincon el sexo, los estrgenos producen un antago-nismo perifrico a la accin de GH, al contrariode lo que ocurre con los andrgenos (Hoffman G).

La secrecin de GH es pulstil, con ondas demayor amplitud cada tres o cuatro horas y unpatrn de secrecin a predominio nocturno. Elpico ms elevado ocurre a las dos horas de ini-ciado el sueo y se pospone en funcin de l.Diversas notificaciones demuestran la menorliberacin de la hormona GH en funcin de ladisminucin de ondas lentas del sueo. La infu-sin de GHRH en forma parenteral continua pro-voca disminucin de la secrecin de GH, o quecorrobora que la secrecin pulstil es indispensa-ble para su accin (fenmeno similar al observa-do con la infusin continua de agonistas LHRH yla anulacin del eje gonadal). La pulsatilidad estregulada por el tono de somatostatina. Nuevosestudios consideran que la galanina, un amino-cido esencial que comienza a considerarse comoneuromodulador, es un regulador de la secrecinpulstil de GH. Este aminocido se localiza enlas mismas vesculas que el GHRH en el ncleoarcuato, y es estimulado por la ingesta y por untenor estrgenico alto.


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El ciclo vital de la hormona comienza en elprimer trimestre fetal. Se mantiene en aumentodurante toda la niez, presenta un importantepico puberal y comienza a declinar con la edad almismo tiempo que pierde su pulsatilidad(Mrquez Lpez Mato A, Illa G).

La hormona de crecimiento circula libre enplasma, por lo que su mida media es breve;requiere como mediadores para su accin sobrehueso, grasa y msculos a las somatomedinas oIGF (insulin growth factors, llamados as por susemejanza con factores insulnicos), los cuales


+

++

+

PIT

HIPOGLUCEMIA

RITMODEL SUEO

ESTRS

EJERCICIOSEROTONINA BetaadrenrgicoAlfaadrenrgicoDopaminrgico

NEURONASPEPTIDRGICAS

SOMATOSTATINA

ESTRGENOS

GHRH

HORMONA DE

CRECIMIENTO

SOMATOMEDINA - C

HGADO

Fig. 60-5. Eje crtico-lmbico-hipotlamo-hipfiso-somatotrfico. Referencia: GHRH, hormona liberadora de hormona del crecimiento; PIT, pituitaria.

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poseen mida media ms larga y son los que refle-jan realmente la funcin de la GH. Hay diferentestipos de IGF (1 a 6), as como varios receptoresdistintos. Circulan unidos a protenas transporta-doras que impiden su accin. Tambin se conocenestimuladores e inhibidores de estas protenas detransporte. El mecanismo es tan complejo que hayenfermedades endocrinas de retardo o exceso decrecimiento que involucran fallas en algn pasode esta cadena de mediadores de accin.

Las acciones de la GH son varias, destacndo-se como principales las siguientes:

Lipoltica: disminuye la masa grasa.

Hiperglucemiante: estimula la gluconeognesis.

Accin smil insulina, 10 y 30 minutos poste-riores a su administracin, a travs de IGF-1(Counts D).

Estimulante de los factores de crecimiento ner-vioso.

Estimulante del metabolismo basal y, por lotanto, del crecimiento corporal.

Este eje tiene importantes propiedades inmu-noprotectoras. Someramente recalquemos quetanto la GHRH como IGF-1 son estimuladores dela inmunidad y que las clulas del sistema inmu-ne sintetizan y liberan GH y IGF-1. Asimismo, laGH circulante acta sobre receptores linfocita-rios propios y de prolactina, dado que pertenecena la misma superfamilia. La IL-1 y la IL-6aumentan los IGF y facilitan la accin hormonalsi sta est presente. Por otro lado, la somatosta-tina reduce la actividad inmune por disminucinde TRH y de prolactina.

Somatostatina

La somatostatina (SRIF, SS o GHIF) deriva dela pre-pro-SS (116 aminocidos) y de la pro-SS(76 aminocidos) y presenta dos formas biolgi-camente activas (de 14 y 28 aminocidos), con 5tipos de receptores de distintas afinidades. Tienelocalizacin perifrica con accin paracrina yendocrina (estmago, islotes de Langerhans,intestino delgado, plexo mientrico) y central conaccin endocrina (corteza cerebral, 49%; mdula,30%; tronco, 12%; hipotlamo, 7%; y cintillaolfatoria y cerebelo, 1%).

Sus acciones biolgicas son clave no slo paraeste eje, sino porque ejerce tambin actividadinhibitoria sobre otros ejes endocrinos. Por ellotambin se la denomina paninhibina. Para aclarareste concepto, consignemos que inhibe la GH yla TSH, tanto en forma basal como estimulada. Ysi bien no influye en las concentraciones de laFSH, la LH, la prolactina y la ACTH, logra inhi-bir la secrecin de estas hormonas en casos pato-lgicos (Addison, acromegalia, depresin).Como accin extrahipotalmica puede reducir lasecrecin exocrina de la vescula biliar, el pn-creas y el intestino, lo que disminuye la gastrina,la secretina, la motilina, el enteroglucagn, elVIP, la insulina y la renina. Sin embargo, la fun-cin ms destacable es el aumento del consumode comida antagonizando la CRH.

