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Integración del expediente farmacéutico (Dossier) del
medicamento Procaína inyectable para su producción en
los Laboratorios Manuell, S.A.
Informe técnico de la opción curricular en la modalidad de Estancia
Industrial
Para obtener el título de Ingeniero Farmacéutico
Presenta:
SERGIO ULISES SORIA RODRÍGUEZ
Asesor interno: QFI. Alejandro Muñoz Herrera
Asesor externo: IF. Lourdes Cuevas Cosme
Evaluador: BIOL. Elsa Salazar Arredondo
México, D.F. Diciembre 2012
INSTITUTO POLITÉCNICO NACIONAL UNIDAD PROFESIONAL INTERDISCIPLINARIA DE BIOTEGNOLOGÍA
INSTITUTO POLITÉCNICO NACIONAL
UNIDAD PROFESIONAL INTERDISCIPLINARIA DE BIOTECNOLOGÍA
DRA. MARÍA GUADALUPE RAMÍREZ SOTELO
COORDINADOR DE PROYECTO TERMINAL III
Los abajo firmantes designados por el Comité de Proyecto Terminal como miembros
del jurado calificador del Informe final titulado “Integración del expediente
farmacéutico (Dossier) del medicamento Procaína inyectable para su producción en los
Laboratorios Manuell, S.A.”, que presenta el C. SERGIO ULISES SORIA
RODRÍGUEZ de la carrera de Ingeniería Farmacéutica, informamos que después de
haber revisado cuidadosamente el informe escrito, consideramos que reúne las
características que se requieren para su impresión y aspirar a la aprobación del Proyecto
Terminal III.
NOMBRE FIRMA
IF. LOURDES CUEVAS COSME
ASESOR EXTERNO
QFI. ALEJANDRO MUÑOZ HERRERA
ASESOR INTERNO
BIOL. ELSA SALAZAR ARREDONDO
EVALUADOR
Se extiende la presente a los 30 días del mes de Noviembre del año 2012.
Agradecimientos A ustedes que me han dado su sabiduría, experiencia, consejo y apoyo incondicional, me han compartido sus palabras, “Me da gusto que obtengas logros que causan gran satisfacción…”, “Dios te bendice…”, “Las ganas se echan en el baño…”, “Que tengas éxito”, etc. Gracias por sus vivencias que ahora se ven reflejadas en mí y al mismo tiempo las he superado también. El ser humano es capaz de llegar hasta donde uno se lo proponga pero sin duda alguna no lo hubiese logrado de no haber sido por ustedes mis padres, Gerardo y Amalia. A mi hermano que gracias a tu inteligencia, paciencia y fortaleza en todos los momentos, me ha inspirado en querer lograr más de lo que tú has obtenido hasta ahora. No piensas en que tan lejos está la meta si no en cómo llegar a ella, gracias, Gerardo. A mis familiares que me han compartido su consejo y en su momento su ayuda y ánimos para lograr culminar éste trabajo que es de ustedes también. Imaginan que uno lo puede hacer, que lo puede lograr y gracias a su apoyo lo he logrado. A mis amigos y a sus respectivas familias que me han aceptado a formar partes de sus vidas y que me integran en su mundo, que me dieron de cada uno de ellos lo mejor y lo siguen haciendo. Sin titubear me han apoyado hasta donde se ha podido y harían hasta lo imposible por mí, también me han inspirado para lograr mis objetivos. A mis maestros, que me han compartido sus valores éticos y su sabiduría académica, que me han seguido educando y nunca dudaron de mis capacidades. Cito las palabras de un profesor “destruyamos para construir” que me han ayudado de manera inigualable para conducirme en la vida, gracias académicos. A ustedes que me cuidaron, educaron y aconsejaron, a ustedes que aún me cuidan y me procuran, su trayecto de vida ha sido el mayor ejemplar de que las cosas se pueden lograr con esfuerzo lucha y perseverancia, gracias Josefina y Zacarías. A ti, que me soportas, reconstruyes, valoras, animas, quieres y me ayudas a entender, a ti que mis pensamientos van enfocados día a día, a ti que estas a mi lado y nunca me abandonas, sabes dar el cien y me has enseñado a hacerlo, gracias por tu pasión y entrega, María Angélica.
INDICE
Resumen……………………………………………………………………………………………………………………………. 1
1. Introducción……………………………………….……………………………………………………………………... 2
1.1 Generalidades de la empresa……………………………………………………………………………….. 2
1.1.1 Descripción de la empresa……………………………………………………………………………. 2
1.1.2 Historia de la empresa………………………………………………………………………………….. 2
1.1.3 Organigrama…………………………………………………………………………………………………. 3
1.1.4 Misión………………………………………………………………………………………………………….. 4
1.1.5 Visión…………………………………………………………………………………………………………… 5
1.1.6 Objetivos de la empresa………………………………………………………………………………. 5
1.1.7 Croquis de ubicación……………………………………………………………………………………. 6
1.2 Marco teórico……………………………………………………………………………………………………….. 6
1.2.1 Definición de Dossier…………………………………………………………………………………... 6
1.2.2 Partes que conforma un Dossier………………………………………………………………….. 7
1.2.3 Documentación legal……………………………………………………………………………………. 8
1.2.3.1 Licencia sanitaria………………………………………………………………………………. 8
1.2.3.2 Aviso de responsable sanitario………………………………………………………… 8
1.2.3.3 Certificados de Buenas Prácticas de Fabricación (BPF)……………………. 8
1.2.3.4 Certificado de libre venta………………………………………………………………… 9
1.2.3.5 Carta de representación legalizada………………………………………………….. 9
1.2.3.6 Proyecto de Marbete……………………………………………………………………….. 9
1.2.4 Documentación técnica……………………………………………………………………………….. 10
1.2.4.1 Fórmula cuali-cuantitativa…………………………………………………………………. 10
1.2.4.2 Fármaco (Drug Master File)………………………………………………………………. 10
1.2.4.3 Diagrama de producción…………………………………………………………………… 10
1.2.4.4 Materiales de envase……………………………………………………………………….. 10
1.2.4.4.1 Primario……………………………………………………………………………… 11
1.2.4.4.2 Secundario…………………………………………………………………………. 11
1.2.4.5 Control de producto terminado……………………………………………………….. 11
1.2.4.6 Estudios de estabilidad acelerada y a largo plazo…………………………….. 14
1.2.4.7 Validación………………………………………………………………………………………… 15
1.2.5 Documentación médica……………………………………………………………………………… 19
1.2.5.1 Denominación Genérica…………………………………………………………………... 19
1.2.5.2 Estudios clínicos (si aplica)………………………………………………………………… 19
1.2.5.3 Instructivo de uso…………………………………………………………………………… 19
2 Justificación…………………………………………………………………………………………………………… 20
3 Objetivos………………………………………………………………………………………………………………. 22
3.1 General………………………………………………………………………………………………………….. 22
3.2 Específicos…………………………………………………………………………………………………….. 22
4 Metodología…………………………………………………………………………………………………………. 23
4.1 Realización del listado de documentos necesarios para lograr la integración del dossier…………………………….……………………………………………………………………………
23
4.2 Técnica analítica de Procaína inyectable………………………………………………………. 24
4.3 Protocolo de validación del método analítico para Procaína inyectable……….. 26
4.4 Protocolo de estabilidades aceleradas y a largo plazo para Procaína Inyectable… 31
5 Resultados y Discusión…………………………………………………………………………………………… 35
5.1 Realización de la técnica analítica de Procaína inyectable……………………………… 35
5.2 Elaboración del protocolo de validación de la técnica analítica de Procaína inyectable………………………………………………………………………………………………………….
37
5.3 Desarrollo del protocolo de estabilidades aceleradas y a largo plazo para Procaína inyectable…………………………………………………………………………………………
43
6 Conclusiones………………………………………………………………………………………………………….. 66
7 Sugerencias para estancias futuras………………………………………………………………………… 67
8 Bibliografía……………………………………………………………………………………………………………… 68
9 Anexos……………………………………………………………………………………………………………………. 72
9.1 Técnica analítica de Procaína inyectable………………………………………………………… 72
9.2 Validación del método analítico de Procaína inyectable………………………………… 73
9.3 Estudio de estabilidades aceleradas y a largo plazo……………………………………….. 74
9.4 Fórmulas utilizadas por los tratamientos de datos de los parámetros de validación…………………………….………………………………………………………………………..
75
INDICE DE FIGURAS
Figura 1. Organigrama de Empresa…………………………………………………………………………………….. 4
Figura 2. Croquis de ubicación de la empresa……………………………………………………………………. 6
Figura 3. Porcentaje de medicamentos falsificados…………………………………………………………… 31
Figura 4. Cantidad adicionada vs cantidad recuperada………………………………………………………. 40
Figura 5. Estabilidad a largo plazo de procaína inyectable para el pH en el lote 1………………. 45
Figura 6. Estabilidad a largo plazo de procaína inyectable para la valoración en el lote 1…… 45
Figura 7. Estabilidad a largo plazo de procaína inyectable para el pH en el lote 2………………. 47
Figura 8. Estabilidad a largo plazo de procaína inyectable para la valoración en el lote 2…… 47
Figura 9. Estabilidad a largo plazo de procaína inyectable para el pH en el lote 3………………. 49
Figura 10. Estabilidad a largo plazo de procaína inyectable para la valoración en el lote 3… 49
Figura 11.Estabilidad acelerada de procaína inyectable para el pH en el lote 1………………….. 52
Figura 12.Estabilidad acelerada de procaína inyectable para la valoración en el lote 1………. 52
Figura 13. Estabilidad acelerada de procaína inyectable para el pH en el lote 2………………….. 56
Figura 14. Estabilidad acelerada de procaína inyectable para la valoración en el lote 2………. 56
Figura 15 Estabilidad acelerada de procaína inyectable para el pH en el lote 3…………………… 60
Figura 16. Estabilidad acelerada de procaína inyectable para la valoración en el lote 3……… 60
INDICE DE TABLAS
Tabla 1. Parámetros de desempeño para la validación de métodos analíticos……………………. 17
Tabla 2. Criterios de aceptación para precisión intermedia………………………………………………… 27
Tabla 3. Criterios de aceptación para linealidad del método……………………………………………… 28
Tabla 4. Criterios de aceptación para exactitud y repetibilidad………………………………………….. 29
Tabla 5. Criterios de aceptación para estabilidad analítica de la muestra………………………….. 30
Tabla 6. Criterios de aceptación para tolerancia…………………………………………………………………. 31
Tabla 7. Cantidades de ampolletas requeridas para cada prueba de la técnica de análisis…. 32
Tabla 8. Tiempos de análisis de producto terminado en condiciones aceleradas……………….. 33
Tabla 9. Tiempos de análisis de producto terminado en condiciones a largo plazo…………….. 34
Tabla 10. Certificado de producto terminado de Procaína inyectable del lote 1………………….. 35
Tabla 11. Certificado de producto terminado de Procaína inyectable del lote 2………………….. 36
Tabla 12. Certificado de producto terminado de Procaína inyectable del lote 3………………….. 37
Tabla 13. Precisión intermedia……………………………………………………………………………………………. 38
Tabla 14. Linealidad del método………………………………………………………………………………………… 39
Tabla 15. Exactitud y repetibilidad…………………………………………………………………………………….. 40
Tabla 16. Estabilidad analítica de la muestra……………………………………………………………………… 41
Tabla 17. Tolerancia…………………………………………………………………………………………………………… 42
Tabla 18. Reporte de estabilidades a largo plazo del lote 1………………………………………………… 44
Tabla 19. Reporte de estabilidades a largo plazo del lote 2………………………………………………… 46
Tabla 20. Reporte de estabilidades a largo plazo del lote 3………………………………………………… 48
Tabla 21. Reporte de estabilidades aceleradas del lote 1…………………………………………………… 51
Tabla 22. Coeficiente de variación de pH en condiciones aceleradas para el lote 1…………… 53
Tabla 23. Coeficiente de variación de % de valoración en condiciones aceleradas para el lote 1………………………………………………………………………………………………………………….
54
Tabla 24. Reporte de estabilidades aceleradas del lote 2…………………………………………………… 55
Tabla 25. Coeficiente de variación de pH en condiciones aceleradas para el lote 2…………… 57
Tabla 26. Coeficiente de variación de % de valoración en condiciones aceleradas para el lote 2…………………………………………………………………………………………………………………
58
Tabla 27. Reporte de estabilidades aceleradas del lote 3…………………………………………………. 59
Tabla 28. Coeficiente de variación de pH en condiciones aceleradas para el lote 3………….. 61
Tabla 29. Coeficiente de variación de % de valoración en condiciones aceleradas para el lote 3……………………….…………………………………………………………………………………………
62
Tabla 30. Check list de documentos integrados en el Dossier…………………………………………… 64
1
RESUMEN
La integración del dossier para la obtención del registro sanitario de Procaína
inyectable es importante no solo para Laboratorios Manuell, sino para todos los
laboratorios farmacéuticos, ya que si se consumen medicamentos falsos (fuera de
regulación), pueden causar fallo terapéutico, farmacodependencia e incluso la
muerte del consumidor. El objetivo del presente trabajo es integrar el Dossier para
el medicamento Procaína inyectable para su producción en los Laboratorios
Manuell. Se usaron como métodos: La técnica analítica, validación de los métodos
analíticos y los estudios de estabilidad para Procaína inyectable, todos basados en
los [MGA] de la FEUM como: Titulación complejométrica, determinación de pH,
pruebas de esterilidad, pirógenos, seguridad; y la monografía de la USP/NF, que
contiene: Identificación de Clorhidrato de Procaína, partículas detectables a simple
vista en inyectables y valoración para la Procaína Inyectable. La prueba de
identificación del clorhidrato de Procaína resultó positiva formando una coloración
roja escarlata tras haber aplicado la técnica respectiva, tiene un pH de 5.27, no
hay presencia de pirógenos, es seguro ya que todos los ratones sobrevivieron
después de 72 h de haberse administrado 1 mL de Procaína inyectable con una
concentración de 10mg/mL, y es estéril porque no presentó crecimiento ni turbidez
en el medio de cultivo caldo tripticaseína durante 14 días de incubación, en la
valoración resultó 101.534% de Procaína mediante el método analítico de
espectrofotometría leyendo a 280nm. Se evaluaron los siguientes parámetros de
validación del método analítico, cumpliendo con los valores de la guía de
validación del Colegio Nacional de Químicos Farmacéuticos Biólogos: Precisión
intermedia, linealidad del método, exactitud y repetibilidad, estabilidad de la
muestra analítica, y tolerancia. La Procaína es estable en condiciones aceleradas
y a largo plazo de temperatura y humedad. Se concluye que la Procaína es un
medicamento estable y seguro y se puede producir para su venta en los
Laboratorios Manuell.
2
1 INTRODUCCIÓN
1.1 Generalidades de la empresa
1.1.1 Descripción de la empresa
El giro de Laboratorios Manuell S.A. es, la fabricación, distribución y
comercialización de productos farmacéuticos, higiénicos y de belleza
(1http://manuell.com/portal/, 2012).
Laboratorios Manuell S.A. está constituida por tres grandes áreas productivas
como lo son dispositivos médicos, farmoquímicos y medicamentos. Tiene una
gama de 17 productos distribuidos en las tres áreas anteriormente mencionadas
produciendo medicamentos, antisépticos, repelentes e higiénicos. Dentro de sus
productos más conocidos se encuentran Nassal®, Fortacil®, Ecorub Ungüento®,
Ecorub miel®, Yodolactina®, Ecodine®, Bucofresh®, Carzilasa® y Ridasa®, éstos
dos últimos representando los más vendidos y por lo tanto ofreciendo mayor
ganancia a los laboratorios (2http://manuell.com/portal/, 2012).
Laboratorios Manuell S.A. ofrece sus productos a través del sector privado de
diversas industrias, las más destacadas Walmart y Comercial Mexicana, o a través
de médicos comprometidos con la sociedad ofreciendo su trabajo en la medicina
alternativa bio-terapeuta (3http://manuell.com/portal/, 2012).
