Neurodegeneración

Utilidades e indicaciones del litio en la fisiopatología neurológica

Curso de Microdosis. ICOMV.

Valencia 7 de noviembre del 2009

Miguel Quel Benedicto

Glucógeno sintetasa quinasa 3-b: SNC II • La GSK-3b es una enzima critica en el destino neuronal: supervivencia o muerte. Activa

en las células en reposo y no estimuladas, hallándose involucrada en los procesos de muerte celular.

• La homeostasis neuronal esta firmemente controlada por el factor de trascripción Nrf2, que es el regulador jefe de la adaptación neuronal a un entorno oxidado. El Nrf2 se liga al elemento de respuesta antioxidante (AREs) y este promueve la expresión de los genes antioxidantes de fase II, a saber: OH-1, NAD(P)H-quinona oxidoreductasa 1, GST, GCL, GPx, etc, en el núcleo celular. Siendo el resultado final el incremento del GSH intracelular.

• Así, en ausencia de agresión oxidativa el Nrf2 interactúa con la molécula chaperona Keap1 que promueve su ubiquitación por el complejo Cul3-Rok1 para posteriormente ser degradado por el proteasoma.

• Pero en situaciones oxidativas el Nrf2 escapa de Keap1, traslocando al núcleo y estimula la transcripción de los genes antioxidantes de fase II.

• Sin embargo, la GSK-3b excluye a la Nrf2 del núcleo y en consecuencia somete a las neuronas a un estrés oxidativo crónico hasta que mueren.

Glucógeno sintetasa quinasa 3-b: SNC III • La vía de supervivencia PI3K/Akt se activa en respuesta a productos de

oxidación externos, inhibiendo durante un breve periodo de tiempo a la GSK-3b y permitiendo que la Nrf2 se transloque hasta el núcleo celular.

• Sin embargo, si el estimulo oxidativo (H2O2) persiste la Akt frena su actividad, liberando a la GSK-3b que una vez activa relocaliza a la Nrf2 en el citosol.

• En conclusión: la exposición oxidativa prolongada activa a la GSK-3b que limita la respuesta celular antioxidante al sujetar a la Nrf2 fuera del núcleo. Así, la GSK-3b bloquea la acción protectora de la Nrf2 frente a ROS.

• Este proceso es normal con la edad. Otros escenarios relevantes en los que declina la función de trascripción de proteínas antioxidantes de fase II de la Nrf2 por la regulación inhibitoria de la GSK-3b es en algunas enfermedades neurológicas como son las enfermedades de Alzheimer y de Parkinson, ELA, infarto cerebral, trastorno bipolar …

• Tratamiento etiológico: Inhibición de la GSK-3b y del estrés oxidativo (Rojo AI, Sagarra

MR, Cuadrado A. GSK-3beta down-regulates the transcription factor Nrf2 after oxidant damage: relevance to exposure of neuronal cells to oxidative stress. J Neurochem. 2008;105:192-202).

El eje Nrf2/Heme oxigenesa-1 es una diana terapéutica para la

neuroinflamación/ neurodegeneración • Diversos estudios apuntan a que la astroglía es un modulador crucial de la respuesta de la microglía

y la inflamación, y sugieren que los astrocitos son dianas estratégicas y viables para tratamientos que pretenden enlentecer la progresión en las enfermedades neurodegenerativas.

• Estímulos patógenos o neurotóxicos (a-sinuclein, b-amiloide, LPS, etc.) interactúan con receptores de reconocimiento de patrones (Toll-like receptor-4, Mac-1, etc.), ocasionando la liberación inicial de ROS producidos por NADPH oxidasa y otros factores proinflamatorios. La alteración del medio contribuye a aumentar la respuesta inflamatoria por medio de factores de trascripción sensibles al desequilibrio REDOX como es el NF-kB, pero a la vez activan también el Nrf2 para minimizar el daño oxidativo mediante la trascripción de un conjunto de moléculas antioxidantes, siendo destacable la HO-1, que reconducen la agresión oxidativa hacia la normalidad en la homeostasis.

