Integración Metabólica

Pedro Blanco

En el organismo debe haber una homeostasis metabólica, Un fino control del nivel de combustibles del organismo y así mantener el organismo en estado estacionario. Hay distintas vías metabólicas pero todas estas se relacionan, Hay vías opuestas, por esto debe haber un control en cada vía para que no se den ciclos fútiles y la perdida de energía. Hay diferentes mecanismos homeostáticos cuya función es regular la actividad de vías metabólicas para que actúen en el momento adecuado.

• En cada vía hay reacciones irreversibles, estas son el mejor punto de control, ya que de ellas depende el transcurso de la vía metabólica.

• También el inicio de la vía metabólica es un punto de control porque así se evita perdida de energía.

Mecanismos de Regulación

• Compartimentalización

• Isoenzimas diferentes

• Modulación covalente

• Modulación Alosterica

• Control de síntesis de la enzima.

Compartimentalización

Esto quiere decir que vías opuestas se dan en diferentes compartimientos celulares.

Ej: La lipogenesis se da en citoplasma y la beta oxidación se da en mitocondria. De esta forma se evita el choque de vías opuestas.

Isoenzimas diferentes

Las isoenzimas son enzimas que cumplen la misma función pero tienen diferentes propiedades. Lo mas común es que diferentes Isoenzimas tengan diferentes Km. Las Isoenzimas se distribuyen en diferentes tejidos de modo especifico. Esto crea un flujo preferencial del sustrato a los tejidos, ya que cuando haya poco sustrato solo las enzimas de menor Km captaran el sustrato.

• La hexoquinasa esta presente en todos los tejidos tienen una Km= 0,04 a 0,2mMoles/l y se inhiben por su producto.

• La Glucoquinasa (Hexoquinasa IV) esta en Hígado y tiene una Km= 5 a 12 mMoles/l pero no se inhibe por su producto.

Esto explica que en absortivo el exceso de glucosa sea captado por el hígado para su almacén y en ayuno solo los tejidos dependientes capten glucosa.

Isoenzima de Mayor KMIsoenzima de Mayor KM Isoenzima de Menor KMIsoenzima de Menor KM

Glucoquinasa (Higado)Glucoquinasa (Higado) Hexoquinasa I, II y IIIHexoquinasa I, II y III

Aminoacil-tRNA Sintetasa Aminoacil-tRNA Sintetasa muscularmuscular

Aminoacil-tRNA Sintetasa Aminoacil-tRNA Sintetasa neuronalneuronal

Transportador de Glucosa Transportador de Glucosa Glut2 (Hígado)Glut2 (Hígado)

Transportador de Glucosa Glut 1 Transportador de Glucosa Glut 1 y 4y 4

LLP (Adipocito)LLP (Adipocito) LLP (Muscular y Cardiaca)LLP (Muscular y Cardiaca)

Glutaminasa RenalGlutaminasa Renal Glutaminasa HepáticaGlutaminasa Hepática

Modulación Covalente

Este proceso consiste en añadir grupos fosfato a los residuos de una enzima y de esta forma inactivarla o activarla, dependiendo de la enzima. Es un mecanismo muy eficaz, Al remover el grupo fosfato de la enzima se revierte el efecto.

Modulación alosterica

Se basa en que la unión de una sustancia en un sitio diferente al sitio activo de una enzima puede provocar cambios conformacionales y modificar las propiedades de la enzima.

• Moduladores alostericos positivos disminuyen la Km de la enzima aumentando su afinidad por el sustrato.

• Moduladores Alostericos Negativos aumentan la Km y disminuyen la afinidad de la enzima por su sustrato.

Control de la síntesis de la enzima

Hay hormonas o metabolitos que pueden actuar sobre el ADN promoviendo la trascripción de enzimas o inhibiéndola. La insulina y el cortisol actúan en el núcleo promoviendo síntesis de ciertas enzimas. El colesterol inhibe la síntesis de HMG-CoA reductasa.

Homeostasis de la Glucosa

La glucosa es el principal combustible del cerebro y es el único combustible de los eritrocitos, de aquí la importancia de un control estricto de sus niveles en sangre y que haya mecanismos que proporcionen glucosa en ayuno y sistemas que tomen la glucosa en exceso.

