Intoxicación renal por metales pesados

FACULTAD DE MEDICINA HUMANA

INTOXICACIÓN RENAL POR METALES PESADOS

ÍNDICE

I. Resumen 2

II. Introducción 4

III. Fuentes de exposición causantes de patología humana 6

IV. Mecanismo de acción toxica 8

V. Cuadros clínicos 8

VI. Tratamiento antidótico 9

VII. Plomo 10

VIII. Mercurio 15

IX. Arsénico 19

X. Cadmio 22

XI. Anexos 25

XII. Bibliografía 35

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INTOXICACIÓN RENAL POR METALES PESADOS

I. RESUMEN

Los metales están entre los tóxicos más antiguos conocidos por el hombre. En el industrializado

mundo actual las fuentes de exposición a metales son ubicuas tanto en el campo laboral como

a partir de agua, los alimentos o el ambiente contaminados. Su toxicidad está caracterizada por

el elemento metálico en cuestión pero se ve modificada por el tipo de compuesto, orgánico o

inorgánico y sus características de hidro o liposolubilidad, que determina su toxicocinética y por

tanto sus posibilidad de alcanzar sus dianas. Las biomoléculas más afectadas por los metales

son las proteínas con actividad enzimática por lo que su patología es multisistémica. Los

principales sistemas afectados son el gastrointestinal, neurológico central y periférico,

hemático y renal. Algunos de los compuestos metálicos son carcinógenos. Los metales se

benefician de un tratamiento condicionado por su reactividad química.

Pueden ser inactivados y eliminados mediante la administración de substancias quelantes que

producen con ellos moléculas complejas, atóxicas y excretables.

Los principales agentes quelantes son: BAL (British Anti-Lewisite o dimercaprol), DMPS (ácido

2,3-dimercapto-1-propanosulfonico) y DMSA (ácido meso-2,3-dimercatosuccínico o Succimer),

EDTA, Penicilamina (β,β-dimetilcisteína) y Desferoxamina. Se exponen a continuación las

características toxicocinéticas, mecanismo de acción, clínica y tratamiento de alguno de los

metales y metaloides más relevantes: plomo, mercurio y arsénico.

Palabras clave. Toxicidad. Metales. Plomo. Mercurio. Arsénico.

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ABSTRACT. Metals are amongst the oldest toxic substances known to man. In today’s industrialized world the sources of exposure to metals are ubiquitous both in the field of work and from polluted water, foodstuffs and the environment. Their toxicity is characterized by the metallic element in question, but this is modified by the type of compound, whether organic or inorganic, and its characteristics of hydrosolubility and liposolubility, which determines its toxicokinetics and thus the possibilities of it reaching its targets. The biomolecules most affected by metals are the proteins with enzymatic activity, which is why their pathology is multisystemic. The principal systems affected are the gastrointestinal, central and peripheral neurological, haematic and renal. Some metallic compounds are carcinogenic. Metals’s treatment is conditioned by their chemical reactivity. They can be deactivated and eliminated by the administering of chelating agents that produce complex molecules, which are non-toxic and can be excreted. The principal chelating agents are: BAL (British Anti-Lewisite or dimercaprol) DMPS (2,3- Dimercapto-1-propanesulfonic Acid) and DMSA (meso-2,3-Dimercaptosuccinic or Succimer), EDTA, Penicilamine (β,β-dimethylcysteine) and Deferoxamine. Toxicokinetic characteristics, mechanism of action, clinical picture and treatment of some of the most relevant metals and metalloids: lead, mercury and arsenic, are considered.

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II. INTRODUCCIÓN

La incidencia y la prevalencia de la insuficiencia renal crónica han tenido un incremento

constante en las últimas tres décadas, lo cual representa un problema creciente de salud

pública; la identificación de factores de riesgo asociados a ella es esencial con la finalidad de

prevenir el desarrollo y el crecimiento de este problema.

El estudio de los efectos tóxicos de metales pesados en el ser humano ha cobrado particular

importancia en los últimos 50 años debido a que grandes cantidades de estos productos fueron

desechados como parte de la actividad industrial, no son biodegradables y persisten en el

medio ambiente durante largos periodos de tiempo; por este motivo, y a pesar de que las

estrictas medidas de control establecidas principalmente en Europa y Norteamérica

disminuyeron el desecho de estos metales, niveles elevados de estos compuestos aún persisten

en suelos y sedimento con la consecuente exposición crónica por parte de la población.

Los metales pesados son un grupo de elementos químicos mal definidos. Algunos de ellos son

necesarios para el ser humano, como el hierro (Fe), el cobalto (Co), el cobre

(Cu), el manganeso (Mn), el molibdeno (Mb) y el zinc (Zn). De otro grupo de metales, como el

plomo (Pb), el cadmio (Cd) y el arsénico (As), se desconoce si tienen alguna función en el

organismo; presentan efectos directos sobre el riñón y son particularmente nefrotóxicos

incluso a concentraciones consideradas como ≪normales≫. No hay evidencia clara de

nefrotoxicidad por otros metales como el uranio y el mercurio

Se llama metales a los elementos químicos situados a la izquierda y centro de la tabla del

sistema periódico. Se clasifican en metales alcalinos y alcalinotérreos de los grupos I y II A, los

metales de transición y los grupos III y IV A. Algunos elementos intermedios como el As del

grupo VA se estudian habitualmente junto a los metales. En todos estos grupos se encuentran

metales muy relevantes desde el punto de vista toxicológico. Sus características químicas se

basan en su estructura electrónica que condiciona las preferencias de enlace en que

predominan el enlace metálico, que se establece entre átomos del mismo elemento,

caracterizado por la formación de estructuras cristalinas en que cada átomo comparte los

electrones de muchos de sus vecinos, y el enlace iónico, sobre todo entre los metales alcalinos

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y alcalinotérreos y los no metales. Así, los elementos metálicos dan lugar a diferentes tipos de

compuestos:

Metales en estado elemental.

Compuestos inorgánicos: halogenuros, hidroxilos, oxácidos.

Compuestos orgánicos: alquilos, acetatos, fenilos.

Los metales en forma inorgánica son los componentes fundamentales de los minerales de la

corteza terrestre por lo que se cuentan entre los agentes químicos tóxicos de origen natural

más antiguamente conocidos por el hombre. El contacto humano con compuestos metálicos se

produce a través del agua y los alimentos, normalmente a dosis bajas, pero su toxicidad a lo

largo de la historia se ha expresado sobre todo por una exposición profesional en las

actividades mineras y, más anecdóticamente, al emplearse con fines homicidas. Los principales

autores clásicos que se ocuparon de temas toxicológicos describieron ya intoxicaciones

crónicas por metales relacionados con la minería de los elementos más tóxicos como el

mercurio o el plomo. Por otra parte el semimetal arsénico ha sido uno de los tóxicos más

empleados con fines suicidas y homicidas. En la actualidad las fuentes de exposición a estas

substancias se han ampliado mucho en relación con la actividad agrícola e industrial. Un

ejemplo de ello es el espectacular aumento de plomo en la atmósfera que ha llevado a la

contaminación del hielo de las zonas polares, relacionado con su empleo como antidetonante

en las gasolinas. Por otra parte hay que recordar que la mayoría de los oligoelementos

considerados imprescindibles para el correcto funcionamiento del organismo en

concentraciones traza son metálicos: Fe, Cu, Mn, Zn, Co, Mb, Se, Cr, Sn, Va, Si y Ni. Algunos de

los alcalinos (Na, K) y alcalinotérreos (Ca) y el Mg son cationes de extraordinaria importancia

para el correcto funcionamiento celular y se encuentran en alta concentración. Una de las

principales funciones de los oligoelementos metálicos es formar parte de las denominadas

metaloenzimas en las que intervienen como coenzimas. En algunos casos, como el Zn,

estabilizan estados intermedios. En otros como el Fe o el Cu en la citocromo oxidasa actúan en

reacciones redox como intercambiadores de electrones.

Se consideran a continuación algunos aspectos de la toxicología de los metales que es común al

conjunto de ellos y después se estudiarán en detalle tres de los elementos seleccionados entre

los que presentan mayor interés toxicológico.

