179ISSN 0326-2383

Acta Farm. Bonaerense 24 (2): 179-89 (2005)Recibido el 22 de noviembre de 2004Aceptado el 23 de diciembre de 2004

Trabajos originales

PALABRAS CLAVE: Biodisponibilidad, Bioequivalencia, Concentración tisular de fármaco, Respuesta farma-codinámica.KEYWORDS: Bioavailability, Bioequivalence, Pharmacodynamic response, Tissue drug concentration.

* Autor a quien dirigir la correspondencia. E-mail: pfagioli@fq.edu.uy

Intercambiabilidad de Medicamentos.Bioequivalencia y Equivalencia Terapéutica.

Pietro FAGIOLINO *, Rosa EIRALDI & Marta VÁZQUEZ

Cátedra de Farmacología y Biofarmacia.Facultad de Química.CC 1157, 11800 Montevideo, Uruguay.

RESUMEN. La idéntica biodisponibilidad entre dos equivalentes farmacéuticos hará que la exposición alfármaco en cualquier sitio del organismo sea también idéntica. Por lo tanto, al ser administrados a un in-dividuo rendirán las mismas respuestas farmacodinámicas. Sin embargo cuando el cociente de biodisponi-bilidades difiere de 1, por ejemplo 0.8 o 1.25, tanto el cociente de las concentraciones sanguíneas como ti-sulares, y por consiguiente de las intensidades de los efectos farmacológicos, podrían rendir valores signifi-cativamente diferentes entre sí. En consecuencia, la equivalencia terapéutica no podría ser inferida aúncuando dos medicamentos demostrasen ser bioequivalentes individuales. En este contexto, la intercambia-bilidad de medicamentos se entiende como una cuestión de interés colectivo que traslada su beneficio a laterapéutica individual mediante el uso racional de los mismos.SUMMARY. “Interchange of Drugs. Therapeutic Bioequivalence and Equivalence”. Two pharmaceuticallyequivalent drug products having the same bioavailability will yield the same body drug exposure, at any placemeasured, after their administration to an individual. So, their pharmacodynamic responses will be the same. Incontrast, if the bioavailability ratio were different from 1 (e.g. 0.8 or 1.25), the blood drug concentration and thetissue drug concentration ratios could be even different from the former. In consequence, therapeutic equivalencemight not be inferred even though both products have been assessed as individual bioequivalents. Interchange-ability between two drug products should be understood as a social benefit, that may be profited by individualsthroughout therapies carried out with a rational use of them.

INTRODUCCIÓNNuestros países están asistiendo a un proce-

so de globalización tan acelerado que no datiempo para reflexionar sobre el real significadode algunos términos que se aplican a ciertas téc-nicas o prácticas del quehacer social. Un ejem-plo de ello está en la cadena de producción-co-mercialización-utilización de medicamentos.Quizás la academia no haya contribuido a tras-mitir claramente, por error o simplificación, losconceptos científicos y técnicos relacionados altema. Además, los antagónicos intereses en jue-go de diferentes actores sociales complementanel cuadro, enviado mensajes inexactos o parcial-mente ciertos. Finalmente, los centros mundialesdesde donde parten las directivas han transitadopor un indefinido dualismo entre biodisponibili-

dad y respuesta clínica como premisas regulato-rias.

Entre las razones terapéuticas, económicas ypolíticas en favor de la intercambiabilidad, siem-pre se esgrimió la primera como argumento autilizar en la regulación de un insumo sanitariocomo es el medicamento. El resultado de laprueba a la que vienen sometiéndose, en deter-minados países, dos medicamentos que contie-nen el mismo fármaco, en la misma dosis, en lamisma forma farmacéutica y destinados a la mis-ma vía de administración, equivalentes farma-céuticos, conduce a un juicio de bioequivalen-cia. La aplicación de este juicio en el uso de losmismos se asimila a equivalencia terapéutica, yen suma los medicamentos bioequivalentes seríanequivalentes terapéuticos y por lo tanto inter-

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cambiables. Veremos seguidamente que el pun-to de vista terapéutico no sería el más apropia-do para dirimir sobre la utilización clínica dedos equivalentes farmacéuticos.

Fragilidad del Algoritmo: Bioequivalentes -Equivalentes terapéuticos - Intercambiables

Dos medicamentos de acción sistémica pre-sentan igual biodisponibilidad cuando al ser ad-ministrados a un mismo individuo logran la ab-sorción del fármaco en igual extensión y veloci-dad. Habrán cumplimentado así iguales perfilesde concentración de fármaco a lo largo deltiempo en cualquier sitio del organismo. Es de-cir que el sistema fármaco-individuo presentaráiguales respuestas farmacocinéticas para ambosmedicamentos, y en consecuencia éstos seránbioequivalentes.

Dado que la actividad de un fármaco es elresultado de la concentración en los sitios deacción, ambos productos presentarán igual acti-vidad y por lo tanto el sistema rendirá igualesrespuestas farmacodinámicas (efectos). En estecaso los efectos deseados y no deseados seránidénticos. O sea que ambos medicamentos po-drían ser asumidos como equivalentes terapéuti-cos e intercambiables en el uso, al produciriguales riesgos y beneficios cuando se adminis-tran en idéntica posología.