1.1.2 Historia de la empresa
El 21 de Enero de 1929, el Doctor Ricardo Manuell y un grupo de empresarios
fundaron Laboratorios Manuell, S.A. con la idea de crear un laboratorio que
produjera productos innovadores para la población y sustituir las grandes
importaciones que se hacían en ese momento. Así surgieron los primeros
medicamentos, algunos hoy en día se siguen produciendo. Posteriormente y con
gran esfuerzo, se continuó el desarrollo de nuevos productos, siempre originales,
resultado de investigaciones propias (4http://manuell.com/portal/, 2012).
3
Durante 10 años, se abasteció la Clave 22 (caseinato de calcio) al Sector Público.
El resto del tiempo, la venta se ha concentrado en el mercado privado de México y
algunos otros países. A partir de 1994 se inició una línea de medicamentos
genéricos con ventas a mayores volúmenes y cuyos ingresos financiaron las
investigaciones. Las ventas se incrementaron en forma significativa en los últimos
5 años con una línea de 15 productos.
En 2003 se adicionaron funciones como maquiladores y se cuenta con nuevos
clientes como son los distribuidores regionales que prometen mejores ventas,
crecimiento acelerado y la posibilidad de efectuar inversiones en mejoramiento de
la planta productiva para adecuarse a la normatividad vigente.
1.1.3 Organigrama
Laboratorios Manuell, S.A. tiene una dirección general, la cual se encarga de
coordinar las actividades de los diferentes departamentos, los cuales son:
producción (que a su vez contiene 3 áreas dispositivos médicos, farmoquímicos y
medicamentos), control de calidad, finanzas, mantenimiento, recursos humanos,
aseguramiento de calidad y validación de métodos, en este último departamento
se realizaron las prácticas profesionales. En la figura 1 se muestra el organigrama
de la empresa antes descrito.
4
Figura 1. Organigrama de Empresa. Descripción gráfica de los departamentos y áreas de
los Laboratorios Manuell.
1.1.4 Misión de la empresa
Ofrecer a la población productos de alta calidad, para mejorar la salud a precios
accesibles y como resultado de investigación y desarrollo actualizados.
(5http://manuell.com/portal/, 2012).
5
1.1.5 Visión de la empresa
Internacionalizar la línea de productos de la empresa (6http://manuell.com/portal/,
2012).
1.1.6 Objetivos de la empresa
Ofrecer productos de alta calidad, innovadores, basados y respaldados en
la investigación de médicos y profesionales del medio farmacéutico, a
precios adecuados para la mayor parte de la población.
Posicionar productos con los medicamentos de primera elección en la
comunidad para el tratamiento de sus pacientes, por su eficiencia, calidad y
precio.
Generar utilidades que permitan mantener al laboratorio en un franco
crecimiento y de tal manera ampliar sus líneas de investigación y
comercialización.
Estrechar relaciones comerciales con líderes de opinión, sociedades
médicas, mayoristas y hospitales para juntos solucionar necesidades y
carencias en el mercado farmacéutico competentes.
Obtener a corto plazo, aumentar el impulso de venta para nivelar y ajustar
el presupuesto de inversión.
A mediano plazo implementar mejoras en la producción para estar
preparados a la demanda de los productos. Tener un control de inventario
adecuado.
Lograr a largo plazo abrir nuevos nichos de mercado, aumentar nuestra
participación en el medio farmacéutico tanto con los mayoristas como con el
consumidor final.
(7http://manuell.com/portal/, 2012).
6
1.1.7 Croquis de ubicación
Las instalaciones de Laboratorios Manuell, S.A se encuentran ubicadas en la calle
de Jarciería #237, en la colonia Morelos, Delegación Venustiano Carranza, c.p.
15270, en el Estado de México, D.F. (figura 2).
Figura 2. Croquis de ubicación de la empresa. Plano de mapa en donde se muestra la
ubicación de los Laboratorios Manuell, S.A. (http://google.com.mx/maps, 2009).
1.2 Marco Teórico
1.2.1 Definición de Dossier
Para el otorgamiento de un registro sanitario a cualquier medicamento, se
verificará previamente el cumplimiento de las buenas prácticas de fabricación y del
7
proceso de producción del medicamento así como la certificación de sus principios
activos (Curso: Armado de dossier para el registro de medicamentos, 2012).
Según la ley general de salud, en el artículo 376 dice que “requieren registro
sanitario los medicamentos alopáticos, estupefacientes, sustancias psicotrópicas y
productos que lo contengan; equipos médico, prótesis, órtesis, ayudas
funcionales, agentes de diagnóstico, insumos de uso odontológico, materiales
quirúrgicos, de curación y productos higiénicos, estos últimos en los términos de la
fracción VI del artículo 262 de ésta ley, así como los plaguicidas, nutrientes
vegetales y substancias tóxicas o peligrosas” (1cofepris.gob.mx, 2012).
La medicina alopática es aquella conocida de forma convencional, se basa en el
principio de “lo contrario” en donde los síntomas de una enfermedad dada se
combaten con la aplicación de sustancias químicas que se oponen a su
manifestación (Flory, 2010).
En el presente trabajo se abordará la realización de un formato para un dossier
que contendrá información requerida por los organismos acerca del medicamento
Procaína inyectable, desarrollando los aspectos técnicos y médicos que se
contendrán en él. El medicamento, será registrado como medicamento genérico
nacional, además, el método analítico para el medicamento es farmacopeico, es
decir, que su método de análisis para el medicamento se encuentra descrito en la
Farmacopea de los Estados Unidos Mexicanos (FEUM) y/o en la Farmacopea de
los Estados Unidos (USP por sus siglas en ingles), para la Procaína inyectable se
utilizó la FEUM 10ª edición.
1.2.2 Partes que conforman un Dossier
Un dossier está conformado principalmente por tres secciones diferentes: el
aspecto legal, el aspecto técnico y el aspecto médico. Para obtener el registro
sanitario de un medicamento alopático es necesario contar con los siguientes
documentos propuestos:
8
1.2.3 Documentación legal
1.2.3.1 Licencia sanitaria
La licencia sanitaria es un documento expedido por la secretaría de salud (SSA) a
través de la COFEPRIS dentro de un rubro legal, el cual permite establecer y
comercializar algo, ya sea servicios o productos. Este organismo menciona que
“los establecimientos relacionados con la fabricación, preparación,
almacenamiento y venta, tanto de productos como de materias primas
relacionados con medicamentos controlados (psicotrópicos, estupefacientes),
vacunas, toxoides, hemoderivados, los laboratorios de control químico, biológico,
farmacéutico o de toxicología, para el estudio, experimentación de medicamentos
y materias primas, o auxiliar de la regulación sanitaria, los establecimientos que
fabrican sustancias tóxicas, plaguicidas y nutrientes vegetales, deben contar con
licencia sanitaria, por lo que deberán realizar el pago de derechos correspondiente
y presentar aviso de responsable sanitario” (2cofepris.gob.mx, 2012).
1.2.3.2 Aviso de responsable sanitario
El aviso de responsable sanitario es un documento con el que se deberá contar en
la industria farmacéutica que nos dice quien es el responsable sanitario del local
ya que la COFEPRIS dice que “Los establecimientos deberán contar con un
responsable sanitario, quien asegurará la identidad, pureza y seguridad de los
productos y los procesos que se realizan en el establecimiento, así mismo deberá
ingresar aviso de designación de responsable sanitario” (3cofepris.gob.mx, 2012).
1.2.3.3 Certificado de Buenas Prácticas de Fabricación (BPF)
El certificado de Buenas Prácticas de Fabricación (BPF o GMP por sus siglas en
inglés), es un “Documento emitido por la autoridad sanitaria del país de origen del
producto que se somete a registro, en el cual se certifica que el laboratorio
fabricante está en obligación de cumplir con las BPF vigentes y como tal está
sujeto a inspecciones periódicas para verificar dicho cumplimiento”
(www.veneregulatorios.com, 2012).
9
1.2.3.4 Certificado de libre venta
“Este es un documento que exigen las autoridades mexicanas para la entrada en
el país de productos destinados al uso o consumo humano y que debe acompañar
a la solicitud de importación. En noviembre de 2006 se publicó en el Diario Oficial
de la Federación (DOF) el acuerdo por el que se especifican las características de
los documentos anexos para realizar los trámites de solicitud de permiso sanitario
previo de importación de productos y de aviso sanitario de importación de
productos En el acuerdo se indica que el “Certificado de libre venta: para efectos
sanitarios, es el documento emitido por autoridad sanitaria o una distinta a ésta,
según el caso, que sea la responsable de garantizar que los productos o materias
primas cumplen con las disposiciones legales y que se usan o consumen
libremente y sin restricción alguna en el país de origen o de procedencia, según
sea el caso, con vigencia por un año”. Es decir, no sólo se incluyen las
autoridades sanitarias sino también se aceptan otras autoridades distintas siempre
y cuando sean competentes” (http://www.decmexico.com,2010).
1.2.3.5 Carta de representación legalizada
Ésta se realiza por el laboratorio productor y describe al mismo tiempo que da
poder, una persona para que represente al laboratorio productor la cual está
capacitada para llevar a cabo todos los trámites legales de la empresa y puede
firmar como representante legal documentos que atañen e involucran
directamente al laboratorio en cuestión (http://doctrina.vlex.com.mx, 2012).
1.2.3.6 Proyecto de marbete
Es el documento que expone y explica el contenido del producto, las reacciones
adversas, la formulación de nuestro producto farmacéutico ya sea por gramo de
producto o por pieza. Es solicitado para cumplir con la norma 072 ya que es
esencial el etiquetado en todo tipo de productos, siendo de importancia para éste
trabajo los medicamentos.
10
1.2.4 Documentación técnica
1.2.4.1 Fórmula cuali-cuantitativa
La formula cuali-cuantitativa, como su nombre lo indica, nos explica la
composición en la formulación del medicamento en forma cualitativa, diciéndonos
que materias primas y excipientes se encuentran contenidas en él y, en forma
cuantitativa, expresando que cantidad de cada materia prima o excipiente se tiene.
1.2.4.2 Fármaco (Drug Master File)
La documentación del archivo maestro del fármaco (por sus siglas en inglés DMF),
confirma tras realizar pruebas de laboratorio y bibliográficas que la materia prima,
el principio activo del medicamento, es seguro y estable, bajo la normatividad
vigente. Está conformado por las técnicas de análisis de materia prima y por el
certificado de la misma.
1.2.4.3 Diagrama de producción
Primero se deberá contar con el resumen de producción del medicamento, este
sirve tanto para hacer las órdenes de producción y para hacer le diagrama de
producción. El diagrama de producción es aquel el cual nos indica de manera más
gráfica y sencilla a través de símbolos todo el proceso de producción del
medicamento desde el acondicionamiento de las áreas de trabajo hasta el
almacenamiento del producto terminado y distribución, incluyendo puntos de
análisis y de control en los pasoso correspondientes.
1.2.4.4 Materiales de envase
Se deberá proporcionar un documento que contenga una breve descripción de los
materiales de envasado primario y secundario, entendiéndose por cada uno de
ellos lo siguiente:
11
1.2.4.4.1 Primario
A los elementos del sistema contenedor-cierre siempre que estén en contacto
directo con el medicamento (NOM-173, 2004).
1.2.4.4.2 Secundario
A los elementos que forman parte del empaque en el cual se comercializa el
medicamento y que no están en contacto directo con él (NOM-173, 2004).
1.2.4.5 Control de producto terminado
El control de producto terminado también es conocido con el nombre de técnica de
análisis del producto terminado. La técnica de análisis es un documento que
contiene diversas pruebas por realizarse al producto terminado, con el fin de
evaluar la calidad, seguridad y esterilidad del producto. Las pruebas que se
realizan son las siguientes: pruebas de identificación, pruebas de determinación
de pH, prueba de esterilidad, prueba de seguridad, prueba de ausencia de
pirógenos, prueba de partículas visibles a simple vista y/o partículas subvisibles,
valoración del producto a través del uso de métodos analíticos. (Colegio nacional
de químicos farmacéuticos biólogos A.C., 2002).
Métodos analíticos:
Un método analítico se define como la descripción de la secuencia de actividades,
recursos, materiales y parámetros que se deben cumplir, para llevar a cabo el
análisis de un componente específico de la muestra. Un analito se define como un
componente específico en una muestra a medir en un análisis; por lo que un
método analítico mide un componente específico (analito) en una muestra y como
todo proceso de medición, éste debe ser confiable para ser utilizado con un
propósito definido. La validación de métodos analíticos es el proceso por el cual se
demuestra, por estudios de laboratorio, que la capacidad del método satisface los
requisitos para la aplicación analítica deseada.; es decir cumple con su propósito.
Ésta actividad puede ser justificada por los siguientes aspectos:
12
Moral y ética. El profesional farmacéutico es el responsable de los procesos
farmacéuticos y por lo tanto de calidad de éstos. Todo producto
farmacéutico (materias primas, producto intermedio, producto a granel y
producto terminado) debe satisfacer requisitos y para ello se utilizan
métodos para medir componentes específicos en el producto; lo cual es
llevado a cabo con métodos analíticos (Idem).
Aseguramiento de calidad. Los métodos analíticos están definidos como un
sistema crítico en el aseguramiento de calidad en una empresa
farmacéutica, ya que impactan de manera directa en la calidad del producto
(Idem).
Económica. La carrera de muchas empresas por alcanzar una
productividad elevada a costos menores, está determinada, entre otros
factores, al dictamen del producto en menor tiempo, utilizando métodos de
prueba de menor costo, mantenimiento o tiempo de análisis entre otros
(Idem).
Regulatoria.
El presente trabajo está justificado con base en las siguientes referencias
regulatorias:
a) Reglamento de Insumos para la Salud publicado en el Diario Oficial el 4 de
febrero de 1998 referente a los establecimientos que se destinen a la
fabricación de insumos (medicamentos, fármacos, materias primas y
aditivos), se establece en el artículo 15 de dicho reglamento (Idem).
b) Norma Oficial Mexicana NOM-059-SSA1-1993. Buenas prácticas de
fabricación para establecimientos de la industria químico farmacéutica
dedicados a la fabricación de medicamentos, establece en los siguientes
13
puntos referencias hacia la validación de métodos analíticos: 5.6, 5.6.3, 5.7,
5.7.4, 9.11.3, 9.12.3 (Idem).
c) Norma Oficial Mexicana NOM-164-SSA1-1998. Buenas prácticas de
fabricación para fármacos. Se citan los siguientes numerales que hacen
referencia a la validación de métodos analíticos: 16.1, 16.1.5, 5.5, 5.10,
5.10.2.3, 6 (Idem).
Las regulaciones anteriores determinan la obligación de validar métodos
analíticos. Estas regulaciones podrían ser modificadas, por lo que es importante
estar actualizados (Idem).
Clasificación de métodos analíticos:
1. En función de su estado regulatorio en:
a) Métodos farmacopeicos. Todos aquellos que aparecen en cualquier
farmacopea (FEUM, USP, BP, Europea, etc.).
b) Métodos no farmacopeicos. Aquellos métodos no compendiados en una
farmacopea.
(Idem).
2. En función de su aplicación (NOM-059-SSA1 y NOM-073-SSA1) en:
a) Métodos para producto a granel.
b) Métodos para producto terminado.
c) Métodos para materia prima.
d) Métodos indicadores de estabilidad.
(Idem).
14
3. En función de la naturaleza de la respuesta analítica en:
a) Métodos físico-químicos. Cuando la respuesta es de carácter físico
(absorción de luz, emisión de luz, voltaje, etc.) o químico (consumo de iones –
OH, consumo de un acomplejante, etc.).
b) Métodos biológicos. Cuando la respuesta es de carácter biológico
(crecimiento de un microorganismo, protección, muerte, etc.).
(Idem).
4. En función de su propósito analítico en:
a) Métodos para cuantificar el analito (contenido o potencia).
b) Métodos para establecer la presencia del analito a un límite.
c) Métodos para identificar el analito.
(Idem).