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III. FUENTES DE EXPOSICIÓN CAUSANTES DE PATOLOGÍA HUMANA

En la actualidad la exposición a elementos metálicos se produce de forma específica en la

actividad laboral, como ha sucedido a lo largo de la historia, pero además la población general

entra en contacto con ellos a través del agua, los alimentos y el ambiente, donde su presencia

se ha incrementado por la intervención de la actividad industrial humana sobre los ciclos

hidrogeológicos. Un gran número de actividades industriales implica la manipulación de

metales. Entre ellas hay que destacar la minería y las industrias de transformación, fundiciones

y metalurgia en general. Actividades específicas producen riesgos mayores frente a

determinados elementos, como la exposición al plomo en las empresas de baterías o

exposición al mercurio en las operaciones de electrólisis. Los trabajadores dentales han

recibido una notable atención en las últimas décadas por su potencial exposición al berilio,

mercurio y níquel. Se encuentran elementos metálicos en el agua y en los alimentos. Esta

presencia es imprescindible en el caso de muchos de ellos, mencionados como metales

esenciales, pero resulta tóxica cuando la concentración excede determinados límites o cuando

se trata de alguno de los elementos más peligrosos. Era clásica, por ejemplo, la presencia de

plomo en el agua procedente de las tuberías. Algunas de las epidemias tóxicas alimentarias más

graves han implicado elementos metálicos, como el Hg en la enfermedad de Mina mata o de

las producidas por compuestos órgano mercuriales empleados como fungicidas en el

tratamiento del grano. La fuente de exposición alimentaria mantiene su importancia como se

ha demostrado en la epidemia de arsenicosis por consumo de agua de pozo con alta

concentración de As en diversos países asiáticos a lo largo de los años 90. Otra fuente de

exposición es la atmósfera potencialmente contaminada por diversos metales en forma de

polvos, humos o aerosoles, con frecuencia de origen industrial, procedentes de combustiones

fósiles y por su presencia en la gasolina. FACTORES TOXICOCINÉTICOS Las características y

efectividad del transporte de membrana condicionan la expresión de la toxicidad de las

substancias químicas al determinar su tiempo de permanencia junto a sus dianas. Estas

características dependen de diversos factores entre los que destaca la hidro o liposolubilidad,

volatilidad, Pm y la existencia de mecanismos específicos de transporte. En el caso de los

compuestos metálicos las características mencionadas pueden diferir mucho entre distintos

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compuestos del mismo elemento. Las moléculas inorgánicas tienden a ser más hidrosolubles

que las orgánicas aunque algunas sales, por ejemplo de plomo, son totalmente insolubles como

sulfato, carbonato, cromato, fosfato y sulfuro de plomo. Tampoco todas las moléculas

orgánicas presentan la misma liposolubilidad como se verifica en el caso de los compuestos

organomercuriales. En relación con la absorción y la distribución, los compuestos

organometálicos se benefician de una mejor difusión por lo que se absorben bien por vía

digestiva e incluso pueden absorberse por vía cutánea. La vía respiratoria es importante en el

mercurio, que es el único metal volátil, y en la exposición a humos y vapores metálicos en

condiciones extremas de temperatura y también a partículas, como en el caso del Pb que es

fagocitado por los macrófagos alveolares. Las sales metálicas inorgánicas se absorben y

difunden con mayor dificultad y algún compuesto, como el mercurio metal, no se absorbe por

vía digestiva salvo a dosis muy altas. El metabolismo de los compuestos metálicos afecta en

general muy poco a su toxicidad. Los compuestos orgánicos tienden a transformarse en

inorgánicos lentamente aunque en algún caso, como el As, sucede lo contrario. La vida media

de los compuestos metálicos en el organismo es variable pero tiende a ser prolongada debido a

su afinidad y acumulación en el hueso. Se acumulan, por ejemplo el Pb y el Cd con vidas medias

superiores a los 20 años, mientras que otros como el As o el Cr no se acumulan y tienen vidas

medias de días, aunque pueden detectarse durante más tiempo en lugares considerados de

eliminación como pelo y uñas. La sangre, orina y pelo son las muestras biológicas más

empleadas para medir una exposición o dosis. Las dos primeras para determinar una exposición

reciente y la última para determinar una exposición anterior y su evolución en el tiempo.

IV. MECANISMO DE ACCIÓN TÓXICA

La toxicidad de los compuestos metálicos se diferencia de la mayoría de las molé- culas

orgánicas por el hecho de depender de manera muy característica del elemento metálico en

cuestión, aunque, como se ha indicado, la expresión de esa toxicidad depende también de las

modificaciones toxicocinéticas derivadas del tipo de molécula: por ejemplo, el mercurio

orgánico es principalmente neurotóxico por su capacidad de atravesar la barrera

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hematoencefálica, mientras que el cloruro mercúrico es nefrotóxico al eliminarse por el riñón.

Entre los elementos metálicos intrínsecamente más tóxicos se encuentran los metales pesados

Pb, Hg y el semimetal As. Otro factor que influye en la toxicidad de los compuestos metálicos es

el estado de valencia en que el elemento metálico se encuentra. Así, el As III es más tóxico que

el As V y el Cr VI es más peligroso que el III. Las dianas de toxicidad de los metales son

proteínas, muchas de ellas con actividad enzimática, afectando a diversos procesos

bioquímicos, membranas celulares y orgánulos. Los efectos tóxicos de los metales se ejercen,

salvo pocas excepciones, por interacción entre el ión metálico libre y la diana. Son tóxicos

eminentemente lesionales que afectan gravemente a funciones celulares fundamentales para

su supervivencia por mecanismos complejos, no siempre bien conocidos. Entre ellos destacan:

- Interacción con metales esenciales por similitud electrónica.

- Formación de complejos metal-proteína con inactivación de su función.

- Inhibición enzimática de proteínas con grupos SH- .

- Afectación de orgánulos celulares: mitocondrias, lisosomas, microtúbulos.

V. CUADROS CLÍNICOS

Los metales, como cualquier otro grupo de agentes químicos, pueden producir una patología

aguda, desarrollada rápidamente tras el contacto con una dosis alta, o crónica por exposición a

dosis baja a largo plazo. La toxicidad aguda por metales es poco frecuente. Son muy escasas las

intoxicaciones suicidas u homicidas por vía digestiva, capaces de producir cuadros clínicos muy

graves o fulminantes, con afectación digestiva, cardiovascular, neurológica o hepatorrenal. Una

situación clínica más frecuente es el cuadro de fiebre de los metales, tras exposición

respiratoria en el medio laboral a humos metálicos. Las intoxicaciones subagudas o crónicas,

predominantemente de origen laboral, han disminuido con el control en las empresas de los

valores límites ambientales para agentes químicos. Las exposiciones a dosis bajas a largo plazo,

procedentes de fuentes alimentarias o ambientales, pueden producir los cuadros típicos de

intoxicación crónica, como ha sucedido en el caso mencionado del As o manifestarse en forma

de efectos aislados, como la disminución de CI en niños expuestos al Pb. Otro posible efecto a

largo plazo es la carcinogénesis. La International Agency for Research on Cancer (IARC) ha

incluido en el Grupo I (Agentes carcinógenos en humanos) a: arsénico, berilio, cadmio, cromo

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(VI) y níquel. Circunstancias de exposición clasificadas en el mismo grupo son la producción de

aluminio y la fundición de hierro y acero.

VI. TRATAMIENTO ANTIDÓTICO:

QUELACIÓN.- El conjunto de los elementos metálicos se beneficia de un tipo de tratamiento

específico basado en su reactividad química que les capacita para la formación de complejos

con diversas substancias denominadas agentes quelantes. Se forman compuestos coordinados

atóxicos e hidrosolubles que se eliminan por la orina. La teoría de quelación de los metales

indica que los cationes de metales blandos como el Hg2+, forman complejos estables con

moléculas donantes de sulfuros (BAL-British Anti-Lewisite) mientras que los cationes de

metales duros, alcalinos y alcalinotérreos tienen más afinidad por los grupos COO- (EDTA) y los

intermedios como el Pb2+ o el As3+ se acomplejan con ambos tipos de ligandos y los donantes

de nitrógeno. Los agentes quelantes deben ser hidrosolubles, capaces de penetrar en los

tejidos de almacenamiento de metales y tener baja afinidad por metales esenciales. Entre ellos

están:

BAL-British Anti-Lewisite- (dimercaprol): Se ha utilizado en las intoxicaciones por arsénico,

mercurio y plomo.

DMPS (ácido 2,3-dimercapto-1-propanosulfónico) y DMSA (ácido meso 2,3-

dimercatosuccínico o Succimer): derivados del BAL, hidrosolubles, empleados en la

intoxicación crónica por los mismos agentes.

Derivados del ácido etilendiaminotetraacético (EDTA): la sal cálcico disódica es capaz de

quelar diversos metales pesados pero se ha empleado sobre todo en las intoxicaciones por

plomo.

Penicilamina (ß,ß-dimetilcisteína): Se emplea por vía oral para las intoxicaciones por plomo,

arsénico y mercurio.

Desferoxamina: forma complejos con el hierro.

