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Una puesta al da de todas sus formas clnicas | 28 JUL 14 Insuficiencia suprarrenal Epidemiologa, mecanismos causales, fisiopatologa; manifestaciones clnicas, diagnstico y tratamiento. Una enfermedad que suele pasar desapercibida por largo tiempo.

Autor: Dres. Evangelia Charmandari, Nicolas C Nicolaides, George P Chrousos Lancet 2014; 383: 215267

Introduccin

La insuficiencia suprarrenal (IS) es un trastorno que puede causar la muerte, provocado por la insuficiencia suprarrenal primaria (ISP) o la enfermedad suprarrenal secundaria a la alteracin del eje hipotlamo-hipofisario. Es la manifestacin clnica de la deficiente produccin o accin de los glucocorticoides, con o sin deficiencia de mineralocorticoides y andrgenos suprarrenales.

Manifestaciones clnicas

Independientemente de la causa, la IS ha sido fatal hasta el ao1949, cuando fue sintetizado por primera vez el cortisol y se pudo comenzar a hacer el tratamiento de reemplazo de los glucocorticoides. Sin embargo, a pesar de este avance, el diagnstico y el tratamiento de los pacientes sigue siendo problemtico.

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Epidemiologa

Segn el mecanismo subyacente, la IS se clasifica en primaria, secundaria o terciaria.

La insuficiencia suprarrenal primaria (ISP) resulta de la enfermedad intrnseca de la corteza suprarrenal.

La IS central, es el conjunto de las insuficiencias secundaria y terciaria, est causada por el deterioro de la produccin o de la accin de la corticotrofina (ACTH).

La IS secundaria est causada por la enfermedad de la hipfisis que obstaculiza la liberacin de ACTH o por la incapacidad de las glndulas suprarrenales para responder a esa hormona.

La IS terciaria resulta de la alteracin hipotalmica de la sntesis o la accin de la hormona liberadora de ACTH, la vasopresina arginina o ambas, la que a su vez inhibe la secrecin de ACTH.

Hacia fines del siglo XX, la prevalencia de la ISP crnica en Europa se duplic y actualmente se estima en 4,4-4,6 casos nuevos por milln por ao. Durante la primera mitad del siglo XX, la causa ms comn de ISP fue la tuberculosis pero en la actualidad son ms comunes las enfermedades autoinmunes.

El aumento de la frecuencia de ISP en las ltimas dcadas, asociado la declinacin de la prevalencia de la tuberculosis indica que hay ms casos de IS autoinmune. En una serie de 615 pacientes con enfermedad de Addison estudiados entre 1969 y 2009, el 82% correspondi a la forma autoinmune; el 9% a casos relacionados con la tuberculosis y alrededor del 8% a otras causas. La ISP ocurre con ms frecuencia en las mujeres y puede presentarse a cualquier edad, aunque predomina entre los 30 y los 50 aos.

La frecuencia de las diversas formas de ISP en los nios difiere sustancialmente de la poblacin adulta. En los nios, son ms comunes las formas genticas. En una serie de casos de 103 nios con enfermedad de Addison, observados durante 20 aos (19812001), la causa ms frecuente fue la hiperplasia suprarrenal congnita (72%); otras alteraciones genticas eran responsables de otro 6% mientras que la enfermedad autoinmune fue diagnosticada solamente en el 13% de los casos.

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La IS secundaria es ms comn que la ISP y su prevalencia ha sido estimada en 150280 por milln de personas y afecta con ms frecuencia a las mujeres.

La edad pico en el momento del diagnstico es la sexta dcada de la vida. Una revisin sistemtica y metaanlisis de prevalencias de hipopituitarismo en pacientes adultos que recibieron irradiacin craneana por tumores no hipofisarios mostr una prevalencia puntual de cualquier grado de hipopituitarismo de 0,66 y una prevalencia de deficiencia de ACTH de 0,.22.

La causa ms comn de IS terciaria es la administracin prolongada de glucocorticoides exgenos, que conduce a la supresin prolongada de la secrecin hipotalmica de la hormona liberadora de ACTH.

Mecanismos causales

Insuficiencia suprarrenal primaria En los pases desarrollados, el 8090% de los casos de ISP estn ocasionados por la adrenalitis autoinmune, la cual puede ser aislada (40%) o formar parte del sndrome depoliendocrinopata autoinmune (SPEA) (60%).

La enfermedad de Addison autoinmune se caracteriza por la destruccin de la corteza suprarrenal por mecanismos inmunolgicos mediados por clulas. En el 85% de los pacientes con ISP idioptica se detectan anticuerpos contra el esteroide 21-hnidroxilasa pero esa deteccin es muy rara en las otras causas. Por otra parte, en la enfermedad de Addison autoinmune se han identificado otros antgenos, como el esteroide 17-hidroxilasa y la enzima de escisin de la cadena lateral del colesterol. El mismo hallazgo ocurre en la insuficiencia ovrica primaria.

Las clulas T y la inmunidad celular tambin tienen un papel importante en la patognesis de la enfermedad de Addison autoinmune y la generacin de autoanticuerpos puede ser secundaria a la destruccin tisular. Por otra parte, se han identificado varios genes que confieren susceptibilidad a la enfermedad de Addison autoinmune.

La ISP tambin puede presentarse en el contexto del sndrome de poliendocrinopata autoinmune (SPEA), cuyos tipos 1 y 2 tienen una base gentica. Los anticuerpos contra el interfern- y el interfern- son sensibles y especficos de ese sndrome; el anlisis de las mutaciones genticas confirma el diagnstico en el 95% de los casos.

El SPEA tipo 2 se caracteriza por la IS autoinmune y la enfermedad tiroidea autoinmune, con o sin diabetes tipo 1; es ms prevalente que el tipo 1. Suele

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asociarse con otras enfermedades autoinmunes, afecta ms comnmente a los hombres y generalmente se presenta en la cuarta dcada de la vida.

El SPEA tipo 4 es un sndrome raro que se caracteriza por la asociacin de la enfermedad de Addison autoinmune con uno o ms componentes menores de otras enfermedades autoinmunes (por ej., hipogonadismo, gastritis atrfica, anemia perniciosa, enfermedad celaca, miastenia grave, vitligo, alopecia e hipofisitis) pero est excluido el componente mayor del SPEA tipo 1 y 2 (candidiasis crnica, hipoparatiroidismo, enfermedad tiroidea autoinmune y diabetes tipo 1).

Existen otras causas de IS como las infecciosas, la induccin por frmacos, varias mutaciones genticas entre las que se puede mencionar a la adrenoleucodistrofia, la cual presenta trastornos neurolgicos provocados por la desmielinizacin de la sustancia blanca y las manifestaciones de la ISP, que se presentan en la infancia o la niez.

Las dos formas principales de adrenoleucodistrofia son la forma cerebral (50% de los casos; se manifiesta en la primera infancia con una rpida progresin) y la adrenomieloneuropata (35% de los casos, de comienzo en la primera infancia con lenta progresin), en la cual la desmielinizacin est restringida a la mdula espinal y los nervios perifricos. Dado que la manifestacin inicial puede ser la IS, hay que sospechar la adrenoleucodistrofia en los varones jvenes con IS.

Sndrome antifosfolpido: En ocasiones, la ISP se presenta en forma aguda como consecuencia de una hemorragia suprarrenal bilateral en pacientes con sndrome antifosfolpidos. Se caracteriza por trombosis arterial y venosa recurrente, complicaciones gestacionales y autoanticuerpos antifosfolpidos. Puede presentarse aislada o manifestarse en el contexto de trastornos del tejido conectivo o malignos.

Nios: En los nios, la causa ms comn de ISP es la hiperplasia suprarrenal congnita, un grupo de trastornos recesivos autosmicos ocasionados por la deficiencia de una de las enzimas necesarias para la sntesis del cortisol en la corteza suprarrenal. La forma ms comn es la clsica deficiencia de 21-hidroxilasa, la que se caracteriza por la poca sntesis de glucocorticoides y en muchos casos de mineralocorticoides, hiperandrogenismo suprarrenal y alteracin del desarrollo y funcionamiento de la mdula suprarrenal. Existen otras formas ms raras por deficiencia de otras hidroxilasas y enzimas (3-hidroxiesteroide deshidrogenasa o P450 xido reductasa).

Insuficiencia suprarrenal central La IS secundaria es provocada por cualquier proceso que afecte a la hipfisis e interfiera con la secrecin de ACTH. La deficiencia de ACTH puede ser aislada o estar asociada a las deficiencias de otras hormonas hipofisarias. La IS secundaria asilada puede estar causada por un proceso autoimmune, y con frecuencia se asocia a otros trastornos endocrinos autoinmunes (tiroiditis, diabetes tipo 1). La deficiencia de ACTH

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tambin puede tener su origen en mutaciones genticas.

La IS terciaria resulta de procesos que afectan al hipotlamo e interfieren la secrecin de la hormona liberadora de ACTH, la vasopresina arginina o ambas. La causa ms comn de supresin del eje hipotlamo-hipfisis-suprarrenal es la administracin prolongada de dosis elevadas de glucocorticoides. Para lograr la recuperacin total de dicho eje, en la mayora de los casos se requiere la lenta disminucin de las dosis de glucocorticoides durante 912 meses.

La IS terciaria tambin ocurre en pacientes que se han recuperado del sndrome de Cushing, ya que las concentraciones persistentemente elevadas de cortisol previas al tratamiento inhiben al eje hipotlamo-hipfisis-suprarrenal, de la misma manera que lo hacen los glucocorticosteroides exgenos.

Por ltimo, los frmacos como la mifepristona, un antagonista del receptor de glucocorticoides, los antipsicticos y los antidepresivos causan resistencia tisular, debido al deterioro de la seal de transduccin de glucocorticoides.

Fisiopatologa y presentacin clnica

La corteza suprarrenal tiene 3 zonas diferentes, las cuales secretan varias hormonas, bajo el control directo de mecanismos de retroalimentacin bien conocidos.

La aldosterona es sintetizada en la zona ms externa, la zona glomerular. Su secrecin est sobre todo regulada por el sistema renina-angiotensina y las concentraciones de potasio extracelular. Por lo tanto, no est alterada en la IS secundaria o terciaria.

La secrecin de cortisol de la zona fasciculada est principalmente regulada por la ACTH, la cual es liberada de la hipfisis anterior en respuesta a la hormona liberadora de ACTH y la vasopresina arginina. En las personas sanas, la secrecin de cortisol es pulstil y las concentraciones del cortisol circulante fluctan naturalmente en forma circadiana, con concentraciones ms elevadas a la maana (06:0008:00 horas) y ms bajas alrededor de la medianoche.