5. En función de la naturaleza del sistema de medición se clasifican en:
a) Métodos en los cuales el instrumento de medición de la respuesta analítica,
permite medir una señal de ruido (cromatrógrafo de líquidos, cromatógrafo de
gases, espectrofotómetros, etc.)
b) Métodos en los cuales el instrumento de medición no permite medir una
señal de ruido (buereta, medidor de halos, potenciómetros, etc.).
(Idem).
1.2.4.6 Estudio de estabilidad acelerada y a largo plazo
Pruebas de estabilidad:
Las pruebas de estabilidad son estudios que se efectúan a un fármaco o a un
medicamento por un tiempo determinado, bajo la influencia de temperatura,
humedad o luz en el envase que lo contiene para determinar la capacidad del
fármaco o medicamento de permanecer dentro de las especificaciones de calidad
establecidas, en el envase que lo contiene durante su periodo de vida útil
(Mancilla, 2007).
15
El protocolo de pruebas de estabilidades es un documento que contiene el
conjunto de indicaciones relativas al manejo de las muestras, a las pruebas,
métodos analíticos y condiciones del estudio de estabilidad (tiempo, temperaturas,
humedad, luz, frecuencia de los análisis). El cual se debe evaluar por la autoridad
sanitaria antes de llevar a cabo el estudio. En éste protocolo se deben tomar en
cuenta las condiciones de conservación, el lapso del estudio y los tiempos de
análisis (Idem).
La hoja de aprobaciones del protocolo de pruebas de estabilidad debe contener el
nombre y firma del responsable sanitario el cual autoriza el documento, también
contendrán las firmas del químico analista que realizó las pruebas de estabilidad y
el químico responsable del laboratorio (Idem).
La hoja de aprobaciones del informe (ó reporte) de pruebas de estabilidad se
encuentran en el protocolo de pruebas de estabilidad, la cual contiene las firmas y
nombres del responsable sanitario que autoriza el documento, el químico
responsable del laboratorio, quienes avalan el procedimiento, los resultados, el
análisis de resultados y conclusiones de los estudios de las pruebas de esterilidad.
1.2.4.7 Validación
Validación:
La validación es un procedimiento claramente diseñado para establecer en forma
documentada que un sistema, equipo, un proceso de producción o una
metodología analítica de control de un producto cumplen con los parámetros de
calidad especificadas (Idem).
Los estudios de validación son aplicables a los métodos analíticos y procesos
como el de fabricación, limpieza, esterilización, acondicionamiento por mencionar
algunos.
16
Los estudios de validación verifican que el sistema en estudio y en condiciones de
prueba extremas semejantes a las que cabría esperar durante el proceso, a fin de
comprobar que dicho sistema está bajo control. Una vez que el sistema o proceso
se ha validado, cabe prever que permanezca bajo control, siempre y cuando no se
hagan cambios en el mismo. Si se producen modificaciones o surgen problemas, o
si un equipo se sustituye o se cambia de ubicación, habrá que efectuar la
revalidación, dicho cambio antes de ser llevado a cabo de someterse a un
sistemas de control de cambios el cual es un sistema de procedimientos a través
del cual los cambios a especificaciones, procesos, fórmulas, sistemas, áreas, etc.
Son revisados, justificados, documentados, aprobados, autorizados e
implementados de acuerdo a los requisitos regulatorios de las Buenas Prácticas
de Fabricación (BPF) (Idem).
Una revalidación se puede considerar una repetición parcial de la validación
completa, en función de los cambios que se haya practicado en el proceso.
Algunos cambios o hechos habituales que obligan a revalidar son:
Cambios en componentes críticos (calidad de materias primas,
proveedores, etc.).
Cambios o sustituciones de piezas del equipo o de materiales de
acondicionado.
Cambios en la planta o instalaciones (localización, tamaño, etc.).
Aumento o disminución del tamaño del lote.
Si varios lotes secuenciales no cumplen los límites.
(Idem).
Aunque no hayan cambios significativos, es útil revalidar el proceso
periódicamente para evaluar que se siguen cumpliendo los parámetros
preestablecidos y no ha habido variaciones importantes en el proceso que influyan
en su capacidad de calidad.
17
Validación de métodos analíticos:
La validación de un método analítico es el procedimiento para establecer las
actividades debidamente documentada que permite demostrar que un método
analítico cumple con su propósito de producir el resultado esperado dentro de los
límites definidos, esto se lleva a cabo por medio de estudios de laboratorio, una
base de datos que demuestre científicamente que un método analítico tiene las
características de desempeño que son adecuadas para cumplir los requerimientos
de las aplicaciones analíticas pretendidas (Idem).
Parámetros de desempeño:
En función de la aplicación analítica de un método, la tabla 1 indica los
parámetros de desempeño a estudiar.
Tabla 1. Parámetros de desempeño para la validación de métodos analíticos. Muestra los
parámetros de desempeño que deben realizarse en una validación de métodos analíticos
ya sea para materias primas, producto a intermedio o a granel y producto terminado.
PARÁMETRO DE DESEMPEÑO
CONTENIDO/
POTENCIA/
VALORACIÓN
PRUEBAS DE IMPUREZAS
IDENTIFICACIÓN CONTYENIDO/
VALORACIÓN LÍMITE
PRECISIÓN/ ADECUABILIDAD
DEL SISTEMA SI SI SI *
LINEALIDAD DEL SISTEMA SI SI NO NO
ESPECIFICIDAD 1 SI
3 SI SI SI
EXACTITUR Y REPETIBILIDAD SI SI NO NO
LINEALIDAD DEL MÉTODO SI SI NO NO
PRESICIÓN DEL MÉTODO O
PRESICIÓN INTERMEDIA 2
SI SI NO NO
ESTABILIDAD ANALÍTICA DE LA
MUESTRA 2
* * NO NO
LÍMITE DE DETECCIÓN NO NO SI NO
LÍMITE DE CUANTIFICACIÓN NO SI NO NO
ROBUSTEZ * * * NO
TOLERANCIA * * * NO
18
*Puede ser requerido dependiendo de la naturaleza del método.
1 La falta de especificidad de un método analítico, puede ser compensada por otra alternativa
analítica de soporte, como por ejemplo cromatografía de capa fina
2También es definido como un estudio de tolerancia
3Un método que es exacto y lineal, por definición es específico al placebo analítico o a los otros
componentes de la muestra.
(Colegio nacional de químicos farmacéuticos biólogos A.C., 2002)
La validación de los métodos analíticos farmacopeicos deben demostrar que el
método cumple con los siguientes puntos: Linealidad, precisión, exactitud y
especificidad/selectividad, como mínimo. (Mancilla, 2007)
Incluirá las referencias de la calibración y verificación de los equipos utilizados, los
resultados y estadísticos de cada parámetro, y las conclusiones de la validación.
La hoja de aprobaciones del informe (ó reporte) de calificación de los métodos
analíticos se encuentra dentro del informe de validación del método analítico, el
cual contiene el nombre, posición o departamento, fecha y firma de la persona que
elabora el documento de las personas que lo revisan, de quien lo aprueba y de
quien lo autoriza. Estas personas avalan los resultados obtenidos (Idem).
El informe de validación del método analítico se encuentra dentro del protocolo de
validación del método analítico el cual, este informe es un documento formal, en el
cual se reportan los resultados de la validación del método analítico, los datos
crudos recopilados durante la ejecución de la validación, el análisis de resultados y
su comparación con los criterios de aceptación establecidos en el protocolo, así
como las conclusiones del estudio, este documento se encuentra dentro del
protocolo de validación del método analítico (Idem).
El protocolo de validación de métodos analíticos es un documento que establece
de manera formal el propósito de validación, el plan de trabajo y los
19
requerimientos necesarios para considerar el método analítico de calidad. El
protocolo de validación de métodos analíticos debe estar aprobado de manera
previa a la ejecución de las actividades de validación (Idem).
1.2.5 Documentación médica
1.2.5.1 Denominación genérica
La denominación genérica o como es mejor conocida como la monografía de
producto, es una descripción del producto y sus efectos biológicos que tienen en el
cuerpo humano, desde datos de farmacocinética hasta información de la
farmacodinamia, está incluida información de dosis efectiva, dosis letal, dosis
tóxica, también se incluyen efectos adversos y problemas para alérgicos o
hipersensibles, que contraindicaciones se tienen si lo consumen personas con
ciertas enfermedades generalmente crónicas, etc. Toda ésta información le da
oportunidad al médico lector de evaluar al medicamento y crear así una opinión
favorable o no acerca de él.
1.2.5.2 Estudios clínicos (si aplica)
Generalmente, en el transcurso de todas las pruebas de laboratorio que se
realizan para la integración del dossier, se pretende evaluar al medicamento tal y
como ya está en venta, pero otras veces se descubren efectos aditivos y
relativamente nuevos para el medicamento, entonces se deberán agregar,
documentos que confirmen el efecto terapéutico nuevo o adicional al que se hace
referencia, y éste puede salir gracias a los estudios clínicos realizados en
animales.
1.2.5.3 Instructivo de uso
El instructivo de uso deberá de añadirse en el proyecto marbete en una hoja
aparte, éste proporcionará información acerca de la administración del
medicamento, desde la vía de administración hasta algunas condiciones de uso y
almacenamiento del mismo. Es información importante en éste trabajo ya que se
20
elaboran para medicamentos inyectables y el médico es el encargado de
administrar el medicamento al paciente en terapia.
2. JUSTIFICACIÓN
Los asuntos regulatorios que atañen a la industria farmacéutica, agrupan bastas
normas y requisitos que son fijados por las agencias regulatorias del país donde
se pretenden comercializar los productos de una compañía. (Oyarzún, Macarena,
2010).
La FDA (por sus siglas en ingles de: Food and Drug Administration) menciona que
las agencias regulatorias son entidades encargadas de controlar y acreditar el
cumplimiento de las exigencias, que los productos farmacéuticos deben demostrar
para garantizar que son seguros, eficaces y de calidad (1www.fda.gov/, 2012). La
Comisión Federal para la Protección contra Riesgos Sanitarios (COFEPRIS) es el
encargado a nivel nacional de la fiscalización de los productos que están
sometidos a control sanitario en México.
En la actualidad, alrededor del 20% de los países del mundo disponen de una
reglamentación farmacéutica bien desarrollada y operativa. Del resto (80%),
aproximadamente la mitad cuentan con reglamentaciones de capacidad y grado
de desarrollo diversos, y de la otra mitad restante, no existen o son muy limitadas.
La realidad es que muchos países de bajos ingresos no pueden garantizar la
seguridad, la eficacia y la calidad de los medicamentos que circulan en sus
mercados. Los problemas de una reglamentación ineficaz traspasan las fronteras
nacionales y tienen consecuencias a nivel mundial. (http://apps.who.int/, 2011)
El 10% de los medicamentos consumidos actualmente a nivel mundial son falsos o
carecen de registro sanitario. En los países subdesarrollados, como es el caso de
México, del 30 al 50% de los medicamentos son falsos. La FDA hace mención que
es de vital importancia al consumidor que ingieran medicamentos que sean de
calidad, eficaces y seguros. Las consecuencias de ingerir medicamentos falsos,
21
puede originar resistencia o fallo terapéutico, complicaciones a la salud y en el
peor de los casos, la muerte (2www.fda.gov/, 2012).
En estos países subdesarrollados son más comunes la fabricación y distribución
ilegal (incluidas las ventas callejeras y en mercados) y el contrabando de
medicamentos. Incluso fabricantes que incumplen las prácticas adecuadas de
fabricación pueden producir medicamentos de consumo interno y para la
exportación (http://apps.who.int/, 2011). En la figura 3 se muestran las
notificaciones recibidas por la OMS de medicamentos falsificados reportados en
diversos grupos farmacéuticos.
Figura 3. Porcentaje de medicamentos falsificados. Se muestran, en porcentaje, las
notificaciones de medicamentos falsificados recibidos por la OMS entre 1999 y 2006, por
grupos farmacéuticos. (http://apps.who.int/medicinedocs/en/d/Js4961s/1.html)
Un medicamento que está en reglamentación es aquel que ha presentado ante la
COFEPRIS un dossier, el cual contiene toda la documentación requerida por éste
mismo organismo regulatorio para obtener finalmente un registro sanitario del
medicamento sometido a revisión. Hoy día, no se cuenta con una lista clara acerca
de que es lo que debe contener un dossier para su integración, a excepción de la
8ª edición de la farmacopea, la cual contiene un apartado el cual describe de
manera breve e inespecífica los requisitos con los que debe cumplir la integración
de un dossier, sin embargo en las posteriores ediciones de la misma (9ª y 10ª) no
se volvió a publicar dicho apartado. Sin embargo, se están realizando esfuerzos
22
considerables por parte de la Asociación Farmacéutica Mexicana (Curso: Armado
de dossier para medicamentos en México, 2012) para regularizar esta
problemática, impartiendo cursos y conferencias en las cuales se expone de
manera propositiva un listado con el nombre de los documentos necesarios para la
integración de un dossier.
Una vez que sabemos que la COFEPRIS es el organismo que regula los
medicamentos en México y que la obtención del registro sanitario que emite la
misma organización brinda seguridad al consumidor acerca del medicamento, y
que se expuso que los medicamentos falsos pueden causar muerte, fallo
terapéutico o resistencia microbiana al consumidor, es de vital importancia la
realización de un formato que contenga los documentos necesarios para la
integración de un dossier, dando como resultado una guía la cual nos ayudará a
lograr la integración de un dossier, dando como resultado una guía la cual nos
ayudará a que la integración del dossier sea más eficiente y completa.
3 OBJETIVOS
3.1 General
Integrar un expediente farmacéutico (Dossier) del medicamento Procaína
inyectable para su producción en los Laboratorios Manuell, S.A.
3.2 Específicos
3.2.1. Realizar un formato que contenga el nombre de los documentos
necesarios para poder integrar un dossier.
3.2.2. Hacer el protocolo que describa las técnicas de análisis que deben ser
realizadas al medicamento de Procaína inyectable.
3.2.3. Elaborar un protocolo de validación de métodos analíticos para Procaína
inyectable.
3.2.4. Desarrollar el protocolo de estabilidades aceleradas y a largo plazo para
el medicamento Procaína inyectable.
23
3.2.5. Ejecutar la técnica analítica, el protocolo de validación y el protocolo de
estabilidades para Procaína inyectable.
4. METODOLOGÍA
4.1. Realización del listado de documentos necesarios para lograr la
integración del dossier.
El listado de documentos necesarios para la integración del dossier, generalmente
se convierte en el índice, ya que este listado nos muestra únicamente el nombre
de los documentos que deberán ser presentados ante la autoridad regulatoria
(COFEPRIS) para la obtención del registro sanitario del medicamento Procaína
inyectable. Fue necesario realizar un listado de documentos dentro de los
Laboratorios Manuell ya que en la actualidad no existe uno en formato de tabla o
listado, lo más cercano que se tiene a ello es un apartado en la FEUM 8ª en la que
nos menciona de forma descriptiva los requisitos con los que se deben cumplir
para la integración de un dossier, respaldados por documentación para la
obtención del registro sanitario, sin embargo es algo muy abstracto e inespecífico
creando confusiones de lo que se pide en realidad, generando una mala
transmisión de información y como consecuencia final, la eficiencia insatisfecha de
la integración del dossier o el fracaso del mismo.
El listado para la integración del dossier de Procaína inyectable se muestra en el
listado a continuación:
- Licencia sanitaria del establecimiento
- Aviso del responsable sanitario
- Certificados de BPF
- Carta de representación legalizada
- Comprobante de pago del registro sanitario
- Monografía
24
- Formula cuali-cuantitativa
- Técnicas de análisis de materia prima
- Técnicas de análisis de producto terminado
- Validación de la técnica de análisis de producto terminado
- Certificados de materia prima y producto terminado
- Hojas de especificación de materia prima y producto terminado
- Estudios de estabilidad acelerada y a largo plazo
- Certificados de ensayos microbiológicos en condición acelerada
- Certificados de ensayos microbiológicos en condición a largo plazo
- Resumen de diagrama de proceso
- Diagrama de flujo de proceso
- Proyecto marbete
- Descripción del envase primario y secundario
4.2. Técnica analítica de Procaína inyectable.
El formato de la técnica de análisis para Procaína inyectable se encuentra en el
anexo 1. La técnica analítica para Procaína inyectable está conformada por
diversas pruebas extraídas de la FEUM 8ª, 9ª y 10ª edición y de la USP 19ª y 24ª
edición.