Nivel de glicemia normal 60-110 mg/dL

• El cerebro, Los eritrocitos y la medula suprarrenal no son insulinodependientes, captan glucosa sin importar el periodo metabólico en el que estén.

• El Corazón, Músculo esquelético y demás tejidos son insulinodependientes, captan glucosa cuando hay insulina en sangre.

Tejidos implicados en la Glicemia• Intestino: Se encarga de la absorción de

Glucosa.• Hígado: se encarga de remover el exceso

de glucosa en sangre, produce glucosa en ayuno.

• Riñón: Puede Reabsorber la glucosa y puede ser neoglucogenico.

• Páncreas: Es la glándula que controla los niveles de glucosa en sangre.

Transportadores de Glucosa (GLUT)– Glut-1:Glut-1: es de baja Km (2-5 mM), alta afinidad por la glucosa, es de baja Km (2-5 mM), alta afinidad por la glucosa,

es no-insulino dependiente. Se encuentra en SNC, Hematíes, es no-insulino dependiente. Se encuentra en SNC, Hematíes, Médula Renal y Médula Suprarrenal. Activo siempre.Médula Renal y Médula Suprarrenal. Activo siempre.

– Glut-2:Glut-2: es de alta Km (60 mM), baja afinidad por la glucosa, es de alta Km (60 mM), baja afinidad por la glucosa, es no-insulino-dependiente. Se encuentra en células es no-insulino-dependiente. Se encuentra en células --pancreáticas, enterocitos, hígado y riñón. Activo sólo en pancreáticas, enterocitos, hígado y riñón. Activo sólo en Período Absortivo.Período Absortivo.

– Glut-3:Glut-3: es de baja Km (1 mM), alta afinidad por la glucosa, es de baja Km (1 mM), alta afinidad por la glucosa, es no-insulino dependiente. Se encuentra en Cerebro.es no-insulino dependiente. Se encuentra en Cerebro.

– Glut-4:Glut-4: es de alta afinidad (1-5 mM), alta afinidad por la es de alta afinidad (1-5 mM), alta afinidad por la glucosa, es insulino-dependiente (se encuentra en vesículas glucosa, es insulino-dependiente (se encuentra en vesículas intracelulares y la insulina induce su tranlocación a intracelulares y la insulina induce su tranlocación a membrana por PKB).membrana por PKB).

Glut-1 y Glut-3

Captan siempre glucosa y tienen alta afinidad por esta

Glut-4

El músculo, y los demás tejidos captan glucosa solo cuando hay niveles altos de insulina

Glut 2

Se encargan de controlar los niveles de Glucosa

Periodos metabólicos.

• Absortivo: 4 horas después de comer. Absortivo: 4 horas después de comer.

• Post-absortivo: 4 a 6 horas después de Post-absortivo: 4 a 6 horas después de comer.comer.

• Ayuno nocturno: 6 y 24 horas después de Ayuno nocturno: 6 y 24 horas después de comer.comer.

• Ayuno intermedio a prolongado: 1 a 24 Ayuno intermedio a prolongado: 1 a 24 díasdías

Periodo de ayuno

Periodo absortivo

El Páncreas

• En el páncreas están los islotes de langerhans. Estos son acumulos de células y ..

• Las células Las células almacenan y secretan almacenan y secretan InsulinaInsulina

• Las células Las células almacenan y secretan almacenan y secretan Glucagon.Glucagon.

Periodo Absortivo

Absorción de la Glucosa

En el intestino delgado la glucosa se absorbe por un transporte activo secundario, pasa en contra de gradiente junto a Na que entra a favor de gradiente.

Liberación de Insulina

Las células poseen Glut-2 este es poco afín a la poseen Glut-2 este es poco afín a la glucosa, por esto solo captara glucosa cuando glucosa, por esto solo captara glucosa cuando haya abundancia de esta. Cuando la glucosa haya abundancia de esta. Cuando la glucosa entra a la célula y es metabolizada, produce entra a la célula y es metabolizada, produce ATP. Este ATP bloquea canales de K y por esto ATP. Este ATP bloquea canales de K y por esto la membrana celular se despolariza. La la membrana celular se despolariza. La despolarización abre canales de Calcio voltaje despolarización abre canales de Calcio voltaje dependientes y el Calcio intracelular promueve dependientes y el Calcio intracelular promueve la degranulación de Insulina. la degranulación de Insulina.