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Los andrgenos suprarrenales dehidroepiandrosterona y sulfato ster de dehidroepiandorsterona son sintetizados en la zona reticular, ms interna. La dehidroepiandrosterona y su sulfato tienen un patrn particular: estn relacionados con la edad en el perodo neonatal las concentraciones son muy elevadas y luego declinan hasta valores muy bajos durante los primeros meses de vida; posteriormente comienzan a aumentar continuamente entre los 6 y los 10 aos, lo que se denomina adrenarquia. Las concentraciones mximas de esas dos hormonas se alcanzan durante la tercera dcada de la vida; luego declinan sostenidamente desde la quinta dcada (adrenopausia) hasta que alrededor de los 70 aos disminuyen un 1020% el valor de la concentracin mxima. La disminucin del sulfato de dehidroepidandrosterona relacionada con la edad no refleja la prdida general de la secrecin adrenocortical porque las concentraciones de cortisol incluso aumentan ligeramente con la edad.

Manifestaciones clnicas

Las manifestaciones clnicas de la ISP se deben a la deficiencia de todas las hormonas adrenocorticales (aldosterona, cortisol, andrgenos); tambin pueden observarse signos de otras condiciones autoinmunes concurrentes. La mayora de los sntomas son inespecficos y pueden retrasar el diagnstico y el tratamiento.

En los nios con IS puede haber hipoglucemia y un mal control de la glucosa; en los pacientes con diabetes tipo 1 aparece la necesidad de reducir la dosis total diaria de insulina.

Un signo especfico de ISP crnica que no aparece en la ISP aguda es la hiperpigmentacin, la cual afecta sobre todo las reas de piel sujetas a presin (codos, nudillos, pliegues palmares, labios, mucosa oral). Est causada por la estimulacin de los receptores cutneos de la melanocortina-1 debido a las elevadas concentraciones de ACTH circulante.

El perodo preclnico puede durar muchos aos a partir de la deteccin de los primeros cambios metablicos, aun en presencia de ttulos elevados de autoanticuerpos especficos y concentraciones muy elevadas de ACTH.

En la IS autoinmune, la primera zona afectada por la destruccin inmunitaria suele ser la zona glomerular, quizs debido a que es ms delgada que las otras dos zonas, o porque es ms vulnerable al ataque autoinmune. Este cuadro explicara el primer perodo de la IS caracterizado por una elevada actividad de la renina plasmtica y concentraciones bajas de aldosterona, seguido por una fase de deficiencia progresiva de glucocorticoides, inicialmente con una respuesta inadecuada al estmulo estresante y luego por una fase de insuficiencia manifiesta con concentraciones bajas de cortisol basal.

Las manifestaciones clnicas de la IS secundaria o terciaria resultan solamente de la

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insuficiencia de glucocorticoides (la secrecin de aldosterona y andrgenos suprarrenales est preservada); sin embargo, tambin puede haber signos de un trastorno primario subyacente.

La hiperpigmentacin no est presente porque la secrecin de ACTH no est aumentada; secundariamente, puede haber hiponatremia y expansin de volumen debidas al aumento inapropiado de la secrecin de vasopresina arginina.

Tambin podra haber sntomas y signos de deficiencia de otras hormonas de la hipfisis anterior. La primera presentacin de la IS podra ser una crisis suprarrenal con peligro de muerte. Las manifestaciones clnicas incluyen:

vmitos dolor abdominal mialgias artralgias hipotensin grave shock hipovolmico.

La presentacin aguda puede ser precipitada por un estrs fisiolgico como la ciruga, el trauma o una infeccin intercurrente.

Diagnstico de la insuficiencia suprarrenal

Para el diagnstico de IS existen 3 objetivos principales a confirmar:

1. La secrecin inapropiadamente baja de cortisol. 2. La distincin entre IS primaria o central. 3. La identificacin de los procesos patolgicos subyacentes.

Cualquiera sea la causa, el diagnstico de IS depende enteramente de demostrar que la secrecin de cortisol est inapropiadamente baja. Todas las pruebas de estimulacin actuales miden la concentracin total de cortisol, la cual est relacionada estrechamente con el cortisol libre biolgicamente activo, pero quizs no sea sta toda la situacin.

Las concentraciones elevadas de globulina ligada al cortisol en las pacientes que reciben estrgenos orales durante el embarazo pueden provocar resultados normales falsos. Por el contrario, en los pacientes con cirrosis, las concentraciones de globulina ligada al cortisol son bajas y pueden dar lugar a resultados anormales falsos. La medicin de las concentraciones sricas de cortisol libre puede ofrecer informacin adicional, aunque en general, los anlisis disponibles, como la concentracin de cortisol salival, podran ser una alternativa til.

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En las personas sanas, las concentraciones sricas de cortisol son ms elevadas a la maana temprano (100200 g/L). Una concentracin srica de cortisol baja (150 g/L supone una respuesta normal del cortisol srico a la hipoglucemia inducida por la insulina, o a una prueba de ACTH corta. La medicin simultnea de las concentraciones de cortisol y ACTH identifica a la mayora de los casos de ISP.

Del mismo modo, la concentracin de cortisol salival >5,8 g/L a las 08:00 horas excluye la IS, mientras que un valor

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En general, la IS se diagnostica mediante la prueba de ACTH con dosis estndar, la cual essegura, confiable y precisa.

Por medio de esta prueba se estimulan las glndulas suprarrenales con dosis farmacolgicas (250 g) de ACTH 1-24 exgena, la cual tiene toda la potencia biolgica del aminocido-39 de la ACTH. Se administra por va intravenosa o intramuscular y se miden las concentraciones de cortisol srico al comienzo y a los 30 y 60 minutos despus de la administracin. La concentracin pico normal de cortisol es >180 g/L. La prueba de ACTH con dosis estndar no debe ser usada durante las primeras 46 semanas despus de un insulto hipotalmico o hipofisario porque la corteza suprarrenal podra todava estar respondiendo adecuadamente a la administracin de la ACTH exgena y dar un resultado normal falso.

Debido a que algunos pacientes con IS pueden tener una respuesta de cortisol normal a la prueba con dosis estndar de estimulacin, dado que la dosis farmacolgica de la hormona es suficiente para suscitar una respuesta, se han investigado pruebas con dosis ms bajas (1 g/L o 500 mg/1,73 m2) para aumentar la sensibilidad. Esta prueba puede ser ms sensible y especfica que la prueba estndar. Pero hay detalles tcnicos que pueden influir en su precisin. Por lo tanto, la prueba se reservar para los pacientes con ISP o IS central de reciente comienzo (4-6 semanas de duracin).

La estimulacin prolongada con ACTH exgena se usa para diferenciar la IS primaria, secundaria y terciaria. En la ISP, las glndulas suprarrenales no responden a la ACTH, mientras que en las otras dos, la respuesta aparece luego de perodos ms prolongados de estimulacin con ACTH. La prueba implica la administracin de 250 g de ACTH por infusin intravenosa durante 24 horas, 2 o 3 das consecutivos, y se mide la concentracin de cortisol srico y de cortisol en la orina de 24 horas, como as la concentracin de 17-hidroxicorticoide, antes y despus de la infusin.

Ante la sospecha de IS secundaria, otra opcin para confirmar el diagnstico es hacer la prueba de tolerancia a la insulina, particularmente en los pacientes con sospecha de deficiencia de ACTH de reciente comienzo. Esta prueba investiga la integridad del eje hipotlamo-hipfisis-suprarrenal y es ampliamente aceptada como el estndar de oro. Por otra parte, tiene la ventaja de evaluar la reserva de hormona de crecimiento. No obstante, no se debe hacer en los pacientes con enfermedad cardiovascular o antecedente de convulsiones y requiere una supervisin muy estrecha. Se administran 0,100,15 U/kg de insulina para inducir hipoglucemia y luego medir las concentraciones de cortisol cada 30 minutos, durante al menos 120 minutos.

La prueba de la hormona liberadora de ACTH evala la reserva de ACTH hipofisaria. Esta prueba puede ser til para distinguir la IS secundaria de la terciaria, aunque esta diferenciacin raramente es importante para el tratamiento y requiere la administracin intravenosa de la hormona liberadora de ACTH a una dosis de 1 g/kg (hasta un mximo de 100 g) y la medicin de las concentraciones de cortisol srico y

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de ACTH plasmtica basal, cada 15 minutos hasta 1 hora despus de la estimulacin y luego, cada 30 minutos hasta las 2 horas.

En los pacientes con IS secundaria no hay respuesta a la ACTH o es muy escasa, mientras que en los pacientes con IS terciaria hay una respuesta exagerada y prolongada a esa hormona.

Los autores llaman la atencin de que ninguna de esas pruebas dinmicas, incluyendo el test de tolerancia a la insulina, clasifica correctamente a los pacientes con IS.

La IS secundaria leve puede pasar desapercibida y los individuos sanos pueden mostrar respuestas ligeramente anormales. Por lo tanto, es muy importante el criterio clnico, y los pacientes con sntomas persistentes sugestivos de IS deben volver a evaluarse.

El diagnstico de IS autoinmune se basa en el hallazgo de autoanticuerpos contra la corteza suprarrenal, sin agrandamiento de las suprarrenales en la radiografa (tamao normal o pequeo) y la presencia de otras enfermedades autoinmunes, con la exclusin de las otras causas conocidas de IS.

En ms del 90% de los pacientes con adrenalitis autoinmunes de reciente comienzo se hallan autoanticuerpos anti corteza suprarrenal, o anti 21-hidroxilasa. Por otra parte, en algunos pacientes hay autoanticuerpos contra otras enzimas esteroideognicas (P450scc, P450c17) y contra las clulas productoras de esteroides, los que pueden ser marcadores predictivos de insuficiencia ovrica primaria.

En los pacientes varones con enfermedad de Addison aislada y sin autoanticuerpos, se deben medir las concentraciones plasmticas de los cidos grasos de cadena muy larga, para excluir laadrenoleucodistrofia ligada a X.

Los pacientes sin una enfermedad autoinmune ni autoanticuerpos deben ser estudiados mediante una tomografa computarizada (TC) de las glndulas suprarrenales. En los pases en desarrollo y poblaciones de inmigrantes, un diagnstico diferencial es la adrenalitis tuberculosa.

En las primeras etapas, la TC muestra la hiperplasia de las glndulas suprarrenales, y en los estadios posteriores de la enfermedad calcificaciones irregulares. Otras causas ms raras de IS que pueden ser detectadas mediante la TC suprarrenal son el linfoma suprarrenal bilateral, lasmetstasis suprarrenales o la infiltracin suprarrenal ((sarcoidosis, amiloidosis, hemocromatosis).