4.2.1 Identificación de Clorhidrato de Procaína en la forma farmacéutica
inyectable. Se basa en la monografía de Clorhidrato de Procaína inyectable la
cual está descrita en la UPS (USP 24, pag. 1983, 2011). La identificación es
una prueba colorimétrica, se agrega una muestra del producto terminado a
un vaso de precipitados y se mezcla con 2-naftol, hidróxido de sodio y nitrito
de sodio, se observará una coloración roja en presencia de Clorhidrato de
Procaína.
4.2.2 Determinación de pH de Procaína inyectable. Se basa en la
documentación interna del laboratorio, la metodología para medir el pH se
encuentra en el PNO: “Limpieza y operación del conductímetro pH 120; código
interno: 07.CC.05.1265-00” La prueba consiste verter de 10 a 15 mL de
25
Procaína inyectable en un vaso de precipitados y se mide el pH con un
conductímetro que tiene un electrodo compuesto, mostrando el valor de la
medición en una pantalla digital.
4.2.3 Control de volúmenes. Se basa en la documentación interna del
laboratorio, la metodología para la prueba de control de volúmenes se
encuentra descrito en el PNO: “Control de volúmenes para formas
farmacéuticas líquidas; código interno: 07.CC.05.0905-00”. Se abren diez
ampolletas y se vierte cada ampolleta en una probeta de 10 mL midiendo el
volumen individual existente. Calcular el promedio de los 10 volúmenes.
4.2.4 Prueba de pirógenos. La prueba descrita se encuentra en el [MGA 0711]
FEUM 10ª edición. Se inyecta una cantidad del producto terminado a un
conejo vía intravenosa en la vena marginal de la oreja, se mide el aumento de
temperatura en el conejo, éste aumento no deberá ser mayor a 0.6°C
4.2.5 Prueba de seguridad. La prueba descrita se encuentra en el [MGA 0795]
FEUM 10ª edición. Se inyecta una muestra diluida del medicamento
inyectable a 5 ratones blancos de peso promedio de 120 gramos. Ningún ratón
deberá morir en un periodo de observación de 72 horas.
4.2.6 Pruebas microbiológicas. Se siguió la metodología descrita en el [MGA
0381] FEUM 10ª edición. Se coloca el contenido de una ampolleta del
producto inyectable en un tubo de ensaye con caldo soya tripticaseína y se
incuba de 20°C a 25°C. Al término de la incubación deberá mostrar ausencia
de contaminación el tubo de ensaye.
4.2.7 Determinación de partículas detectables a simple vista y/o subvisibles.
Se siguió el método general <788> descrito en la USP/NF 24ª edición. Se
analiza la el contenido de la ampolleta una iluminación adecuada la cual nos
26
permita observar si dentro de la suspensión se encuentran partículas extrañas
visibles. El resultado deberá ser ausente en partículas visibles a simple vista.
4.2.8 Valoración de Clorhidrato de Procaína. Se sigue la monografía de
clorhidrato de Procaína inyectable contenida en la pág. 1983 de la USP/NF
24ª edición. Se toma una muestra del medicamento en producto terminado y
se agrega hidróxido de amonio, después se realiza una extracción con
cloroformo se mide al espectrofotómetro a 280 nm utilizando cloroformo como
blanco. También se necesita realizar la técnica de análisis a un estándar de
referencia USP, para poder realzar los cálculos del porcentaje de valoración ó
% de recobro.
4.3. Protocolo de validación de método analítico para Procaína inyectable.
El formato mostrado en el anexo 2 corresponde al documento realizado en los
Laboratorios Manuell, S.A.
Los parámetros a evaluar para Procaína en el protocolo de validación, tomando en
cuenta que el medicamento es genérico y el método analítico es farmacopeico,
son los siguientes:
4.3.1 Precisión intermedia. Analizar por triplicado una muestra homogénea del
producto que tenga un nivel cercano al 100%, en dos días diferentes y por dos
analistas diferentes por triplicado cada uno. Usar de preferencia la misma
sustancia de referencia y los mismos instrumentos y/o equipos. Reportar la
valoración del analito de todas las muestras.
Calcular la media aritmética ( ), desviación estándar (S) y coeficiente de
variación (CV) de la valoración, empleando todos los resultados obtenidos.
Los valores deben de corresponder al criterio de aceptación mostrados en la
tabla 2:
27
Tabla 2. Criterios de aceptación para precisión intermedia. Se muestran el
parámetro estadístico y criterio de aceptación con el que debe de cumplir la
validación del método analítico para que el método pueda ser nombrado preciso.
Parámetro estadístico Criterio de aceptación
Coeficiente de variación CV≤ 3% para métodos espectrofotométricos
4.3.2 Linealidad del método. Una analista debe preparar el placebo analítico
con el tipo de componentes que generalmente están presentes en la muestra.
A la cantidad de placebo analítico equivalente a una nuestra analítica por
triplicado, adicionarle la cantidad de analito correspondiente al 100% de éste
en la muestra. Seleccionar dos niveles, superior e inferior de la cantidad del
analito (intervalo) y preparar el placebo adicionado al menos por triplicado a
cada nivel, manteniendo constante la cantidad de placebo analítico en los tres
niveles.
Los placebos adicionados deben ser analizados por un mismo analista bajo
las mismas condiciones, utilizando como referencia, la sustancia empleada en
la adición al placebo analítico. Determinar la cantidad recuperada del analito.
Criterios de aceptación
En la tabla 3 se muestran los criterios de aceptación que deben ser
satisfechos por los resultados del medicamento para que cumpla con el
parámetro de linealidad del método.
Es conveniente trazar la gráfica de la cantidad adicionada (x) vs la cantidad
recuperada (y), e incluir en ella la ecuación, su línea de ajuste y el
coeficiente de determinación.
Cantidad adicionada vs cantidad recuperada. Reportar la relación de la
cantidad adicionada vs la cantidad recuperada. Utilizando el método de
28
estimación por mínimos cuadrados, calcular el valor de la pendiente (b1), la
ordenada al origen (b0), el coeficiente de determinación (r2), el intervalo de
confianza para la pendiente (IC(β1)), el intervalos de confianza para la
ordenada al origen (IC(β0)) y el coeficiente de variación de regresión (CV
y/x).
Porcentaje de recobro. Calcular el porcentaje de recobro de cada placebo
adicionado o muestra adicionada, al obtener el cociente de la cantidad
recuperada respecto de la cantidad adicionada expresada en porcenta e.
Calcular el promedio aritm tico (y ), la desviación estándar (S), el coeficiente
de variación (CV) y el intervalo de confianza para la media poblacional IC(µ)
del porcentaje de recobro.
Tabla 3. Criterios de aceptación para linealidad del método. Se muestran el parámetro
estadístico y criterio de aceptación con el que debe de cumplir la validación del método
analítico en la cantidad adicionada vs la cantidad recuperada y en el porcentaje de
recobro del principio activo para que el método pueda ser nombrado Lineal.
Parámetro estadístico Criterio de aceptación
CANTIDAD ADICIONADA VS CANTIDAD RECUPERADA
Coeficiente de determinación r2≥ 0.98
Intervalo de confianza para la pendiente (IC(1)), debe incluir la unidad
Intervalo de confianza para la ordenada
al origen (IC(0)), debe incluir el cero
Coeficiente de variación de regresión (CV y/x) no mayor al 3%
PORCENTAJE DE RECOBRO
Intervalo de confianza para la media
poblacional
IC(µ)el promedio aritmético del % recobro se incluye
entre 97%-103%
Coeficiente de variación del porcentaje
de recobro CV no mayor de 3%
29
4.3.3 Exactitud y repetibilidad. Se conocen los componentes de la muestra y
es posible preparar un placebo analítico. Un analista debe preparar el placebo
con el tipo de componentes que generalmente están presentes en la muestra.
A la cantidad de placebo analítico equivalente a una muestra analítica por
sextuplicado adicionarle la cantidad del analito (puede ser una sustancia de
referencia secundaria) correspondiente al 100% de éste en la muestra. Los
placebos adicionados deben ser analizados por un mismo analista bajo las
mismas condiciones, utilizando como referencia la sustancia empleada en la
adición al placebo analítico.
Determinar la cantidad recuperada del analito.
Calcular el porcentaje de recobro de cada placebo analítico de la muestra o
muestra adicionada, al obtener el cociente de la cantidad recuperada respecto
de la cantidad adicionada expresada en porcentaje.
Calcular el promedio aritmético ( ), la desviación estándar (S, el coeficiente de
variación (CV) y el intervalo de confianza para la media poblacional IC (µ) del
porcentaje de recobro.
En la tabla 4 se muestran los criterios de aceptación que deben ser
satisfechos por los resultados del medicamento para que cumpla con el
parámetro de exactitud y repetibilidad.
Tabla 4. Criterios de aceptación para exactitud y repetibilidad. Se muestran el
parámetro estadístico y criterio de aceptación con el que debe de cumplir la validación del
método analítico para que el método pueda ser nombrado exacto y repetible.
Parámetro estadístico Criterio de aceptación
IC (µ) Debe incluir el 100%
( ) del % de recobro 97%-103%
CV del %de recobro <3%
30
4.3.4 Estabilidad de la muestra. El analista debe establecer la etapa del
análisis en la cual se desea evaluar la estabilidad, además de determinar si en
dicha etapa es posible fraccionar (muestras dependientes) o no (muestras
independientes) y las condiciones de almacenaje.
Para determinar la estabilidad analítica para muestras independientes, a partir
de una muestra homogénea, el analista debe analizar por triplicado valoración
inicial. Simultáneamente y de la misma muestra procesar el número de
muestras necesarias para cada condición de almacenaje hasta una etapa
preestablecida (preparaciones) al menos por triplicado. Proseguir el análisis
de cada una de las preparaciones, utilizando una solución de referencia
recientemente preparada, si el método contempla el uso de una solución de
referencia. Reportar la valoración de cada preparación.
Calcular la media aritm tica del análisis inicial (y 0 y cada condición de
almacena e (y i ). Calcular la diferencia absoluta de la media aritmética de cada
condición de almacenaje respecto del análisis inicial (|di|).
En la tabla 5 se muestran los criterios de aceptación que deben ser
satisfechos por los resultados del medicamento para que cumpla con el
parámetro de estabilidad analítica de la muestra.
Tabla 5. Criterios de aceptación para estabilidad analítica de la muestra. Se
muestran el parámetro estadístico y criterio de aceptación con el que debe de cumplir
la validación del método analítico para que el método pueda ser nombrado estable.
Parámetro estadístico Criterio de
aceptación
Diferencia absoluta de la media aritmética de cada
condición de almacenaje respecto del análisis inicial |di| |di| ≤ 3%
31
4.3.5 Tolerancia. Se establecen dos factores diferentes como reactivos de
diferentes lotes, que se puedan presentar al reproducir el método en otras
condiciones de uso.
Analizar una misma muestra por lo menos por triplicado a cada condición.
Reportar la valoración del analito de todas las muestras.
Criterios de aceptación
Calcular la media aritmética ( ), desviación estándar (S) y el coeficiente de
variación (CV) de la valoración.
En la tabla 6 se muestran los criterios de aceptación que deben ser
satisfechos por los resultados del medicamento para que cumpla con el
parámetro de tolerancia.
Tabla 6. Criterios de aceptación para tolerancia. Se muestran el parámetro
estadístico y criterio de aceptación con el que debe de cumplir la validación del
método analítico para que el método pueda ser nombrado tolerante.
Parámetro estadístico Criterio de aceptación
Coeficiente de variación
de la valoración
CV ≤ 3% para m todos
espectrofotométricos
4.4. Protocolo de estabilidades aceleradas y a largo plazo para Procaína
inyectable.
El formato de protocolo de estabilidades aceleradas y a largo plazo para Procaína
inyectable se puede consultar en el anexo 3. Este protocolo está conformado por:
32
4.4.1 Condiciones de estudio. Las pruebas se hacen por triplicado para cada
lote; por lo que en la tabla 7 se indica la cantidad de ampolletas a utilizar para
cada prueba.
Tabla 7. Cantidades de ampolletas requeridas para cada prueba de la técnica de
análisis. Se exponen las unidades de ampolletas de 5 mL de Procaína inyectable que
son requeridas por cada prueba expuesta en la técnica analítica de producto
terminado.
Prueba
Cantidad de ampolletas de 5
mL (pzas.)
Descripción 1
pH 1
Valoración 1
Esterilidad 10**
Pirógenos 5**
Partículas subvisibles 2
Pruebas de seguridad 5 **
Prueba de identificación C 1
Nota: Las siguientes cantidades son únicamente para una sola corrida de
análisis.
**Pruebas: Solo se realizan en una sola corrida para cada uno de los lotes;
en los diferentes tiempos establecidos en el protocolo de estabilidad.
-Las condiciones de estabilidad acelerada se realizan utilizando la
incubadora Marca RIOSSA; estableciendo la temperatura a 40 ºC.
-Se utilizaran los mismos equipos y reactivos indicados en la técnica
analítica validada; siguiendo a detalle cada uno de los pasos mencionados
en la misma.
33
-Las tablas de los programas de estabilidad serán las mismas para los tres
lotes sometidos a estabilidades.
-Programas de estabilidad Acelerada y a largo plazo
4.4.2 Programa de estabilidades a condiciones aceleradas
El estudio de estabilidad en condiciones aceleradas se realiza a una
temperatura de 40°C ± 2°C y una humedad ambiente. Los tiempos de análisis
se muestran a detalle en la tabla 8:
Tabla 8. Tiempos de análisis de producto terminado en condiciones aceleradas. Se
muestran las pruebas, especificaciones de las mismas y tiempos en los que se deberá
analizar Procaína inyectable en condiciones aceleradas.
No. Lote:xxxxxxx Condiciones de almacenamiento estabilidad acelerada 40°C
± 2°C/ Humedad ambiente
especificaciones Inicial 1 mes 3 mes 6 mes
Descripción Cumple
pH Entre: 3.0-5.5
Identificación B Positivo: Solución color rojo
escarlata
Control de
volumen 5mL -5.2 mL
Valoración 95%-105%
Pirógenios No debe exceder del 1.5 ó
0.5 individual: cumple
Seguridad No deberá morir ningún rató
en un periodo de 72 horas.
Esterilidad
No deberá presentar
crecimiento en el medio de
cultivo
Partículas
detectables a
simple vista
No se detecten partículas
extrañas a simple vista.
fecha 15-Feb-
2012
15-Mar-
2012 15-May-2012
15-Ago-
2012
34
4.4.3 Programa de estabilidades a condiciones a largo plazo
El estudio de estabilidad en condiciones a largo plazo se realizan a una
temperatura de 25°C ± 2°C y una humedad ambiente. Los tiempos de análisis
se muestran a detalle en la tabla 9:
Tabla 9. Tiempos de análisis de producto terminado en condiciones a largo plazo.
Se muestran las pruebas, especificaciones de las mismas y tiempos en los que se deberá
analizar Procaína inyectable en condiciones a largo plazo.
No. Lote:xxxxxxx Condiciones de almacenamiento estabilidad
acelerada 40°C ± 2°C/ Humedad ambiente
especificaciones Inicial 3 mes 6 mes 9 mes 12 mes 18 mes 24 mes
Descripción Cumple
pH Entre: 3.0-5.5
Identificación
B
Positivo: Solución color
rojo escarlata
Control de
volumen 5mL -5.2 mL
Valoración 95%-105%
Pirógenios
No debe exceder del
1.5 ó 0.5 individual:
cumple
Seguridad
No deberá morir ningún
rató en un periodo de
72 horas.