Como todos los efectos que un fármaco pro-duce no pueden ser medidos con la adecuadaprecisión y exactitud, e incluso ciertos efectosson aún desconocidos, se recurre a medir laconcentración. Por ello la equivalencia terapéu-tica nunca es demostrada, sino solamente inferi-da de un prueba donde se comparan las con-centraciones que rinden dos medicamentos.

En la práctica, la exposición del fármaco escuantificada en sangre por ser a allí donde enprincipio llegan las moléculas administradas pa-ra luego distribuirse al resto del organismo, ypor ofrecer en volumen y accesibilidad las con-diciones apropiadas para un monitoreo seriado.Estas virtudes le otorgan al monitoreo sanguí-neo de concentraciones la potencialidad de pro-veer una solución a dos problemas en forma si-multánea. Por un lado se estaría registrando elacceso de moléculas activas para ser dispuestaspor el organismo (biodisponibilidad sistémica),y por otro lado se haría previsión de la acciónfarmacológica dada la conexión de este fluidocon todos los tejidos corporales, incluyendoaquellos donde se alojan los sitios de acción(biodisposición terapéutica).

Sin embargo, la lógica secuencia: igual bio-

disponibilidad - igual respuesta farmacocinética(bioequivalencia) - igual respuesta farmacodiná-mica (equivalencia terapéutica), se cumple cer-teramente mientras se mantenga el términoigual desde el inicio de la cadena. De lo contra-rio, como veremos en este artículo, se estaría enuna situación de gran fragilidad inductiva.

¿Qué se entiende hoy día por igual en elcontexto de la bioequivalencia? ¿Sería pertinenteexigirle a dos equivalentes farmacéuticos querindan idénticas biodisponibilidades? ¿La exposi-ción plasmática de fármaco responde exclusiva-mente a la biodisponibilidad? Estas son algunasde las varias interrogantes que iremos develan-do a continuación.

Aspectos estadísticos de la BioequivalenciaSin duda que los individuos no son iguales

unos a otros, por lo que darán origen a diversossistemas con el mismo fármaco. En una pruebade bioequivalencia se comparan dos productos,que comúnmente se denominan: Test y Refe-rencia. Por dicho motivo es preferible hacermención a dos sistemas cuando se los ensayanen un mismo sujeto: individuo-medicamentoTest e individuo-medicamento Referencia. Paralos N sujetos y dos medicamentos de una prue-ba se tendrán entonces 2N sistemas. A partir dela respuesta farmacocinética que brindan los 2Nsistemas de la muestra, se trata de inferir la res-puesta farmacocinética de la población de indi-viduos sometidos a los dos medicamentos.

Tampoco son idénticas las diferentes unida-des posológicas que integran un lote de produc-ción, comprimidos por ejemplo, tanto en canti-dad de fármaco como en excipientes, en capaci-dades de disolución, etc. Se admite por lo tantoque cada individuo al serle administrado unproducto desarrollará un sistema individuo-me-dicamento variable, por cuanto le correspondade diferencia atribuible a cada comprimido.También el mismo individuo es variable día adía, momento a momento, debido a diferentescircunstancias, haciendo de esta manera que elsistema medicamento-individuo sea variable nosólo por las razones previamente comentadas(intra-producto) sino también por razones intra-individuales.

En este complejo escenario pretender quecada sujeto exprese la misma respuesta farma-cocinética cuando le son administrados uno uotro medicamento es francamente utópico, posi-ble pero sumamente improbable. Por consi-guiente, igual exposición significa razonable si-militud de respuestas farmacocinéticas. En otras

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palabras, en lugar de pretender que el cocientede respuestas Test/Referencia valga 1, se admiteun corrimiento razonable de dicho valor.

Las regulaciones internacionales establecenpara la bioequivalencia un intervalo de acepta-ción para el mencionado cociente comprendidoentre 0,8 y 1,25 1. Las razones de un intervaloasimétrico no vienen al caso comentar 1,2, perosí las razones de porqué dicha distancia respec-to a 1 y de cómo se procesa la información delensayo muestral para concluir bioequivalentes ono a los medicamentos Test y Referencia.

El porqué está sostenido por una supuestaausencia de riesgo clínico frente a tratamientosque utilizasen ambos medicamentos en las mis-mas posologías, cuando éstos difieren en hastaun 20%. Otra razón es porque con los procedi-mientos actualmente vigentes se haría muy difí-cil concluir bioequivalentes a dos productos siel intervalo de aceptación fuera más pequeño.Incluso un medicamento comparado consigomismo podría no satisfacer el criterio de bioe-quivalencia si se utilizaran intervalos muy exi-gentes.

El procesamiento de la información no eva-lúa la respuesta farmacocinética en cada sujetode la muestra para inferir luego el comporta-miento en cada individuo de la población. Laconclusión de un estudio con dicha perspectivaconferiría a ambos medicamentos la denomina-ción técnica de bioequivalentes individuales 3.En su lugar, las conclusiones a que se arribanresultan de evaluar los valores medios muestra-les para cada medicamento e inferir en conse-cuencia los respectivos valores medios de lasrespuestas farmacocinéticas en la población deindividuos. Técnicamente se denomina la con-clusión de bioequivalencia como promedio(bioequivalentes promedios).