Ante la sospecha de IS central, estn indicadas las imgenes por Resonancia Magntica de las regiones hipotalmica e hipofisaria, ya que pueden revelar adenomas hipofisarios, craneofaringiomas, meningiomas, metstasis e infiltracin

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sarcoidtica, histiocitosis de clulas de Langerhans u otras enfermedades granulomatosas.

Las imgenes no son necesarias en presencia de anticuerpos contra la corteza suprarrenal.

Tratamiento

La IS puede poner en peligro la vida. El tratamiento debe iniciarse tan pronto como se confirma el diagnstico o ms pronto an si el paciente presenta en crisis suprarrenal.

Prevencin y manejo de la insuficiencia suprarenal

Insuficiencia suprarrenal aguda

Remplazo con glucocorticoides Rehidratacin rpida con infusiones de solucin salina fisiolgica con monitoreo cardaco continuo. Inyectar 100 mg de hidrocortisona intravenosa, seguida de 100-200 mg de hidrocortisona en glucosa al 5% mediante infusin intravenosa continua (o, hidrocortisona por va intramuscular/6 horas, en dosis de 50-100 mg, segn la edad y la superficie corporal).

Remplazo de mineralocorticoides Necesario solo en la ISP. No es necesario si la dosis de hidrocortisona es >50 mg/24 horas.

Remplazo de andrgenos suprarrenales No se requiere

Insuficiencia suprarrenal crnica

Remplazo de glucocorticoide ISP: comenzar con hidrocortisona, 20-25 mg/24 horas.

IS secundaria: 15- 20 mg de hidrocortisona en 24 h; si las concentraciones de cortisol en respuesta a la prueba de ACTH estn en el lmite inferior normal bajo, considerar la administracin de 10 mg de hidrocortisona/da o usar solamente las dosis de estrs bajo un estrecho monitoreo.

La hidrocortisona debe ser dividida en 3 dosis y administrar los 2/3 o la mitad de la dosis diaria total a la maana temprano.

Asesorar a los pacientes y familiares sobre la administracin de hidrocortisona en dosis

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de estrs.

El monitoreo incluye la deteccin de signos de reemplazo de glucocorticoides bajo (prdida de peso, fatiga, nuseas, mialgia, falta de energa) o excesivo (aumento de peso, la obesidad central, estras, osteopenia y osteoporosis, intolerancia a la glucosa, hipertensin).

Remplazo de mineralocorticoides Necesario solo en la ISP.

No es necesario si la dosis diaria de hidrocortisona es > 50 mg.

Comenzar con 100 mcg de fludrocortisona (50-250 mcg/da) en dosis nica a la maana temprano, junto con la hidrocortisona.

El monitoreo incluye evaluar al paciente para detectar signos de remplazo de mineralocorticoides insuficiente (hipotensin ortosttica >20 mm Hg, prdida de peso, deshidratacin, hiponatremia, aumento de la actividad de la renina plasmtica) o excesivo (aumento de peso, hipertensin arterial, hipernatremia, actividad de la renina plasmtica suprimida).

La hidrocortisona debe ser dividida en 3 dosis, con 2/3 o la mitad de la dosis diaria total administrada a la maana.

Asesorar a los pacientes y familiares sobre la administracin de hidrocortisona en dosis de estrs.

El monitoreo debe incluir la evaluacin del paciente para detectar signos de remplazo de glucocorticoides deficiente (prdida de peso, fatiga, nuseas, mialgia, falta de energa) o excesivo (aumento de peso, la obesidad central, estras, la osteopenia y la osteoporosis, la tolerancia a la glucosa, hipertensin).

Remplazo de andrgenos suprarrenales Est indicado en los pacientes con alteracin de su bienestar y estado de nimo pesar de la terapia de reemplazo con glucocorticoides y mineralocorticoides ptima, o en mujeres con sntomas y signos de insuficiencia de andrgenos suprarrenales.

Comenzar con una dosis nica 25-50 mg de dehidroepiandrosterona a la maana.

El monitoreo durante el tratamiento de las mujeres incluye la medicin de las concentraciones de testosterona srica y de globulina unida a las hormonas sexuales (para calcular el ndice de andrgenos libres). En ambos sexos se debe medir el sulfato de dehidroepiandrosterona srico y monitorear las concentraciones de androstendiona (24 horas despus de la dosis precedente de carga de dehidroepiandrosterona).

Requisitos adicionales de monitoreo

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Seguimiento regular en consultorio externo de endocrinologa clnica cada 6 meses.

En la ISP autoinmune, preguntar acerca de los sntomas y signos de otros trastornos autoinmunes y hacer las pruebas pertinentes cada 6-12 meses.

Comprobar el brazalete de emergencia o la tarjeta de esteroides y actualizar segn sea necesario.

Asegurarse de que el paciente o la familia (para los nios) estn informados acerca del uso de las dosis de estrs de lahidrocortisona y la cobertura que proporciona el kit de autoinyeccin de emergencia de hidrocortisona.

Preguntar sobre otros medicamentos que pueden inducir las enzimas hepticas implicadas en el metabolismo del cortisol (por ej., rifampicina, mitotano, anticonvulsivos) o inhibirlas (por (por ej., los antirretrovirales) y ajustar la dosis de hidrocortisona segn necesidad.

Prevencin de la crisis suprarrenal

Los pacientes deben llevar un brazalete de alerta mdica y una tarjeta indicando que estn en tratamiento prolongado con esteroides.

Los pacientes que han recibido tratamiento con glucocorticoides exgenos durante ms de 2-3 semanas no deben interrumpir abruptamente dicho tratamiento.

Los pacientes deben recibir un kit de autoinyeccin de hidrocortisona de emergencia y entrenamiento sobre cmo y cundo usarlo.

Los pacientes deben saber que cuando sufren enfermedades intercurrentes deben duplicar o triplicar las dosis de hidrocortisona y solicitar la asistencia mdica inmediata para el diagnstico y tratamiento de dicha enfermedad, si es necesario. Consultar en el servicio de urgencias ms cercano si hay vmitos persistentes y no pueden tolerar el tratamiento con hidrocortisona oral; y para informar al personal mdico sobre la necesidad del ingreso precoz al hospital para el tratamiento parenteral con hidrocortisona, en caso de una enfermedad grave o ciruga.

Una parte muy importante del manejo de la IS crnica es la educacin del paciente y su familia, quienes necesitan conocer la importancia de la terapia de reemplazo para toda la vida, la necesidad de aumentar la dosis usual de corticosteroides durante el estrs y de notificar al equipo mdico si el paciente est por ser sometido a un procedimiento quirrgico.

Por otra parte, ellos siempre deben tener a su alcance inyecciones de hidrocortisona y saber cmo y cundo administrarla. Los pacientes con IS deben ser tratados con hidrocortisona (o cortisona cuando no hay disponibilidad de acetato de

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hidrocortisona), que es la opcin ms fisiolgica para el reemplazo glucocorticoide. La dosis diaria recomendada de hidrocortisona es 1012 mg/m; puede darse en 2-3 dosis administrando la mitad o los dos tercios de la dosis total diaria a la maana.

En los pacientes con tratamiento prolongado con hidrocortisona se pueden observar descensos leves de la densidad mineral sea. Hay que evitar los glucocorticoides sintticos de accin prolongada como la prednisona y la dexametasona porque la larga duracin de su accin puede provocar signos de exceso crnico de glucocorticoides.

ltimamente se han desarrollado preparaciones de hidrocortisona de liberacin retardada y sostenida que estn bajo investigacin clnica. Estas formulaciones brindan concentraciones de cortisol ms estables a lo largo de los das y reproducen la elevacin fisiolgica del cortisol en las primeras horas de la maana, despus de la ingesta oral de la preparacin al acostarse. Tambin se ha desarrollado un comprimido de hidrocortisona de liberacin dual de una sola toma diaria para obtener un perfil de exposicin al cortisol srico con un ritmo circadiano ms fisiolgico.

Comparado con el enfoque tradicional, el tratamiento con esta preparacin mejor los factores de riesgo cardiovasculares, el metabolismo de la glucosa y la calidad de vida, todo lo cual puede ayudar a mejorar el resultado en los pacientes con IS.

En ausencia de variables objetivas para evaluar si la terapia de reemplazo es adecuada, el mdico tiene que confiar principalmente en los sntomas y signos que indican que el reemplazo de glucocorticoides es bajo o excesivo, para optar por titular apropiadamente la dosis y prevenir una morbilidad significativa.

Durante enfermedades o procedimientos quirrgicos menores, la dosis de glucocorticoide puede aumentarse hasta triplicar la dosis usual de mantenimiento. Durante la enfermedad o ciruga mayor, dicho aumento podra llegar a 10 veces, para evitar la crisis suprarrenal.

En la ISP es necesaria la terapia de reemplazo mineralocorticoide, para prevenir la prdida de sodio, la deplecin de volumen intravascular y la hiperpotasemia. Se administra en forma de glucocortisona (9--fluorohidrocortisona), en una dosis de 0,050,20 mg/da, a la maana. La dosis de fluorocortisona es monitoreada individualmente mediante el control de la presin arterial, la natremia y la potasemia, como as de las concentraciones de la actividad de la renina plasmtica. La dosis de mineralocorticoide tendra que ser aumentada en el verano, especialmente si los pacientes estn expuestos a temperaturas >29C. En la IS secundaria o terciaria no es necesario el reemplazo de mineralocorticoides, pero s podran serlo en las deficiencias de la hipfisis anterior.

En las mujeres, la corteza suprarrenal es la fuente principal de produccin de andrgenos, como hidroepiandrosterona y su sulfato. En los pacientes adultos, nios

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y adolescentes con IS, el tratamiento con dehidroepiandrosterona mejora el humor y la sensacin de bienestar general.

El reemplazo de la dehidroepiandrosterona est indicado en los pacientes cuyo bienestar est muy alterado a pesar de recibir las dosis ptimas de reemplazo de glucocorticoides y mineralocorticoides. Una sola dosis oral de 25-50 mg a la maana es suficiente para mantener las concentraciones sricas dentro de los lmites normales.

La vigilancia teraputica incluye la medicin de las concentraciones sricas del sulfato de dehidroepiandrosterona (valor objetivo: la media del rango normal para las personas jvenes sanas) y las mujeres deben saber que deben informar cualquier efecto andrognico.

El objetivo teraputico de la hiperplasia suprarrenal congnita clsica no solo es proveer un reemplazo adecuado de glucocorticoides y mineralocorticoides para evitar la crisis suprarrenal sino tambin suprimir la secrecin excesiva de ACTH de la hipfisis anterior, con el fin de disminuir el exceso de produccin de andrgenos suprarrenales.