Esterilidad
No deberá presentar
crecimiento en el medio
de cultivo
Partículas
detectables a
simple vista
No se detecten
partículas extrañas a
simple vista.
fecha 20-Feb-
2012
20-May-
2012
20-Ago-
2012
20-Nov-
2012
20-Feb-
2013
20-Ago-
2013
20-Feb-
2014
35
5. RESULTADOS Y DISCUSIÓN
A continuación se presentan los resultados y el análisis de resultados de esta
investigación. Los datos, han sido desglosados en cuatro grupos para su mejor
comprensión.
1. Realización de la técnica analítica de Procaína inyectable.
2. Elaboración del protocolo de validación de la técnica analítica de
Procaína inyectable.
3. Desarrollo del protocolo de estabilidades aceleradas y a largo plazo para
Procaína inyectable.
4. Integración del dossier para el medicamento Procaína inyectable.
5.1 Realización de la técnica analítica de Procaína inyectable.
En la técnica de análisis se realizaron por triplicado las pruebas descritas en la
misma y fueron aplicadas a tres lotes distintos de Procaína inyectable. Al
finalizar la ejecución de las pruebas, el departamento de control de calidad
emite un certificado de aprobación de producto terminado para los tres lotes
distintos del medicamento. Los resultados contenidos en el certificado de
producto terminado son el promedio de las tres pruebas realizadas a cada lote.
A continuación se muestra la descripción de los resultados en la pruebas de la
técnica de análisis para Procaína inyectable. Para simplificación de los datos,
los resultados mostrados en la tabla 10,11 y 12 son los promedios de los lotes
1, 2 y 3 respectivamente para Procaína inyectable.
Tabla 10. Certificado de producto terminado de Procaína inyectable del lote 1. Se
describen los resultados obtenidos de cada prueba realizados para el lote 1 de
Procaína inyectable.
Determinación Especificaciones Resultados
Determinación de pH 3.0-5.5 5.27
Identificación B Positivo: Solución rojo escarlata Cumple
Control de volumen Volumen= 5mL - 5.2mL 5.0 mL
Valoración 95% - 105% 100.899%
36
Prueba de pirógenos
La suma del aumento de temperatura
de los 3 conejos no deberá exceder
de 1.5°C o de 0.5°C individualmente
0.3°C en los tres conejos
Prueba de seguridad
No debe ocurrir ninguna muerte de
ratón en un periodo de observación
de 72 horas
No hubo ninguna muerte de
ratón en un periodo de 72h
Prueba de esterilidad
No hay crecimiento en el medio de
cultivo después de 14 días de
incubación
No presenta crecimiento el
medio de cultivo.
Partículas en
soluciones inyectables
No se detectan partículas extrañas a
simple vista Cumple
Tabla 11. Certificado de producto terminado de Procaína inyectable del lote 2. Se
describen los resultados obtenidos de cada prueba realizados para el lote 2 de
Procaína inyectable.
Determinación Especificaciones Resultados
Determinación de pH 3.0-5.5 5.27
Identificación B Positivo: Solución rojo escarlata Cumple
Control de volumen Volumen= 5mL - 5.2mL 5.0 mL
Valoración 95% - 105% 101.171%
Prueba de pirógenos
La suma del aumento de temperatura
de los 3 conejos no deberá exceder
de 1.5°C o de 0.5°C individualmente
0.2°C en los tres conejos
Prueba de seguridad
No debe ocurrir ninguna muerte de
ratón en un periodo de observación
de 72 horas
No hubo ninguna muerte de
ratón en un periodo de 72h
Prueba de esterilidad
No hay crecimiento en el medio de
cultivo después de 14 días de
incubación
No presenta crecimiento el
medio de cultivo.
Partículas en
soluciones inyectables
No se detectan partículas extrañas a
simple vista Cumple
37
Tabla 12. Certificado de producto terminado de Procaína inyectable del lote 3. Se
describen los resultados obtenidos de cada prueba realizados para el lote 3 de
Procaína inyectable.
Determinación Especificaciones Resultados
Determinación de pH 3.0-5.5 5.27
Identificación B Positivo: Solución rojo escarlata Cumple
Control de volumen Volumen= 5mL - 5.2mL 5.0 mL
Valoración 95% - 105% 100.681%
Prueba de pirógenos
La suma del aumento de temperatura
de los 3 conejos no deberá exceder
de 1.5°C o de 0.5°C individualmente
0.2°C en los tres conejos
Prueba de seguridad
No debe ocurrir ninguna muerte de
ratón en un periodo de observación
de 72 horas
No hubo ninguna muerte de
ratón en un periodo de 72h
Prueba de esterilidad
No hay crecimiento en el medio de
cultivo después de 14 días de
incubación
No presenta crecimiento el
medio de cultivo.
Partículas en
soluciones inyectables
No se detectan partículas extrañas a
simple vista Cumple
Los tres lotes, como se puede observar en las tablas 10, 11 y 12, se encuentran
dentro de las especificaciones por lo que se declara aprobado el producto
terminado (Procaína inyectable) y es liberado para realizar las validaciones del
método analítico y los estudios de estabilidad.
5.2 Elaboración del protocolo de validación de la técnica analítica de
Procaína inyectable
En el protocolo de validación del método analítico para Procaína inyectable, se
realizaron los parámetros según la guía de validación realizada por el Colegio
Nacional de Químicos Farmacéuticos Biólogos A.C. Al finalizar la aplicación del
protocolo de validación se genera un reporte de validación en el cual están
contenidos los datos y el tratamiento de los mismos. Se evaluaron los
parámetros de validación siguientes: Precisión intermedia (Tabla 13), Linealidad
38
del método (tabla 14), exactitud y repetibilidad (tabla 15), estabilidad analítica
de la muestra (tabla 16) y tolerancia (tabla 17). El formulario y la memoria de
cálculo para la determinación de parámetros de validación se podrán revisar en
el anexo 4 y 5 respectivamente.
Tabla 13. Precisión intermedia. Resultados del parámetro de validación de precisión
intermedia, analizando muestras de Procaína inyectable al 100% para el lote 1.
ANALISTA 1 ANALISTA 2
DÍA Nivel/(%) mg de activo recuperado
% de activo recuperado
mg de activo recuperado
% de activo recuperado
1
100-1 2.504 100.166 2.517 100.663
100-2 2.520 100.801 2.517 100.663
100-3 2.512 100.497 2.514 100.552
2
100-1 2.518 100.718 2.518 100.718
100-2 2.517 100.663 2.520 100.801
100-3 2.514 100.552 2.512 100.497
y y n= 6
Media aritmética y = 100.566
Desviación estándar S= 0.225
Coeficiente de variación CV= 0.224
y y n= 6
Media aritmética y = 100.649
Desviación estándar S= 0.110
Coeficiente de variación CV= 0.109
El método analítico cumple con la validación del parámetro precisión intermedia ya
que todos sus parámetros se encuentran dentro de las especificaciones
establecidas, por lo que se nombra al método analítico como preciso.
39
Tabla 14. Linealidad del método. Resultados del parámetro de validación de
linealidad del método, analizando muestras de Procaína inyectable en tres
concentraciones distintas 80%, 100% y 120% para el lote 1.
Nivel/ (%)
Cantidad de
placebo a
adicionar (mg)
Cantidad de activo
adicionado (mg/mL)
Concentración
recuperada
(mg/mL)
% de Recobro
1
80 5010 2.000 2.035 101.733
80 5010 2.000 2.038 101.884
80 5010 2.000 2.034 101.702
2
100 5000 2.500 2.494 99.779
100 5000 2.500 2.513 100.525
100 5000 2.500 2.499 99.972
100 5000 2.500 2.508 100.331
100 5000 2.500 2.503 100.110
100 5000 2.500 2.517 100.663
3
120 4990 3.000 3.014 100.463
120 4990 3.000 3.000 100.000
120 4990 3.000 3.026 100.871
x y= x y
Pendiente b1 0.978 xy = n=12.000
Ordenada al origen b0.070 Sy/x=0.013 Sb1=0.011
Coeficiente de determinación r 2 =0.999 t de student t 0.975 n-2=2.2281
Intervalo de confianza IC(1) =1.002; 0.954 x = 2.5000 Sb0=0.027
Intervalo de confianza IC(0) = 0.131; 0.010 y = 2.515 CVy/x=0.526
Porcentaje de recobro
y = 100.669 n= 12 t de student t 0.975 n-1= 2.2010
C.V. del % de recobro C.V.= 0.729 y= 1208.034 y= 121618.045
IC para la media
poblacional IC(+µ) = 101.136 IC(-µ) = 100.203 S= 0.734
40
Se graficaron los datos concentración adicionada vs concentración recuperada
(figura 4) obteniendo el siguiente gráfico:
Figura 4. Cantidad adicionada vs cantidad recuperada. Se graficaron las
concentraciones adicionadas y las concentraciones recuperadas después de haber
realizado la metodología correspondiente a la linealidad del método.
El método analítico es lineal ya que sus valores están dentro de las
especificaciones establecidas para dicho parámetro.
Tabla 15. Exactitud y repetibilidad. Resultados del parámetro de validación de
exactitud y repetibilidad, analizando muestras al 100% para el lote 1.
Nivel % Cantidad de placebo a
adicionar (mg)
Cantidad de activo
adicionado (mg/mL)
Concentración
recuperada (mg/mL) % de Recobro
100 5000 2.500 2.494 99.779
100 5000 2.500 2.513 100.525
100 5000 2.500 2.499 99.972
100 5000 2.500 2.501 100.028
100 5000 2.500 2.503 100.110
100 5000 2.500 2.517 100663
y= 100.180 y= y2= n= 6 IC(µ) = 100.490
Desviación Estándar S=0.342 t student t 0.975, n-1=
2.2281
Coeficiente de variación C.V.=0.341
y = 0.9779x + 0.0704 R² = 0.9988
1.500
2.000
2.500
3.000
3.500
1.500 2.000 2.500 3.000 3.500 Can
tid
ad r
ecu
per
ada
(mg/
mL)
cantidad adicionada (mg/mL)
Adicionada vs Recuperada
41
Los resultados obtenidos al evaluar el parámetro de validación de exactitud y
repetibilidad quedan dentro de los criterios establecidos por lo que se puede
afirmar también que el método analítico es exacto y repetible.
Tabla 16. Estabilidad analítica de la muestra. Resultados del parámetro de
validación estabilidad analítica de la muestra, analizando a diferentes temperaturas
(40°C y 5°C) al 100% para el lote 1.
TIEMPO Inicial (0 horas) Intermedia (24 horas) Final (48 horas)
Nivel/
% Temp.
mg/mL de
activo
recuperado
% de
activo
recuperado
mg/mL de
activo
recuperado
% de activo
recuperado
mg/mL de
activo
recuperado
% de activo
recuperado
100-1
40°C
2.522 100.899 2.522 100.899 2.522 100.899
100-2 2.529 101.171 2.501 100.054 2.529 101.171
100-3 2.510 100.381 2.510 100.381 2.517 100.681
‘100-1
5°C
2.517 100.681 2.517 100.681 2.510 100.381
‘100-2 2.529 101.171 2.529 101.171 2.529 101.171
'100-3 2.522 100.899 2.522 100.899 2.522 100.899
Estadística para
una temp= 40°C
Y0= 302.452 Y1= 301.335 Y2= 302.751
N0= 3 N1= 3 N2=3
Media aritmética de: Y0prom= 100.817 Y1prom= 100.445 Y2prom= 100.917
Diferencia absoluta de media i-esima
respecto media inicial |d1|= 0.372 |d2|= 0.100
Estadística para
una temp= 5°C
Y’0= 302.751 Y’1= 302.751 Y’2= 302.452
N’0= 3 N’1= 3 N’2=3
Media aritmética de: Y0prom= 100.917 Y1prom= 100.917 Y2prom= 100.817
Diferencia absoluta de media i-esima
respecto media inicial |d’1|= 0 |d’2|= 0.100
El método analítico a su vez también es estable ya que los valores mostrados
en la tabla 16 quedan dentro de las especificaciones ya mencionadas
anteriormente en la metodología.
42
Tabla 17. Tolerancia. Resultados del parámetro de validación de tolerancia,
analizando dos lotes distintos de hidróxido de amonio y 2 lotes distintos de cloroformo
para el lote 1 de Procaína inyectable.
Tolerancia para el reactivo: Cloroformo
Nivel/% Reactivo/
Lote
mg/mL de activo
recuperado
% de activo
recuperado
100-1 Original
Cloroformo
(G32001)
2.530 100.181
100-2 2.523 100.911
100-3 2.525 100.994
100-1 Variación
Cloroformo
(M0911566)
2.483 99.337
100-2 2.487 99.475
100-3 2.503 100.110
y=100.336 y=602.016 y2= n=6
Desviación Estándar S=0.810
Coeficiente de variación C.V.=0.807
Tolerancia para el reactivo: hidróxido de amonio
Nivel/% Reactivo/
Lote
mg/mL de activo
recuperado
% de activo
recuperado
100-1 Original
Hidróxido de
amonio
(031215)
2.492 99.669
100-2 2.492 99.696
100-3 2.495 99.807
100-1 Variación
Hidróxido de
amonio
(SHBB1666
V)
2.498 99.917
100-2 2.509 100.359
100-3 2.503 100.183
y=99.931 y=599.586 y2= n=6
Desviación Estándar S=0.270
Coeficiente de variación C.V.=0.271
43
Los datos mostrados en la tabla 17 nos comprueban que el método analítico
para Procaína inyectable es tolerante ya que éstos cumplen con las
especificaciones establecidas en la metodología del presente trabajo.
5.3 Desarrollo del protocolo de estabilidades aceleradas y a largo plazo
para Procaína inyectable.
El protocolo de estabilidades es realizado con el fin de demostrar que el
medicamento se presenta estable en condiciones aceleradas y a largo plazo.
Las condiciones aceleradas se realizan para evaluar condiciones extremas de
estrés para el producto terminado en un periodo, generalmente de 6 meses; y
las condiciones a largo plazo se hacen con la temperatura ambiente pero por un
periodo más prolongado (generalmente 2 años) que las condiciones aceleradas.
Al finalizar las actividades descritas en el protocolo de estabilidades, se genera
un reporte de estabilidades, que, como su nombre lo indica, muestra los
resultados obtenidos en las estabilidades a largo plazo (tabla 18, 19 y 20) y
aceleradas (tabla 21, 22, y 23) en cada uno de los distintos tiempos de análisis.
44
Tabla 18. Reporte de estabilidades a largo plazo del lote 1. Se muestran los
resultados obtenidos de las pruebas a tiempos distintos: inicial, 3meses, 6 meses y 9
meses, para el estudio de estabilidad del lote 1 de procaína inyectable en condiciones
a largo plazo.
Número de lote: XXXXXX1
CONDICIONES DE ALMACENAMIENTO ESTABILIDAD A LARGO PLAZO
25 °C ± 2°C / Humedad ambiente
Especificaciones inicial 3 meses 6 meses 9 meses
Descripción Cumple Cumple Cumple Cumple Cumple
pH Entre: 3.0 – 5.5 5.27 5.27 5.27 5.25
Prueba de
identificación B
Positivo :Solución
color rojo escarlata Cumple Cumple Cumple Cumple
Control de Volumen 5 ml – 5.2 ml 5 5 5 5
Valoración 95- 105% 100.889 101.062 101.090 101.035
Pirógenos
No debe exceder de
1.4 °C o 0.6 °C
individual: Cumple
Ningún conejo
mostró aumento
de temperatura
Ningún conejo
mostró aumento de
temperatura
Ningún conejo
mostró aumento de
temperatura
Ningún conejo
mostró aumento de
temperatura
Pruebas de
seguridad
No debe ocurrir
ninguna muerte en un
periodo de 72h
No fue reportada
ninguna muerte de
ratón en 72 hrs
No fue reportada
ninguna muerte de
ratón en 72 hrs
No fue reportada
ninguna muerte de
ratón en 72 hrs
No fue reportada
ninguna muerte de
ratón en 72 hrs
Esterilidad Sin crecimiento a los
14 días de incubación
No se presentó
crecimiento
No se presentó
crecimiento
No se presentó
crecimiento
No se presentó
crecimiento
Partículas extrañas
en soluciones
inyectables
No se observa
ninguna partícula
extraña
No se observa
ninguna partícula
extraña
No se observa
ninguna partícula
extraña
No se observa
ninguna partícula
extraña
No se observa
ninguna partícula
extraña
Fecha
20-feb-12 21-may-12 20-ago-12 20-nov-12
El lote 1 para procaína inyectable se muestra estable para los primeros nueve
meses de la estabilidad a largo plazo. Como comprobación más visual, se
realizaron los gráficos de control de los parámetros más significativos de la
estabilidad: pH (figura 5) y % de valoración (figura 6):
45
Figura 5. Estabilidad a largo plazo de procaína inyectable para el pH en el lote 1.