VII. PLOMO (Pb)

El plomo es un metal pesado, gris y blando muy difundido en la corteza terrestre. Se encuentra

en la naturaleza como mezcla de 3 isótopos (206, 207 y 208). Su forma más abundante es el

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sulfuro (PbS), formando las menas de galena. Con frecuencia está asociado a otros metales,

como plata, cobre, cinc, hierro y antimonio. Forma compuestos en estado de valencia 2+ y 3+,

orgánicos, como acetato, tetraetilo y tetrametilo e inorgánicos, como nitrato, arsenato,

carbonato, cloruro, óxidos y silicato. Por su bajo punto de fusión fue uno de los primeros

metales empleados por el hombre y su intoxicación crónica, el saturnismo, se conoce desde la

antigüedad. La principal fuente ambiental de plomo ha sido la gasolina, de la que se está

suprimiendo. La exposición al plomo en medio profesional se produce en actividades de

minería, fundiciones, fabricación y empleo de pinturas, baterías, tuberías, plaguicidas, envases

con soldaduras de plomo, vajillas y cerámicas. En los últimos años se ha prestado especial

atención al impacto ambiental de los perdigones empleados en la caza. El uso de aditivos de

plomo en las pinturas de uso doméstico se ha ido restringiendo en las últimas décadas, sobre

todo por el peligro que representan para los niños. Aunque no suele producir intoxicaciones

agudas, su acumulación en el organismo hace que la exposición a dosis bajas a largo plazo, en

el medio laboral o a través del aire, el agua o los alimentos dé lugar a la expresión de una

toxicidad crónica. Partiendo de que la exposición a una cierta concentración de plomo es

inevitable, se considera que la concentración sanguínea de plomo normal en la población no

especialmente expuesta es de 10 µg/dl como máximo y que el nivel a partir del cual hay que

tomar medidas en los niños es de 10- 14 µg/dl. El Pb penetra en el organismo por todas las vías.

En los pulmones se absorbe bien en forma de humos o partículas finas que son fagocitadas por

los macrófagos alveolares. La absorción gastrointestinal depende de la solubilidad del tipo de

sal y del tamaño de las partículas. Los adultos no absorben por esta vía más del 20-30% de la

dosis ingerida pero en los niños se alcanza hasta un 50%. La absorción cutá- nea tiene escasa

importancia aunque pueden absorberse las formas orgánicas. Además, el plomo de los

proyectiles termina solubilizándose y distribuyéndose desde los tejidos donde han quedado

alojados. En la sangre, la mayor parte del plomo absorbido se encuentra en el interior de los

hematíes. Desde aquí se distribuye a los tejidos alcanzándose una mayor concentración en

huesos, dientes, hígado, pulmón, riñón, cerebro y bazo. En los dos primeros territorios se

acumula el 95% de la carga orgánica total de plomo. El hueso es el territorio preferente de

acumulación, en substitución del Ca y, aunque no causa allí ningún problema, puede ser origen

de reaparición de toxicidad crónica por movilización. Así, la vida media del plomo en la sangre

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es de 25 días en el adulto (experimentos a corto plazo), 10 meses en el niño (exposición

natural), 90 días en el hueso trabecular y 10-20 años en el cortical. Atraviesa la barrera

hematoencefálica, con mayor facilidad en los niños, y se concentra en la substancia gris.

También atraviesa la placenta. La eliminación se produce sobre todo por orina y heces. La

eliminación urinaria normal es de 30 µg/24 h. No está claro qué proporción del plomo

detectado en las heces corresponde a la parte no absorbida. Las principales dianas del plomo

son una serie de sistemas enzimáticos con grupos tiol, sobre todo dependientes de zinc. Entre

los de mayor expresión clínica destacan dos enzimas que intervienen en la síntesis del grupo

hemo: la delta-aminolevulínico deshidrasa (ALA-D) y la ferroquelatasa. Su inhibición por el Pb

interfiere con la síntesis del hemo y se traduce en un aumento de la coproporfirina urinaria y

un aumento de la protoporfirina eritrocitaria. Otros sistemas enzimáticos afectados se

relacionan con alteraciones en la integridad de las membranas celulares. Estos dos tipos de

efecto tienen como consecuencia una anemia normocrómica y normocítica que presenta un

punteado basófilo característico en los hematíes. Este punteado está constituido por agregados

de ARN degradado, normalmente eliminado por la enzima pirimidina-5-nucleotidasa, que se

encuentra inhibida. La similaridad química del plomo con el calcio, le permite interferir con

diversas vías metabólicas en la mitocondria y en sistemas de segundos mensajeros que regulan

el metabolismo energético, así como en los canales de Ca dependientes de voltaje, que

intervienen en la neurotransmisión sináptica, a los que inhibe, y en las proteínkinasas

dependientes de calcio, que activa. Esta interferencia con el Ca, en las células endoteliales de

los capilares cerebrales, está en la base de la encefalopatía aguda, ya que produce una

disrupción de la integridad de las uniones intercelulares fuertes que caracterizan a la barrera

hematoencefálica y da lugar a un edema cerebral. Las alteraciones del desarrollo psicomotor

en los niños, relacionadas con exposiciones a bajas dosis de Pb, están condicionadas por la

mayor permeabilidad al tóxico de los capilares inmaduros junto a las mencionadas alteraciones

en la neurotransmisión, de mayor impacto en fases de desarrollo de la organización del SNC.

Diversos sistemas de neurotransmisión afectados por el Pb son los regulados por la acetilcolina,

dopamina, norepinefrina, GABA y glutamato. Las alteraciones renales están relacionadas con

disfunciones en la fosforilación oxidativa mitocondrial. Se observan además cuerpos de

inclusión nucleares formados por complejos Pb-proteína. El Pb disminuye la eliminación renal

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de ácido úrico produciendo la “gota saturnina”. Una disminución de la actividad de la ATPasa

NaK y un aumento de la bomba de intercambio Na-Ca produce cambios en la contractilidad del

músculo liso vascular que desemboca en la hipertensión frecuentemente presente en la

intoxicación crónica en el adulto. A ella pueden contribuir los cambios en el sistema

reninaangiotensina. Una alteración similar en la musculatura lisa intestinal produce el típico

cuadro gastrointestinal, con dolor cólico, anorexia, vómitos y estreñimiento. Así mismo, se han

descrito alteraciones endocrinas y reproductivas con infertilidad en ambos sexos, abortos,

prematuridad y anomalías congénitas. Aunque se comporta como carcinógeno en modelos

experimentales, no hay evidencia de carcinogenicidad humana.

Hay algunos casos descritos de cardiotoxicidad con aparición de miocarditis y disritmias.

Los síntomas de la intoxicación aguda son análogos a los que se describirán en el saturnismo

clásico pero se presentan con un curso más rápido en relación con una exposición masiva

inhalatoria, la ingestión de una dosis alta con intencionalidad suicida o, incluso la

administración intravenosa de drogas de abuso contaminadas con Pb. Se produce una

encefalopatía aguda con insuficiencia renal, síntomas gastrointestinales graves y hemólisis. La

intoxicación crónica por plomo, conocida clásicamente como saturnismo, tiene una

sintomatología variada que refleja su acción en los diferentes órganos:

SNC: encefalopatía subaguda y crónica con afectación cognitiva y del ánimo. La cefalea y

astenia son síntomas iniciales acompañados de insomnio, irritabilidad y pérdida de la

líbido. También se puede producir una encefalopatía aguda si se alcanzan niveles

hemáticos de Pb suficientemente altos (100 µg/dl) con ataxia, coma y convulsiones. Es

la presentación clínica más grave en los niños. Pueden presentar una fase prodómica

con vómitos y letargia unos días antes de la crisis.

SNP: polineuropatía periférica de predominio motor sobre todo en extremidades

superiores y en el lado dominante. La afectación comienza con una destrucción de las

células de Schwann seguida de desmielinización y degeneración axonal.

Sistema hematopoyético: anemia con punteado basófilo en los hematíes.

Sistema gastrointestinal: dolor abdominal de tipo cólico. Anorexia, vómitos y crisis de

estreñimiento alternando con diarrea. Puede aparecer un ribete gris o azulado gingival.

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Riñón: el plomo se acumula en las células tubulares proximales y produce insuficiencia

renal. También se asocia con hipertensión arterial y gota. Los niños presentan cambios

neuropsicológicos como alteraciones en el aprendizaje, reducción en cociente

intelectual, cambios de comportamiento con hiperactividad, vocabulario escaso,

reducción de crecimiento, pérdida de agudeza auditiva y deficiencias en el tiempo de

reacción y en la coordinación mano/ojo.

Para el diagnóstico de la intoxicación por plomo se emplean dos tipos de procedimientos

analíticos:

1.- Determinación directa de plomo en sangre y orina o tras provocación por quelación con

EDTA

2.- Biomarcadores de efecto, entre los que se cuentan la determinación de ALA y porfirinas,

la hemoglobina y hematocrito y el punteado basófilo de los hematíes.

En el tratamiento de las intoxicaciones agudas por ingestión de sales solubles se practica

lavado gástrico cuya eficacia puede comprobarse mediante una radiografía simple de

abdomen, ya que el plomo es radio-opaco. Los quelantes indicados en la intoxicación por

plomo son el BAL11, empleado a dosis de 3 mg/kg por vía intramuscular, seguido por la

pauta de administración de EDTA cálcido disódico iniciada 4 horas después, a dosis de 935

mg en 500 ml de suero fisiológico a pasar en 6 horas, repetido cada 12 horas durante 5 días.

El BAL atraviesa la barrera hematoencefálica y actúa en los espacios intra y extracelular.