En la niez, para el control satisfactorio de la secrecin de andrgenos suprarrenales se administran 1015 mg/m de hidrocortisona diaria en 3 dosis pero en el perodo neonatal podran requerirse dosis ms elevadas. Dado que estas dosis superan los niveles de la secrecin fisiolgica de cortisol, los pacientes deben ser monitoreados cuidadosamente para detectar signos del sndrome de Cushing.

La eficacia teraputica se evala mediante la velocidad del crecimiento, la maduracin esqueltica, la ganancia de peso y la concentracin srica de 17-hidroxiprogesterona y androstendiona a las 08:00 horas. En los pacientes con hiperplasia suprarrenal clsica con alteracin de la secrecin de aldosterona est indicado el reemplazo mineralocorticoide.

La crisis suprarrenal es una emergencia que puede provocar la muerte y ocurre frecuentemente en los pacientes con IS que reciben terapia de reemplazo estndar, y requiere el tratamiento inmediato. El manejo inicial de la crisis suprarrenal es tratar la hipotensin y revertir las anormalidades electrolticas y la deficiencia de cortisol.

El tratamiento consiste en la administracin inmediata de 100 mg de hidrocortisona y la rehidratacin rpida con solucin fisiolgica normal con monitoreo cardaco continuo, seguida de 100200 mg de hidrocortisona en glucosa al 5% durante 24 horas, por infusin intravenosa continua; como alternativa, la hidrocortisona puede darse por inyeccin intravenosa o intramuscular, cada 6 horas, en dosis de 40-100 mg, dependiendo de la edad y el rea de la superficie corporal.

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En la ISP, si el paciente recibe 50 mg diarios de hidrocortisona, se puede suspender o reducir el reemplazo de mineralocorticoide, porque esa dosis es equivalente a 0,1 mg de fludrocortisona. Una vez que el paciente se ha estabilizado, el tratamiento con glucocorticoides intravenosos se puede ir disminuyendo durante los das siguientes y ser sustituido por una dosis de mantenimiento oral.

Diagnstico especial y condiciones teraputicas

Insuficiencia suprarrenal en pacientes crticos La IS es comn en los pacientes crticamente enfermos y se informa cada vez ms en la sepsis, la neumona grave, el sndrome de distrs respiratorio del adulto, el trauma, la infeccin por el VIH o despus del tratamiento con etomidato.

Tambin puede asociarse con el dao estructural de la glndula suprarrenal, la hipfisis o el hipotlamo. Sin embargo, muchos pacientes crticamente enfermos desarrollan una insuficiencia del eje hipotlamo-hipfisis-suprarrenal reversible.

El mecanismo fisiopatolgico que lleva a la IS en el curso de una enfermedad crtica no est bien establecido. No obstante, se mencionan la disminucin de la secrecin de cortisol y la alteracin de la seal de transduccin de los glucocorticoides. Se ha postulado que las citocinas proinflamatorias podran competir con la ACTH en sus receptores o induciran la resistencia tisular a los glucocorticoides.

En ausencia de glucocorticoides, sus receptores estn principalmente en el citoplasma integrando un complejo con las protenas del shock trmico y las inmunofilinas. Una vez producida la unin de los ligandos, los receptores son sometidos a cambios en su conformacin y se separan de las protenas chaperonas para moverse dentro de los ncleos donde se unen a elementos de la respuesta glucocorticoide negativa o positiva, en las regiones promotoras de genes antiinflamatorios o proinflamatorios.

Por lo tanto, el receptor de glucocorticoides puede inhibir la expresin de genes proinflamatorios, independientemente de la unin del ADN, por la interaccin fsica con el factor de transcripcin p65, una subunidad del factor nuclear B. Los glucocorticoides pueden inducir efectos antinflamatorios a travs de vas no genmoicas. Los receptores de glucocorticoides unidos a la membrana pueden activar las vas de las cinasas en cuestin de minutos.

La activacin de la va MAPK provoca la inhibicin de la fosfolipasa citoslica A2, mientras que la fosfatidilinositol 3-cinasa activada induce la xido ntrico sintetasa endotelial y la produccin subsiguiente de xido ntrico. Por otra parte, los glucocorticoides pueden perjudicar la sealizacin de los receptores de las clulas T mediante la inhibicin no genmica de la cinasa relacionada con el concogen FYN-y,

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la protena tirosinacinasa especfica de los linfocitos en el receptor de glucocorticoides.

Adems de la sepsis por s misma, los medicamentos usados durante su tratamiento pueden interferir en la sntesis de glucocorticoides y la seal de transduccin. Por otra parte, la alteracin del flujo sanguneo de la hipfisis distal pude provocar isquemia o necrosis hipofisaria, mientras que la creciente acumulacin de xido ntrico, superxido o, neuropptidos o prostaglandinas centrales puede contribuir al descenso de la secrecin de hormonas hipotlamo-hipofisarias en los pacientes con sepsis.

Un estudio multidisciplinario de pacientes crticos concluy que en este contexto, el diagnstico se confirma cuan el cortisol srico total es

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es por cesrea, la hidrocortisona se debe administrar por va intravenosa en dosis de 100 mg/6 horas, para luego ir disminuyendo en las 48 horas siguientes.

Interacciones medicamentosas

Los anticonvulsivos como la fenitona, el fenobarbital y la carbamazepina estimulan el citocromo P450 3A4 y de esta manera estimulan las enzimas hepticas y provocan un metabolismo acelerado de los glucocorticoides, con reduccin de su efecto. Por el contrario, los frmacos antirretrovirales, como el ritonavir, inhiben la actividad del citocromo P3A y provocan un retardo en el metabolismo de los glucocorticoides y el consiguiente aumento de su concentracin.

Referencias

1 Arlt W, Allolio B. suprarrenal insu fi ciencia. Lancet 2003; 361:. 1881-1893 2 Bornstein SR. Factores de deficiencia adrenal ffi insu predisponentes. N Engl J Med 2009; 360:. 2328-39 3 Neary N, Nieman L. suprarrenal insu fi ciencia: etiologa, diagnstico y tratamiento. Curr Opin Endocrinol Diabetes Obes 2010; 17:. 217-23 4 Addison T. En los ECTS e ff constitucionales y locales de la enfermedad de las cpsulas supra-renal. Londres:. Samuel Highley de 1855 5 Lvs K, Husebye ES. Enfermedad de Addison. Lancet 2005; 365:. 2058-61 6 Sarett LH. Sntesis parcial de pregneno-4-triol-17 (), 20 (), 21-diona-3,11 y pregneno-4-diol-17 (), 21-triona-3,11,20 monoacetato. J Biol Chem 1946; 162:. 601-31 7 Kendall CE. Las hormonas de la corteza suprarrenal en la salud y la enfermedad. Proc Am Philos Soc 1953; 97: 8-11. 8 Reichstein T. [Las hormonas ms importantes de la corteza suprarrenal]. Acta Endocrinol (Copenh) 1954; 17:. 375-84 9 Hillier SG. Los diamantes son para siempre: el legado de cortisona. J Endocrinol 10 Mason AS, Meade TW, Lee JA, Morris JN. Cuadro epidemiolgico y clnico de la enfermedad de Addison. Lancet 1968; 2:. 744-47 11 estudios clnicos de la enfermedad de Nerup J. Addison. Un informe de 108 casos. Acta Endocrinol (Copenh) 1974; 76:. 127-41 12 MF Kong, coate Je ff W. Ochenta y seis casos de la enfermedad de Addison. Clin Endocrinol (Oxf) 1994; 41:. 757-61 13 Willis AC, Vince FP. La prevalencia de la enfermedad de Addison en Coventry, Reino Unido.Doctorado Med J 1997; 73:. 286-88 14 Laureti S, L Vecchi, Santeusanio F, Falorni A. Es la prevalencia de la enfermedad de Addison subestimado? J Clin Endocrinol Metab 1999; 84:. 1.762 15 Lvs K, Husebye ES. Alta prevalencia e incidencia creciente de la enfermedad de Addison en el oeste de Noruega. Clin Endocrinol (Oxf) 2002; 56:. 787-91 16 Erichsen MM, Lvs K, Skinningsrud B, et al. Las caractersticas clnicas,

19

inmunolgicas y genticas de deficiencia autoinmune suprarrenal ffi insu primario: observaciones de un registro noruego. J Clin Endocrinol Metab 2009; 94:. 4882-90 17 Dunlop D. Ochenta y seis casos de la enfermedad de Addison. BMJ 1963; 2:. 887-91 18 Cooper GS, Stroehla BC. La epidemiologa de las enfermedades autoinmunes. Autoimmun Rev 2003; 2:. 119-25 19 Betterle C, enfermedad de Addison Morlin L. autoinmune. Endocr Dev 2011; 20:. 161-72 20 Perry R, Kecha O, Paquette J, Huot C, Van Vliet G, C. Trato primaria adrenal insu fi ciencia en los nios: veinte aos de experiencia en el Hospital Sainte-Justine, Montreal. J Clin Endocrinol Metab 2005; 90:. 3243-50 21 Bates AS, Van't Ho ff W, Jones PJ, Clayton RN. El e ff ect de hipopituitarismo en la esperanza de vida. J Clin Endocrinol Metab 1996; 81:. 1169-1172 22 Nilsson B, Gustavasson-Kadaka E, Bengtsson BA, adenomas hipofisarios B. Jonsson en Suecia entre 1958 y 1991: incidencia, supervivencia y mortalidad. J Clin Endocrinol Metab 2000;85:. 1420-1425 23 Regal M, Pramo C, Sierra SM, Garca-Alcalde RV. Prevalencia e incidencia de hipopituitarismo en una poblacin de adultos de raza caucsica en el noroeste de Espaa. Clin Endocrinol (Oxf) 2001; 55:. 735-40 24 Tomlinson JW, Holden N, Hills RK, et al, por el Grupo de Estudio prospectivo hipopituitario West Midlands. Asociacin entre la mortalidad prematura y el hipopituitarismo. Lancet 2001; 357:. 425-31 -25 Appelman Dijkstra NM, Kokshoorn NE, Dekkers OM, et al. Disfuncin de la hipfisis en pacientes adultos despus de la radioterapia craneal: revisin sistemtica y meta-anlisis. J Clin Endocrinol Metab 2011; 96:. 2330-40 26 Gmez MT, Magiakou MA, Mastorakos G, Chrousos GP. Thepituitary corticotropos no es el paso limitante de la velocidad en la recuperacin postoperatoria del eje hipotalmico-pituitario-adrenal en los pacientes con sndrome de Cushing. J Clin Endocrinol Metab 1993; 77:. 173-77 27 Reincke M, Heppner C, Petzke F, et al. Deterioro de la funcin de la corteza suprarrenal asociada con necrosis tumoral aumento plasmtico del factor alfa y la interleucina-6 concentraciones en la tripanosomiasis africana. Neuroinmunomodulacin 1994; 1:. 14-22 28 sndrome Charmandari E, Kino T. Chrousos: un informe seminal, un enigma filogentica y las implicaciones clnicas de glucocorticoides sealizacin cambios. Eur J Clin Invest 2010; 40:. 932-42 29 Charmandari E. Primaria generalizada resistencia de glucocorticoides y la hipersensibilidad.Horm Res Paediatr 2011; 76:. 145-55 30 Charmandari E. Primaria generalizada resistencia de glucocorticoides y la hipersensibilidad: la participacin de los rganos diana en la respuesta al estrs. Sci Seal de 2012; 5:. Pt5 31 Charmandari E, Kino T, Chrousos GP. Familiar generalizada primaria y resistencia espordica glucocorticoides (sndrome Chrousos) e hipersensibilidad. Endocr Dev 2013; 24:. 67-85 32 Mitchell AL, Pearce SH. Autoinmune enfermedad de Addison:

20

fisiopatologa y la complejidad gentica. Nat Rev Endocrinol 2012; 8:. 306-16 33 Napier C, Pearce SH. Enfermedad de Addison autoinmune. Presse Med 2012; 41:. E626-35 34 Husebye E, K. Lvs Patognesis de la deficiencia adrenal ffi insu primaria. Best Pract Res Clin Endocrinol Metab 2009; 23:. 147-57 35 Husebye ES, Lvs K. Inmunologa de la enfermedad de Addison y la insuficiencia ovrica prematura. Endocrinol Metab Clin North Am 2009; 38:. 389-405 36 Reato G, L Morlin, Chen S, et al. Insuficiencia ovrica prematura en pacientes con enfermedad autoinmune de Addison: clnico, gentico y evaluacin inmunolgica. J Clin Endocrinol Metab 2011;96:. E1255-61 37 Bratland E, Skinningsrud B, Undlien DE, E Mozes, Husebye ES. Respuestas de las clulas T a esteroides citocromo P450 21-hidroxilasa en pacientes con deficiencia adrenal autoinmune ffi insu primaria. J Clin Endocrinol Metab 2009; 94:. 5117-24 38 Bratland E, Husebye ES. La inmunidad celular e inmunopatologa de la enfermedad autoinmune de Addison. Mol Cell Endocrinol 2011; 336:. 180-90 39 Panadero PR, Baschal EE, Fain PR, et al. El anlisis de haplotipos discrimina riesgo gentico de autoinmunidad endocrina asociada-DR3 y ayuda riesgo extremo fino de la enfermedad de Addison. J Clin Endocrinol Metab 2010; 95:. E263-70 40 Panadero PR, Baschal EE, Fain PR, et al. Supresin dominante de la enfermedad de Addison asociado con HLA-B15. J Clin Endocrinol Metab 2011; 96:. 2154-62 41 Skinningsrud B, Lie BA, Lavant E, et al. Mltiples loci en el complejo HLA se asocian con la enfermedad de Addison. J Clin Endocrinol Metab 2011; 96:. E1703-08 42 Akirav EM, Ruddle NH, Herold KC. El papel de AIRE en la enfermedad autoinmune humana. Nat Rev Endocrinol 2011; 7:. 25-33 43 Michels AW, Gottlieb PA. Sndromes poliglandulares autoinmunes. Nat Rev Endocrinol 2010; . 6: 270-77 44 Husebye ES, Perheentupa J, Rautemaa R, Kmpe O. manifestaciones y manejo de los pacientes con sndrome de poliendocrino autoinmune tipo I. J Intern Med 2009 clnicas; 265:. 514-29 45 Betterle C, Dal Pra C, F Mantero, R. Zanchetta autoinmune ciencia fi insu suprarrenal y sndromes poliendocrino autoinmunes: autoanticuerpos, autoantgenos, y su aplicabilidad en el diagnstico y la enfermedad de prediccin. Endocr Rev 2002; 23:. 327-64 46 Betterle C, F Lazzarotto, Presotto F. autoinmune poliglandular sndrome de tipo 2: la punta de un iceberg? Clin Exp Immunol 2004; 137:. 225-33 47 adrenoleucodistrofia Kemp S, J Berger, Aubourg P. X-ligado: clnico, metablico, gentico y aspectos fisiopatolgicos. Biochim Biophys Acta 2012; 1822:. 1465-1474 48 Presotto F, Fornasini F, Betterle C, Federspil G, insuficiencia adrenal Rossato M. aguda como el sntoma heraldo del sndrome antifosfolpido primario: informe de un caso y revisin de la literatura. Eur J Endocrinol 2005; 153:. 507-14 49 Ramon I, Mathian A, Bachelot A, et al. Primaria adrenal ciencia fi insu por infarto adrenal bilateral-hemorragia suprarrenal en el sndrome antifosfolpido: evolucin a largo plazo de 16 pacientes. J Clin Endocrinol Metab 2013; 98:. 3179-89 50 Miller WL, Auchus RJ. La biologa molecular, bioqumica y fisiologa de la esteroidognesis humano y sus trastornos. Endocr Rev 2011; 32:. 81-151

21

51 Merke DP, Chrousos GP, Eisenhofer G, et al. Displasia adrenomedular y hipofuncin en pacientes con clsico de 21-hidroxilasa de deficiencia. N Engl J Med 2000; 343:. 1362-1368 52 Charmandari E, Eisenhofer G, Mehlinger SL, et al. Adrenomedular funcin puede predecir el fenotipo y el genotipo en el clsico de 21-hidroxilasa de deficiencia. J Clin Endocrinol Metab 2002;87:. 3031-37 53 Andrioli M, Pecori Giraldi F, Cavagnini F. corticotropina aislados de deficiencia. Hipfisis 2006;9:. 289-95 54 Caturegli P, Newscha ff er C, Olivi A, Pomper MG, Burger PC, Rose NR. Hipofisitis autoinmune. Endocr Rev 2005; 26:. 599-614 55 Farooqi ES, O'Rahilly S. Las mutaciones en los ligandos y los receptores de la va de la leptina-melanocortina que conducen a la obesidad. Nat Clin Pract Endocrinol Metab 2008; 4:. 569-77 56 Couture C, Saveanu A, Barlier A, et al. Homogeneidad fenotpica y genotpica variabilidad en una gran serie de pacientes aislados congnitas e fi-ACTH de con mutaciones genticas TPIT. J Clin Endocrinol Metab 2012; 97:. E486-95 57 Krasner AS. Glucocorticoides inducida insu fi ciencia adrenal. JAMA 1999; 282:. 671-76 58 Avgerinos PC, Cutler GB Jr, Tsokos GC, et al. La disociacin entre el cortisol y la secrecin de andrgenos suprarrenales en pacientes que reciben terapia de prednisona en das alternativo. J Clin Endocrinol Metab 1987; 65; 24-29 59 Schrmeyer TH, Tsokos GC, Avgerinos PC, et al. La capacidad de respuesta de la hipfisis-suprarrenal a la hormona liberadora de corticotropina en pacientes que reciben crnica, tratamiento con glucocorticoides en das alternos. J Clin Endocrinol Metab 1985; 61:. 22-27 60 Charmandari E, Kino T, Chrousos GP. Los glucocorticoides. In Ya ff e SJ, Aranda JV, eds.Farmacologa neonatal y peditrica, cuarta ed. Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins, 2010:. 760-72 61 Gordijn MS, Gemke RJ, van Dalen CE, Rotteveel J, Kaspers GJ. Hipotalmico-pituitario-adrenal (HPA) la supresin del eje despus del tratamiento con glucocorticoides para la leucemia linfoblstica aguda infantil. Cochrane Database Syst Rev 2012; 5:. CD008727 62 Zllner EW. Supresin del eje hipotlamo-hipfisis-suprarrenal en nios asmticos en los corticosteroides inhalados (parte 2) -el riesgo segn lo determinado por las pruebas de funcin adrenal estndar de oro: una revisin sistemtica. Pediatr Allergy Immunol 2007; 18:. 469-74 63 Drake AJ, Howells RJ, Escudo JP, Prendiville A, Ward, PS, Crowne CE. Sintomtico adrenal ffi insu presentacin eficiencia con la hipoglucemia en nios con asma recibir altas dosis inhalada fl fluticasona propionato. BMJ 2002; 324:. 1081-1082 64 Charmandari E, Tsigos C, Chrousos G. Endocrinologa de la respuesta al estrs. Annu Rev Physiol 2005; 67:. 259-84 65 Nader N, Chrousos GP, Kino T. factor de transcripcin ritmo circadiano RELOJ regula la actividad transcripcional del receptor de glucocorticoides por acetilacin su regin bisagra clster lisina:

22

potenciales implicaciones fisiolgicas. FASEB J 2009; 23:. 1572-1583 66 Nader N, Chrousos GP, Kino T. Interacciones del sistema de reloj circadiano y el eje HPA.Tendencias Endocrinol Metab 2010; 21:. 277-86 67 Charmandari E, Chrousos GP, Lambrou GI, et al. RELOJ perifrica regula objetivo de tejido del receptor de glucocorticoides de la actividad transcripcional de una manera circadiano en el hombre. PLoS One 2011; 6:. E25612 68 Nair KS, Rizza RA, O'Brien P, et al. DHEA en mujeres de edad avanzada y la DHEA o testosterona en los hombres de edad avanzada. N Engl J Med 2006; 355:. 1647-1659 69 Panadero PR, Nanduri P, Gottlieb PA, et al. La prediccin de la aparicin de la enfermedad de Addison: ACTH, renina, cortisol y 21-hidroxilasa autoanticuerpos. Clin Endocrinol (Oxf) 2012; 76:. 617-24 70 Betterle C, C Scalici, Presotto F, et al. La historia natural de la funcin adrenal en pacientes autoinmunes con autoanticuerpos suprarrenales. J Endocrinol 1988; 117:. 467-75 71 Weintrob N, Sprecher E, Josefsberg Z, et al. Estndar y bajas dosis de prueba de corto adrenocorticotropina compararon con la hipoglucemia inducida por la insulina para la evaluacin del eje hipotlamo-hipfisis-suprarrenal en nios con idioptica hormona hipofisaria mltiple de deficiencias. J Clin Endocrinol Metab 1998; 83:. 88-92 72 Cristo-M Crain, Jutla S, Widmer I, et al. La medicin de cortisol libre en suero muestra la capacidad de respuesta discordante con el estrs y la evaluacin dinmica. J Clin Endocrinol Metab 2007; 92:. 1729-1735 73 Klose M, M Lange, Rasmussen AK, et al. Factores en fl uyen en la prueba de corticotropina: papel de los ensayos contemporneos de cortisol, la composicin corporal, y anticonceptivos orales. J Clin Endocrinol Metab 2007; 92:. 1326-1333 74 Tan T, Chang L, Woodward A, et al. Caracterizacin de la funcin suprarrenal usando medido directamente cortisol libre en plasma en la enfermedad heptica grave estable. J Hepatol 2010;53:. 841-48 75 Ra ff H. Utilidad de las mediciones de cortisol salival en el sndrome y adrenal insu fi ciencia de Cushing. J Clin Endocrinol Metab 2009; 94:. 3647-55 76 Hgg E, Asplund K, Lithner F. Valor de los ensayos de cortisol plasmtico basal en la evaluacin de-pituitario-adrenal ffi insu ciencia. Clin Endocrinol (Oxf) 1987; 26:. 221-26 77 Deutschbein T, Unger N, Mann K, Petersenn S. El diagnstico de deficiencia adrenal secundaria FFI insu: no estimulada cortisol por la maana temprano en la saliva y el suero en comparacin con la prueba de tolerancia a la insulina. Horm Metab Res 2009; 41:. 834-39 78 Le Roux CW, Meeran K, Alaghband-Zadeh J. es un 0900-h de cortisol srico til antes de una prueba de Synacthen corto en evaluacin ambulatoria? Ann Clin Biochem 2002; 39:. 148-50 79 Schmidt IL, Lahner H, Mann K, Petersenn S. El diagnstico de la deficiencia adrenal ffi insu: evaluacin de la prueba de la hormona liberadora de corticotropina y cortisol basal en suero en comparacin con la prueba de tolerancia a la insulina en pacientes con hipotalmico-pituitario- -adrenal disease.J Clin Endocrinol Metab 2003; 88:. 4193-98