Se muestra de manera gráfica la estabilidad del pH de la procaína para la estabilidad a
largo plazo a distintos tiempos de análisis: inicial, 3 meses, 6 meses y 9 meses,
graficando 4 series distintas identificadas como: Serie1= valor obtenido del
conductímetro medidor de pH; Serie2= valor promedio de pH; Serie3= Limite de
especificación inferior; Serie4= Límite de especificación superior.
Figura 6. Estabilidad a largo plazo de procaína inyectable para la valoración en el
lote 1. Se muestra de manera gráfica la estabilidad del %valoración de la procaína
para la estabilidad a largo plazo a distintos tiempos de análisis: inicial, 3 meses, 6
meses y 9 meses, graficando 4 series distintas identificadas como: Serie1= Valor
obtenido del % de valoración; Serie2= Valor promedio del % de valoración; Serie3=
Límite de especificación inferior; Serie4= Límite de especificación superior.
5.27 5.27 5.27 5.25
2
2.5
3
3.5
4
4.5
5
5.5
6
inicial mes 3 mes 6 mes 9
pH
Tiempo (meses)
Estabilidad a largo plazo de Procaína para el pH en el lote 1
Series1
Series2
Series3
Series4
100.899 101.062 101.090 101.035
90.000
95.000
100.000
105.000
110.000
inicial mes 3 mes 6 mes 9
Val
ora
ció
n (
%)
Tiempo (mese)
Estabilidad a largo plazo de Procaína para la valoración en el lote 1
Series1
Series2
Series3
Series4
46
Como se puede observar en las gráficas anteriores, el lote 1 para procaína
inyectable. Es declarado como estable ya que sus valores quedan dentro de los
límites de especificación y no tienen grandes variaciones entre dato y dato.
Tabla 19. Reporte de estabilidades a largo plazo del lote 2. Se muestran los
resultados obtenidos de las pruebas a tiempos distintos: inicial, 3meses, 6 meses y 9
meses, para el estudio de estabilidad del lote 2 de procaína inyectable en condiciones
a largo plazo.
Número de lote: XXXXXX2
CONDICIONES DE ALMACENAMIENTO ESTABILIDAD A LARGO PLAZO
25 °C ± 2°C / Humedad ambiente
Especificaciones inicial 3 meses 6 meses 9 meses
Descripción Cumple Cumple Cumple Cumple Cumple
pH Entre: 3.0 – 5.5 5.27 5.27 5.26 5.25
Prueba de
identificación B
Positivo :Solución
color rojo escarlata Cumple Cumple Cumple Cumple
Control de Volumen 5 ml – 5.2 ml 5 5 5 5
Valoración 95- 105% 101.171 101.253 101.743 101.308
Pirógenos
No debe exceder de
1.4 °C o 0.6 °C
individual: Cumple
Ningún conejo
mostró aumento
de temperatura
Ningún conejo
mostró aumento de
temperatura
Ningún conejo
mostró aumento de
temperatura
Ningún conejo
mostró aumento de
temperatura
Pruebas de
seguridad
No debe ocurrir
ninguna muerte en un
periodo de 72h
No fue reportada
ninguna muerte de
ratón en 72 hrs
No fue reportada
ninguna muerte de
ratón en 72 hrs
No fue reportada
ninguna muerte de
ratón en 72 hrs
No fue reportada
ninguna muerte de
ratón en 72 hrs
Esterilidad Sin crecimiento a los
14 días de incubación
No se presentó
crecimiento
No se presentó
crecimiento
No se presentó
crecimiento
No se presentó
crecimiento
Partículas extrañas
en soluciones
inyectables
No se observa
ninguna partícula
extraña
No se observa
ninguna partícula
extraña
No se observa
ninguna partícula
extraña
No se observa
ninguna partícula
extraña
No se observa
ninguna partícula
extraña
Fecha
20-feb-12 21-may-12 20-ago-12 20-nov-12
El lote 2 para procaína inyectable se muestra estable para los primeros nueve
meses de la estabilidad a largo plazo. Como comprobación más visual, se
realizaron los gráficos de control de los parámetros más significativos de la
estabilidad: pH (figura 7) y % de valoración (figura 8):
47
Figura 7. Estabilidad a largo plazo de procaína inyectable para el pH en el lote 2.
Se muestra de manera gráfica la estabilidad del pH de la procaína para la estabilidad a
largo plazo a distintos tiempos de análisis: inicial, 3 meses, 6 meses y 9 meses,
graficando 4 series distintas identificadas como: Serie1= valor obtenido del
conductímetro medidor de pH; Serie2= valor promedio de pH; Serie3= Limite de
especificación inferior; Serie4= Límite de especificación superior.
Figura 8. Estabilidad a largo plazo de procaína inyectable para la valoración en el
lote 2. Se muestra de manera gráfica la estabilidad del %valoración de la procaína
para la estabilidad a largo plazo a distintos tiempos de análisis: inicial, 3 meses, 6
meses y 9 meses, graficando 4 series distintas identificadas como: Serie1= Valor
obtenido del % de valoración; Serie2= Valor promedio del % de valoración; Serie3=
Límite de especificación inferior; Serie4= Límite de especificación superior.
5.27 5.27 5.26 5.26
2
3
4
5
6
inicial mes 3 mes 6 mes 9
pH
Tiempo (meses)
Estabilidad a largo plazo de Procaína para el pH en el lote 2
Series1
Series2
Series3
Series4
101.171 101.253 101.743 101.308
90.000
95.000
100.000
105.000
110.000
inicial mes 3 mes 6 mes 9
Va
lora
ció
n (
%)
Tiempo (meses)
Estabilidad a largo plazo de Procaína para la valoración en el lote 2
Series1
Series2
Series3
Series4
48
Se observa en las gráficas anteriores (figura 7 y 8), el lote 2 para procaína
inyectable. Es declarado como estable ya que sus valores quedan dentro de los
límites de especificación y no tienen grandes variaciones entre dato y dato.
Tabla 20. Reporte de estabilidades a largo plazo del lote 3. Se muestran los
resultados obtenidos de las pruebas a tiempos distintos: inicial, 3meses, 6 meses y 9
meses, para el estudio de estabilidad del lote 3 de procaína inyectable en condiciones
a largo plazo.
Número de lote: XXXXXX3
CONDICIONES DE ALMACENAMIENTO ESTABILIDAD A LARGO PLAZO
25 °C ± 2°C / Humedad ambiente
Especificaciones inicial 3 meses 6 meses 9 meses
Descripción Cumple Cumple Cumple Cumple Cumple
pH Entre: 3.0 – 5.5 5.27 5.17 5.25 5.25
Prueba de
identificación B
Positivo :Solución
color rojo escarlata Cumple Cumple Cumple Cumple
Control de Volumen 5 ml – 5.2 ml 5 5 5 5
Valoración 95- 105% 100.681 101.253 102.234 101.743
Pirógenos
No debe exceder de
1.4 °C o 0.6 °C
individual: Cumple
Ningún conejo
mostró aumento
de temperatura
Ningún conejo
mostró aumento de
temperatura
Ningún conejo
mostró aumento de
temperatura
Ningún conejo
mostró aumento de
temperatura
Pruebas de
seguridad
No debe ocurrir
ninguna muerte en un
periodo de 72h
No fue reportada
ninguna muerte de
ratón en 72 hrs
No fue reportada
ninguna muerte de
ratón en 72 hrs
No fue reportada
ninguna muerte de
ratón en 72 hrs
No fue reportada
ninguna muerte de
ratón en 72 hrs
Esterilidad Sin crecimiento a los
14 días de incubación
No se presentó
crecimiento
No se presentó
crecimiento
No se presentó
crecimiento
No se presentó
crecimiento
Partículas extrañas
en soluciones
inyectables
No se observa
ninguna partícula
extraña
No se observa
ninguna partícula
extraña
No se observa
ninguna partícula
extraña
No se observa
ninguna partícula
extraña
No se observa
ninguna partícula
extraña
Fecha
20-feb-12 21-may-12 20-ago-12 20-nov-12
El lote 3 para procaína inyectable se muestra estable para los primeros nueve
meses de la estabilidad a largo plazo. Como comprobación más visual, se
realizaron los gráficos de control de los parámetros más significativos de la
estabilidad: pH (figura 9) y % de valoración (figura 10):
49
Figura 9. Estabilidad a largo plazo de procaína inyectable para el pH en el lote 3. Se
muestra de manera gráfica la estabilidad del pH de la procaína para la estabilidad a largo
plazo a distintos tiempos de análisis: inicial, 3 meses, 6 meses y 9 meses, graficando 4
series distintas identificadas como: Serie1= valor obtenido del conductímetro medidor de
pH; Serie2= valor promedio de pH; Serie3= Limite de especificación inferior; Serie4=
Límite de especificación superior.
Figura 10. Estabilidad a largo plazo de procaína inyectable para la valoración en el
lote 3. Se muestra de manera gráfica la estabilidad del %valoración de la procaína para la
estabilidad a largo plazo a distintos tiempos de análisis: inicial, 3 meses, 6 meses y 9
meses, graficando 4 series distintas identificadas como: Serie1= Valor obtenido del % de
valoración; Serie2= Valor promedio del % de valoración; Serie3= Límite de especificación
inferior; Serie4= Límite de especificación superior.
5.27 5.17 5.25 5.25
5.235 5.235 5.235 5.235
2
3
4
5
6
inicial mes 3 mes 6 mes 9
pH
Tiempo (meses)
Estabilidad a largo plazo de Procaína para el pH en el lote 3
Series1
Series2
Series3
Series4
100.681 101.253 102.234 101.743
90.000
95.000
100.000
105.000
110.000
inicial mes 3 mes 6 mes 9
Val
ora
ció
n (%
)
Tiempo (meses)
Estabilidad a largo plazo de Procaína para el pH en el lote 3
Series1
Series2
Series3
Series4
50
Se observa en las gráficas anteriores (figura 9 y 10), el lote 3 para procaína
inyectable. Es declarado como estable ya que sus valores quedan dentro de los
límites de especificación y no tienen grandes variaciones entre dato y dato.
Las estabilidades a largo plazo con fines de éste trabajo se reportaron hasta el
9º mes, ya que por motivos de tiempo no se pudo puede reportar en el presente
escrito los 2 años de estabilidad que deberían ser, sin embargo se reportan las
estabilidades aceleradas concluidas.
Es conveniente saber que las estabilidades a seis meses aceleradas,
corresponderían a lo que son 4 años en condiciones a largo plazo por lo que es
posible realizar este tipo de aseveraciones acerca de la estabilidad del
medicamento.
Las estabilidades aceleradas para los lotes 1,2 y 3 se muestran a continuación
en las tablas 21, 24 y 27 respectivamente.
A continuación, se muestran los resultados plasmados en el reporte de
estabilidades aceleradas para el lote 1 de Procaína inyectable:
51
Tabla 21. Reporte de estabilidades aceleradas del lote 1. Se muestran los
resultados obtenidos de las pruebas a tiempos distintos: inicial, 1mes, 3 meses y 6
meses, para el estudio de estabilidad del lote 1 de procaína inyectable en condiciones
aceleradas.
Número de lote: XXXXXX1 CONDICIONES DE ALMACENAMIENTO
ESTABILIDAD ACELERADA
40°C ± 2°C/ Humedad
ambiente.
Especificaciones Inicial 1 mes 3 meses 6 meses
Descripción Cumple Cumple Cumple Cumple Cumple
pH Entre: 3.0 – 5.5 5.17 5.17 5.18 4.94
Prueba de
identificación
B
Positivo :Solución
color rojo
escarlata Cumple Cumple Cumple Cumple
Control de
Volumen 5 ml – 5.2 ml 5 5 5 5
Valoración 95- 105% 100.899 100.572 101.825 101.634
Pirógenos
No debe exceder
de 1.4 °C o 0.6 °C
individual: Cumple
Ningún conejo
mostró
aumento de
temperatura
Ningún conejo
mostró
aumento de
temperatura
Ningún conejo
mostró
aumento de
temperatura
Ningún conejo
mostró
aumento de
temperatura
Pruebas de
seguridad
No debe ocurrir
ninguna muerte
en un periodo de
72h: Cumple
No fue
reportada
ninguna muerte
de ratón en 72
hrs.
No fue
reportada
ninguna muerte
de ratón en 72
hrs.
No fue
reportada
ninguna muerte
de ratón en 72
hrs.
No fue
reportada
ninguna muerte
de ratón en 72
hrs
Esterilidad
Sin crecimiento a
los 14 días de
incubación:
Cumple
No se presentó
crecimiento
No se presentó
crecimiento
No se presentó
crecimiento
No se presentó
crecimiento
Partículas
extrañas en
soluciones
inyectables
No se observa
ninguna partícula
extraña
No se observa
ninguna partícula
extraña
No se observa
ninguna partícula
extraña
No se observa
ninguna partícula
extraña
No se observa
ninguna partícula
extraña
Fecha 15-feb-12 15-mar-12 15-may-12 15-ago-12
El lote 1 para procaína inyectable se muestra estable para los 6 meses de
estabilidad acelerada, resaltando una variación en el pH del sexto mes, más
adelante se abordará sobre este tema. Como comprobación más visual, se
52
realizaron los gráficos de control de los parámetros más significativos de la
estabilidad: pH (figura 11) y % de valoración (figura 12):
Figura 11. Estabilidad acelerada de procaína inyectable para el pH en el lote 1. Se
muestra de manera gráfica la estabilidad del pH de la procaína para la estabilidad
acelerada a distintos tiempos de análisis: inicial, 1 mes, 3 meses y 6 meses, graficando 4
series distintas identificadas como: Serie1= valor obtenido del conductímetro medidor de
pH; Serie2= valor promedio de pH; Serie3= Limite de especificación inferior; Serie4=
Límite de especificación superior.
Figura 12. Estabilidad acelerada de procaína inyectable para la valoración en el lote
1. Se muestra de manera gráfica la estabilidad del %valoración de la procaína para la
estabilidad acelerada a distintos tiempos de análisis: inicial, 1 mes, 3 meses y 6 meses,
5.17 5.17 5.18 4.94
2
3
4
5
6
inicial mes 1 mes 3 mes 6
pH
Tiempo (meses)
Estabilidad acelerada de Procaína para el pH en el lote 1
Series1
Series2
Series3
Series4
100.899 100.572 101.825 101.634
90.000
95.000
100.000
105.000
110.000
inicial mes 1 mes 3 mes 6
Val
ora
ció
n (%
)
Teimpo (meses)
Estabilidad acelerada de Procaína para la valoración en el lote 1
Series1
Series2
Series3
Series4
53
graficando 4 series distintas identificadas como: Serie1= Valor obtenido del % de
valoración; Serie2= Valor promedio del % de valoración; Serie3= Límite de especificación
inferior; Serie4= Límite de especificación superior.
Se observa en las gráficas anteriores (figura 11 y 12), el lote 1 para procaína
inyectable. Aun no puede ser declarado como estable ya que sus valores quedan
dentro de los límites de especificación y no tienen grandes variaciones entre dato
y dato a excepción del pH en el sexto mes, por lo que se procede a realizar un
análisis extraordinario para corroborar que el medicamento en el lote 1 sigue
siendo estable en condiciones aceleradas.