La insulina actúa con receptores de

Membrana con dominios citosolicos

Tirosina quinasa (RTK). Por medio

de estos receptores se activan una

serie de proteínas.

RTKRTK

-S-S--S-S-

TyrTyr

TyrTyr

TKTK

-S-S--S-S-

TKTK

TyrTyr

TyrTyr

• MAPK que es capaz de entrar al núcleo de la célula y promover la trascripción de ciertas enzimas.

Enzimas inducidas por MAPK

• Glucoquinasa Glucoquinasa

• Piruvato quinasaPiruvato quinasa

• Complejo Ácido Graso SintasaComplejo Ácido Graso Sintasa

• Acetil-CoA CarboxilasaAcetil-CoA Carboxilasa

• Etc.Etc.

• También activa a PKB, esta fosforila y activa fosfoproteínas fosfatasas, (Ppasas)

que desfosforilan enzimas reguladoras de diversas vías metabólicas.

PKB/ISPKPKB/ISPKPP

PPasaPPasa(inactiva)(inactiva)

Ser Tre P

Ser Tre

PPasaPPasa(activa)(activa)

Enzimas activadas por desfosforilación

• Fosfofructoquinasa I y II• Piruvato quinasa L• Piruvato Deshidrogenasa• Glucógeno Sintasa• Acetil CoA Carboxilasa• HMG CoA Reductasa

Se activa la Glucólisis, Entrada al ciclo de Krebs, Glucogénesis, Lipogenesis y síntesis de Colesterol.

Enzimas inactivas por desfosforilación

• Fosfoenolpiruvato carboxiquinasa

• Fructosa 2,6 bifosfatasa

• Glucógeno fosforilasa

• Fosforilasa quinasa

• Triglicérido lipasa

Se inactiva la neoglucogenesis, Glucógenolisis, y lipólisis.

• También la fosfoproteína fosfatasa desfosforila y activa la fosfodiesterasa, esta cliva el principal mensajero de la vía contraria: El AMPc.

• También PKB promueve la translocación de Glut-4 a la membrana celular.

Todos los tejidos captan Glucosa• Todos los glut están activos: Glut1 y 3 Siempre

están activos, Glut-4 esta activo gracias a la insulina, Glut-2 están activos debido a altos niveles de glucosa.

• Todas las isoformas de Hexoquinasa están activas: Hexoquinasa I, II y III siempre estan activas y la Glucoquinasa esta activa debido al alto nivel de glucosa.

• Los tejidos captan glucosa hasta un limite: Ya que la hexoquinasa se inhibe por su producto. El exceso lo toma el hígado.

Secreción de insulina Induce Promueve defosforilación Aumenta Hexoquinasa IV Piruvato Quinasa ACTIVA INACTIVA Glucosa 6P DH Glucógeno Glucógeno Transportadores

Sintasa Fosforilasa (glut 4) Piruvato DH F 2,6 bisfosfatasa adiposo y muscular PFQ II captación de aa Síntesis de lípidos Síntesis proteica

Período absortivo

HIPOGLUCEMIANTE

GLICEMIA por utilización de glucosa

ANTILIPOLÍTICA Movilización de los lípidos

Activación de la Glucólisis • Razones antes expuestas promueven la formación de Razones antes expuestas promueven la formación de

glucosa-6-P.glucosa-6-P.• Están activas:Están activas:

– Fosfofructoquinasa I.Fosfofructoquinasa I.– Fosfofructoquinasa II (enzima dual: PFKII/F2,6BiPasa).Fosfofructoquinasa II (enzima dual: PFKII/F2,6BiPasa).– Piruvato quinasa L.Piruvato quinasa L.– Piruvato deshidrogenasa (sub-unidad E1).Piruvato deshidrogenasa (sub-unidad E1).

• Fosfofructoquinasa II produce fructosa-2,6-bisfosfato que Fosfofructoquinasa II produce fructosa-2,6-bisfosfato que activa por modulación alostérica positiva (MA+) a la activa por modulación alostérica positiva (MA+) a la Fosfofructoquinasa I.Fosfofructoquinasa I.