En las intoxicaciones crónicas se emplea la misma pauta o bien la d-penilcilamina por vía

oral, empezando a dosis de 10 g/Kg/día en 4 tomas hasta alcanzar 40 mg/Kg/día, durante 2

semanas. Es preciso evaluar la eficacia del tratamiento mediante la verificación de la

eliminación urinaria.

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Figura 1. Mecanismos fisiopatológicos de lesión renal por cadmio.

DMT-1: transportador de metales divalentes-1; MT: metalotioneína.

Figura 2. Mecanismos fisiopatológicos de lesión renal por plomo.

cGMP: cyclic guanosine monophosphate; NF: factor de transcripción nuclear.

VIII. MERCURIO (Hg)

Es un miembro del grupo II de los elementos metálicos con un Pm de 200,6. Su símbolo

químico procede del latín hydrargyros que significa plata líquida, lo que indica su aspecto. Es el

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único elemento metálico líquido y algo volátil a temperatura ambiente. Su forma más frecuente

en la naturaleza es como cinabrio, mineral compuesto de sulfato mercúrico (HgS). Se encuentra

en tres formas primarias: Hg elemental o metálico en estado de valencia 0, compuestos

inorgánicos mercurosos (1+) y mercúricos (2+) y compuestos orgánicos (alquilo, fenilo...) en

que se une en enlace covalente a un átomo de C. El Hg elemental está presente en numerosos

instrumentos de medida (termómetros, barómetros...), interruptores y tubos quirúrgicos

especiales, así como en las amalgamas dentarias, en las que supone el 50%. La liberación

antropogénica ambiental se calcula en 2.000 toneladas al año. Las principales fuentes de

contaminantes mercuriales han sido la actividad minera, residuos industriales de plantas cloro

alcali o de fabricación de vinilo y fungicidas, pinturas antifúngicas, fotografía, pirotecnia,

baterías secas y pilas, industrias papeleras y laboratorios médico-veterinarios y dentales. Son

más tóxicos los compuestos orgánicos por su mayor capacidad de penetración en el SNC. Se

consideran niveles normales de Hg en sangre los inferiores a 10 µg/l y en orina. La dosis letal

oral humana de cloruro mercúrico es de 30-50 mg/kg. La OMS considera aceptable una

concentración en el agua de 0,001 mg/L y una ingesta semanal tolerable de 5 µg/kg de Hg total

y 3,3 µg/kg de metilHg. La exposición al Hg se puede producir por todas las vías. El Hg

elemental se absorbe muy poco desde el tubo digestivo (menos del 0,01%). Su vía principal de

absorción es por inhalación del vapor, que se produce de forma espontánea a temperatura

ambiente, con una penetración a través de la membrana alveolo-capilar del 75% de la dosis

inhalada. Hay una débil penetración por vía cutánea. En la sangre difunde al interior de los

hematíes donde es oxidado a ión mercúrico, al igual que en los tejidos, por una vía catalizada

por catalasas peroxisomales, en un proceso que es reversible. El Hg no oxidado es capaz de

penetrar a través de la barrera hematoencefálica y la placenta. En el SNC queda atrapado en

forma de ión mercúrico. Su eliminación es urinaria y digestiva en forma de ión mercúrico.

También se produce una cierta eliminación pulmonar del Hg vapor. Su vida media en el

organismo es de 60 días. La absorción digestiva del Hg inorgánico es algo más eficaz (2-10% de

ClHg2, menor en el ClHg) y es la principalmente implicada en intoxicaciones agudas. También se

han descrito intoxicaciones relacionadas con la aplicación cutánea de cremas o jabones que lo

contienen. El cloruro mercúrico, cuyo mecanismo de transporte de membrana se desconoce, se

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distribuye en la sangre entre los hematíes y el plasma. No atraviesa la barrera

hematoencefálica.

Se elimina sobre todo por vía renal, con una vida media de 30-60 días. Las formas orgánicas se

absorben por todas las vías. Los derivados arilo y de cadena larga se comportan a partir de aquí

de forma análoga a los inorgánicos. El Metil Hg se distribuye ampliamente en los distintos

tejidos, con preferencia por los más ricos en lípidos como el cerebro y el tejido adiposo. Se

elimina sobre todo por las heces experimentando ciclo enterohepático, lo que prolonga su vida

media hasta 70 días. Un 10% se transforma en el catión divalente y se elimina como él. La

toxicidad del Hg está determinada por su gran afinidad por los grupos SH- en que reemplaza al

hidrógeno. También es capaz de reaccionar con grupos amida, carboxilo y fosforilo. Esto

produce graves alteraciones en proteínas con actividad enzimática, con funciones de transporte

y estructurales que se expresan en diferentes tejidos. El cloruro mercúrico tiene propiedades

cáusticas que causan graves lesiones en la mucosa digestiva en casos de ingestión. En el riñón

produce una lesión directa de necrosis tubular y una glomerulonefritis membranosa asociada a

un mecanismo inmune que justifica también las lesiones cutáneas de la acrodinia. Las

intoxicaciones por el mercurio y sus derivados, que han tenido un papel histórico muy

importante en el campo de la toxicología laboral y como agentes de epidemias humanas muy

graves, son raras en la actualidad. De cierta frecuencia en los servicios de Urgencias es la

consulta por ingestión del mercurio metálico de un termómetro o de una disolución antiséptica

como el mercurocromo, habitualmente por niños. En el primer caso no se produce absorción

salvo en presencia de erosiones mucosas o úlceras amplias. En el segundo, no es de esperar

toxicidad por debajo de una dosis de 20 ml de los preparados comerciales. También se han

descrito casos de embolización pulmonar por inyección intravenosa y absorción desde tejidos

blandos tras penetración a través de la piel. Se pueden producir intoxicaciones agudas por

inhalación de Hg metálico en cuyo caso los síntomas iniciales son respiratorios con disnea, tos

seca, fiebre y escalofríos. El cuadro puede evolucionar hacia una neumonitis intersticial con

atelectasias y enfisema y a un SDRA. Se acompaña de síntomas digestivos inespecíficos con

nauseas, vómitos y diarrea, sabor metálico, sialorrea y disfagia. Puede haber alteraciones

visuales.

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A continuación pueden aparecer síntomas neurológicos, como temblor distal y facial, junto a

una insuficiencia renal y gingivoestomatitis como expresión de la conversión tisular a ión

mercúrico. El Hg inorgánico, sobre todo en sus formas mercúricas, causa por vía oral un cuadro

de causticación con necrosis de la mucosa oral, esófago y estómago, con gastroenteritis

hemorrágica y masiva pérdida de líquidos, que puede producir la muerte por shock

hipovolémico. En su fase de eliminación produce una afectación renal que puede llegar a la

insuficiencia renal aguda, por necrosis tubular, y dejar como secuela una insuficiencia renal

crónica. La intoxicación subaguda o crónica, algo más frecuente, afecta en todos los casos sobre

todo al sistema nervioso central. El Hg metálico y sus derivados inorgánicos y arilos se

comportan de forma similar.

El cuadro clínico, que aparece a lo largo de semanas, meses o años, se caracteriza por un

temblor involuntario de extremidades y lengua que aumenta con los movimientos voluntarios y

desaparece durante el sueño. Se acompaña de alteraciones de conducta y estado de ánimo

(ansiedad, irritabilidad, depresión) que se han descrito como una mezcla de neurastenia y

eretismo, y de alteraciones mucosas (estomatitis y gingivitis con pérdida de piezas dentarias).

Otros síntomas neurológicos son una polineuropatía mixta sensitivomotora, anosmia,

constricción del campo visual y ataxia. La intoxicación crónica termina cursando con

alteraciones renales que van desde la proteinuria al síndrome nefrótico. Los derivados

mercuriales alquilo como el metilmercurio son potentes neurotóxicos centrales. Producen una

encefalopatía grave que se desarrolla a lo largo de semanas o meses y comienza con

parestesias periorales y distales, ataxia intensa que termina en parálisis, ceguera, sordera,

coma y muerte. Los niños afectados intra- útero presentan un cuadro análogo a una parálisis

cerebral grave, con un grave retraso del desarrollo, ceguera, sordera y espasticidad. La

patología humana producida por el metil mercurio se puso de manifiesto en la enfermedad de

Minamata, en que el Hg inorgánico vertido al agua fue metilado por microorganismos y

acumulado en los peces, y en las numerosas epidemias por organomercuriales empleados

como antifúngicos para tratar el grano. La acrodinia es un cuadro cutáneo descrito en niños

tratados con productos de aplicación tópica que contienen mercurio inorgánico. Se trata de

una induración hiperqueratósica de la cara, palmas de las manos y plantas de los pies

acompañados de un rash rosáceo. Se atribuye a una hipersensibilidad idiosincrásica. El

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tratamiento varía con las condiciones de la exposición. La ingestión del mercurio metal de un

termómetro no requiere tratamiento. Sólo en casos excepcionales de ingestión de dosis

masivas deberá procederse a la evacuación digestiva gástrica e intestinal mediante

administración de PEG. La inhalación de altas dosis de vapor de mercurio, en medio laboral,

requiere tratamiento sintomático de soporte respiratorio. La ingestión de dosis tóxicas de

derivados orgánicos o inorgánicos indica un lavado gástrico, en el segundo caso precedido de

una endoscopia por su capacidad cáustica. No suele ser necesario en la ingestión de

disoluciones antisépticas, de tipo mercurocromo, salvo en volumen superior a 20 ml.