Se realizó una análisis del coeficiente de variación de los datos de pH y valoración
en condiciones aceleradas (tabla 22 y 23 respectivamente) en donde se
demuestra que el porcentaje de variación para los parámetros antes mencionados
no es mayor a 3%.
Tabla 22. Coeficiente de variación de pH en condiciones aceleradas para el lote 1.
Se muestran los parámetros sumatoria de “y” (Ʃy , sumatoria de “y” cuadrada (Ʃy2),
desviación estándar (S) y coeficiente de variación (CV) para los valores resultantes de los
análisis de pH en los meses inicial, 1, 3 y 6 para el lote 1 de Procaína inyectable
Parámetro Resultado
Ʃy= 20.46
Ʃy2= 104.693
S= 0.117
CV= 2.283%
54
Tabla 23. Coeficiente de variación de % de valoración en condiciones aceleradas
para el lote 1. Se muestran los parámetros sumatoria de “y” (Ʃy , sumatoria de “y”
cuadrada (Ʃy2), desviación estándar (S) y coeficiente de variación (CV) para los valores
resultantes de los análisis de % de valoración en los meses inicial, 1, 3 y 6 para el lote 1
de Procaína inyectable.
Parámetro Resultado
Ʃy= 404.931
Ʃy2= 40993.245
S= 0.595
CV= 0.587%
Quedando demostrado que el coeficiente de variación no es mayor al 3% para los
datos de pH y valoración se procede a declarar al medicamento, Procaína
inyectable, como estable tras 6 meses en condiciones aceleradas.
A continuación, se muestran los resultados plasmados en el reporte de
estabilidades aceleradas para el lote 2 de Procaína inyectable:
55
Tabla 24. Reporte de estabilidades aceleradas del lote 2. Se muestran los
resultados obtenidos de las pruebas a tiempos distintos: inicial, 1mes, 3 meses y 6
meses, para el estudio de estabilidad del lote 2 de procaína inyectable en condiciones
aceleradas.
Número de lote: XXXXXX2 CONDICIONES DE ALMACENAMIENTO
ESTABILIDAD ACELERADA
40°C ± 2°C/ Humedad
ambiente.
Especificaciones Inicial 1 mes 3 meses 6 meses
Descripción Cumple Cumple Cumple Cumple Cumple
pH Entre: 3.0 – 5.5 5.17 5.17 5.17 4.89
Prueba de
identificación
B
Positivo :Solución
color rojo
escarlata Cumple Cumple Cumple Cumple
Control de
Volumen 5 ml – 5.2 ml 5 5 5 5
Valoración 95- 105% 101.171 100.790 101.171 101.525
Pirógenos
No debe exceder
de 1.4 °C o 0.6 °C
individual: Cumple
Ningún conejo
mostró
aumento de
temperatura
Ningún conejo
mostró
aumento de
temperatura
Ningún conejo
mostró
aumento de
temperatura
Ningún conejo
mostró
aumento de
temperatura
Pruebas de
seguridad
No debe ocurrir
ninguna muerte
en un periodo de
72h: Cumple
No fue
reportada
ninguna muerte
de ratón en 72
hrs.
No fue
reportada
ninguna muerte
de ratón en 72
hrs.
No fue
reportada
ninguna muerte
de ratón en 72
hrs.
No fue
reportada
ninguna muerte
de ratón en 72
hrs
Esterilidad
Sin crecimiento a
los 14 días de
incubación:
Cumple
No se presentó
crecimiento
No se presentó
crecimiento
No se presentó
crecimiento
No se presentó
crecimiento
Partículas
extrañas en
soluciones
inyectables
No se observa
ninguna partícula
extraña
No se observa
ninguna partícula
extraña
No se observa
ninguna partícula
extraña
No se observa
ninguna partícula
extraña
No se observa
ninguna partícula
extraña
Fecha 15-feb-12 15-mar-12 15-may-12 15-ago-12
El lote 2 para Procaína inyectable se muestra estable para los 6 meses de
estabilidad acelerada, resaltando una variación en el pH del sexto mes, más
adelante se abordará sobre este tema. Como comprobación más visual, se
56
realizaron los gráficos de control de los parámetros más significativos de la
estabilidad: pH (figura 13) y % de valoración (figura 14):
Figura 13. Estabilidad acelerada de procaína inyectable para el pH en el lote 2. Se
muestra de manera gráfica la estabilidad del pH de la procaína para la estabilidad
acelerada a distintos tiempos de análisis: inicial, 1 mes, 3 meses y 6 meses, graficando 4
series distintas identificadas como: Serie1= valor obtenido del conductímetro medidor de
pH; Serie2= valor promedio de pH; Serie3= Limite de especificación inferior; Serie4=
Límite de especificación superior.
Figura 14. Estabilidad acelerada de procaína inyectable para la valoración en el lote
2. Se muestra de manera gráfica la estabilidad del %valoración de la procaína para la
estabilidad acelerada a distintos tiempos de análisis: inicial, 1 mes, 3 meses y 6 meses,
graficando 4 series distintas identificadas como: Serie1= Valor obtenido del % de
5.17 5.17 5.17 4.89
2
3
4
5
6
inicial mes 1 mes 3 mes 6
pH
Tiempo (meses)
Estabilidad acelerada de Procaína para el pH en el lote 2
Series1
Series2
Series3
Series4
101.171 100.790 101.171 101.525
90.000
95.000
100.000
105.000
110.000
inicial mes 1 mes 3 mes 6
Val
ora
ció
n (%
)
Tiempo (meses)
Estabilidad acelerada de Procaína para la valoración en el lote 2
Series1
Series2
Series3
Series4
57
valoración; Serie2= Valor promedio del % de valoración; Serie3= Límite de especificación
inferior; Serie4= Límite de especificación superior.
Es posible observar en las gráficas anteriores (figura 13 y 14), el lote 2 para
procaína inyectable. Es declarado como estable ya que sus valores quedan dentro
de los límites de especificación y no tienen grandes variaciones entre dato y dato.
Se observa en las gráficas anteriores (figura 13 y 14), el lote 2 para Procaína
inyectable. Aun no puede ser declarado como estable ya que sus valores quedan
dentro de los límites de especificación y no tienen grandes variaciones entre dato
y dato a excepción del pH en el sexto mes, por lo que se procede a realizar un
análisis extraordinario para corroborar que el medicamento en el lote 2 sigue
siendo estable en condiciones aceleradas.
Se realizó una análisis del coeficiente de variación de los datos de pH y valoración
en condiciones aceleradas (tabla 25 y 26 respectivamente) en donde se
demuestra que el porcentaje de variación para los parámetros antes mencionados
no es mayor a 3%.
Tabla 25. Coeficiente de variación de pH en condiciones aceleradas para el lote 2.
Se muestran los parámetros sumatoria de “y” (Ʃy , sumatoria de “y” cuadrada (Ʃy2),
desviación estándar (S) y coeficiente de variación (CV) para los valores resultantes de los
análisis de pH en los meses inicial, 1, 3 y 6 para el lote 2 de Procaína inyectable
Parámetro Resultado
Ʃy= 20.400
Ʃy2= 104.099
S= 0.140
CV= 2.745%
58
Tabla 26. Coeficiente de variación de % de valoración en condiciones aceleradas
para el lote 2. Se muestran los parámetros sumatoria de “y” (Ʃy , sumatoria de “y”
cuadrada (Ʃy2), desviación estándar (S) y coeficiente de variación (CV) para los valores
resultantes de los análisis de % de valoración en los meses inicial, 1, 3 y 6 para el lote 2
de Procaína inyectable.
Parámetro Resultado
Ʃy= 404.931
Ʃy2= 40993.245
S= 0.595
CV= 0.587%
Quedando demostrado que el coeficiente de variación no es mayor al 3% para los
datos de pH y valoración se procede a declarar al medicamento, Procaína
inyectable, como estable tras 6 meses en condiciones aceleradas.
A continuación, se muestran los resultados plasmados en el reporte de
estabilidades aceleradas para el lote 3 de Procaína inyectable:
59
Tabla 27. Reporte de estabilidades aceleradas del lote 3. Se muestran los resultados
obtenidos de las pruebas a tiempos distintos: inicial, 1mes, 3 meses y 6 meses, para el
estudio de estabilidad del lote 3 de procaína inyectable en condiciones aceleradas.
Número de lote: XXXXXX3 CONDICIONES DE ALMACENAMIENTO
ESTABILIDAD ACELERADA
40°C ± 2°C/ Humedad
ambiente.
Especificaciones Inicial 1 mes 3 meses 6 meses
Descripción Cumple Cumple Cumple Cumple Cumple
pH Entre: 3.0 – 5.5 5.17 5.18 5.18 4.92
Prueba de
identificación
B
Positivo :Solución
color rojo
escarlata Cumple Cumple Cumple Cumple
Control de
Volumen 5 ml – 5.2 ml 5 5 5 5
Valoración 95- 105% 100.681 100.953 101.852 101.308
Pirógenos
No debe exceder
de 1.4 °C o 0.6 °C
individual: Cumple
Ningún conejo
mostró
aumento de
temperatura
Ningún conejo
mostró
aumento de
temperatura
Ningún conejo
mostró
aumento de
temperatura
Ningún conejo
mostró
aumento de
temperatura
Pruebas de
seguridad
No debe ocurrir
ninguna muerte
en un periodo de
72h: Cumple
No fue
reportada
ninguna muerte
de ratón en 72
hrs.
No fue
reportada
ninguna muerte
de ratón en 72
hrs.
No fue
reportada
ninguna muerte
de ratón en 72
hrs.
No fue
reportada
ninguna muerte
de ratón en 72
hrs
Esterilidad
Sin crecimiento a
los 14 días de
incubación:
Cumple
No se presentó
crecimiento
No se presentó
crecimiento
No se presentó
crecimiento
No se presentó
crecimiento
Partículas
extrañas en
soluciones
inyectables
No se observa
ninguna partícula
extraña
No se observa
ninguna partícula
extraña
No se observa
ninguna partícula
extraña
No se observa
ninguna partícula
extraña
No se observa
ninguna partícula
extraña
Fecha 15-feb-12 15-mar-12 15-may-12 15-ago-12
60
Figura 15. Estabilidad acelerada de procaína inyectable para el pH en el lote 3. Se
muestra de manera gráfica la estabilidad del pH de la procaína para la estabilidad
acelerada a distintos tiempos de análisis: inicial, 1 mes, 3 meses y 6 meses, graficando 4
series distintas identificadas como: Serie1= valor obtenido del conductímetro medidor de
pH; Serie2= valor promedio de pH; Serie3= Limite de especificación inferior; Serie4=
Límite de especificación superior.
Figura 16. Estabilidad acelerada de procaína inyectable para la valoración en el lote
3. Se muestra de manera gráfica la estabilidad del %valoración de la procaína para la
estabilidad acelerada a distintos tiempos de análisis: inicial, 1 mes, 3 meses y 6 meses,
graficando 4 series distintas identificadas como: Serie1= Valor obtenido del % de
valoración; Serie2= Valor promedio del % de valoración; Serie3= Límite de especificación
inferior; Serie4= Límite de especificación superior.
100.681 100.953 101.852 101.308
90.000
95.000
100.000
105.000
110.000
inicial mes 1 mes 3 mes 6
Val
ora
ció
n (%
)
Tiempo (meses)
Estabilidad acelerada de Procaína para la valoración en el lote 3
Series1
Series2
Series3
Series4
5.17 5.18 5.18 4.92
2
3
4
5
6
inicial mes 1 mes 3 mes 6
pH
Tiempo (meses)
Estabilidad acelerada de Procaína para el pH en el lote 3
Series1
Series2
Series3
Series4
61
Se observa en las gráficas anteriores (figura 15 y 16), el lote 3 para Procaína
inyectable. Aun no puede ser declarado como estable ya que sus valores quedan
dentro de los límites de especificación y no tienen grandes variaciones entre dato
y dato a excepción del pH en el sexto mes, por lo que se procede a realizar un
análisis extraordinario para corroborar que el medicamento en el lote 3 sigue
siendo estable en condiciones aceleradas.
Se realizó una análisis del coeficiente de variación de los datos de pH y valoración
en condiciones aceleradas (tabla 28 y 29 respectivamente) en donde se
demuestra que el porcentaje de variación para los parámetros antes mencionados
no es mayor a 3%.
Tabla 28. Coeficiente de variación de pH en condiciones aceleradas para el lote 3.
Se muestran los parámetros sumatoria de “y” (Ʃy , sumatoria de “y” cuadrada (Ʃy2),
desviación estándar (S) y coeficiente de variación (CV) para los valores resultantes de los
análisis de pH en los meses inicial, 1, 3 y 6 para el lote 3 de Procaína inyectable
Parámetro Resultado
Ʃy= 20.400
Ʃy2= 104.099
S= 0.140
CV= 2.745%
62
Tabla 29. Coeficiente de variación de % de valoración en condiciones aceleradas
para el lote 3. Se muestran los parámetros sumatoria de “y” (Ʃy , sumatoria de “y”
cuadrada (Ʃy2), desviación estándar (S) y coeficiente de variación (CV) para los valores
resultantes de los análisis de % de valoración en los meses inicial, 1, 3 y 6 para el lote 3
de Procaína inyectable.
Parámetro Resultado
Ʃy= 404.931
Ʃy2= 40993.245
S= 0.595
CV= 0.587%
Quedando demostrado que el coeficiente de variación no es mayor al 3% para los
datos de pH y valoración se procede a declarar al medicamento, Procaína
inyectable, como estable tras 6 meses en condiciones aceleradas.
En el 6to mes de las estabilidades aceleradas se observa una disminución de pH
para los tres lotes, pero no se observa ninguna disminución en el porcentaje de
valoración, por lo que la disminución del pH no es debida a posibles productos de
degradación ni tampoco a contaminación microbiológica ya que el envase es una
ampolleta de vidrio que se encuentra perfectamente sellada y se puede corroborar
con los certificados de las pruebas microbiológicas realizadas para procaína en
estabilidad acelerada para el 6to mes, en donde nos dice que cumple con las
especificaciones establecidas estando libre de crecimiento de microorganismos.
Por lo tanto se concluye que la disminución de pH se puede deber a lo siguiente:
La procaína está compuesta por dos sustancias que son el ácido para-amino-
benzoico y el dietil amino etanol, las cuales tienen diferentes valores de pka; la
procaína tiene un valor de pka de 8.9 aproximadamente. Lo cierto es que la
temperatura influye en muchas de las propiedades fisicoquímicas como lo son la
viscosidad, la densidad, el pH y por consiguiente también el pka. Al aumentar la
temperatura de la solución el pka cambia ocasionando un cambio también en el
63
pH, en este caso se hace ligeramente más ácida la solución; sin embargo, aun con
la disminución del pH que se observa finalmente en la gráfica de pH en
condiciones aceleradas para el 6to mes, el producto de procaína se considera
estable ya que el coeficiente de variación de los datos es menos al 3% y no sale
de rango de aceptación de ninguno de los valores estadísticos evaluados para
cada gráfica y cada serie de datos.
Se realizaron tratamiento de datos a las estabilidades aceleradas para el pH ya
que el medicamento se nombró como estable en estas condiciones, por ello, es
importante saber que para que sea aceptado un medicamento como estable
deberá cumplir con todos sus valores dentro de los rangos especificados y
además deberá tener un valor del coeficiente de variación de sus datos menor al 3
por ciento (C.V. < 3%). No es necesario realizarlo en las estabilidades a largo
plazo ya que no se necesita comprobar que no hay grandes variaciones entre el
cada dato, pero si es de importancia realizar éste tratamiento de datos a las
estabilidades aceleradas, ya que en el sexto mes, los tres lotes 1, 2 y 3 muestran
variaciones en el valor de pH.
5.4 Integración del dossier para el medicamento procaína inyectable.
Se concluyó la elaboración del dossier de Procaína inyectable mostrando en el
siguiente check list,(tabla 30) los documentos integrados y el cumplimiento de
ellos. Como ya se había mencionado anteriormente, resta únicamente realizar los
estudios de estabilidad a largo plazo para los meses 12, 18 y 24, ya que el
presente trabajo se realizó una vez concluidos los 9 meses de estabilidad.