Secretagogos de GH (GHrelinas)

Un apartado especial merece el descubrimientode los secretagogos de GH. stas son molculassintticas peptdicas y no peptdicas que actan(va nasal, oral o subcutnea) como potentes esti-mulantes de la secrecin de GH. No tienen homo-loga estructural con la GHRH y actan sobrereceptores especficos hipofisarios e hipotalmi-cos. Presentan accin sinrgica con GHRH aladministrarlas juntas. Ms interesante an es elhecho de que mantienen la capacidad estimulato-ria GH incluso en caso de estados hipersecretorios(acromegalia, anorexia, inanicin, hipertiroidis-mo). Si bien pierden algo de capacidad en estadosde hiporrespuesta de GH (obesidad, hipotiroidis-mo, deficiencia de GH), su accin slo se anula enlos estados en que la GHRH est abolida (hiper-glucemia, aumento de glucocorticoides, Cushing,exceso de somatostatina).

Los compuestos ms conocidos son laGHRP6, la GHRP1, la GHRP2 y la hexarrelina,entre los peptdicos; y la L696,492, la L692,585y la MK677 entre los no peptdicos.

De todas, la ms potente es la hexarrelina. staes producida por el estmago, donde comparte sureceptor con la motilina. Est involucrada en elcircuito de control de la ingesta-saciedad dondees regulada negativamente por leptinas y por IL-1b. Aumenta la expresin de NY en el ncleoarcuato.


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Se postula la existencia de otros secretagogosendgenos, lo cual confirmara la interaccinentre el aparato gastrointestinal, el tejido adiposoy el hipotlamo para regular la conducta alimen-taria (Otto B).

Factores de crecimiento nerviosos

Una conceptualizacin moderna de los facto-res asociados a este eje incorpora a los factoresde crecimiento nerviosos (FCN).

Los FCN pertenecen a una enorme familia deprotenas que incluye factores inmunolgicos yreguladores de crecimiento o necrosis tisular yestn constituidos por:

Factor neurotrfico derivado del cerebro(BDNF), que acta sobre TrK B.

Neurotrofinas 4 y 5 (NT-4/NT-5), que actansobre TrK B.

Factor neurotrfico de crecimiento (NGF), queacta sobre TrK A.

Neurotrofina 3 (NT-3), que acta sobre TrK C.

En relacin con las funciones inmunolgicasdebemos tener en cuenta que tanto la GHRH comoel IGF-1 son estimuladores de la inmunidad, y quelas clulas del sistema inmune sintetizan y liberanhormona de crecimiento; tambin se ha demostra-do la produccin linfocitaria y macrofgica deIGF-1. Adems, la IL-1 y la IL-6 aumentan lassomatomedinas o IGF. La propia GH acta sobrereceptores linfocitarios propios y de prolactina,dado que pertenecen a la misma superfamilia. Porltimo, la somatostatina disminuye la actividadinmune por disminucin de TRH y de prolactina.

Estudio funcional

Las medicin de GH tras el estmulo conGHRH se utiliza para diferenciar problemas decrecimiento. La prueba ms conocida para estu-diar la funcionalidad de este eje en psiquiatra esla prueba de hipoglucemia provocada. En indivi-duos normales se espera un aumento de la GH dems de 5 mg cuando la glucemia disminuye en50% (recurdese que la hipoglucemia y el ayunoson los principales inductores de la secrecin deGH). En la depresin unipolar se ven curvas de

hiporrespuesta en casi el 50% de los pacientes,comportndose como marcador de rasgo. Segnmuchos autores es el marcador biolgico msexacto para el diagnstico de depresin endge-na (Mendlewikz J) (Puig Antich J) (Fiasche R).

Existen pruebas basadas en la estimulacin desecrecin de GH con diferentes agonistas de neu-rotrasmisores. As se utiliza clonidina como ago-nista noradrenrgico (Siever LJ) (Ansseau M)(Katona CL) (Mattusek M), fenfluramina y clomi-pramina (Rozados R) como agonistas serotoninr-gicos, L-dopa o bromocriptina (Boyd AE) comoagonistas dopaminrgicos y colina (Rozados R)como agonista acetilcolinrgico. En condicionesnormales, la administracin de estas sustanciaspotencian varias veces la secrecin de GH. En losestados patolgicos en los que los receptoresmuestran hiporrespuesta (como en el distrs o ladepresin), se describen curvas de respuesta plana.Estos hallazgos pueden orientar teraputicamenteal sugerir sobre que va se debe actuar.

Aplicaciones clnicas de las alteraciones deleje CLHHS

Las modificaciones del eje que aparecen con laedad siguen a la disminucin en la sensibilidadhipofisaria a GHRH. As tambin debe tenersepresente que, en adultos mayores que presentaninsomnio o disminucin en el tiempo de sueo,puede observarse disminucin de la secrecinbasal de GH y de la respuesta a sus agonistas.

Los nios con dficit de GH presentan altera-ciones en el sueo, inmadurez psicolgica y alte-raciones en el desarrollo de la personalidad. Esimportante remarcar que el dficit de GH nodemuestra inmunodeficiencias, dado que existenotras sustancias que compensan tal dficit, comopor ejemplo la prolactina.

En la anorexia nerviosa, la hormona de creci-miento se halla aumentada en forma basal, lo cualpuede ser secundario

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