• Se induce la expresión genética (vías Ras-MAPK) de:Se induce la expresión genética (vías Ras-MAPK) de:– Glucoquinasa.Glucoquinasa.– Piruvato quinasa.Piruvato quinasa.

Activación del ciclo de Krebs• La inactivación de la La inactivación de la -oxidación de ácidos grasos reduce -oxidación de ácidos grasos reduce

relaciones ATP/ADP y NADH/NAD+. relaciones ATP/ADP y NADH/NAD+. • Bajos niveles de ATP (MA-) y altos de ADP y AMP (MA+) Bajos niveles de ATP (MA-) y altos de ADP y AMP (MA+)

activan:activan:– Piruvato deshidrogenasa.Piruvato deshidrogenasa.– Citrato sintasa.Citrato sintasa.– Isocitrato deshidrogenasa.Isocitrato deshidrogenasa. -cetoglutarato deshidrogenasa.-cetoglutarato deshidrogenasa.

• Baja relación NADH/NAD+ mitocondrial activa :Baja relación NADH/NAD+ mitocondrial activa :– Piruvato deshidrogenasa.Piruvato deshidrogenasa.– Isocitrato deshidrogenasa.Isocitrato deshidrogenasa. -cetoglutarato deshidrogenasa.-cetoglutarato deshidrogenasa.– Malato deshidrogenasa mitocondrial (sentido oxalacetato).Malato deshidrogenasa mitocondrial (sentido oxalacetato).

• La inactivación de la neoglucogénesis evita “fuga” de La inactivación de la neoglucogénesis evita “fuga” de oxalacetato, activando el ciclo de Krebs.oxalacetato, activando el ciclo de Krebs.

Inactivación de la neoglucogenesis

• Están inactivas:Están inactivas:– Fructosa-2,6-bisfosfatasa (enzima dual: PFKII/F2,6BiPasa).Fructosa-2,6-bisfosfatasa (enzima dual: PFKII/F2,6BiPasa).– Fosfoenolpiruvato carboxiquinasa.Fosfoenolpiruvato carboxiquinasa.

• Hay altos niveles de fructosa-2,6-bisfosfato que inactiva por Hay altos niveles de fructosa-2,6-bisfosfato que inactiva por modulación alostérica negativa (MA-) a la Fructosa-1,6-modulación alostérica negativa (MA-) a la Fructosa-1,6-bisfosfatasa. La actividad Fructosa-2,6-bisfosfatasa está inhibida bisfosfatasa. La actividad Fructosa-2,6-bisfosfatasa está inhibida y, por ende, no puede degradar este metabolito.y, por ende, no puede degradar este metabolito.

• Baja relación NADH/NAD+ mitocondrial y rápida remoción del Baja relación NADH/NAD+ mitocondrial y rápida remoción del oxalacetato por la citrato sintasa promueve la reacción de la oxalacetato por la citrato sintasa promueve la reacción de la malato-deshidrogenasa mitocondrial hacia la formación de malato-deshidrogenasa mitocondrial hacia la formación de oxalacetato (sentido ciclo de Krebs) y no hacia la formación de oxalacetato (sentido ciclo de Krebs) y no hacia la formación de malato (sentido neoglucogénesis)malato (sentido neoglucogénesis)

Activación de a glucogénesis

• Hay altos niveles de glucosa-6-P.Hay altos niveles de glucosa-6-P.• Esta activa la Glucógeno sintasa (pasa a la Esta activa la Glucógeno sintasa (pasa a la

forma “a”).forma “a”).• La insulina promueve la inactivación de PKA La insulina promueve la inactivación de PKA

(mediante la activación de fosfodiesterasas (mediante la activación de fosfodiesterasas que degradan AMPc) para que no fosforilen e que degradan AMPc) para que no fosforilen e inactiven a la glucógeno sintasa.inactiven a la glucógeno sintasa.

Inactivación de la Glucógenolisis

• Las fosfoproteínas-fosfatasas desfosforilan e Las fosfoproteínas-fosfatasas desfosforilan e inactivan la:inactivan la:

– Glucógeno fosforilasa (pasa a la forma “b”).Glucógeno fosforilasa (pasa a la forma “b”).