En cualquier caso puede procederse a realizar un tratamiento antidótico quelante cuando se

sospecha o se confirma analíticamente la absorción sistémica de una dosis tóxica. El antídoto

más adecuado es el BAL, por vía intramuscular, a dosis de 3 mg/Kg/4h las primeras 48h, 3

mg/Kg/6h las siguientes 48h y 3 mg/Kg/12h durante 6 días más. La penicilamina no es

recomendable dada la intolerancia digestiva que suelen presentar estos pacientes.

IX. ARSÉNICO (As)

El As se encuentra en la tabla periódica entre el P y el Sb, y tiene propiedades similares al

fósforo. Es un metaloide, es decir, con propiedades intermedias entre metales y no metales;

por ello forma aleaciones con metales, pero también enlaces covalentes con el carbono,

hidrógeno y oxígeno. Forma compuestos trivalentes inorgánicos (trióxido arsenioso, arsenito de

Na), y orgánicos (asrfenamina) y pentavalentes inorgánicos (pentaóxido arsénico, arseniato de

Pb, ácido arsénico). En la naturaleza está ampliamente distribuido en una serie de minerales

como compuestos de cobre, níquel y hierro, y sulfuro y óxido de arsénico. En el agua se suele

encontrar en forma de arsenato o arsenito, ambas muy hidrosolubles. Por su alta toxicidad,

ubicua presencia y propiedades organolépticas ha representado un papel central en la historia

de la Toxicología. Debido a que su uso ha disminuido mucho en los últimos años, el número de

intoxicaciones y envenenamientos también se ha reducido considerablemente en los países

desarrollados. Sin embargo, el consumo de agua de pozo con altas concentraciones de arsénico

es un problema sanitario muy grave en algunos países como India. Los compuestos del arsénico

se han empleado como plaguicidas en la agricultura, como conservantes de la madera y como

aditivos alimentarios para el ganado, en la industria de vidrio y cerámica, en aleaciones de

cobre y plomo y como medicamentos. Los alimentos marinos, ricos en arsénico, son una fuente

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de cierta importancia en la dieta. La combustión de carbón y la fundición de metales son las

principales fuentes de arsénico en el aire. La toxicidad del arsénico depende de su estado de

oxidación y su solubilidad. El As pentavalente es 5-10 veces menos tóxico que el trivalente y los

derivados orgánicos son menos tóxicos que los inorgánicos. La dosis letal oral probable en

humanos de trióxido de arsénico está entre 10 y 300 mg. La concentración considerada normal

en sangre es inferior a 5 µg/l. La OMS fija el límite máximo del As en agua en 10 µg/l, aunque es

frecuente que el agua subterránea exceda mucho esta concentración. El arsénico se absorbe

por todas las vías con la eficacia suficiente para producir toxicidad aunque la preferente es la

vía digestiva con una eficacia superior al 90%. A través de la piel intacta la absorción es escasa

aunque se facilita con la irritación que la propia substancia produce. En la sangre se encuentra

en el interior de los hematíes y unido a las proteínas plasmáticas. El aclaramiento desde la

sangre se produce en tres fases: la primera rápida, con una desaparición del 90% en 2-3 h; la

segunda, de hasta 7 días; y la tercera, más lenta40. Tras una dosis aguda se produce una

distribución a todos los órganos con una mayor concentración en hígado y riñón. Tras

exposición crónica se alcanzan altas concentraciones en piel, pelo y uñas por su rico contenido

en cisteínas. La vía metabólica de las formas inorgánicas es la metilación mediante

metiltransferasas produciéndose ácido metilarsónico y dimetilarsínico. La forma pentavalente

debe ser primero reducida a trivalente. La principal ruta de eliminación es la orina, y una

pequeña cantidad lo hace por las heces, bilis, sudor, células descamadas, pelo y leche. Los

mecanismos fundamentales de acción tóxica del arsénico son:

- Interacción con los grupos sulfhídricos de las proteínas, alterando varias rutas enzimáticas: el

arsénico trivalente inhibe el complejo pirúvico deshidrogenasa, con disminución de la

producción de acetilcoenzima A y de la síntesis de ATP en el ciclo del ácido cítrico.

- Sustitución del fósforo en varias reacciones bioquímicas: el As pentavalente compite con el

fosfato en los sistemas de transporte intracelular y desacopla la fosforilación oxidativa llegando

a formar ADP-arsenato en lugar de ATP. Es un tóxico de los capilares muy potente, destruyendo

la integridad microvascular y provocando con ello exudación de plasma, edemas e hipovolemia.

Muchos otros enzimas se inhiben por el As: monoamino-oxidasa, lipasa, fosfatasa ácida,

arginasa hepática, colinesterasa y adenilciclasa, aunque tienen menos importancia clínica. El

Arsénico es un agente carcinogénico humano (Grupo 1), causante de tumores epidermoides en

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la piel y el pulmón. Se pueden producir intoxicaciones agudas y crónicas. Las primeras, muy

graves, son ahora muy poco frecuentes, mientras que las crónicas han adquirido un nuevo

protagonismo debido al problema causado en numerosos lugares por el consumo de agua de

pozo con alta concentración de As. La intoxicación aguda, frecuentemente homicida en

tiempos pasados, suele producirse ahora por exposición accidental o con fines suicidas. La

sintomatología es la misma para derivados inorgánicos y orgánicos, aunque éstos son menos

tóxicos y requieren más dosis. Las manifestaciones clínicas suelen aparecer a los 30 minutos de

la exposición y evolucionan con rapidez. La intoxicación fulminante cursa con la aparición casi

inmediata de síntomas cardiopulmonares: colapso circulatorio, respiración superficial, estupor

y, ocasionalmente, convulsiones. La muerte se produce por colapso o depresión del SNC, en un

tiempo, variable según la dosis, de pocas horas. La intoxicación aguda se caracteriza por la

aparición de un cuadro gastroenterítico grave con vómitos, dolor abdominal y diarrea

coleriforme, con sequedad y ardor en la boca y garganta y disfagia. Produce un shock

hipovolémico por deshidratación y vasodilatación generalizada. Además, por acción directa, se

produce una disminución de la contractilidad miocárdica con taquiarritmias. Los síntomas

neurológicos comienzan con debilidad y calambres musculares, con depresión del SNC y coma.

También puede haber una insuficiencia hepática y renal y el fallecimiento se produce por fallo

multiorgánico. Si el paciente no fallece puede aparecer una polineuropatía mixta 1 ó 2 semanas

después. Entonces aparecen también lesiones cutáneas con eritema, hiperpigmentación e

hiperqueratosis. La intoxicación crónica ha sido observada en medio profesional, en pacientes

tratados a largo plazo con medicaciones arsenicales y por consumo habitual de agua de pozo

con alta concentración de arsénico. Su diagnóstico clínico es difícil porque los síntomas que

aparecen inicialmente son poco característicos. Puede haber o no alteraciones

gastrointestinales, y una serie de trastornos inespecíficos, principalmente anorexia, pérdida de

peso, debilidad y malestar general. Otros síntomas pueden hacerse más o menos evidentes,

facilitando el diagnóstico: dermatitis, estomatitis, neuropatía periférica con incoordinación y

parálisis y alteraciones hematológicas. Los trastornos cutáneos son similares a los descritos en

la fase tardía de la intoxicación aguda. La polineuropatía puede terminar con un cuadro de

ataxia y parálisis. Hay anemia con leucopenia, fenómenos de malabsorción e insuficiencia

hepática lesional con esteatosis, necrosis centrolobular y cirrosis. También es frecuente la

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ictericia obstructiva provocada por el incremento de tamaño del hígado. Puede aparecer una

miocardiopatía y una insuficiencia renal. Existe una arteriopatía generalizada con necrosis

distales.

En el estudio de los pacientes afectados por el consumo de agua de pozo se ha descrito un

cuadro clínico en tres estadios: Preclínico: Fase hemática o lábil. Fase tisular o estable. Clínica

cutánea: Queratosis y melanoqueratosis. Clínica sistémica: Hepatotoxicidad. Encefalopatía y

neuropatía. Arteriopatía con gangrena. Tumores cutáneos y otros. Es fundamental la

prevención, evitando la perforación de pozos para agua de bebida en acuíferos con alta

concentración de arsénico. El tratamiento de la intoxicación aguda debe ser muy enérgico dada

su alta mortalidad. El paciente debe ser siempre tratado en la UCI con rehidratación,

administración de bicarbonato y monitorización cardiaca. En intoxicaciones por vía oral hay que

realizar lavado gástrico seguido de administración de carbón. El quelante de elección es el BAL

a dosis de 3 mg/Kg/IM cada 4 horas durante 5 días. La penicilamina podría también ser útil

pero hay que tener en cuenta la intolerancia digestiva.