Resumidamente, el tratamiento de los datospara investigar la bioequivalencia promedioapunta a estimar los valores medios de exposi-ción (principalmente: área bajo la curva de con-centraciones a lo largo del tiempo, ABC, y con-centración máxima experimental, Cmax) para ca-da medicamento y construir intervalos de con-fianza del 90% para el cociente de medias po-blacionales Test/Referencia, con la meta de sercomprendidos éstos dentro del intervalo deaceptación [0.8-1.25]. La varianza residual de unestudio de bioequivalencia es utilizada para laconstrucción del intervalo de confianza y estaríacontribuida por las variabilidades: intra-indivi-dual, intra-producto, error de estimación de larespuesta farmacocinética (derivados del proto-

Figura 1. Histogramas mostrando la probabilidad dehallar el cociente de medias poblacionales Test/Refe-rencia en intervalos comprendidos entre 0.7 y 1.4. Laslíneas verticales en posición 0.8 y 1.25 marcan los ex-tremos del intervalo de bioequivalencia.

colo experimental, del cálculo, del método deanálisis de la concentración, etc.) e inter-pro-ducto para un sujeto constante (inter-individualde la respuesta relativa Test/Referencia).

El último contribuyente refiere a la real dife-rencia de rendimientos que presentan ambosmedicamentos en cada uno de los individuos, siéstos se asumieran invariantes y todas las unida-des posológicas de cada producto fueran idénti-cas entre sí. Es decir que, si no existiera variabi-lidad aleatoria ni en los individuos ni en cadaproducto, y tampoco error de estimación de larespuesta, la dispersión de resultados sería ex-clusiva consecuencia de la diferente respuestaindividual frente a los dos medicamentos.

Las únicas formas de dar satisfacción al crite-rio de bioequivalencia promedio es que efecti-vamente las medias no difieran más de lo ade-cuado (menos del 20%), y que el error estándarde las medias presente el menor valor posible.Al ser este último directamente proporcional ala raíz cuadrada de la varianza residual e inver-samente proporcional a la raíz cuadrada del nú-mero de sujetos, un estudio concluyente reque-riría de una varianza residual pequeña y unacantidad de sujetos lo suficientemente elevada.

La Figura 1 ilustra dos de las tres posibilida-des límites de encontrarnos con resultados bioe-quivalentes promedios (cociente ubicado en el

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centro del intervalo de bioequivalencia y errorestándar grande, o cociente volcado a un extre-mo del intervalo y error estándar pequeño). Allípuede apreciarse que en ambos casos la proba-bilidad de observar el cociente de valores me-dios poblacionales por debajo de 0,8 y por enci-ma de 1,25 es menor al 10%. Lo que no significaque la probabilidad de hallar dichos resultadosen los individuos de la población sea del mismotenor. Por el contrario, la probabilidad se incre-menta sensiblemente. La Figura 2 ilustra cómopodría ser la distribución de valores individualesdel cociente en ambas situaciones.

Figura 2. Histogramas mostrando la probabilidad dehallar cocientes individuales Test/Referencia en inter-valos comprendidos entre 0.5 y 1.6. Las líneas vertica-les en posición 0.8 y 1.25 marcan los extremos del in-tervalo de bioequivalencia.

El caso ideal para disminuir el riesgo de ob-servar cocientes individuales inequivalentes,ubicación al centro del intervalo con error pe-queño, es poco frecuente de obtener cuando secomparan dos productos realmente competido-res. Es decir, dos productos fabricados en em-presas diferentes, que adquieren materias pri-mas diferentes, utilizan excipientes diferentes,etc.

Dado que en los clásicos ensayos (en dos ví-as, aleatorios, cruzados y compensados) noexiste forma de excluir la probable contribuciónde la variabilidad inter-individual de la respues-ta relativa en la varianza residual del ensayo, no

podría ignorarse la eventual bioinequivalenciade los medicamentos Test y Referencia en variosindividuos de una población, aún cuando pro-medialmente el resultado del estudio hubieseconcluido en un juicio de bioequivalentes. Eshabitual observar que en varios sujetos el co-ciente Test/Referencia cae fuera del intervalo debioequivalencia, no obstante construir intervalosde confianza aceptables para el cociente de va-lores medios. Esta es la razón por la cual no seaválido inferir que dos medicamentos sean bioe-quivalentes en cada individuo pese a serlos pro-medialmente.

La probabilidad de inferir tal condición entrelos medicamentos que se comparan mediante elclásico procedimiento es bastante baja, debién-dose incluir un muy alto número de sujetos pararevertirlo. Esto ha motivado a que no se inclu-yera la exigencia normativa de demostrar la bio-equivalencia individual.

No obstante, en la actualidad se transita porresolver esta cuestión apuntando a diseños ex-perimentales con repetición, es decir que unmismo sujeto se someta dos veces al mismoproducto 4,5. De esta manera habría posibilidadtécnica de estimar la variabilidad de la respuestaque un medicamento produce en la población,y comparando mediante estimadores confiablestanto los valores medios como las varianzas decada medicamento se estaría concluyendo en loque se ha dado en llamar: bioequivalencia po-blacional.