• Las enfermedades neurodegenerativas se ocasionan cuando la respuesta reguladora es insuficiente para reconducir la glía al reposo debido a la magnitud y duración de la respuesta inflamatoria.

• Isotiocianato sulfurofano, NAC, carnosol o la curcumina inhiben al NF-kB, reduciendo su señal.

• En consecuencia se hace necesario desarrollar fármacos capaces de activar el Nfr2 sin comprometer la viabilidad celular (Innamorato NG, Lastres-Becker I, Cuadrado A. Role of microglial redox balance in modulation of neuroinflammation.

Curr Opin Neurol. 2009;22:308-14. Review)

Modelos preventivos en neurodegeneración

The role of lithium in neurodegenerative diseases: new

registries for old actors. Perez-Martínez DA.

Neurologia. 2009 Apr;24:143-6.

Innamorato NG, Rojo AI, García-Yagüe AJ, et al. The

transcription factor Nrf2 is a therapeutic target against

brain inflammation. J Immunol. 2008;181:680-9.

Diana del Litio

• Es generalmente aceptado que el objetivo responsable de los efectos

críticos del litio, como demuestran los modelos animales, es la GKS-3 b (O'Brien WT, Klein PS. Validating GSK3 as an in vivo target of lithium action. Biochem Soc Trans. 2009;37:1133-8).

• Recientemente se ha demostrado que el litio suprime las señales mediadas

por PIP3 (fosfatidilinositol (3,4,5)-trifosfato). El litio atenúa la síntesis de

fosfoinosítidos, fenómeno que puede ser revertido con la sobreexpresión

de inositolmonofosfatasa (IMPasa) (King JS, Teo R, Ryves J, et al. The mood stabiliser lithium suppresses PIP3

signalling in Dictyostelium and human cells. Dis Model Mech. 2009;2:306-12).

• Así pues, este articulo proporciona evidencias de que en un futuro

próximo el litio se podría estudiar en enfermedades que comprenden

señales elevadas o aberrantes de PIP3, como son la macrocefalia, epilepsia

y autismo. También en tumores y enfermedades hereditarias.

Cloruro de Litio (ClLi): Neurodegeneración I • El litio utilizado tras un episodio de isquemia cerebral focalizada disminuye tanto el volumen de tejido infartado, como

también los déficits neurológicos derivados (Nonaka S, Chuang DM. Neuroprotective effects of chronic lithium on focal cerebral ischemia

in rats. Neuroreport. 1998;9:2081-4).

• Bajas dosis de litio reducen la zona de infarto en un 32,7% y mejoran la evolución neurológica en un modelo murino

por isquemia cerebral transitoria. Se observa un aumento de Bcl-2 y reducción en los niveles de moléculas

proapoptóticas como p53 y Bax, así como de AP-1, c-Jun e inhibicion de caspasa 3 y DNA fragmentación en la zona de

penumbra de la corteza cerebral (Xu J, Culman J, Blume A, et al. Chronic treatment with a low dose of lithium protects the brain against

ischemic injury by reducing apoptotic death. Stroke. 2003;34:1287-92).

• En un modelo murino, la utilización de Litio, como mínimo 3 horas, después de la oclusión/reperfusión de la arteria

cerebral media reduce el volumen del infarto. Los déficits neurológicos también fueron reducidos administrando litio

diariamente durante una semana. Además, se observo menor numero de neuronas con DNA dañado. La HSP70

aumento en la zona de penumbra del hemisferio dañado a las 24 h del insulto, lo que permite suponer la implicación

neuroprotectora del litio sobreregulando su trascripción (Ren M, Senatorov VV, Chen RW, Chuang DM. Postinsult treatment with

lithium reduces brain damage and facilitates neurological recovery in a rat ischemia/reperfusion model. Proc Natl Acad Sci U S A. 2003;100:6210-5).

• El litio promueve la secreción del Factor de crecimiento endotelio vascular (VEGF) por medio de una ruta dependiente

y otra independiente de PI3-K/GSK-3b, en el endotelio cerebral y astrocitos respectivamente. Esta señal de crecimiento

puede ser la razón de la habilidad reconocida del litio para promover la remodelación vascular tras un ACV (Guo S, Arai

K, Stins MF, et al. Lithium upregulates vascular endothelial growth factor in brain endothelial cells and astrocytes. Stroke. 2009;40:652-5).