23

80 Oelkers W, S Diederich, Bhr V. Diagnstico y vigilancia de la terapia en la enfermedad de Addison: prueba rpida adrenocorticotropina (ACTH) y la medicin de ACTH en plasma, la actividad de renina y aldosterona. J Clin Endocrinol Metab 1992; 75:. 259-64 81 Gleeson HK, Walker BR, Seckl JR, Pad campo PL. Diez aos despus: la seguridad de las pruebas Synacthen cortos en la evaluacin de adrenocorticotropina de fi ciencia en la prctica clnica. J Clin Endocrinol Metab 2003; 88:. 2106-11 82 Agha A, Tomlinson JW, Clark PM, Holder G, Stewart PM. La precisin de la prediccin a largo plazo de la prueba de estimulacin corto Synacthen (corticotropina) para la evaluacin del eje hipotalmico-hipofisario-adrenal. J Clin Endocrinol Metab 2006; 91: 43-47. 83 Arlt W. El enfoque para el adulto con diagnstico reciente de insu fi ciencia adrenal. J Clin Endocrinol Metab 2009; 94:. 1059-1067 84 Chrousos GP, Kino T, Charmandari E. Evaluacin de la funcin del eje hipotlamo-hipfisis-suprarrenal en la infancia y la adolescencia. Neuroinmunomodulacin 2009; 16:. 272-83 85 Grossman AB. Examen clnico: El diagnstico y tratamiento de hipoadrenalismo central. J Clin Endocrinol Metab 2010; 95:. 4855-63 86 Kazlauskaite R, Evans AT, Villabona CV, y otros, por el Consorcio para la Evaluacin de la prueba de corticotropina en hipotalmico-pituitario-adrenal Segu fi ciencia. Pruebas de corticotropina para hipotalmico-pituitario-adrenal ciencia fi insu: un metaanlisis. J Clin Endocrinol Metab 2008; 93:. 4245-53 87 Kazlauskaite R, Maghnie M. Errores en el diagnstico de deficiencia adrenal centro ffi insu en nios. Endocr Dev 2010; 17:. 96-107 88 Wallace I, S Cunningham, Lindsay J. El diagnstico e investigacin de insu fi ciencia suprarrenal en adultos. Ann Clin Biochem 2009; 46:. 351-67 89 Fleseriu M, M Gassner, Yedinak C, Chicea L, Delashaw JB Jr, Loriaux DL. Eje hipotlamo-pituitaria-adrenal normal mediante pruebas cosintropina de alta dosis en pacientes con respuesta anormal a dosis bajas de estimulacin cosintropina: una revisin retrospectiva. Endocr Pract 2010; 16:. 64-70 90 M Wade, Baid S, Calis K, Ra ff H, Sinaii N, detalles Nieman L. Tcnicas de influir en la precisin diagnstica de la prueba de estimulacin con ACTH 1 microg. Eur J Endocrinol 2010; 162:. 109-13 91 Rose LI, Williams GH, Jagger PI, Lauler DP. La prueba de infusin adrenocorticotrofina 48 horas para adrenocortical ciencia fi insu. Ann Intern Med 1970; 73:. 49-54 92 Laureti S, P Aubourg, Calcinaro F, et al. El diagnstico etiolgico de adrenal ciencia fi insu primaria utilizando un owchart fl originales de marcadores inmunolgicos y bioqumicos. J Clin Endocrinol Metab 1998; 83:. 3163-68 93 Falorni A, Laureti S, De Bellis A, et al, Addison para el Grupo de Estudio de la SIE. Estudio red addison italiano: actualizacin de los criterios de diagnstico para el etiolgico clasi fi cacin de adrenal ciencia fi insu primaria. J Clin Endocrinol Metab 2004; 89:. 1598-604 94 Boland GW. Formacin de imgenes suprarrenal: de Addison a los algoritmos. Radiol Clin North Am 2011; 49: 511-28, vii.

24

95 Ouyang T, Rothfus WE, Ng JM, Challinor SM. Imaging de la hipfisis. Radiol Clin North Am 2011; 49:. 549-71 96 Wass JA, Arlt W. Cmo evitar la precipitacin de una crisis suprarrenal aguda. BMJ 2012;345:. E6333 97 Wass JAH, Howell TH, Arlt W, la enfermedad de Addison S. Pearce. dependencia de esteroides potencialmente mortal. Enfermedades Grupo de Autoayuda de Addison. 2011. soscrisisletter.pdf www.addisons.org.uk/info/emergency/ (consultado el 16 de octubre 2013). 98 Lvs K, Husebye ES. La terapia de reemplazo de la enfermedad de Addison: evolucin reciente. Expert Opin Investig Drogas 2008; 17:. 497-509 99 Hahner S, Allolio B. Manejo teraputico de adrenal ciencia fi insu. Best Pract Res Clin Endocrinol Metab 2009; 23:. 167-79 100 Quinkler M, Hahner S. Cul es la mejor estrategia de gestin a largo plazo para los pacientes con deficiencia adrenal ffi insu primaria? Clin Endocrinol (Oxf) 2012; 76: 21-25. 101 Falorni A, Minarelli V, Morelli S. Terapia de adrenal ciencia fi insu: una actualizacin.Endocrinologa 2013; 43:. 514-28 102 Reisch N, Arlt W. Ajuste fino de la calidad de vida: el enfoque del siglo 21 para el tratamiento de la enfermedad de Addison. Endocrinol Metab Clin North Am 2009; 38: 407-18, ix-x. 103 Lvs K, Gjesdal CG, Christensen M, et al. El tratamiento con glucocorticoides reemplazo y la farmacogentica en la enfermedad de Addison: e ff eja sobre el hueso. Eur J Endocrinol 2009;160:. 993-1002 104 Bleicken B, Hahner S, Loe er ffl M, et al. Influencia del esquema de dosificacin de hidrocortisona en la calidad relacionada con la salud de la vida en pacientes con deficiencia adrenal ffi insu. Clin Endocrinol (Oxf) 2010; 72:. 297-304 105 Bleicken B, Hahner S, Loe er ffl M, Ventz M, Allolio B, Quinkler M. Deterioro del estado de salud subjetivo en adrenal ciencia fi insu crnica: impacto de di ff regmenes de reemplazo con glucocorticoides erent. Eur J Endocrinol 2008; 159:. 811 a 17 106 Stavreva DA, Wiench M, John S, et al. Estimulacin de la hormona Ultradian induce pulsos mediados por receptores de glucocorticoides de la transcripcin de genes. Nat Cell Biol 2009; 11:. 1093-102 107 Newell-Price J, Whiteman M, Rostami Hodjegan-A, et al. Modi fi hidrocortisona de liberacin ed para la terapia circadiano: un estudio de prueba de principio en voluntarios normales dexametasona suprimida. Clin Endocrinol (Oxf) 2008; 68:. 130-35 108 Debono M, Ghobadi C, Rostami Hodjegan-A, et al. Modi fi hidrocortisona de liberacin ed para proporcionar cortisol circadiano per fi les. J Clin Endocrinol Metab 2009; 94:. 1548-1554 109 Johannsson G, Nilsson AG, Bergthorsdottir R, et al. Mejora de cortisol-tiempo de exposicin per fi l y los resultados en pacientes con insu adrenal fi ciencia: un estudio prospectivo aleatorizado de una formulacin de liberacin dual novela hidrocortisona. J Clin Endocrinol Metab 2012; 97:. 473-81 110 Arlt W, Callies F, van Vlijmen JC, et al. Reemplazo de dehidroepiandrosterona en