– Fosforilasa b quinasa.Fosforilasa b quinasa.

• La fosforilasa b quinasa no puede fosforilar y activar La fosforilasa b quinasa no puede fosforilar y activar a la Glucógeno fosforilasa.a la Glucógeno fosforilasa.

• Altos niveles de glucosa modulan alostéricamente a Altos niveles de glucosa modulan alostéricamente a la Glucógeno fosforilasa hepática para hacerla la Glucógeno fosforilasa hepática para hacerla susceptible a fosfoproteínas-fostasas que la susceptible a fosfoproteínas-fostasas que la inactivan.inactivan.

Activación de la lipogenesis

• La glicólisis y la piruvato deshidrogenasa (activas) La glicólisis y la piruvato deshidrogenasa (activas) generan suficiente Acetil-CoA. generan suficiente Acetil-CoA.

• La Acetil-CoA carboxilasa esta activa ya que esta La Acetil-CoA carboxilasa esta activa ya que esta desfosforilada. Se produce Malonil-CoA.desfosforilada. Se produce Malonil-CoA.

• Esta inducida la expresión genética (vías Ras-Esta inducida la expresión genética (vías Ras-MAPK) de Complejo Ácido graso sintasa.MAPK) de Complejo Ácido graso sintasa.

• Vías de las pentosas y ciclo citrato-malato (enzima Vías de las pentosas y ciclo citrato-malato (enzima málica) generan suficiente NADPH, necesario para málica) generan suficiente NADPH, necesario para la síntesis de AG.la síntesis de AG.

Inactivación de la Beta oxidación.

El Malonil-CoA (producido por la Acetil-El Malonil-CoA (producido por la Acetil-CoA carboxilasa) inhibe por modulación CoA carboxilasa) inhibe por modulación alostérica negativa (MA-) a la Carnitina-alostérica negativa (MA-) a la Carnitina-acil-transferasa I, bloqueando la entrada acil-transferasa I, bloqueando la entrada de ácidos grasos activados (acil-CoA) a la de ácidos grasos activados (acil-CoA) a la mitocondria.mitocondria.

Síntesis de colesterol activa

• La glicólisis y la piruvato deshidrogenasa La glicólisis y la piruvato deshidrogenasa (activas) generan suficiente Acetil-CoA. (activas) generan suficiente Acetil-CoA.

• Esta activa la HMG-CoA reductasa. Esta activa la HMG-CoA reductasa.

• Esta inactivada de la HMG-CoA reductasa Esta inactivada de la HMG-CoA reductasa quinasa, para que no fosforile e inactive a quinasa, para que no fosforile e inactive a la HMG-CoA reductasa.la HMG-CoA reductasa.

Cetogenesis inactivada.

• Al estar inactiva la Al estar inactiva la ββ-oxidación se produce -oxidación se produce menos Acetil-CoA. menos Acetil-CoA.

• El Acetil-CoA es utilizado en el ciclo de El Acetil-CoA es utilizado en el ciclo de Krebs y también sale de la mitocondria Krebs y también sale de la mitocondria (ciclo citrato-malato) para la lipogénesis, (ciclo citrato-malato) para la lipogénesis, los cuales están activos. los cuales están activos.

• No hay Acetil-CoA mitocondrial suficiente No hay Acetil-CoA mitocondrial suficiente para la cetogénesis hepática.para la cetogénesis hepática.

Periodo Post-absortivo y Ayuno

Cuando hay bajos niveles de Glucosa también bajan los niveles de ATP, Al haber poco ATP se inactivan bombas de Calcio que requieren ATP. De esta forma entra calcio en la célula Beta del páncreas y el calcio favorece la degranulación de Glucagon.

Enzimas activadas por fosforilación

• Fructosa 2,6 bifosfatasa

• Fosfoenolpiruvato Carboxiquinasa

• Glucógeno fosforilasa

• Fosforilasa Quinasa

• Triglicérido lipasa

Se activan la Neoglucogenesis, Glucógenolisis, Lipólisis.

Enzimas inactivadas por fosforilación

• Fosfofructoquinasa I y II• Piruvato quinasa L• Piruvato deshidrogenasa• Acetil CoA Carboxilasa• HMG CoA reductasa• Glucógeno Sintasa

Se inactiva la glucólisis, Entrada al ciclo de Krebs, Glucogénesis, Lipogenesis y síntesis de colesterol.