Esclerosis Lateral Amiotrófica • ELA: es una enfermedad desbastadora caracterizada por una atrofia muscular degenerativa,

progresiva y crónica que determina una parálisis fatal. Se atribuye a una mutación en la Cu/Zn

superóxido dismutasa (SOD1).

• Fue descrita por Charcot en 1874. En ella se pierden las neuronas que controlan los movimientos

voluntarios y se conservan las que comprenden sensaciones, sentimientos y cognición.

• Actualmente se conoce que esta causada por la degeneración de las neuronas motoras superiores e

inferiores, en la medula espinal, tronco cerebral y corteza cerebral.

• Amiotrófica refiere la atrofia muscular derivada de la carencia del soporte que debe suministrar la

inervación nerviosa al musculo y esclerosis lateral se debe a la apariencia de las columnas laterales

de la sustancia blanca que son degeneradas y endurecidas por una gliosis masiva

• La prevalencia de esta enfermedad en occidente oscila entre 2,7 a 7,4 casos por 100.000 habitantes.

La media es de 5,2 por 100.000 casos.

• La enfermedad conduce rápidamente a la muerte, entre 3 (50%) y 5 (80-90%) años.

• Existe una forma esporádica y otra familiar (10%), ambas caracterizadas por la presencia de

inclusiones ubiquitadas y alteraciones mitocondriales.

Cloruro de Litio (ClLi) y ELA I • En un modelo murino de ELA el tratamiento crónico con Li+ disminuye la muerte neuronal al

aumentar la expresión de neurotrofinas (NGF, NFBD, NT-3, 4 y 5) y previene la apoptosis vía Fas.

Se observa una vía paralela por estrés oxidativo en las neuronas motoras que ocasiona su

degeneración por necrosis y se interviene con antioxidante. La intervención aditiva sobre ambos

mecanismos retrasa notablemente la degeneración neuronal y los déficits neurológicos (Shin JH, Cho

SI, Lim HR, Concurrent administration of Neu2000 and lithium produces marked improvement of motor neuron

survival, motor function, and mortality in a mouse model of amyotrophic lateral sclerosis. Mol Pharmacol. 2007;71:965-

75).

• Estudio Litio (n=16)vs riluzole (n=28) en pacientes humanos con ELA: Todos los enfermos tratados

con Li+ seguían vivos al final del estudio. La calidad de vida en los enfermos tratados con Li+ no

observó decrementos significativos al final de 15 meses, el avance de la enfermedad fue muy lento.

El 29% de los tratados con riluzole murió. Diferencia significativa a los 12 y 15 meses. La función

pulmonar proporciono datos similares al no mostrar deficiencias significativas y la fuerza muscular

solo al final del estudio (Fornai F, Longone P, Cafaro L, et al. Lithium delays progression of amyotrophic lateral

sclerosis. Proc Natl Acad Sci U S A. 2008;105:2052-7).

Efectos del tratamiento con litio en la progresión

sintomatológica y la supervivencia de enfermos con ELA

(Fornai F et al. PNAS 2008;105:2052-2057)

©2008 by National Academy of Sciences

Cloruro de Litio (ClLi) y ELA II • La perdida de células de Renshaw, neuronas inhibitorias, ocurre con anterioridad y con mas

severidad que la muerte de las motoneuronas.

• La autofagia y la ubiquitin-proteasoma son dos caminos diferentes mediante los cuales la célula

eucariotica degrada los componentes intracelulares.

• El sistema ubiquitin-proteasoma degrada proteínas de corta duración y mal plegadas.

• La autofagia esta implicada en la degradación de proteínas de vida larga, además de los organelas,

como son las mitocondrias, que son entregadas a los lisosomas con tal propósito.