64
Tabla 30. Check list de documentos integrados en el dossier. Muestra los
documentos que deberán de quedar integrados en el dossier y el estado en el que se
encuentra el documento como en proceso, concluido y pendiente.
Documento Estado del documento
Licencia sanitaria del establecimiento Concluido
Aviso del responsable sanitario Concluido
Certificados de GMP Concluido
Carta de representación legalizada Concluido
Comprobante de pago del registro sanitario Pendiente
Monografía de Procaína Concluido
Fórmula cuali-cuantitativa Concluido
Técnicas de análisis de materias primas Concluido
Técnicas de análisis de producto terminado Concluido
Protocolo de validación del método analítico para
Procaína inyectable Concluido
Reporte de validación del método analítico para
Procaína inyectable Concluido
Espectrogramas de Procaína (std y pt) para el reporte
de validación Concluido
Hojas de especificación de materias primas y
productos terminados Concluido
Certificados de materia prima y producto terminado Concluido
Protocolo de estabilidad acelerada y a largo plazo
para Procaína inyectable Concluido
Reporte de estabilidad acelerada y a largo plazo para
Procaína inyectable En proceso
Espectrogramas de Procaína (std y pt) para el reporte
de estabilidad En proceso
Certificados de ensayos microbiológicos en
condiciones aceleradas Concluido
Certificados de ensayos microbiológicos en En proceso
65
condiciones a largo plazo
Resumen de diagrama de proceso Concluido
Diagrama de flujo de proceso Concluido
Proyecto marbete Concluido
Instructivo Concluido
Descripción del envase primario y secundario Concluido
Hojas de especificación de material de envase Concluido
Certificados de material de envase Concluido
No se puede realizar el pago al banco hasta que se tenga el dossier terminado o
listo para someterlo a evaluación por la COFEPRIS, por esta razón ese
documento no está integrado en el dossier.
El reporte de estabilidades y los espectrogramas están en proceso ya que el
presente trabajo cubre un tiempo de 9 meses de la estabilidad acelerada, hasta
que no se tengan los dos años de estabilidad a largo plazo analizados no se
puede someter dicho medicamento para su evaluación ante la COFEPRIS ya que
de lo contrario será rechazada la petición de registro sanitario por incumplimiento
de documentación.
El mismo caso ocurre con los certificados microbiológicos para Procaína ya que se
realizan al mismo tiempo que los ensayos y quedan pendientes los meses 12, 18 y
24 meses de estabilidad a largo plazo.
Al mes 9 de estabilidad acelerada se cuentan con los documentos mencionados
en el check list. El dossier se mantiene en proceso hasta su finalización en el
departamento de validación de métodos analíticos, una vez que se concluye la
integración del mismo (estabilidades a largo plazo faltantes), se somete a una
revisión interna por el departamento de asuntos regulatorios que a su vez este
mismo departamento es el que se encarga de someter el dossier a evaluación en
las oficinas de la COFEPRIS. Generalmente la evaluación del dossier termina en
66
un periodo de 180 días hábiles y es evaluado por tres dictaminadores distintos, un
químico un médico y un legal para cumplir con las diversas áreas que cubren los
documentos integrados en el dossier, el área técnica es evaluada por el químico,
el área médica es evaluada por el médico y el área legal es evaluada por el
dictaminador legal.
6 CONCLUSIONES
Se logró la elaboración de un listado de documentos necesarios para la
integración de un dossier más completo y de mayor claridad de los ya existentes.
Se obtuvieron los protocolos de la técnica de análisis, validación de método y
estabilidades aceleradas y a largo plazo.
Se realizaron los reportes de validación concluida declarando el método como
preciso, lineal, exacto, repetible, estable, tolerante y específico, ya que por
definición un método que el lineal y exacto, también lo es específico.
Se realizó el reporte de estabilidad acelerada concluidos los 6 meses bajo
condiciones de 40 °C/ Humedad ambiente. Procaína inyectable resultó estable en
las condiciones antes mencionadas.
El reporte de estabilidades a largo plazo fue emitido hasta los 9 meses de análisis,
quedando pendiente su término del estudio para los tiempos de 12, 18 y 24
meses. Procaína inyectable se muestra estable para los 9 meses en condiciones
de 25 °C y humedad ambiente.
La aplicación de la técnica analítica mostro congruencia entre lote1, lote 2 y lote 3
ya que sus datos no varían entre ellos.
67
En el sexto mes de estabilidades aceleradas se obtuvo una disminución de 0.2
puntos de pH aproximadamente para los tres lotes. Después del análisis de
coeficiente de varianza para los valores obtenidos de pH, se procede a nombrar al
medicamento Procaína inyectable como, estable ya que el coeficiente de variación
no es mayor al 3 % en ninguno de los 3 lotes.
Se lograron recolectar los documentos necesarios para la integración del dossier,
restando únicamente el análisis de estabilidades a largo plazo para los tiempos de
12, 18 y 24 meses, así como sus certificados, espectrogramas y reporte de
estabilidades de dichos tiempos; por razones de confidencialidad de la empresa
no se muestran todos los documentos pero ya están integrados en el dossier.
7 SUGERENCIAS PARA ESTANCIAS FUTURAS
La organización y apoyo de los demás departamentos en la entrega de
documentos requeridos es indispensable, se sugiere mucha comunicación
con los departamentos de producción y control de calidad principalmente.
El material de laboratorio y de reactivos es muy limitado, se sugiere mayor
inversión en el laboratorio de control de calidad.
El tiempo para realizar el dossier es muy corto ya que en la industria
farmacéutica se suelen realizar estrategias para ahorrar tiempo, se sugiere
dar una capacitación referente a la integración de dossiers, para evitar
preguntas que se pudieran obviar después de una buena capacitación.
Tener buena comunicación con los superiores para aclaración de dudas.
68
8 REFERENCIAS
Colegio Nacional de Químicos Farmac uticos Biólogos A.C., (2002 . “Guía
de validación de m todos analíticos” (1era edición . M xico: Editada por el
Colegio Nacional de Químicos Farmacéuticos Biólogos México, A.C.
Convención de la Farmacopea de los Estados Unidos de América, (2006).
“Farmacopea de los Estados Unidos de Am rica 29 / Formulario Nacional”
(24 edición). Estados Unidos de América: Editado por el convenio de la
Farmacopea de los Estados Unidos de América.
Díaz, Catalina, (2012 .”Curso del dossier para el registro de medicamentos
en M xico”. M xico: Asociación Farmac utica Mexicana A.C.
Fuente consultada el 10 de Junio de 2012
http://www.decmexico.com/informacion-de-utilidad/como-hacer-
negocio/con-mexico/item/605-certificados-de-libre-venta.html
Fuente consultada el 11 de junio de 2012
2http://www.cofepris.gob.mx/AS/Paginas/Establecimientos%20y%20product
os%20biologicos/LicenciaSanitaria.aspx
Fuente consultada el 11 de junio de 2012
3http://www.cofepris.gob.mx/AS/Paginas/Establecimientos%20y%20product
os%20biologicos/AvisoResponsableSanitario.aspx
Fuente consultada el 11 de Junio de 2012
http://doctrina.vlex.com.mx/vid/carta-poder-laboral-56340021
Fuente consultada el 11 de Junio de 2012
http://www.veneregulatorios.com/menuregistroef/45/74-l5bpm
Fuente consultada el 12 de Junio de 2012
1http://www.fda.gov/Safety/Recalls/ucm2005683.htm
Fuente consultada el 12 de Junio de 2012 2http://www.fda.gov/Radiation-
EmittingProducts/MammographyQualityStandardsActandProgram/Consume
rInformation/ucm201898.htm
69
Fuente consultada el 12 de Junio de 2012
http://apps.who.int/medicinedocs/en/d/Js4961s/1.html
Fuente consultada el 12 de Marzo de 2012 1http://manuell.com/portal/
Fuente consultada el 12 de Marzo de 2012
2http://manuell.com/portal/index.php?option=com_content&view=article&id=
7&Itemid=16
Fuente consultada el 12 de Marzo de 2012
3http://manuell.com/portal/index.php?option=com_content&view=article&id=
36&Itemid=46
Fuente consultada el 12 de Marzo de 2012
4http://manuell.com/portal/index.php?option=com_content&view=article&id=
22&Itemid=36
Fuente consultada el 12 de Marzo de 2012
5http://manuell.com/portal/index.php?option=com_content&view=article&id=
21&Itemid=37
Fuente consultada el 12 de Marzo de 2012
6http://manuell.com/portal/index.php?option=com_content&view=article&id=
23&Itemid=38
Fuente consultada el 12 de Marzo de 2012
7http://manuell.com/portal/index.php?option=com_content&view=article&id=
24&Itemid=39
Fuente consultada el 13 de Abril de 2012
http://biblioteca.universia.net/html_bura/ficha/params/title/dossier-registro-
sanitario-productos-farmaceuticos-nuevos-modificaciones-registro-sanitario-
laboratorio/id/50506515.html
Fuente consultada el 14 de Marzo de 2012
https://maps.google.com.mx/maps?hl=es&ie=UTF-
8&q=laboratorios+manuell&fb=1&gl=mx&hq=laboratorios+manuell&hnear=0
x85ce0026db097507:0x54061076265ee841,Ciudad+de+M%C3%A9xico,+D
.F.&cid=0,0,8387687518681367325&ei=plSxUKwqzb6pAeGxgIgP&sqi=2&v
ed=0CHwQ_BIwAA
70
Fuente consultada el 18 de abril de 2012
http://www.elpregon.org/v2/opinion/columnas/medicina-alternativa/1165-
diferencia-entre-la-medicina-alopatica-y-la-homeopatia
Fuente consultada el 27 de Abril de 2012
1http://www.cofepris.gob.mx/AS/Paginas/Registros%20Sanitarios/Registros-
Sanitarios.aspx
Mancilla, Jacoba, (2007 “Protocolo de validación de procesos
farmacéuticos” (1era edición . M xico, D.F.: Editada por el Instituto
Politécnico Nacional.
Meza, Flory, (2009 . “Diferencia entre la medicina alopática y la
homeopatía”. M xico: Editada por El pregón.
Norma Oficial Mexicana NOM-059-SSA1-2006, Buenas Prácticas de
Fabricación para Establecimientos de la Industria Químico Farmacéutica
dedicados a la Fabricación de Medicamentos (modifica a la NOM-059-
SSA1-1993, publicada en el diario oficial de la federación el 31 de julio de
1998).
Norma Oficial Mexicana NOM-072-SSA1-1993, Etiquetado de
Medicamentos.
Norma Oficial Mexicana NOM-073-SSA1 -2005, Estabilidad de Fármacos y
Medicamentos (modifica a la NOM-073-SSA1-1993, estabilidad de
medicamentos, publicada el 3 de agosto de 1996).
Norma Oficial Mexicana NOM-137-SSA1-1995, Información Regulatoria-
Especificaciones Generales de Etiquetado que deberán ostentar los
Dispositivos Médicos, tanto de manufactura nacional como de procedencia
extranjera.
Norma Oficial Mexicana NOM-164-SSA1-1998, Buenas Prácticas de
Fabricación para Fármacos.
Oyarzún, Macarena, (2010 . “Dossier de registro sanitario para productos
farmacéuticos nuevos, y modificaciones al registro sanitario para un
laboratorio farmacéutico”. Chile: Editada por Universia.
71
United States Pharmacopeia Convention, Inc, (2000 . “The United States
Pharmacopeia 24 / The National Formulary” (19 edition . USA: Edited by
National Publishing, Philadelphia, PA.
Villafuerte, Leopoldo, (2002 . “Estabilidad de medicamentos” (1era edición .
México: Editada por el Instituto Politécnico Nacional.
72
9 ANEXOS
Anexo 1
TÉCNICA ANALÍTICA DE PROCAÍNA
TECNICA DE ANALISIS
Título: Técnica de análisis, Procaina inyec. prod. terminado
Fecha de emisión:
Fecha de revisión:
Departamento: Control de Calidad Vigente a partir de:
Actividad: Inspección y Verificación Código: XX.XX.XX.XXXX-XX
Sustituye a: Nuevo Hoja No: X de X
Elaboró:
Validación Métodos
IF. Sergio U. Soria Rodríguez
Revisó:
Producción
QFB. Guillermo Meléndez
Autorizó
Responsable Sanitario
QFB. Eduardo López
Vo.Bo.
Director General
QFB. Magalie Manuell
1.- OBJETIVOS
2.- ALCANCE
3.- RESPONSABILIDADES
4.- TÉCNICA ANALÍTICA
- DESCRIPCIÓN DEL PRODUCTO
- PRUEBAS A REALIZAR EXTRAIDAS DE LA FARMACOPÉA
5.- BIBLIOGRAFÍA
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Anexo 2
VALIDACIÓN DEL MÉTODO ANALÍTICO PARA PROCAÍNA
PROTOCOLO DE VALIDACIÓN
Título: Validación de Método analítico de PT de solución inyectable
de Procaína
Fecha de emisión:
Fecha de revisión:
Departamento: Validación de Métodos Analíticos Vigente a partir de:
Actividad: Validación Código: XX.XX.XX.XXXX-XX
Sustituye a: Nuevo Hoja No: X de X
Elaboró:
Validación Métodos
IF. Sergio Ulises Soria R.
Revisó:
Producción
QFB. Guillermo Meléndez
Autorizó
Responsable Sanitario
QFB. Eduardo López
Vo. Bo.
Director General
QFB. Magalie Manuell
1.- OBJETIVO
2.- INTRODUCCIÓN
3.- ALCANCE
4.- RESPONSABILIDADES
5.- PARÁMETROS A EVALUAR
- NUMERO DE LOTE UTILIZADO EN LA VALIDACIÓN
6.- REACTIVOS
7.- EQUIPOS
8.- SOLUCIONES
9.- MATERIALES
10.- METODOLOGÍA
11.- VALIDACIÓN
12.- BIBLIOGRAFÍA
13.- ANEXOS
74
Anexo 3
ESTABILIDADES DE PROCAÍNA A LARGO PLAZO Y ACELERADAS
PROTOCOLO DE ESTABILIDAD
Titulo: Protocolo de estabilidad acelerada y de largo plazo de
procaina inyectable
Fecha de emisión: 07/11
Fecha de revisión: 07/14
Vigente a partir de: 07/11
Departamento: Validación de Métodos Analíticos Revisión: 00
Actividad: Validación Código: 10.VM.16.1274-00
Sustituye a: Nuevo Hoja No: 74 de 7
Elaboró:
Validación de Métodos
IF. Sergio Ulises Soria R.
Revisó:
Jefe de Producción
QFB. Guillermo Meléndez
Autorizo:
Control de Calidad
QFB. Eduardo López
Vo.Bo.
Director General
QFB. Magalie Manuell
1.- OBJETIVO
2.- ALCANCE
3.- RESPONSABILIDADES
4.- DESCRIPCIÓN
5.- DESCRIPCIIÓN DE LOTES
6.- REACTIVOS
7.- EQUIPOS
8.- SOLUCIONES
9.- MATERIALES
10.- CONDICIONES DE ESTUDIO
11.- ESPECIFICACIONES
12.- BIBLIOGRAFÍA
75
Anexo 4
FÓRMULAS UTILIZADAS PARA LOS TRATAMIENTOS DE DATOS DE LOS
PARÁMETROS DE VALIDACIÓN
Formulario:
Pendiente
Desviación estándar
Ordenada al origen
Coeficiente de variación
Coeficiente de determinación
Intervalo de confianza para la media poblacional
Desviación estándar de regresión
Media aritmética del análisis inicial
Desviación estándar de la pendiente
Media aritmética del análisis de cada condición de
almacenaje
Intervalo de confianza para la pendiente
Diferencia absoluta de la media aritmética de cada
condición de almacenaje respecto de la media aritmética
del análisis inicial
Media aritmética de “x”
Desviación estándar de la ordenada al origen
Coeficiente de variación de regresión
Media aritmética de “y”
Intervalo de confianza para la ordenada al origen