También estos diseños permitirían estimar lavariabilidad interindividual de la respuesta rela-tiva. Sería entonces ésta la oportunidad de darsatisfacción práctica al concepto de bioequiva-lencia individual. Como se puede intuir el nú-mero de sujetos, según estos diseños con repeti-ción, podría no ser tan elevado, pero la dura-ción de los estudios, la mayor posibilidad dedeserción de los voluntarios, y la elevada cargaanalítica, los hacen aún restringidos en su apli-cación y tan sólo sugeridos en determinadas si-tuaciones 6,7. Por lo tanto, no parece inminentesu implementación en nuestra región, y en con-secuencia la bioequivalencia promedio siguesiendo nuestro centro de debate.

Como síntesis de este capítulo estadístico po-dría aceptarse que, aún cuando 2 medicamentosresultasen bioequivalentes promedio existe unaimportante probabilidad de que los individuosde una población presenten respuestas farmaco-cinéticas relativas que se aproximen al bordedel intervalo de bioequivalencia. Es más, en va-rios individuos de la población los medicamen-

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tos evaluados podrían ser bioinequivalentes, ypor lo tanto no intercambiables. En consecuen-cia, resulta un buen punto de partida para conti-nuar con el desarrollo del tema aceptar que hoyen día los medicamentos declarados bioequiva-lentes, rendirán en la mayoría de los individuosexposiciones relativas de fármaco en sangre di-ferente a 1. Considerando a los individuos aisla-damente, dicho distanciamiento podría estarmás volcado hacia diferencias del 20% que del0%. Los nuevos lineamientos previstos para laevaluación de la bioequivalencia individual tam-poco evitan un cociente de respuestas distinto a1. Es más, apuntan a evitar la dispersión de di-cho cociente entre los diferentes individuos, pu-diéndose así arribar en el conjunto de la pobla-ción a una importante concentración de cocien-tes cercano a los bordes de la bioequivalencia.

En cierta medida este concepto se compati-biliza adecuadamente con la libre competenciaque sobreviene al momento de caducar la co-mercialización en exclusividad que poseía el La-boratorio Innovador, garantizándole al conjuntode la población un rendimiento clínico del me-dicamento competidor que no se aparte más delo razonable, en cuanto a riesgos y beneficios,del medicamento líder.

Exposición de Fármaco en sangreversus Biodisponibilidad

Habitualmente se soslaya la contribución delclearance (depuración o clareado) en el resulta-do de la respuesta farmacocinética de un siste-ma, haciéndose énfasis en solamente la biodis-ponibilidad. Sin embargo como es sabido am-bos participan en el perfil de exposición sanguí-nea de la droga administrada. Precisamente, losprotocolos de bioequivalencia no sólo preten-den reproducir las condiciones experimentalespara que se expresen en los sujetos la real dife-rencia de biodisponibilidad entre los medica-mentos, sino que el estricto cumplimiento delprotocolo a lo largo de todas las horas de mues-treo, que incluso sobrepasan la vigencia delproceso de absorción, apunta a mantener igua-les condiciones de distribución y eliminación -disposición - tras ambas administraciones. Por lotanto, en circunstancias donde un exigente pro-tocolo se hubiese cumplido estrictamente pare-cería válido atribuir como causa de diferentesexposiciones, la existencia de diferentes biodis-ponibilidades. Sin embargo la realidad no es tansimple dado que la absorción puede condicio-nar a la disposición.

Los ejemplos más conocidos y difundidosson aquellos que involucran saturaciones en al-

gún proceso de disposición. Tal el caso de la fe-nitoína, fármaco anticonvulsivante, en donde lapropia concentración de droga reduce la depu-ración de acuerdo a una cinética de Michaelis-Menten 8. En este caso una determinada diferen-cia de biodisponibilidad (por ejemplo, menor al20%) puede ocasionar una superior diferenciaen concentraciones (hasta varias veces mayor al20%). Esto ocasiona el problema de que tal vezno se logre observar en dosis única la disímilexposición, pero sí se exprese durante el trata-miento en dosis múltiple. Se han sugerido accio-nes que van desde realizar los estudios en dosismúltiple hasta reducir el intervalo de bioequiva-lencia si se ejecutan en dosis única. Parece pri-mar entonces la exposición con miras al efectofarmacológico, más que la exposición como for-ma de evaluar la biodisponibilidad. Este es unbuen ejemplo que muestra la dualidad concep-tual en el tema.

En oposición tenemos los casos de fármacosque saturan su unión a proteínas plasmáticas 8

(ácido valproico). La mayor biodisponibilidadaumentaría la depuración al incrementarse tran-sitoriamente la concentración, haciendo que de-finitivamente no se aumenten los niveles plas-máticos del fármaco o se produzca en menorextensión. El resultado de un estudio en estascondiciones podría expresar una menor exposi-ción relativa (menor al 20%) que la verdaderadiferencia entre las biodisponibilidades de losproductos Test y Referencia (quizás bastantemayor al 20%). Dado que estos casos no entra-ñarían un riesgo terapéutico, no se han pro-puesto acciones correctivas en los protocolos deestudios o en los márgenes de aceptación de labioequivalencia. Aquí queda tácitamente asumi-do que la equivalencia terapéutica es más rele-vante que la equivalencia de biodisponibilidad ala hora de discernir sobre la intercambiabilidad.