• En condiciones de depleción de energía y nutrientes, o a consecuencia de diversos insultos, se

induce la autofagia que degrada agregados polipeptídicos o mutados y retira las mitocondrias

dañadas. La autofagia es activa en células con funcionamiento normal e incrementa la habilidad

celular para hacer frente a las alteraciones biológicas.

• la autofagia insuficiente o parcialmente inhibida en ocasiones provoca o agrava las enfermedades

neurodegenerativas.

• El litio induce la autofagia porque inhibe la IMPasa, lo que conduce a bajos niveles de IP3 y

mioinositol 1,4,5, trifosfato, puesto que el y su receptor (IP3R) suprimen la autofagia.

El litio ejerce efectos opuestos en la vía de la autofagia según su concentración.

Inhibe a la IMPasa con concentraciones bajas [0,8 mM], estimulando la autofagia.

Inhibe a la GSK-3b con concentraciones mas elevadas, [2 mM], inhibiendo la autofagia.

Pasquali L, Longone P, Isidoro C, et al. Autophagy, lithium, and amyotrophic lateral sclerosis. Muscle Nerve. 2009;40:173-94. Review.

Representación esquemática de los principales pasos celulares en la macroautofagia.

La nucleación del autofagosoma comienza con el aislamiento de una membrana en el citosol, donde

madura a una vesícula autofagosoma.

Posteriormente el acoplamiento y la fusión de los lisosomas permite que el contenido de este

autofagolisosoma tenga acceso a los mecanismos de degradación de los lisosomas.

Heiseke A, Aguib Y, Schatzl HM. Autophagy, Prion Infection and their Mutual Interactions. Curr Issues Mol Biol. 2009;12:87-98.

Representación esquemática del bloqueo de la dinámica en la ruta autofágica. Durante la acumulación de sustratos para la

macroautofagia, como son las mitocondrias dañadas o proteínas con alteraciones en el plegamiento, no se produce un

masivo reclutamiento para la autofágica, produciéndose el fagoforo y las proteínas de autofagia, como LC3, se procesan a

LC3 II, comprometiéndose en el proceso de autofagia. La fusión de fagosoma con el lisosoma es controlado por el complejo

dyneina/dynactina que representan el motor para fusionar estas organelas. Cuando ocurre una mutación en la dyneina o en

la dynactina, esta fusión resulta dañada, y el autofagosoma no se produce. En este contexto, los cuerpos vesiculares y LC3 II

se acumulan en las células teniendo como consecuencia un proceso de autofagia incompleto.

Pasquali L, Longone P, Isidoro C, et al. Autophagy, lithium, and amyotrophic lateral sclerosis. Muscle Nerve. 2009;40:173-94. Review.

Efectos del litio en la ultraestructura de las neuronas motoras en vivo. Ratones G93A tratados con suero salino en (a) o G93A tratados con

cloruro de litio en (b). El litio fue administrado en una dosis de 1 mqE/Kg a los ratones G93A. Las grandes vacuolas autofágicas

destacadas por flechas negras en la mitocondria ELA fueron despejados con la administración de litio. Además, un gran numero de

mitocondrias vacuoladas visibles en a y señaladas con flechas rojas fueron rescatadas por la administración de ClLi, el cual genera alto

numero de pequeñas y bien estructuradas mitocondrias recién formadas. La motoneurona que aparece severamente dañada en a con

cromatina empacada en el núcleo (asterisco rojo) posee una estructura normal en b

Pasquali L, Longone P, Isidoro C, et al. Autophagy, lithium, and amyotrophic lateral sclerosis. Muscle Nerve. 2009;40:173-94. Review.

El tratamiento con litio preserva las células de Renshaw, aumentando su número y recupera las

alteraciones mitocondriales en el interior de las motoneuronas enfermas.

Las mitocondrias aumentan su numero, normalizan su forma y tamaño, así como su ultraestructura.

Pasquali L, Longone P, Isidoro C, et al. Autophagy, lithium, and amyotrophic lateral sclerosis. Muscle Nerve. 2009;40:173-94. Review.