25

mujeres con deficiencia adrenal ffi insu. N Engl J Med 1999; 341:. 1013-1020 111 caza PJ, Gurnell EM, Huppert FA, et al. La mejora en el estado de nimo y la fatiga despus de la sustitucin de dehidroepiandrosterona en la enfermedad de Addison en un ensayo aleatorizado, doble ciego. J Clin Endocrinol Metab 2000; 85:. 4650-56 112 AM Brooke, Kalingag LA, Miraki-Moud F, et al. La dehidroepiandrosterona mejora el bienestar psicolgico en pacientes con hipopituitarismo masculinas y femeninas en reemplazo de la hormona de crecimiento de mantenimiento. J Clin Endocrinol Metab 2006; 91:. 3773-79 113 Gurnell EM, Hunt PJ, Curran SE, et al. Reemplazo de DHEA a largo plazo en ciencia adrenal ffi insu primaria: un ensayo aleatorio y controlado. J Clin Endocrinol Metab 2008; 93:. 400-09 114 Bhagra S, Nippoldt TB, Nair KS. La dehidroepiandrosterona en adrenal ciencia fi insu y el envejecimiento. Curr Opin Endocrinol Diabetes Obes 2008; 15:. 239-43 115 Alkatib AA, Cosma M, Elamin MB, et al. Una revisin sistemtica y meta-anlisis de ensayos aleatorios controlados con placebo de tratamiento DHEA eja e ff sobre la calidad de vida en mujeres con deficiencia adrenal ffi insu. J Clin Endocrinol Metab 2009; 94:. 3676-81 116 Carpeta G, Weber S, Ehrismann M, et al, por el Grupo de Trabajo del sur de Alemania para la Endocrinologa Peditrica. E eja ff de la terapia de dehidroepiandrosterona en el crecimiento del vello pbico y el bienestar psicolgico en las adolescentes y mujeres jvenes con deficiencia adrenal centro ffi insu: un ensayo doble ciego, aleatorizado, controlado con placebo de fase III. J Clin Endocrinol Metab 2009; 94:. 1182-1190 117 terapia Arlt W. andrgenos en las mujeres. Eur J Endocrinol 2006; 154:. 1-11 118 Charmandari E, Hindmarsh PC, Johnston A, Brook CG. Hiperplasia suprarrenal congnita debido a la 21-hidroxilasa de deficiencia: alteraciones en la farmacocintica de cortisol en la pubertad. J Clin Endocrinol Metab 2001; 86:. 2701-08 119 Charmandari E, Johnston A, Brook CG, Hindmarsh PC. Biodisponibilidad de hidrocortisona por va oral en pacientes con hiperplasia suprarrenal congnita debido a la 21-hidroxilasa de deficiencia. J Endocrinol 2001; 169:. 65-70 120 Charmandari E, Chrousos GP. El sndrome metablico manifestaciones en la hiperplasia suprarrenal congnita clsica: es lo que predisponen a la enfermedad cardiovascular aterosclertica y el sndrome de ovario poliqustico secundaria? Ann NY Acad Sci 2006; 1083:. 37-53 121 Charmandari E, Matthews DR, Johnston A, Brook CG, Hindmarsh PC. Cortisol srico y la interrelacin de 17-hidroxiprogesterona en el clsico de 21-hidroxilasa de deficiencia: es la terapia de reemplazo actual satisfactoria? J Clin Endocrinol Metab 2001; 86:. 4679-85 122 Blanco K, crisis Arlt W. suprarrenal en la enfermedad de Addison tratado: un evento predecible pero gestionada bajo-. Eur J Endocrinol 2010; 162:. 115-20 123 Fleseriu M, Loriaux DL. "Relativa" ciencia fi insu adrenal en la enfermedad crtica. Endocr Pract 2009; 15:. 632-40 124 Annetta M, Maviglia R, R Proietti, Antonelli M. El uso de corticosteroides en

26

pacientes spticos en estado crtico: una revisin de los mecanismos de la ciencia adrenal ffi insu en sepsis y tratamiento. Curr Drogas Objetivos 2009; . 10: 887-94 125 Cohen J, B. Venkatesh relativa eficiencia ffi insu adrenal en los pacientes de UCI;antecedentes y la evaluacin crtica de la evidencia. Anaesth Terapia Intensiva 2010; 38:. 425-36 126 Moraes RB, Czepielewski MA, Friedman G, Borba EL. El diagnstico de insuficiencia suprarrenal en pacientes crticamente enfermos. Arq Bras Endocrinol Metabol 2011; 55:. 295-302 127 Albert SG, Ariyas S, A. El lugar e ff ect de etomidato sobre la funcin adrenal en la enfermedad crtica: una revisin sistemtica. Intensive Care Med 2011; 37:. 901-10 128 Bornstein SR, Engeland WC, Ehrhart-Bornstein M, Herman JP. La disociacin de ACTH y glucocorticoides. Tendencias Endocrinol Metab 2008; 19:. 175-80 129 Charmandari E, Kino T, T Ichijo, Chrousos GP. Resistencia a glucocorticoides generalizada: aspectos clnicos, los mecanismos moleculares e implicaciones de una rara enfermedad gentica. J Clin Endocrinol Metab 2008; 93:. 1563-1572 130 Nicolaides NC, Galata Z, Kino T, Chrousos GP, Charmandari E. El receptor de glucocorticoides humano: bases moleculares de la funcin biolgica. Esteroides 2010; 75: 1-12. 131 Silverman MN, Sternberg EM. Regulacin de glucocorticoides de la inflamacin y sus correlatos funcionales: de eje HPA a la disfuncin del receptor de glucocorticoides. Ann NY Acad Sci 2012; 1261:. 55-63 132 Marik PE, Pastores SM, Annane D, et al, y el Colegio Americano de Medicina de Cuidados Crticos. Recomendaciones para el diagnstico y tratamiento de corticosteroides ciencia fi insu en pacientes adultos en estado crtico: las declaraciones de consenso de un grupo de trabajo internacional por el Colegio Americano de Medicina de Cuidados Crticos. Crit Care Med 2008; 36:. 1937-1949 133 Mishra SK, Gupta N, los valores de adrenocorticotropina Goswami R. Plasma (ACTH) y cortisol respuesta a 250 y 1 microg de estimulacin con ACTH en pacientes con hipertiroidismo antes y despus de la terapia carbimazol: casos y controles estudio comparativo. J Clin Endocrinol Metab 2007; 92:. 1693-1696 134 Allolio B, Ho ff mann J, Linton EA, Winkelmann W, Kusche M, Schulte HM. Patrones de cortisol salival diurnas durante el embarazo y despus del parto: la relacin con el plasma de corticotropina-la hormona liberadora. Clin Endocrinol (Oxf) 1990; 33:. 279-89 135 Yuen KC, Chong LE, Koch CA Adrenal insu fi ciencia en el embarazo: desafiando cuestiones en el diagnstico y la gestin. Endocrinologa 2013; 44:. 283-92 136 Lekarev O, Nueva MI. La enfermedad suprarrenal en pregnancy.Best Pract Res Clin Endocrinol Metab 2011; 25: 959-73. Lvs K. Patognesis de la deficiencia adrenal ffi insu primaria. Best Pract Res Clin Endocrinol Metab 2009; 23:. 147-57 35 Husebye ES, Lvs K. Inmunologa de la enfermedad de Addison y la insuficiencia ovrica prematura. Endocrinol Metab Clin North Am 2009; 38:. 389-405 36 Reato G, L Morlin, Chen S, et al. Insuficiencia ovrica prematura en pacientes con enfermedad autoinmune de Addison: clnico, gentico y evaluacin inmunolgica. J Clin Endocrinol Metab 2011; 96:. E1255-61 37 Bratland E, Skinningsrud B, Undlien DE, E Mozes, Husebye ES. Respuestas de las clulas T a esteroides citocromo P450 21-hidroxilasa

27

en pacientes con deficiencia adrenal autoinmune ffi insu primaria. J Clin Endocrinol Metab 2009; 94:. 5117-24 38 Bratland E, Husebye ES. La inmunidad celular e inmunopatologa de la enfermedad autoinmune de Addison. Mol Cell Endocrinol 2011; 336:. 180-90 39 Panadero PR, Baschal EE, Fain PR, et al. El anlisis de haplotipos discrimina riesgo gentico de autoinmunidad endocrina asociada-DR3 y ayuda riesgo extremo fino de la enfermedad de Addison. J Clin Endocrinol Metab 2010; 95:. E263-70 40 Panadero PR, Baschal EE, Fain PR, et al. Supresin dominante de la enfermedad de Addison asociado con HLA-B15. J Clin Endocrinol Metab 2011;96:. 2154-62 41 Skinningsrud B, Lie BA, Lavant E, et al. Mltiples loci en el complejo HLA se asocian con la enfermedad de Addison. J Clin Endocrinol Metab 2011; 96:. E1703-08 42 Akirav EM, Ruddle NH, Herold KC. El papel de AIRE en la enfermedad autoinmune humana. Nat Rev Endocrinol 2011; 7:. 25-33 43 Michels AW, Gottlieb PA. Sndromes poliglandulares autoinmunes.Nat Rev Endocrinol 2010; . 6: 270-77 44 Husebye ES, Perheentupa J, Rautemaa R, Kmpe O. manifestaciones y manejo de los pacientes con sndrome de poliendocrino autoinmune tipo I. J Intern Med 2009 clnicas; 265:. 514-29 45 Betterle C, Dal Pra C, F Mantero, R. Zanchetta autoinmune ciencia fi insu suprarrenal y sndromes poliendocrino autoinmunes: autoanticuerpos, autoantgenos, y su aplicabilidad en el diagnstico y la enfermedad de prediccin. Endocr Rev 2002; 23:. 327-64 46 Betterle C, F Lazzarotto, Presotto F. autoinmune poliglandular sndrome de tipo 2: la punta de un iceberg? Clin Exp Immunol 2004; 137:. 225-33 47 adrenoleucodistrofia Kemp S, J Berger, Aubourg P. X-ligado: clnico, metablico, gentico y aspectos fisiopatolgicos.Biochim Biophys Acta 2012; 1822:. 1465-1474 48 Presotto F, Fornasini F, Betterle C, Federspil G, insuficiencia adrenal Rossato M. aguda como el sntoma heraldo del sndrome antifosfolpido primario: informe de un caso y revisin de la literatura. Eur J Endocrinol 2005; 153:. 507-14 49 Ramon I, Mathian A, Bachelot A, et al. Primaria adrenal ciencia fi insu por infarto adrenal bilateral-hemorragia suprarrenal en el sndrome antifosfolpido: evolucin a largo plazo de 16 pacientes. J Clin Endocrinol Metab 2013; 98:. 3179-89 50 Miller WL, Auchus RJ. La biologa molecular, bioqumica y fisiologa de la esteroidognesis humano y sus trastornos. Endocr Rev 2011; 32:. 81-151 51 Merke DP, Chrousos GP, Eisenhofer G, et al. Displasia adrenomedular y hipofuncin en pacientes con clsico de 21-hidroxilasa de deficiencia. N Engl J Med 2000; 343:. 1362-1368 52 Charmandari E, Eisenhofer G, Mehlinger SL, et al. Adrenomedular funcin puede predecir el fenotipo y el genotipo en el clsico de 21-hidroxilasa de deficiencia. J Clin Endocrinol Metab 2002;87:. 3031-37 53 Andrioli M, Pecori Giraldi F, Cavagnini F. corticotropina aislados de deficiencia.Hipfisis 2006; 9:. 289-95 54 Caturegli P, Newscha ff er C, Olivi A, Pomper MG, Burger PC, Rose NR. Hipofisitis autoinmune. Endocr Rev 2005; 26:. 599-614 55 Farooqi ES, O'Rahilly S. Las mutaciones en los ligandos y los receptores de la va de la leptina-melanocortina que conducen a la obesidad. Nat Clin Pract Endocrinol Metab 2008; 4:. 569-77 56 Couture C, Saveanu A, Barlier A, et al. Homogeneidad fenotpica y genotpica variabilidad en una gran serie de pacientes aislados congnitas e fi-ACTH de con mutaciones genticas TPIT. J Clin Endocrinol Metab 2012; 97:. E486-95 57 Krasner AS. Glucocorticoides inducida insu fi ciencia adrenal. JAMA 1999; 282:. 671-76 58 Avgerinos PC, Cutler GB Jr, Tsokos GC, et al. La disociacin entre el cortisol y