No solamente en forma pasiva, tal como semencionó previamente, la disímil biodisponibi-lidad entre los medicamentos puede modificarla depuración de manera diferencial en los suje-tos, también activamente el fármaco que ingre-sara a mayor velocidad o en mayor extensióndesde uno de los productos podría alterar la de-puración. Imagínese el caso de fármacos con ac-ción diurética y que se eliminaran aunque seaparcialmente por excreción renal, o el caso defármacos con acción cardiovascular directa omediada por el sistema nervioso autónomo yque al modificar la perfusión sanguínea por elórgano eliminador alterasen su propia depura-ción. Evidencias de afectación en la eliminaciónpor diuresis se han reportado para teofilina 9.

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Estudios simulados con digoxina 10 y con cafeí-na 11 ponen de manifiesto la eventualidad deque una inspección de las concentraciones san-guíneas pudiera enmascarar la verdadera biodis-ponibilidad.

Parece claro entonces que la exposición san-guínea del fármaco no garantiza conclusionesacerca de la biodisponibilidad relativa entre dosmedicamentos, pudiendo quedar sobre- valora-da o subvalorada la real diferencia de este atri-buto entre ambos productos.

Exposición en el espacio Intra-vascularversus Exposición en el espacio Extra-vascular

Con la pesada carga a cuestas de que salvosean iguales las biodisponibilidades entre losproductos que se comparan las exposiciones ensangre no expresarían inequívocamente la realdiferencia existente, veremos si es posible trasla-dar sin ambigüedad la exposición observada enel plasma sanguíneo al espacio extra-vascular,donde se encuentra la enorme mayoría de lossitios de acción farmacológica.

Se menciona el plasma dado que allí es don-de reside la masa de droga potencialmente aptapara transferirse al espacio intersticial y por en-de a las células del tejido que está siendo irriga-do. Sin embargo este proceso de transferenciatiene lugar a nivel de los capilares del aparatocirculatorio, y lo que normalmente se mide es laconcentración plasmática o sérica de fármaco,extrayendo sangre desde las venas. Aunque pa-rezca menor la discrepancia, existen claras evi-dencias a favor de la dispar evolución temporalde las concentraciones arteriales, capilares y ve-nosas de un fármaco administrado al individuo12,13.

Una eventual diferencia de velocidad de in-greso de fármaco al organismo, como se mues-tra en la Figura 3, podría registrar diferencias enel tiempo de máxima concentración plasmáticavenosa, pero dado que las áreas bajo la curvade concentraciones y las máximas concentracio-nes venosas muestran apartamientos aceptablesentre los productos, la conclusión podría ser debioequivalencia. El tiempo de máxima concen-tración venosa desplazado en el eje horizontal,a la vez de no ser determinante para la bioequi-valencia, abonaría a favor de un pequeño corri-miento sin consecuencias de magnitud en losregistros de concentración tisular. Sin embargola misma figura muestra que la exposición relati-va en sangre arterial presenta una superior dis-tancia de niveles entre ambos medicamentos. Lamayor diferencia de concentración arterial exis-

Figura 3. Exposición relativa de 2 medicamentos (tra-zo continuo o punteado) según el tramo del aparatocirculatorio considerado (gráfico inferior o superior).La diferencia de niveles máximos de fármaco en elplasma venoso (bioequivalentes) subestima la real di-ferencia existente en el plasma arterial (bioinequiva-lentes) durante el ingreso de moléculas al organismo.

tente durante el ingreso de fármacos al organis-mo se trasladaría más rápidamente al espacioextra-vascular de los tejidos que al propio tramovenoso del aparato circulatorio 12, pudiendo im-pactar significativamente en la actividad deaquellos fármacos que presentan muy rápidoacceso al sitio de acción 13. Este es el casoopuesto de fármacos con sitio de acción ubica-do en compartimientos de lento equilibrio conla sangre, donde la diferencia de concentracio-nes máximas plasmáticas se minimizan en labiofase.

Artículos de recientemente publicación 14-16

estarían revelando un impacto hasta el momen-to insospechado de la distribución del gasto car-díaco sobre la distribución de fármacos entre losespacios intra- y extra-vasculares. La experienciaen sistemas cerrados 15 evidenció una desigualdistribución de solutos entre dos espacios que,sin tener contacto físico, estaban comunicados através de un líquido en circulación paralela,cuando se establecía una desigual alimentaciónde caudales en dicho fluido de intermediación.

La Figura 4 ilustra esquemáticamente la ex-periencia a través de un modelo de 3 comparti-mientos, donde el que se ubica entre medio delos dos restantes presenta una circulación para-lela de fluido, según el dibujo que también semuestra en dicha figura. El punto incluido en elmodelo tricompartimental representa el centrode la masa en movimiento. Podríamos resumirque, la exclusiva modificación de caudales enun sistema simétrico proporciona una masa en

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movimiento que se reparte inequitativamente enel compartimiento de interconexión, exceptocuando la distribución de flujos es 50% para am-bos lados.