Cloruro de Litio (ClLi): Neurodegeneración III • El litio incrementa la actividad de los complejos mitocondriales I+III y II+III en un

165% y !46% respectivamente con concentraciones terapéuticas de 1 mM (0,6-1,2 mM). La actividad de la succinato deshidrogenasa solo se modifica a concentraciones mayores (>2mM aumenta un 220%). El complejo IV (citocromo C oxidasa, complejo IV) no se afecta significativamente (Maurer IC, Schippel P, Volz HP. Lithium-induced enhancement of

mitochondrial oxidative phosphorylation in human brain tissue. Bipolar Disord. 2009;11:515-22).

• La inhibicion moderada del litio sobre la GSK-3b se muestra apropiada para estimular el crecimiento y la elongacion axonal en cuadros de sección de medula espinal (Dill J, Wang H, Zhou F, Li S. activation of glycogen synthase kinase 3 promotes axonal growth and recovery in the CNS. J Neurosci.

2008;28:8914-28).

• El litio activa el promotor IV del factor neurotrófico derivado del cerebro (BDNF) que se encuentra claramente implicado en el crecimiento cortical, en la plasticidad sináptica, en la supervivencia neuronal y en la patofisiología de la depresión, en la corteza y el hipocampo, mediante CREB y sin despolarizar la membrana por CaREs. También aumenta la expresión de su receptor, el TrkB (Yasuda S, Liang MH, Marinova Z, et al.. The mood

stabilizers lithium and valproate selectively activate the promoter IV of brain-derived neurotrophic factor in neurons. Mol Psychiatry. 2009;14:51-9).

Cloruro de Litio y Enfermedad de Huntington • Modelo murino para la enfermedad de Huntington. Se consigue una perdida selectiva de neuronas

en estriado mediante perfusión de acido quinolénico. La administración de ClLi comprende la prevención de la muerte celular por apoptosis y una neurogénesis/migración compensatoria. Tal vez debido al aumento de BDNF y TrkB (Senatorov VV, Ren M, Kanai H, et al. Short-term lithium treatment promotes

neuronal survival and proliferation in rat striatum infused with quinolinic acid, an excitotoxic model of Huntington's disease. Mol Psychiatry. 2004;9:371-85).

• La formación de inclusiones o agregados neuronales es característica de algunas enfermedades

neurodegenerativas. Así: Enfermedad de Parkinson, a-sinucleinas; demencia frontotemporal, Tau; Enfermedad de Huntington, huntingtina mutada; algunas ataxias espinocerebelosas, mutaciones poliQ. La dependencia neuronal de la autofagia para eliminar estos agregados anormales y eludir la muerte es mucho mayor que en células normales. El mecanismo autofágico esta regulado por la mTOR y puede ser aumentado inhibiendo mTOR. El litio al disminuir la IMPasa y los niveles de inositol e IP3 disminuye la actividad mTOR, lo que aumenta la autofagia. Sin embargo, el litio también inhibe la GSK-3b, que a su vez regula la autofagia aumentándola y en consecuencia, por esta vía la inhibe. Así pues, la combinación de litio con ripamicina, un inhibidor de mTOR, puede ser la aproximación racional para tratar la enfermedad de Huntington, como se demuestra en los modelos celulares y de Drosophila para esta enfermedad (Sarkar S, Krishna G, Imarisio S, et al. A rational mechanism

for combination treatment of Huntington's disease using lithium and rapamycin. Hum Mol Genet. 2008 ;17:170-8).

Medicamentos y vías alternativas en Autofagia • L-type Ca2+ channel antagonists: verapamilo, loperamida, nimodipino, nitrendipino y amiodarona

• KATP+ channel opener: minoxidilo

• Gi signaling activators induce autophagy: clonidina .

• Los compuestos en negrita muestran mayor aclaramiento en la mutación de la huntingtinina

soluble con 74Q (EGFP-HDQ74), reduciendo su agregación y toxicidad.

• La clonidina, el verapamilo y el minoxidil son los mas potentes incrementando la autofagia.

• Estos medicamentos muestran una vía que es independiente de la vía mTOR en la regulación de la

autofagia. Así, el AMPc regula los niveles del inositol 1,4,5-trifosfato (IP3), que influencia la

actividad de la calpaina, completando esta el ciclo al excindir y activar a la Gsa, que contraregula

los niveles de AMPc.