X. CADMIO (Cd)

El Cd es uno de los elementos más tóxicos al cual está ex- puesto el hombre; la exposición

ambiental ocurre principalmente a través del humo de tabaco, el agua y alimentos como

vegetales, cereales y moluscos. La acumulación de este metal en el organismo es gradual y se

incrementa con la edad debido a su larga vida media, mayor de 20 años.

Epidemiología

Varios estudios epidemiológicos han demostrado el riesgo de la exposición ambiental al Cd y el

desarrollo de daño renal. En la década de los cincuenta se comenzó a reconocer en Japón la

asociación de la exposición ambiental al Cd con una mayor frecuencia de mujeres con

enfermedad renal caracterizada por disfunción tubular, enfermedad renal crónica y

osteomalacia denominada enfermedad «itai-itai». Posteriormente se reconoció que

trabajadores con exposición industrial al Cd presentaban mayor riesgo de enfermedad renal; sin

embargo, no fue hasta los estudios de Bernard en Bélgica cuando se reconoció que incluso la

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exposición a concentraciones bajas de Cd representaban un efecto nefrotóxico y que hasta el

7% de la población expuesta desarrollaba daño renal.

Järup et al estudiaron a 1021 personas y demostraron que la prevalencia de encontrar el

marcador de daño tubular microglobulina fue significativamente mayor en aquellas personas

con excreción urinaria de Cd en límites normales altos. Noonan et al demostraron la misma

relación entre niveles urinarios normales altos de Cd y presencia de los marcadores de daño

tubular NAG (N-acetil-1-D-glucosaminidasa) y alanina aminopeptidasa. Hasta el momento no

hay reportes en la literatura sobre los efectos del Cd en la progresión del daño renal crónico,

aunque Hellstrom et al. En un estudio realiza- do en Suecia demostraron una mayor incidencia

de pacientes en diálisis (OR: 18, IC 95%: 1,3-2,3) en personas con exposición al Cd en relación

con aquellas no expuestas.

Además del efecto nefrotóxico, otros efectos del Cd en el organismo se encuentran

relacionados con mayor riesgo de desarrollar diabetes, cáncer y enfermedad cardiovascular.

Menke et al, en una muestra de 13.958 adultos participantes en el NHANES III (National Health

and Nutrition Examination Survey III), demostraron que niveles urinarios altos de Cd estaban

asociados a una mayor mortalidad general y mayor riesgo de cáncer. La exposición al Cd

también incrementa el riesgo de hipertensión arterial y es considerado como un factor de

riesgo para mayor morbimortalidad cardiovascular.

Fisiopatología

El Cd en los alimentos se encuentra unido a las proteínas metalotioneína y fitoquelatina (las

fitoquelatinas intervienen en el confinamiento vacuolar de los metales pesados en los vegetales),

que son degradadas por los jugos gástricos liberando al Cd para su absorción intestinal por los

transportadores DMT-1 y ZIP-8.

En la circulación se une a la albúmina y es transportado al hígado, donde se une al glutatión

(GSH) y a la metalotioneína-1 (MT1). El complejo Cd-MT1 es secretado en la bilis y

posteriormente reabsorbido a la sangre por medio de la circulación enterohepática. El Cd-

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MT1 es un complejo de bajo peso molecular (< 7 kD), que se filtra fácilmente a través del

glomérulo y es reabsorbido en su totalidad en el segmento S1 del TCP por endocitosis en un

proceso mediado por las proteínas megalina y cubilina.

El transportador ZIP-8 (zinc tranporter protein 8) se localiza también en las células del TCP y es capaz

de transportar Cd y otros metales divalentes a través de la membrana apical de estas células; sin

embargo, su papel en la toxicidad por este metal se desconoce.

En el medio intracelular de las células del TCP, el complejo Cd-MT1 es almacenado y degradado

en los lisosomas; subsecuentemente, el Cd libre es transportado hacia el citoplasma por el

DMT-1 lisosomal. La activación de la proteína cinasa C incrementa la expresión del

transportador DMT-1 y por lo tanto la toxicidad tubular del Cd.

El Cd libre se acumula en la mitocondria inhibiendo la cadena respiratoria en el complejo III;

esto resulta en disfunción mitocondrial y formación de radicales libres, lo cual activa las

enzimas caspasas y el desarrollo de apoptosis. También se une a los grupos sulfhidrilo de las

proteínas afectando su estructura y función. Se ha demostrado que el Cd interfiere con las

actividades enzimáticas del complejo calcio/calmodulina, inhibe la acción de la Na-K-ATPasa y

estimula la actividad de las MAPcinasas. En las uniones paracelulares, a afecta la distribución

de las proteínas de la unión paracelular y disminuye la resistencia transepitelial.

Únicamente el 10% del Cd filtrado se reabsorbe en los segmentos distales de la nefrona y es

posible que el efecto hipercalciúrico del Cd sea consecuencia de la inhibición de la actividad del

canal de calcio en el túbulo distal.

Otro mecanismo de nefrotoxicidad es el mediado por la formación de anticuerpos a la MT; la

exposición al Cd incrementa la producción de MT en el hígado y el riñón, lo que constituye una

respuesta protectora para limitar su toxicidad. Sin embargo, una vez que se excede la

capacidad de las MT de almacenar Cd, éste en forma libre tiene la capacidad de inducir la

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formación de auto-anticuerpos a las MT, los cuales son también tóxicos para las células del

TCP.

El efecto de la exposición en el útero al Cd se desconoce. Jacquillet et al. demostraron que la

descendencia de ratas expuestas al Cd durante el embarazo presentaban en la edad adulta

disminución de la función renal, daño tubular proximal y alteración de las uniones

paracelulares en glomérulo y TCP caracterizadas por alteraciones en la expresión y

organización de la claudina-2 y la claudina-5.

Manifestaciones clínicas

Los principales efectos de la intoxicación crónica por Cd son el daño renal, la desmineralización

ósea, la hipertensión arterial, las alteraciones de la función pulmonar principalmente de tipo

obstructivo y diferentes tipos de cáncer (vejiga, pulmón).

En riñón, el Cd afecta de forma predominante a las células del TCP; este daño se manifiesta

clínicamente por proteinuria de bajo peso molecular, aminoaciduria, bicarbonaturia, glucosuria

y fosfaturia. Los marcadores de daño tubular como la 1-microglobulina, 2-microglobulina, NAG

y KIM-1 (kidney injury molecule-1) son de utilidad para la detección de daño tubular temprano.

Aquellas personas con daño renal incipiente presentan mayor susceptibilidad al efecto

nefrotóxico inducido por Cd. En pacientes con nefropatía diabética, la excreción urinaria de

Cd se encuentra relacionada de manera directa con mayor excreción urinaria de 2-

microglobulina y albuminuria.

La medición de Cd en sangre refleja una exposición aguda, mientras que la medición urinaria refleja

la concentración renal de este compuesto y es de utilidad para valorar la exposición crónica.

La prevención es el factor más importante para manejar la ex- posición a este metal, ya que

no existe ningún tratamiento efectivo para esta toxicidad.

XI. ANEXOS:

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RESUMEN

Paciente mujer de 19 años procedente de Cusco - Perú, que había ingerido tres meses atrás

café con mercurio elemental en forma accidental; es transferida al Hospital Nacional Dos de

Mayo ingresando por Emergencia con sintomatología múltiple y progresiva: cefalea,

hemoptisis, disnea, cambios conductuales como irritabilidad y tristeza, sabor metálico y

parestesias en miembros inferiores. El síntoma predominante fue la disnea a medianos y

pequeños esfuerzos. Se determinó mercurio sérico (178,5 ugr/l) y urinario (465 ugr/l)

encontrándose los niveles elevados por encima del valor de referencia para la población no

expuesta. Fue tratada con penicilamina 250 mg cada 6 horas durante 10 días. Se adicionó a la

terapia Piridoxina 100 ugr/ día debido al riesgo de convulsiones por tratamiento con

penicilamina. La evolución fue favorable, sin complicaciones y con escasos efectos secundarios

posterior a la terapia quelante.

REPORTE DE CASO

Paciente mujer de 19 años de edad, estudiante del quinto año de enfermería técnica,

procedente de Urubamba, Cusco - Perú. Ingresó por Emergencia el 23/08/2012, transferida del

Hospital Regional del Cusco con un tiempo de enfermedad de 3 meses caracterizado por disnea,

dolor torácico, hemoptisis, epistaxis, cefalea y parestesias, de inicio insidioso y curso

progresivo. La paciente refiere que hace 3 meses aproximadamente "ingirió accidentalmente

una taza de café con mercurio", (observa en la taza "partículas de color plomizo") además,

presentó sensación de pesadez y frialdad en su garganta durante y posterior a la ingesta, dichas

molestias ceden espontáneamente a los pocos minutos. Al día siguiente presentó fiebre, que

desapareció sin tratamiento. Después de una semana de evolución presentó cefalea de

intensidad 7/10, tipo opresivo a predominio occipital; acompañada de náuseas, astenia,

epistaxis y vértigo. Con esta sintomatología acudió a una clínica particular en Urubamba donde

solicitaron TAC cerebral y diagnosticaron migraña grado II, recibió tratamiento con

Migradorixina, disminuyendo parcialmente la intensidad de la cefalea.