El sistema cerrado de la Figura 4 reproducefielmente el caso de un sistema abierto una vezalcanzado el estado estacionario. En dicho siste-ma el ingreso y la pérdida de masa tendría lugarhacia y desde el compartimiento central. Al mo-mento de igualarse las velocidades de ingreso yde salida del sistema se obtendría el estado esta-cionario. Proyectándose a un modelo más com-plejo en tamaño, pero conceptualmente similar,se llegaría a la representación del cuerpo y suaparato circulatorio, tal como se muestra en laFigura 5. Dicha figura da cuenta de una disímilconcentración tisular a la que se arribaría en de-terminadas zonas extra-vasculares en dos situa-ciones de distribución de gasto cardíaco distin-tas, aún cuando en sangre la concentración defármaco resultase la misma.

Imaginemos un fármaco de acción cardiovas-cular y dos medicamentos presentando biodis-ponibilidades que difieran en 20%. Durante eltratamiento crónico el producto con mayor bio-disponibilidad originaría mayores concentracio-nes del fármaco en todos los sitios del organis-mo. Este exceso de concentración en el entornode algunos receptores de acción cardiovascularpodría motivar una redistribución del gasto car-díaco de tal manera que el medicamento más

Figura 4. Transferencia de moléculas en sistemas ce-rrados, donde el compartimiento que intercomunica alos dos restantes presenta una circulación paralela defluido según el esquema ubicado a la izquierda decada caso. La parte superior muestra el caso en quela distribución de caudales es equivalente hacia am-bos lados. La parte inferior ilustra el caso de una de-sigual distribución de flujos, produciendo una masade moléculas en movimiento con destino preferencialhacia el extremo que recibe mayor caudal.

Figura 5. Esquema compartimentalizado del cuerpohumano. El ingreso de fármaco procedente de 2 me-dicamentos se conduce hacia el espacio intra-vascu-lar del aparato circulatorio (compartimentos agrupa-dos en cruz). Desde allí se intercambia con el espa-cio extra-vascular, donde residen los sitios de acción,los sitios de salida al exterior, etc. El esquema de laderecha ejemplifica el posible impacto de administrarun medicamento conteniendo un fármaco de accióncardiovascular, con biodisponibilidad levemente su-perior al que se administra según el esquema de laizquierda. Una diferente distribución del gasto cardía-co, derivado de la diferente biodisponibilidad, estaríaocasionando una disímil distribución de moléculasentre compartimientos extra-vasculares.

biodisponible acumulara más del 20% de masaen un compartimiento, donde a su vez se aloja-sen receptores de diferente acción, en detrimen-to de algún otro sitio. El resultado final sería:una razonable diferencia (20%) de la concentra-ción plasmática entre los productos (bioequiva-lencia), una desaconsejada distancia de niveles(mayor a 20%, bioinequivalencia) en un deter-minado sitio con consecuencias sobre la intensi-dad del respectivo efecto farmacológico, y unadiferencia menor al 20% en otro compartimien-to. En conclusión, los productos serían bioequi-valentes o no dependiendo de donde se realiza-ra la medición de concentraciones.

Historias como la que imaginamos podríanconstruirse con otros desenlaces, pero lo dramá-tico es que no serían sólo historias sino realida-des dado que el impacto de la fracción del gas-to cardíaco en la distribución de moléculas en-tre los compartimientos, y la consecuente salidade moléculas desde el organismo, es un hechocotidiano de la disposición de los fármacos, re-gido tanto por la cronofisiología cardiovascular17,18, por el ejercicio físico 10, por la fisiopatolo-gía cardiocirculatoria 19, como por la propia ac-ción de los fármacos a través de efectores vas-culares 20,21.

En resumen, tampoco la observada exposi-ción plasmática relativa entre dos medicamentospodría extrapolarse a los espacios extra-vascula-res, a menos que ambos presentasen igualesbiodisponibilidades.

Pero aún desatendiendo estos alertas, supon-gamos que efectivamente se trasladase cuantita-

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tivamente la misma diferencia observada en lasexposiciones plasmáticas a los sitios de acción,¿sería pertinente manejar el concepto de bioe-quivalencia como sinónimo de equivalencia te-rapéutica? ¿podría suscitarse el caso de que al-gún fármaco no admitiese la posibilidad de pro-ductos terapéuticamente equivalentes? Estascuestiones serán tratadas seguidamente.

Exposiciones efectivas y seguras en lossitios de Acción: Relación entre laIntensidad del Efecto y la Concentración

Se acepta como válido para numerosas ac-ciones el mecanismo descrito por la teoría deocupación de receptores, en la cual el fármacouniéndose a ellos induciría la respuesta farma-codinámica de los sistemas. Eso trae aparejado,para los efectos que son inmediata consecuen-cia de la acción, una relación entre las respues-tas farmacodinámicas y las concentraciones defármaco en la biofase del tipo que se muestraen la Figura 6.