• La clonidina fija tanto al receptor adrenérgico a2 como al receptor imidazólico tipo 1 y disminuye,

por ambos 2 receptores, la concentración plasmática de AMPc.

• La Rilmenidina, clonidina y verapamilo incrementan los niveles de IC3 II de forma dosis

dependiente (Williams A, Sarkar S, Cuddon P, et al. Novel targets for Huntington's disease in an mTOR-independent autophagy pathway. Nat

Chem Biol. 2008 May;4(5):295-305).

Recapitulación sobre la Autofagia • La autofagia y la ruta ubiquitín-proteasoma son los dos mecanismos primordiales en células

eucariotas para aclarar las proteínas y organelas dañadas.

• Generalmente nunca coexisten la muerte celular y la autofagia.

• La inducción de la autofagia puede ser una estrategia terapéutica susceptible de ser abordada en los

trastornos neurodegenerativos ocasionados por una anómala propensión a desarrollar agregados

proteicos intracitosólicos.

• En la autofagia están comprometidas diversas proteínas clave, siendo la mas característica la diana

de los mamíferos a la ripamicina (mTOR).

• Otras proteínas implicadas en la inducción de la autofagia son: Epac (factor de intercambio del

nucleótido guanina), que previsiblemente ira adquiriendo protagonismo, GSK-3b, que ya hemos

visto, al igual que la IMPasa y la vía de los fosfoinosítidos y el AMPc.

• La autofagia se puede estimular con abordajes diversos, con son bajas dosis de litio, acido valproico,

rapamicina, clonidina, verapamilo y minoxidilo.

• El estimulo excesivo en el proceso autofágico puede conducir a un estado de autocanival, por lo

que el procedimiento de intervención medica debe de ser prudente, lento y utilizando microdosis.

Cloruro de litio y Enfermedad de Parkinson

• Se ha demostrado por primera vez en varios modelos experimentales de enfermedad de Parkinson,

realizados in vitro e in vivo, que la GSK-3b se activa en presencia de a-sinucleina por fosforilación

de la quinasa en Tyr216, lo que lleva a la hiperfosforilación de Tau en Ser262 y Ser396/404. En el

estriado de enfermos de Parkinson postmorten también aparecen estos hallazgos, lo que indica que

la activación de la GSK-3b es clínicamente muy relevante.

• La fosforilación de GSK-3b en Ser-9 inhibe su actividad, mientras que la activación ocurre mediante

la concomitante fosforilación en Tyr216 y defosforilación en Ser9. La a-sinucleina es absolutamente

imprescindible para la activación de GSK-3b en la enfermedad de Parkinson, y sin ella no ocurre la

hiperfosforilación de Tau.

• El litio bloquea la activación de la GSK-3b de manera dosis dependiente, con el concomitante

descenso en la hiperfosforilación de Tau, de acumulación de a-sinucleina y de muerte celular. En

consecuencia el litio puede emerger como una herramienta de amplio expectro para prevenir o

tratar las enfermedades neurodegenerativas, como son las Taupatías y sinucleopatías (Duka T, Duka V,

Joyce JN, Sidhu A. Alpha-Synuclein contributes to GSK-3beta-catalyzed Tau phosphorylation in Parkinson's disease models. FASEB J. 2009;23:2820-

30).

Conexión entre neurotrasmisión y neuroprotección. • Esta recién descrita una vía que desde los receptores muscarínicos M1, abundante en corteza

cerebral e incluso hipocampo, aparejados con la proteína Gaq, activa la hidrólisis del

fosfatidilinositol y la subsecuente movilización del Ca++ y también las isoenzimas de la PKC,

reforzando el sistema antioxidante cerebral.