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Dos meses antes de su ingreso, presenta sensación de sabor metálico en la boca y disnea que

inicialmente es a grandes esfuerzos, y progresa rápidamente a disnea a medianos y pequeños

esfuerzos dificultándole sus actividades cotidianas como cambiarse, peinarse o hablar.

Concomitantemente los familiares notan cambios en el estado de ánimo de la paciente como

irritabilidad y tristeza. Adicionalmente refiere hiporexia, dolor abdominal, "orina más oscura"

motivo por el cual acude al centro de salud de Urubamba, donde le diagnostican "gastritis" y le

prescriben hidróxido de aluminio y ranitidina.

Tres semanas antes del ingreso, se añade dolor del hemitórax derecho a predomino del ápice,

tipo opresivo, de intensidad 7/10, intermitente, que se acentúa con la inspiración y la tos. Así

mismo presentó dos episodios de hemoptisis leve (15ml) acudiendo al Hospital Regional del

Cusco, donde es internada (13/08/2012). En esa fecha se adiciona a la sintomatología

parestesias que inicialmente eran en ambos miembros inferiores pero posteriormente se

generaliza a todo el cuerpo. Refiere además dolor en encías y visión borrosa en ambos campos

temporales.

EXAMEN FÍSICO GENERAL

Temperatura: 36,8 ºC, Pulso: 88/ min, FR: 28/min, PA: 110/70 mmHg. Talla: 152 cm, peso: 51 k,

IMC: 22kg/m.

Apreciación general: paciente adelgazada, leptosómica, en mal estado general, regular estado

de hidratación, regular estado de nutrición, despierta, ventila espontáneamente, polipneica.

Piel y TCS: Moderadamente pálida, no se evidencian lesiones primarias, humedad conservada,

eutérmica, textura lisa y delgada, turgencia elástica. No cianosis ni acrodinea.

Sistema linfático: No se palpa adenopatías.

Sistema osteoarticular: Rango articular conservado en la totalidad de articulaciones.

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Columna vertebral: No alteraciones del eje vertebral, no dolor a la palpación y percusión de los

cuerpos vertebrales.

EXAMEN REGIONAL

Cabeza: Normocéfala, facies pálida.

Boca: lengua central papilada, piezas dentales amarillas con caries múltiples, no queilosis.

Cuello: Cilíndrico, simétrico, no ingurgitación yugular, no se palpa tiroides, no adenopatías

cervicales. Se palpa pulso carotídeo de buena intensidad, rítmico, ausencia de soplo.

Tórax y Pulmones: Tórax simétrico, respiración costoabdominal, taquipnea, polipnea, no tirajes.

Amplexación vértices y bases de ambos hemitórax discretamente disminuidas, vibraciones

vocales disminuidas en base del hemitórax izquierdo. Sonoridad conservada y murmullo

vesicular pasa bien en ambos campos pulmonares, no ruidos agregados.

Cardiovascular: Choque de punta se palpa en el 5to. EIC-I en la LMC, no se palpan frémitos.

Ruidos cardíacos rítmicos de buena intensidad, no soplos, ni roces. FC: 98 x´. Pulsos periféricos

presentes.

Abdomen: Abdomen plano, simétrico, sin protrusión de la cicatriz umbilical. No circulación

colateral. Ruidos hidroaéreos presentes. No doloroso a la palpación superficial y profunda, no

visceromegalia.

Renal: Simetría en ambos flancos y fosas lumbares, no soplos. Puntos renoureterales y puño

percusión lumbar negativos.

Neurológico: Glasgow: 15/15, semisentada indiferente, despierta, hipoactiva, alerta, orientada

en tiempo, espacio y persona. Memoria inmediata, corto y largo plazo conservado, lenguaje sin

alteraciones, gnosia visual, táctil y auditiva conservadas. Reflejo nauseoso disminuido, la

exploración de los demás pares craneales se encuentra dentro de límites normales. Discreta

disminución de la fuerza muscular en miembros inferiores, no existe temblor distal, puede

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escribir sin alteraciones. No se evidencia movimientos involuntarios ni dismetrías. Ausencia de

signos meníngeos. Reflejos cutaneoabdominales ausentes. No reflejos patológicos. Hipoestesia

e hipoalgesia en miembros inferiores a predominio de pierna derecha.

LABORATORIO

18-08-2012. Mercurio urinario: 435,4 ugr/L (VN< 5ugr/L), Laboratorio del Cusco.

22-08-2012. Electrolitos séricos: Na: 135,7; K: 3,5; Cl: 99. TAC cerebral: Normal

23-08-2012. Hemograma: Hematíes: 4´460,000, Hb: 13,9; Hto: 39,7 %, Leucocitos: 11,540,

VCM: 89,0; HCM: 31,2; RDW: 13, E: 115, B: 0, A: 0, S: 6577, L: 3452, M: 1384, Plaquetas:

308,000.

Mercurio urinario: 465 ugr/L (VN< 5ugr/L), Glucosa: 82.5, Creatinina: 0,54. AGA:(To: 36,8;

Fi02: 21, PH: 7,54; PCO2: 27,8; P02: 108,1). Hcto: 34, Sat 02: 99.3, Hb: 11,2; HC03: 24,2;

P02/Fi02: 504,4.

Perfil hepático: PT: 5,72; A: 3, G: 2,72; A/G: 1,10; BT: 0,50; BD: 0,10; BI: 0,40; FA 125, TGO:

21, TGP: 33, GGT: 21.

27-08-2012. Creatinina: 0,45; AGA (To: 36,8; Fi02:21; PH:7,49; PC02:32,3; P02:107,0;

Hto:36, Sat 02:99,0; Hb:12,1; HC03: 24,2; p02/Fi02: 509,3). Orina Completa: D: 1,010;

Aspecto: turbio, Prot: negativo, Glucosa: negativo, Cuerpos cetónicos: negativo,

Urobilinógeno: negativo, Bilirrubina: negativo, Sangre: negativo, Hongos: negativo, PH:

neutro, Color: amarillo, L: 3-4/c, H:1-3/c, CE: 25-30/c, Cilindro: negativo, Trichomonas:

negativo, Cristales: negativo. Perfil hepático: PT: 5,72 gr/dl; A: 3,00 gr/dl, G: 2,72 gr/dl,

Relación A/G: 1,10; BT: 0,50 mg %, BD: 0,10 mg %, BI: 0,40 mg/ %. FA: 125,2 u/L, TGO:

21,0; TGP: 33,0; GGT: 21,0 u/L.

28


Mercurio urinario: 467,58ug/L (no expuestos ocupacionalmente < 5 ugr/L , expuestos

ocupacionalmente < 50 ugr/L). Método: CENSOPAS- 002, técnica: vapor frío absorción

atómica. Evaluación por Psiquiatría: Depresión reactiva.

31-08-2012. Dosaje de Mercurio sérico: 178,5 ugr/L (espectrofotometría de absorción

atómica). B2 microglobulina: 1,4 mg/L (0,7-2,1)

03-09-2012. Proteinuria de 24 h: 0,529gr/24h. Cr: 0,42; Urea: 17,86.

10-09-2012. No signos electromiográficos de radiculopatía ni neuropatía periférica. EKG:

normal.

DISCUSIÓN

Durante siglos los compuestos de mercurio han sido empleados en la industria farmacéutica,

cosmética y minera, principalmente en la aurífera. En los últimos decenios, los mercuriales han

sido sustituidos en gran medida por agentes más eficaces, específicos e inocuos, y por ello las

intoxicaciones por este metal son raras.

A pesar de ello el mercurio posee actualmente múltiples usos, un aspecto preocupante de ello

es la intoxicación consecutiva a exposición ocupacional y la contaminación ambiental. Desde

inicios de la década del 90, el Perú experimenta un acelerado proceso de inversiones en

actividades mineras modernas de gran escala, lo cual trae consigo problemas ambientales

propios de la minería, asociados con las sustancias químicas empleadas para la explotación de

los yacimientos, y también debido a la conformación mineralógica de los yacimientos que son

ricos en oro y también en mercurio; el manejo inadecuado de este metal pesado implica un

riesgo para la salud de los trabajadores y las poblaciones aledañas a las minas. En el Perú una

de las principales minas es Yanacocha (ubicada en Cajamarca) donde el año 2009 se produjo lo

que se considera el mayor desastre mundial con mercurio metálico, debido a manejo

29


inadecuado de este material y hasta la fecha poblaciones vecinas sufren las secuelas de ese

accidente.