La mencionada figura agrupa en un mismográfico distintos efectos que un fármaco produ-ce en el individuo, y cuyas intensidades se co-rresponden con la concentración de moléculas,que muestra la abscisa, en cada sitio de acción.La conclusión es que las respuestas farmacodi-námicas a dos medicamentos presentarán inten-sidades relativas dependientes del efecto consi-derado y del nivel de concentración alcanzado.Por ejemplo, una diferencia del 20% en determi-nado nivel de concentración podría ocasionardiferencias de intensidades del 0, 40 y 60% encada uno de los 3 efectos que el mismo fármacoproduciría en el individuo según la figura 6. Es-ta observación es lógica consecuencia de la re-lación no lineal existente entre la concentracióny la intensidad del efecto farmacológico. La si-tuación podría aún ser más dramática si la res-

Figura 6. Relación no lineal entre laconcentración de fármaco en los si-tios de acción (biofases) y la intensi-dad de la respuesta farmacodinámica.Una misma diferencia de concentra-ciones (20%) entre medicamentos(Test y Referencia) impacta de mane-ra distinta según el efecto que seconsidere (40% - efecto 1; 60% -efecto 2; 0% - efecto 3).

puesta farmacodinámica fuese consecuencia deacciones tipificadas como de “todo o nada”. Porejemplo, los anticonvulsivantes detienen o nouna crisis convulsiva atendiendo a la capacidadde bloquear o no un estímulo nervioso. Es de-cir, se estará frente a un control efectivo delproblema con sólo superar el umbral de con-centración anticonvulsivante.

La literatura fármaco-terapéutica ha omitidoen general esta forma de ver el problema, sim-plificando el tema con la consideración de ran-gos o ventanas terapéuticas. Se han establecidofranjas de concentraciones plasmáticas en don-de mayormente se resuelven los casos terapéuti-cos. El punto de conflicto es que dichas venta-nas no responden a cada uno de los pacientessino que dan una visión poblacional media. Lavariable relación plasma-sitio de acción, segúnse comentó en el apartado previo, motiva queno todos los individuos presenten los mismosrangos terapéuticos, tanto en valor de concen-tración como en amplitud de los márgenes.Además, tales márgenes no pueden necesaria-mente implicar la misma intensidad de efectosdeseados como de no deseados en todo lo an-cho de la ventana terapéutica. Solamente hanhecho referencia a las concentraciones que re-suelven los casos en un grado razonable deefectividad y tolerancia de efectos secundarios.

Resultaría por lo tanto muy cuestionable, aúncuando los medicamentos Test y Referencia rin-diesen concentraciones bioequivalentes, presu-poner que todos los individuos presentasenidénticas ventanas terapéuticas. En la prácticapodría suscitarse el caso de que con un medica-mento las concentraciones no dieran síntomasnegativos (ineficacia o toxicidad), aunque ubi-cándose cerca de uno de los márgenes de laventana terapéutica del paciente, pero al cam-biar por el medicamento bioequivalente (20%

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de diferencia) y siguiendo el mismo esquemaposológico la situación se podría tornar total-mente inadecuada.

El gran conflicto que a esta altura del artícu-lo parece irresoluble es haber confundido unaacción realmente individual, como sin duda esla terapéutica, con una actitud pretendidamenteindividual para resolver un problema social, co-mo creemos es el tema de la intercambiabilidadde medicamentos. Ha sido pretendidamente in-dividual en la medida que se partió del concep-to de rango terapéutico aplicado a un individuomedio que no existe. No todos los individuospresentan la misma amplitud de ventana tera-péutica, o dicho de otra forma, no todos los in-dividuos responden con el mismo grado de efi-cacia y tolerabilidad frente al mismo salto deconcentraciones. Pudiera darse el caso que paraun determinado fármaco, y en determinados in-dividuos, no fuese posible aplicar estrictamenteel concepto de equivalente terapéutico a ningúnotro medicamento que no sea el que viene re-solviendo eficientemente su problema (Figura7), y de esta forma coartar la presentación en elmercado de un producto con beneficio socioe-conómico para la mayoría de la población.

Replanteamiento de la Intercambiabilidady Solución al Dilema entre Terapéuticay Utilización de Medicamentos

En un marco de libre competencia entre lasempresas productoras de medicamentos es ad-misible un razonable distanciamiento de las bio-disponibilidades entre productos equivalentes.En protección al consumidor dicha diferenciadebe ser regulada, para que éste elija tambiénlibremente ante la oferta de medicamentos.

La diferencia de biodisponibilidad entreequivalentes farmacéuticos, aunque pequeña,debe ser entendida como un atributo que libera-liza el precio del medicamento frente a una si-milar capacidad de ingresar el fármaco al orga-

Figura 7. Fármacos con estrechomargen terapéutico pueden origi-nar en determinados individuos laimposibilidad de aceptar como in-tercambiables a medicamentosbioequivalentes (exposiciones re-lativas menores al 20%). Las líne-as horizontales ubicadas en 300 y400 ng/mL representarían las con-centraciones mínima efectiva ymínima tóxica respectivamente.

nismo tanto en cantidad como en velocidad. Ba-jo ningún concepto debe entenderse la inter-cambiabilidad basada en la similitud de biodis-ponibilidad como un equivalente rendimientoterapéutico.