• Tras el estimulo del receptor muscarínico M1, se inactiva la GSK-3b y acontece el aumento de la

concentración nuclear del Nfr2 activo, aumentando la expresión de la oxigenasa-1, junto con las

demás proteínas de fase II. El litio incrementa esta reacción y el autor recomienda lo utilización de

colinomiméticos (carbacol, pilocarpina) para evitar la deposición de Ab y la patología por Tau (Espada S, Rojo AI, Salinas M, Cuadrado A. The muscarinic M1 receptor activates Nrf2 through a signaling cascade that involves protein kinase C

and inhibition of GSK-3beta: connecting neurotransmission with neuroprotection. J Neurochem. 2009;110:1107-19).

• El mecanismo que subyace al efecto protector que ejerce la nicotina en el cerebro no esta claro,

siendo posible que la protección contra los efectos deletéreos de la toxicidad por Ab se deban a un

aumento de los receptores colinérgicos de tipo nicotínico, que activando la protección contra la

excitotoxicidad dependiente del calcio e inhibiendo la b-amiloidosis, quizás aumentando al BDNF.

La estimulación de los receptores nicotínicos (2 mg/(kg-día)) puede por lo tanto, proporcionar un

efecto protector frente al aumento de la neurotoxicidad aumentada por Ab, y salvaguardar del daño

cognitivo en la enfermedad de Alzheimer (Srivareerat M, Tran TT, Salim S, et al. Chronic nicotine restores normal Abeta levels

and prevents short-term memory and E-LTP impairment in Abeta rat model of Alzheimer's disease. Neurobiol Aging. 2009 May 20).

Miositis por cuerpos de inclusión y litio. 1 • La miositis por cuerpos de inclusión es la enfermedad muscular mas común en personas de mas de

55 años. Su curso es lento y progresivo hacia la degeneración de las fibras y la atrofia muscular. No

existe tratamiento en la actualidad. Esta muy infradiagnosticado. Las lesiones por inclusiones

intramusculares presentan muchas similitudes con las que se encuentran en los cerebros en la

enfermedad de Alzheimer y en la de Parkinson. Así, se encuentra Ab, Tau fosforilada (la

interrelación de ambas configuran estructuras similares al amiloide), a-sinucleina, presenilina,

miostatina y parkin. Otra característica es la inflamación linfocitaria (CD8+), que se da también en

las polimiositis.

• Hechos característicos en esta enfermedad: acontece dentro del medio celular de un musculo añoso;

se asocia a la acumulación y agregación intracelular de numerosas proteínas; estrés del retículo

endoplásmico; señales anormales de trascripción y transducción; disminución de la actividad

acetiladora del SIRT1; inhibicion del proteasoma y formación de agregasomas; anomalías

mitocondriales.

• Se había demostrado previamente que el litio disminuye la patologías por Tau y Ab en diversos

modelos. En modelos animales de miositis por cuerpos de inclusión, el litio a disminuido la

fosforilación de Tau inhibiendo la GSK-3b.

Miositis por cuerpos de inclusión y litio. 2 • Recientemente se ha demostrado que el tratamiento de la sobreexpresión de AbPP en cultivos de

fibras musculares humanas (AbPP + cultivo modelo de IBM) con litio disminuye significativamente

el AbPP total, AbPP fosforilada y oligómeros de Ab. Lo que es más, el litio aumenta de manera

significativa la forma inactiva de GSK-3b e incrementa la expresión de LC3-II, que equivale al

director de la autofagia.

• En consecuencia, el tratamiento de los enfermos con miositis por cuerpos de inclusión con litio

puede resultar beneficioso.

• El tratamiento con resveratrol del retículo endoplásmico estresado en un cultivo de fibras

musculares humanas disminuyo significativamente el ARNm y la proteína de miostatina y se asocio

con una desacetilación del NF-kB (desactivación). Previamente el resveratrol había demostrado que

disminuía la Ab y la patología en Alzheimer en modelos murinos. Posiblemente su mecanismo de

acción es mediante la activación de SIRT1.

• Recientemente se ha demostrado que la actividad del SIRT1 incrementa la autofagia (Askanas V, Engel

WK. Inclusion-body myositis: muscle-fiber molecular pathology and possible pathogenic significance of its similarity to Alzheimer's and Parkinson's

disease brains. Acta Neuropathol. 2008;116:583-95). .