• Se inactiva la PPasa por medio PKA, Que fosforila y activa al inhibidor de Ppasa.

• El Cortisol también es secretado en Hipoglucemia, Stress, dolor e infección y el induce la síntesis de ciertas enzimas.

Enzimas inducidas por Cortisol

• ProteasasProteasas

• ArginasaArginasa

• Argininosuccinato sintetasaArgininosuccinato sintetasa

• Piruvato CarboxilasaPiruvato Carboxilasa

• PEP Carboxiquinasa PEP Carboxiquinasa

• Glucosa-6 Fosfatasa.Glucosa-6 Fosfatasa.

Distribución de Glucosa preferencial

• Sólo los transportadores Glut-1 y Glut-3 están Sólo los transportadores Glut-1 y Glut-3 están activos: El Glut-2 Esta inactivo por la baja cantidad activos: El Glut-2 Esta inactivo por la baja cantidad de glucosa en sangre. Glut-4 esta inactivo porque de glucosa en sangre. Glut-4 esta inactivo porque es insulinodependiente.es insulinodependiente.

• Sólo las hexoquinasa de baja Km están activas. Las Sólo las hexoquinasa de baja Km están activas. Las Hexoquinasas I, II y III (baja Km) siempre están Hexoquinasas I, II y III (baja Km) siempre están activas mientras que la Glucoquinasa se encuentra activas mientras que la Glucoquinasa se encuentra inactiva dadas las bajas concentraciones inactiva dadas las bajas concentraciones intracelulares de glucosa. Hígado no capta glucosa.intracelulares de glucosa. Hígado no capta glucosa.

• El cortisol induce a la glucosa-6-fofatasa en hígado, El cortisol induce a la glucosa-6-fofatasa en hígado, favoreciendo la liberación hepática de glucosa a la favoreciendo la liberación hepática de glucosa a la sangre.sangre.

Inactivación de la Glucólisis• Están inactivasEstán inactivas

– Fosfofructoquinasa I. Fosfofructoquinasa I. – Fosfofructoquinasa II (enzima dual: PFKII/F2,6BiPasa).Fosfofructoquinasa II (enzima dual: PFKII/F2,6BiPasa).– Piruvato quinasa L.Piruvato quinasa L.– Piruvato deshidrogenasa (sub-unidad E1).Piruvato deshidrogenasa (sub-unidad E1).

• Esta activa la Fructosa-2,6-Bisfosfatasa que en lugar de producir Esta activa la Fructosa-2,6-Bisfosfatasa que en lugar de producir degrada fructosa-2,6-bisfosfato. Como la fructosa-2,6-bisfosfato degrada fructosa-2,6-bisfosfato. Como la fructosa-2,6-bisfosfato es el modulador alostérico positivo de la Fosfofructoquinasa I, es el modulador alostérico positivo de la Fosfofructoquinasa I, esta última resulta inactivada.esta última resulta inactivada.

• La lipólisis en tejido adiposo y la beta-oxidación hepática, La lipólisis en tejido adiposo y la beta-oxidación hepática, generan altos niveles de ácidos grasos libres y Acetil-CoA en generan altos niveles de ácidos grasos libres y Acetil-CoA en hepatocito que son moduladores alostéricos negativos (MA-) de:hepatocito que son moduladores alostéricos negativos (MA-) de:– Piruvato quinasa L.Piruvato quinasa L.– Piruvato deshidrogenasa.Piruvato deshidrogenasa.

Enlentecimiento del ciclo de Krebs• La activación de la La activación de la -oxidación de ácidos grasos aumenta relaciones -oxidación de ácidos grasos aumenta relaciones

ATP/ADP y NADH/NAD+. ATP/ADP y NADH/NAD+. • Altos niveles de ATP (MA-) y bajos de ADP y AMP (MA+) inactivan:Altos niveles de ATP (MA-) y bajos de ADP y AMP (MA+) inactivan:

– Piruvato deshidrogenasa.Piruvato deshidrogenasa.– Citrato sintasa.Citrato sintasa.– Isocitrato deshidrogenasa.Isocitrato deshidrogenasa. -cetoglutarato deshidrogenasa.-cetoglutarato deshidrogenasa.