El Programa de las Naciones Unidas para el Medio Ambiente (PNUMA) califica al mercurio como

una sustancia altamente tóxica, que posee efectos adversos importantes y documentados,

sobre la salud humana y el medio ambiente. Diversos estudios especializados consideran que el

mercurio es el elemento no radiactivo de mayor toxicidad y que produce gran cantidad de

complicaciones a la salud humana. El nivel de toxicidad en seres humanos y otros organismos

varía según la forma química, la cantidad, la vía de exposición y la vulnerabilidad de la persona

expuesta.

En la intoxicación por mercurio hay que diferenciar tres formas químicas principales del

metaloide: vapores (mercurio elemental), sales y mercurios orgánicos. La exposición breve a los

vapores de mercurio elemental puede producir síntomas al término de horas como debilidad,

escalofríos, sabor metálico, tos, disnea, opresión del tórax; mientras una exposición más

prolongada o crónica produce una forma más insidiosa de intoxicación en la que predominan

los efectos neurológicos.

Las sales inorgánicas de mercurio producen coloración gris ceniza en la mucosa bucal, faringe e

intestino y se acompaña muchas veces de dolor abdominal. Debido al efecto corrosivo del

mercurio, los pacientes pueden presentar hematoquezia intensa. Los síntomas de la exposición

al mercurio orgánico (empleado desde 1930 como aditivo antibacteriano de vacunas) son

principalmente neurológicos, trastornos visuales, ataxias, parestesias, disartria, temblor y

deterioro mental. Diversos estudios señalan que la vía principal de exposición al mercurio

elemental es por inhalación de sus vapores. Cerca del 80 % de los vapores inhalados son

absorbidos por los tejidos pulmonares.

Las manifestaciones clínicas de la inhalación aguda de los vapores de mercurio, ha sido

descritas en tres fases; las primeras horas se caracteriza por tos, disnea, fiebre, cefalea, dolor

muscular, a nivel gastrointestinal puede existir diarreas, gingivitis y dolor abdominal. Pocos días,

después ocurre la segunda fase que es dominada por complicaciones pulmonares incluyendo

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neumonitis intersticial, infiltrados bilaterales, edema pulmonar no cardíaco, distrés respiratorio

agudo; han sido también reportados enfisema, neumotórax, neumomediastino y la muerte

puede ocurrir por la hipoxia.

En la fase tardía los síntomas son asociados con la exposición crónica de la inhalación del

mercurio o exposición a mercurio elemental, la gingivoestomatitis es común junto con

manifestaciones del sistema nervioso central como tremor, eretismo (timidez, depresión,

insomnio e irritabilidad) y la radiografía muestra frecuentemente cambios difusos e irregulares

que usualmente se resuelven pero puede progresar a fibrosis, granulomas pulmonares y

bronquiectasias. La función pulmonar puede mostrar un patrón mixto restrictivo y obstructivo.

Por el tiempo de enfermedad que trae la paciente hasta la actualidad (aproximadamente 5

meses) se encontraba en un estadio tardío (intoxicación crónica), donde las manifestaciones

neurológicas como labilidad emocional, depresión e irritabilidad se hacen presentes. La

neurotoxicidad del mercurio ocurre porque interfiere con la transcripción del ADN y, por

consiguiente, con la síntesis de proteínas lo cual conlleva a la generación de radicales libres que

interfieren con la acción de los neurotransmisores, produciendo daño neuronal.

La combinación de café caliente con mercurio durante la "ingesta accidental" probablemente

produjo vapores que fueron inhalados y explicaría la aparición de los síntomas respiratorios y el

hallazgo radiográfico donde se visualizan imágenes metálicas múltiples en ambos campos

pulmonares, algunas de ellas dibujando la anatomía del árbol bronquial. (Figura 1 y figura 2). El

diagnóstico de intoxicación por mercurio, se estableció a través de la anamnesis y se confirmó

con dosaje de mercurio en orina y la pruebas de imágenes compatibles con intoxicación por

este metal pesado.

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http://www.scielo.org.pe/scielo.php?script=sci_arttext&pid=S1728-59172013000100005#fig2



Dosaje mercurial: La concentración de mercurio se puede medir en sangre y en orina; la

primera permite una mayor precisión para evaluar la toxicidad en exposiciones recientes;

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mientras que la concentración de mercurio en orina permite una valoración más exacta de la

carga total del mercurio en el organismo en intoxicación crónica o luego de días de la

exposición a este metal. Además, la concentración de mercurio en orina posee valor predictivo

(tanto para sintomatología como respuesta al tratamiento) y permite el diagnóstico de

intoxicación por mercurio. Existe una relación lineal entre la concentración plasmática y la

excreción de mercurio después de la exposición a este metal. Los síntomas clínicamente

significativos se asocian con niveles mayores a 45,75 ug/L. La evaluación de la concentración de

mercurio urinario se realizó en el Instituto Nacional de Salud, encontrándose niveles elevados

cercanos a 100 veces de los valores de referencia para las personas no expuestas (< de 5 ugr/L).

Hemograma: No se han descrito en humanos cambios en el hemograma asociados a

intoxicación por mercurio; sin embargo, en delfines existe una asociación directa entre la

concentración de mercurio en sangre y el volumen corpuscular medio, en el caso de la paciente

estos valores se encuentran dentro del rango esperado. Presentó una hemoglobina de 11, 9

g/dl, que de acuerdo a la OMS y teniendo en cuenta que procede de Urubamba - Cusco (2 875

msnm), se trataría de una anemia leve. De acuerdo a las constantes corpusculares, se trataría

de una anemia normocítica normocrómica, que mayormente está asociada a enfermedades

crónicas.

Gasometría: En el análisis de gases arteriales se encontró alcalosis respiratoria; compatible con

el cuadro clínico disneico - polipneico a su ingreso por Emergencia, probablemente por

neumopatía reactiva secundaria a daño crónico pulmonar. Los vapores del mercurio inhalados

pueden producir neumonitis intersticial lo cual puede conducir a síndrome de dificultad

respiratoria aguda y a su vez a insuficiencia respiratoria, por lo cual se recomienda monitorizar

los valores de gases arteriales. En la paciente no se presentó cuadro agudo de neumonitis, por

el contrario la sintomatología respiratoria se presentó después del tercer mes de exposición

asociado a discretos signos neurológicos como irritabilidad, parestesias y eretismo.

Creatinina sérica: Los valores de creatinina se encuentran debajo del valor normal

probablemente por escasa masa muscular secundaria a hiporexia, síntoma frecuente en la

intoxicación por mercurio.

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Función renal: El riñón es el principal órgano de acumulación y excreción de mercurio,

concentrándose principalmente en el túbulo proximal. Una intoxicación aguda puede ocasionar

Insuficiencia renal aguda por Necrosis tubular aguda, mientras que la intoxicación crónica está

asociada con síndrome nefrótico, debido a una nefropatía membranosa, por lo que es

importante dosar proteínas en orina de 24 horas. La proteinuria de la paciente no alcanzó rango

nefrótico.

Función gastrointestinal: No se observó sintomatología digestiva a pesar de que la vía de

ingreso del mercurio fue oral. Se evidenció restos metálicos en el tubo digestivo en la TEM

toracoabdominal. (Figura 3)

TRATAMIENTO

En el tratamiento de intoxicación por mercurio elemental es común el empleo de quelantes

como el dimercaprol (en caso de exposiciones de alto nivel o sujetos sintomáticos) o

penicilamina (exposiciones de bajo nivel o personas asintomáticas) .

DMPS: (2,3 dimercaptopropano-1-sulfonato) o Dimercaprol. Dimanal solución EV 5%: 5 mg/kg,

cada 6 horas las primeras 24 horas; el segundo día cada 8 horas; y una dosis diaria en los días

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subsiguientes, hasta bajar los indicadores biológicos de exposición (mercurio sérico y mercurio

en orina) al 50 %. Si no baja, continuar por vía oral a dosis de 100 mg por 24 días más.

D-penicilamina: Vía oral y después de las comidas 15 a 40 mg/kg por dosis. No exceder de 1-2

g/día. El uso de derivados penicilamínicos sigue siendo discutible, por las reacciones

secundarias que conllevan: hipersensibilidad, problemas digestivos (náuseas, vómitos,

alteraciones del gusto), dermatitis, alopecia, alteraciones hemáticas (leucopenia,

trombocitopenia), alteraciones urinarias (proteinuria) y neurológicas, que agravan el cuadro de

mercurialismo.

La paciente recibió penicilamina 250 mg VO cada 6 horas con estómago vacío durante 10 días,

adicionalmente se prescribió Piridoxina 100 mg. VO/ día por el riesgo de convulsiones durante

el tratamiento con quelantes. Durante el tratamiento se realizo monitoreo con pruebas de

perfil hepático, creatinina y hemograma para evaluar los efectos secundarios de aparición

frecuente: agranulocitosis, trombocitopenia, LES, entre otros.

La evolución fue favorable con escasos efectos secundarios al tratamiento con quelantes.

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