La intercambiabilidad de medicamentos du-rante el uso, que en inglés se denomina switch-ability y en español podría traducirse como sus-titutividad, es un valor que lo dirime cada pa-ciente de manera intransferible en un marco deseguimiento profesional de la terapéutica indivi-dualizada al caso. El riesgo de una inadecuadasustitución estaría minimizado por la garantíaque le transfiere la sociedad regulando la inter-cambiabilidad al momento de la prescripción,en inglés prescribability or interchangeability,sobre la base de haberse evaluado una razona-ble similitud del rendimiento de ambos medica-mentos tras la aplicación tecnológica realizadapor dos empresas competidoras.

La intercambiabilidad se transforma así en unatributo con valor social, que como tal respondea los intereses de la mayoría. Por lo tanto se ladebiera estudiar y evaluar con herramientas pro-pias de las ciencias sociales, es decir a travésdel rendimiento medio (media) y de la disper-sión tipo (error estándar), según se ha venidohaciendo con la bioequivalencia promedio o seintenta perfeccionar con la bioequivalencia po-blacional.

Los intereses sociales cambian la perspectivade las razones que al principio de este artículose mencionaron a favor de la intercambiabili-dad. Las que primarían en este nuevo contextono serían las razones terapéuticas, netamente in-dividuales, sino las políticas y económicas, pro-pias integrantes de las ciencias sociales. En lopolítico, la necesidad es permitir el mayor acce-so de la población a los medicamentos, siendola económica una de las herramientas que con-tribuyan a dicho objetivo, además de tender auna disminución del gasto social en el rubro sa-

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lud. Para que el beneficio repercuta en cadauno de los integrantes de la sociedad, con elmenor riesgo individual, se hace imprescindiblepotenciar la correcta utilización de los medica-mentos. Aquí está reservada una trascendenteparticipación profesional del farmacéutico comonexo entre la industria y el paciente, para ase-gurar que el beneficio se acumule realmente enel único destinatario de los medicamentos.

Como se discutió en este artículo, no seríainequívoca la medición de biodisponibilidad através de la exposición de fármaco en sangre, amenos que se tomaran los recaudos para evitarla acción de éste sobre la disposición en el or-ganismo. En contraposición a lo que varias ve-ces se sugiere de elevar las concentraciones pa-ra detectar diferencias, se propone justamenteevitar que la concentración de fármaco puedaenmascarar la real diferencia de biodisponibili-dad.

En un terreno de neta protección y racionali-zación del gasto económico y ético se manejanalternativas de evaluación in vitro 22, en dondela similitud de perfiles de liberación del fármacoen diversas condiciones experimentales puedaser suficiente para establecer la intercambiabili-dad. La evaluación in vivo estaría reservada alos casos de pretendida modificación del patrónde liberación de un producto con respecto aotro que ya estuviese en uso, de inadecuadocumplimiento de los requerimientos in vitro, demanifiesta y documentada inconveniencia en laintercambiabilidad dirimida in vitro, o del legíti-mo conflicto de intereses esgrimido por la parteperjudicada en beneficio del interés último delconsumidor. Este punto de vista, aunque muyafín a la coyuntura local y regional, no es ajenoal sentimiento universal en materia de reduccióndel costo de los ensayos y de la utilización devoluntarios humanos en la investigación sobreintercambiabilidad 23.

CONCLUSIONESLa lógica que transita desde la biodisponibili-

dad, pasando por la concentración, hasta finali-zar en el efecto farmacológico para dirimir so-bre la intercambiabilidad, choca con la naturalvariabilidad de los sistemas biológicos. Por lotanto existe la real posibilidad de que dos medi-camentos puedan presentar diferencias en losdistintos individuos, ya en el primer eslabón dela cadena inductiva.

La diferencia permitida entre las biodisponi-bilidades de dos productos puede ser tan arbi-traria como se quiera. Pero no sería justo para la

competencia ni para la propia sociedad, ávidade ofertas más asequibles, exigir una casi identi-dad que perpetuaría en los hechos la exclusividadde comercialización a la empresa innovadora.

La salvaguarda de los derechos del consumi-dor no pasa solamente por la regulación delproducto en pro de su beneficio, aunque sí de-ba garantizar un atributo verificable en el con-junto de la sociedad, sino también por la regula-ción del uso del producto, que en el rubro me-dicamento involucra a actores profesionales decaracterísticas insustituibles: médicos y farma-céuticos.

Un beneficio social impacta realmente en elpaciente si éste es asistido en el correcto apro-vechamiento del mismo. El farmacéutico es elprofesional que reúne las cualidades óptimaspara realmente expandir el beneficio de la inter-cambiabilidad entre los consumidores. Conocela materia prima, la industrialización, la calidaddel producto, el devenir del medicamento, y delfármaco, una vez administrado al individuo, ysu farmacodinamia.

La evaluación de la diferencia razonable en-tre los medicamentos no debe sumar en contradel avance que realmente significa conocer laintercambiabilidad de los mismos. Debiera serlo suficientemente económica para evitar que setransforme en un obstáculo tanto para la ofertacomo para el acceso al medicamento.

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* Puede solicitarse copia electrónica del Proyecto a:pfagioli@fq.edu.uy