• Alta relación NADH/NAD+ mitocondrial inactiva :Alta relación NADH/NAD+ mitocondrial inactiva :– Piruvato deshidrogenasa.Piruvato deshidrogenasa.– Isocitrato deshidrogenasa.Isocitrato deshidrogenasa. -cetoglutarato deshidrogenasa.-cetoglutarato deshidrogenasa.

• Alta relación NADH/NAD+ mitocondrial invierte la reacción de la Malato Alta relación NADH/NAD+ mitocondrial invierte la reacción de la Malato deshidrogenasa mitocondrial hacia la formación de malato a partir de deshidrogenasa mitocondrial hacia la formación de malato a partir de oxalacetato, deteniendo el ciclo de Krebs. oxalacetato, deteniendo el ciclo de Krebs.

• La activación de la neoglucogénesis consume al oxalacetato, inactivando La activación de la neoglucogénesis consume al oxalacetato, inactivando el ciclo de Krebs.el ciclo de Krebs.

Activación de la Neoglucogenesis

• Están activas:Están activas:– Fructosa-2,6-bisfosfatasa.Fructosa-2,6-bisfosfatasa.– Fosfoenolpiruvato carboxiquinasa.Fosfoenolpiruvato carboxiquinasa.

• Esta activa la Fructosa-2,6-Bisfosfatasa que degrada fructosa-2,6-Esta activa la Fructosa-2,6-Bisfosfatasa que degrada fructosa-2,6-bisfosfato. Como la fructosa-2,6-bisfosfato es el modulador bisfosfato. Como la fructosa-2,6-bisfosfato es el modulador alostérico negativo de la fructosa-1,6-bisfosfatasa, esta última alostérico negativo de la fructosa-1,6-bisfosfatasa, esta última resulta activada.resulta activada.

• Alta relación NADH/NAD+ mitocondrial promueve la reacción de la Alta relación NADH/NAD+ mitocondrial promueve la reacción de la malato-deshidrogenasa mitocondrial hacia la formación de malato a malato-deshidrogenasa mitocondrial hacia la formación de malato a partir de oxalacetato (sentido neoglucogénesis): partir de oxalacetato (sentido neoglucogénesis): OXALACETATO + NADH + H+ → MALATO + NAD+ OXALACETATO + NADH + H+ → MALATO + NAD+

• Estan inducidas:Estan inducidas:– Piruvato carboxilasa.Piruvato carboxilasa.– Fosfoenolpiruvato carboxiquinasa.Fosfoenolpiruvato carboxiquinasa.– Glucosa-6-fosfatasaGlucosa-6-fosfatasa..

Inactivación de Glucogénesis

• Esta fosforilada e inactivada de la Esta fosforilada e inactivada de la Glucógeno sintasa (pasa a la forma “b”).Glucógeno sintasa (pasa a la forma “b”).

• El glucagon (vía PKA en hígado) y la El glucagon (vía PKA en hígado) y la adrenalina (vía PKA en músculo y vía PKC adrenalina (vía PKA en músculo y vía PKC en hígado) promueven la fosforilación y en hígado) promueven la fosforilación y activación del Inhibidor-1 de la activación del Inhibidor-1 de la Fosfoproteína-fosfatasa (PP1-Inh), que evita Fosfoproteína-fosfatasa (PP1-Inh), que evita que esta última active a la Glucógeno que esta última active a la Glucógeno sintasa.sintasa.

Activación de la Glucógenolisis

• Esta fosforilada y activa de la Fosforilasa b quinasa Esta fosforilada y activa de la Fosforilasa b quinasa que a su vez fosforila y activa a la Glucógeno que a su vez fosforila y activa a la Glucógeno fosforilasa (pasa a la forma “a”).fosforilasa (pasa a la forma “a”).

• Bajos niveles de glucosa hacen que esta última no Bajos niveles de glucosa hacen que esta última no pueda promover la inactivación de la Glucógeno pueda promover la inactivación de la Glucógeno fosforilasa hepática.fosforilasa hepática.

Inactivación de Lipogenesis

• Esta inactiva la Acetil-CoA carboxilasa. No se Esta inactiva la Acetil-CoA carboxilasa. No se produce Malonil-CoA.produce Malonil-CoA.

• Baja actividad de la vías de las pentosas y del ciclo Baja actividad de la vías de las pentosas y del ciclo citrato-malato (enzima málica) no generan suficiente citrato-malato (enzima málica) no generan suficiente NADPH, necesario para la síntesis de AG.NADPH, necesario para la síntesis de AG.

Activación de Beta oxidación

Al estar inhibida la Acetil-CoA carboxilasa, no se Al estar inhibida la Acetil-CoA carboxilasa, no se produce Malonil-CoA, el cual es el modulador produce Malonil-CoA, el cual es el modulador alostérico negativo (MA-) de la Carnitina-acil-alostérico negativo (MA-) de la Carnitina-acil-transferasa I, por lo tanto, esta última se desinhibe, transferasa I, por lo tanto, esta última se desinhibe, promoviendo la entrada de ácidos grasos activados promoviendo la entrada de ácidos grasos activados (acil-CoA) a la mitocondria.(acil-CoA) a la mitocondria.

• El glucagon y la adrenalina promueven la El glucagon y la adrenalina promueven la fosforilación y activación de la Triacilglicérido lipasa.fosforilación y activación de la Triacilglicérido lipasa.

Activación de cetogenesis

Inactivación del ciclo de Krebs, particularmente Inactivación del ciclo de Krebs, particularmente la citrato sintasa, hacen que se acumule el la citrato sintasa, hacen que se acumule el acetil-CoA procedente de la beta-oxidación. acetil-CoA procedente de la beta-oxidación. Este acetil-CoA es utilizado para la síntesis de Este acetil-CoA es utilizado para la síntesis de cuerpos cetónicos.cuerpos cetónicos.

Inactivación de síntesis de Colesterol

• El glucagon y la adrenalina promueven la El glucagon y la adrenalina promueven la fosforilación (a través de PKA y PKC) e inactivación fosforilación (a través de PKA y PKC) e inactivación de la HMG-CoA reductasa. de la HMG-CoA reductasa.

• El glucagon y la adrenalina promueven la El glucagon y la adrenalina promueven la fosforilación (a través de PKA y PKC) y activación fosforilación (a través de PKA y PKC) y activación de la de la HMG-CoA reductasa quinasa, que a su de la de la HMG-CoA reductasa quinasa, que a su vez fosforila e inactiva a la HMG-CoA reductasa.vez fosforila e inactiva a la HMG-CoA reductasa.

Proteolisis activa • El cortisol induce en músculo:El cortisol induce en músculo:

– Proteasas que degradan proteína muscular a Proteasas que degradan proteína muscular a aminoácidos.aminoácidos.

• Bajos niveles de NADPH y la baja relación GTP/GDP Bajos niveles de NADPH y la baja relación GTP/GDP favorecen la reacción de la glutamato-deshidrogenasa hacia favorecen la reacción de la glutamato-deshidrogenasa hacia la formación de la formación de -cetoglutarato: -cetoglutarato: GLUTAMATOGLUTAMATO + NAD+ → + NAD+ → --CETOGLUTARATO + NADH + H+ + NH4+CETOGLUTARATO + NADH + H+ + NH4+

• Altos niveles de Arginina (MA+), glutamato y acetil-CoA Altos niveles de Arginina (MA+), glutamato y acetil-CoA (sustratos) activan a la N-acetil-glutamato sintetasa a producir (sustratos) activan a la N-acetil-glutamato sintetasa a producir N-Acetil-glutamato, el cual es el modulador alostérico positivo N-Acetil-glutamato, el cual es el modulador alostérico positivo (MA+) de la Carbamoil-fosfato sintetasa I, resultando esta (MA+) de la Carbamoil-fosfato sintetasa I, resultando esta última activada. Ésta es la enzima clave del ciclo de la urea.última activada. Ésta es la enzima clave del ciclo de la urea.

• El cortisol induce en hígado enzimas del ciclo de la urea:El cortisol induce en hígado enzimas del ciclo de la urea:– Argininosuccinato sintetasa.Argininosuccinato sintetasa.– Arginasa.Arginasa.