28

la secrecin de andrgenos suprarrenales en pacientes que reciben terapia de prednisona en das alternativo. J Clin Endocrinol Metab 1987; 65; 24-29 59 Schrmeyer TH, Tsokos GC, Avgerinos PC, et al. La capacidad de respuesta de la hipfisis-suprarrenal a la hormona liberadora de corticotropina en pacientes que reciben crnica, tratamiento con glucocorticoides en das alternos. J Clin Endocrinol Metab 1985; 61:. 22-27 60 Charmandari E, Kino T, Chrousos GP. Los glucocorticoides. In Ya ff e SJ, Aranda JV, eds. Farmacologa neonatal y peditrica, cuarta ed. Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins, 2010:. 760-72 61 Gordijn MS, Gemke RJ, van Dalen CE, Rotteveel J, Kaspers GJ. Hipotalmico-pituitario-adrenal (HPA) la supresin del eje despus del tratamiento con glucocorticoides para la leucemia linfoblstica aguda infantil. Cochrane Database Syst Rev 2012;5:. CD008727 62 Zllner EW. Supresin del eje hipotlamo-hipfisis-suprarrenal en nios asmticos en los corticosteroides inhalados (parte 2) -el riesgo segn lo determinado por las pruebas de funcin adrenal estndar de oro: una revisin sistemtica. Pediatr Allergy Immunol 2007; 18:. 469-74 63 Drake AJ, Howells RJ, Escudo JP, Prendiville A, Ward, PS, Crowne CE.Sintomtico adrenal ffi insu presentacin eficiencia con la hipoglucemia en nios con asma recibir altas dosis inhalada fl fluticasona propionato. BMJ 2002; 324:. 1081-1082 64 Charmandari E, Tsigos C, Chrousos G. Endocrinologa de la respuesta al estrs. Annu Rev Physiol 2005; 67:. 259-84 65 Nader N, Chrousos GP, Kino T. factor de transcripcin ritmo circadiano RELOJ regula la actividad transcripcional del receptor de glucocorticoides por acetilacin su regin bisagra clster lisina: potenciales implicaciones fisiolgicas. FASEB J 2009; 23:. 1572-1583 66 Nader N, Chrousos GP, Kino T. Interacciones del sistema de reloj circadiano y el eje HPA. Tendencias Endocrinol Metab 2010; 21:. 277-86 67 Charmandari E, Chrousos GP, Lambrou GI, et al. RELOJ perifrica regula objetivo de tejido del receptor de glucocorticoides de la actividad transcripcional de una manera circadiano en el hombre. PLoS One 2011; 6:. E25612 68 Nair KS, Rizza RA, O'Brien P, et al. DHEA en mujeres de edad avanzada y la DHEA o testosterona en los hombres de edad avanzada. N Engl J Med 2006; 355:. 1647-1659 69 Panadero PR, Nanduri P, Gottlieb PA, et al. La prediccin de la aparicin de la enfermedad de Addison: ACTH, renina, cortisol y 21-hidroxilasa autoanticuerpos. Clin Endocrinol (Oxf) 2012; 76:. 617-24 70 Betterle C, C Scalici, Presotto F, et al. La historia natural de la funcin adrenal en pacientes autoinmunes con autoanticuerpos suprarrenales. J Endocrinol 1988; 117:. 467-75 71 Weintrob N, Sprecher E, Josefsberg Z, et al. Estndar y bajas dosis de prueba de corto adrenocorticotropina compararon con la hipoglucemia inducida por la insulina para la evaluacin del eje hipotlamo-hipfisis-suprarrenal en nios con idioptica hormona hipofisaria mltiple de deficiencias. J Clin Endocrinol Metab 1998; 83:. 88-92 72 Cristo-M Crain, Jutla S, Widmer I, et al. La medicin de cortisol libre en suero muestra la capacidad de respuesta discordante con el estrs y la evaluacin dinmica. J Clin Endocrinol Metab 2007; 92:. 1729-1735 73 Klose M, M Lange, Rasmussen AK, et al. Factores en fl uyen en la prueba de corticotropina: papel de los ensayos contemporneos de cortisol, la composicin corporal, y anticonceptivos orales. J Clin Endocrinol Metab 2007; 92:. 1326-1333 74 Tan T, Chang L, Woodward A, et al. Caracterizacin de la funcin suprarrenal usando medido directamente cortisol libre en plasma en la enfermedad heptica grave estable. J

29

Hepatol 2010;53:. 841-48 75 Ra ff H. Utilidad de las mediciones de cortisol salival en el sndrome y adrenal insu fi ciencia de Cushing. J Clin Endocrinol Metab 2009; 94:. 3647-55 76 Hgg E, Asplund K, Lithner F. Valor de los ensayos de cortisol plasmtico basal en la evaluacin de-pituitario-adrenal ffi insu ciencia. Clin Endocrinol (Oxf) 1987; 26:. 221-26 77 Deutschbein T, Unger N, Mann K, Petersenn S. El diagnstico de deficiencia adrenal secundaria FFI insu: no estimulada cortisol por la maana temprano en la saliva y el suero en comparacin con la prueba de tolerancia a la insulina. Horm Metab Res 2009; 41:. 834-39 78 Le Roux CW, Meeran K, Alaghband-Zadeh J. es un 0900-h de cortisol srico til antes de una prueba de Synacthen corto en evaluacin ambulatoria? Ann Clin Biochem 2002; 39:. 148-50 79 Schmidt IL, Lahner H, Mann K, Petersenn S. El diagnstico de la deficiencia adrenal ffi insu: evaluacin de la prueba de la hormona liberadora de corticotropina y cortisol basal en suero en comparacin con la prueba de tolerancia a la insulina en pacientes con hipotalmico-pituitario- -adrenal disease.J Clin Endocrinol Metab 2003; 88:. 4193-98 80 Oelkers W, S Diederich, Bhr V. Diagnstico y vigilancia de la terapia en la enfermedad de Addison: prueba rpida adrenocorticotropina (ACTH) y la medicin de ACTH en plasma, la actividad de renina y aldosterona. J Clin Endocrinol Metab 1992; 75:. 259-64 81 Gleeson HK, Walker BR, Seckl JR, Pad campo PL. Diez aos despus: la seguridad de las pruebas Synacthen cortos en la evaluacin de adrenocorticotropina de fi ciencia en la prctica clnica. J Clin Endocrinol Metab 2003; 88:. 2106-1182 Agha A, Tomlinson JW, Clark PM, Holder G, Stewart PM. La precisin de la prediccin a largo plazo de la prueba de estimulacin corto Synacthen (corticotropina) para la evaluacin del eje hipotalmico-hipofisario-adrenal. J Clin Endocrinol Metab 2006; 91: 43-47. 83 Arlt W. El enfoque para el adulto con diagnstico reciente de insu fi ciencia adrenal. J Clin Endocrinol Metab 2009;94:. 1059-1067 84 Chrousos GP, Kino T, Charmandari E. Evaluacin de la funcin del eje hipotlamo-hipfisis-suprarrenal en la infancia y la adolescencia. Neuroinmunomodulacin 2009;16:. 272-83 85 Grossman AB. Examen clnico: El diagnstico y tratamiento de hipoadrenalismo central. J Clin Endocrinol Metab 2010; 95:. 4855-63 86 Kazlauskaite R, Evans AT, Villabona CV, y otros, por el Consorcio para la Evaluacin de la prueba de corticotropina en hipotalmico-pituitario-adrenal Segu fi ciencia. Pruebas de corticotropina para hipotalmico-pituitario-adrenal ciencia fi insu: un metaanlisis. J Clin Endocrinol Metab 2008; 93:. 4245-53 87 Kazlauskaite R, Maghnie M. Errores en el diagnstico de deficiencia adrenal centro ffi insu en nios. Endocr Dev 2010; 17:. 96-107 88 Wallace I, S Cunningham, Lindsay J. El diagnstico e investigacin de insu fi ciencia suprarrenal en adultos. Ann Clin Biochem 2009; 46:. 351-67 89 Fleseriu M, M Gassner, Yedinak C, Chicea L, Delashaw JB Jr, Loriaux DL. Eje hipotlamo-pituitaria-adrenal normal mediante pruebas cosintropina de alta dosis en pacientes con respuesta anormal a dosis bajas de estimulacin cosintropina: una revisin retrospectiva. Endocr Pract 2010; 16:. 64-70 90 M Wade, Baid S, Calis K, Ra ff H, Sinaii N, detalles Nieman L. Tcnicas de influir en la precisin diagnstica de la prueba de estimulacin con ACTH 1 microg. Eur J Endocrinol 2010; 162:. 109-13 91 Rose LI, Williams GH, Jagger PI, Lauler DP. La prueba de infusin adrenocorticotrofina 48 horas para adrenocortical ciencia fi insu. Ann Intern Med 1970; 73:. 49-54 92 Laureti S, P Aubourg, Calcinaro F,

30

et al. El diagnstico etiolgico de adrenal ciencia fi insu primaria utilizando un owchart fl originales de marcadores inmunolgicos y bioqumicos. J Clin Endocrinol Metab 1998; 83:. 3163-68 93 Falorni A, Laureti S, De Bellis A, et al, Addison para el Grupo de Estudio de la SIE. Estudio red addison italiano: actualizacin de los criterios de diagnstico para el etiolgico clasi fi cacin de adrenal ciencia fi insu primaria. J Clin Endocrinol Metab 2004; 89:. 1598-604 94 Boland GW. Formacin de imgenes suprarrenal: de Addison a los algoritmos. Radiol Clin North Am 2011; 49: 511-28, vii. 95 Ouyang T, Rothfus WE, Ng JM, Challinor SM. Imaging de la hipfisis. Radiol Clin North Am 2011;49:. 549-71 96 Wass JA, Arlt W. Cmo evitar la precipitacin de una crisis suprarrenal aguda.BMJ 2012; 345:. E6333 97 Wass JAH, Howell TH, Arlt W, la enfermedad de Addison S. Pearce.dependencia de esteroides potencialmente mortal. Enfermedades Grupo de Autoayuda de Addison. 2011. soscrisisletter.pdf www.addisons.org.uk/info/emergency/ (consultado el 16 de octubre 2013). 98 Lvs K, Husebye ES. La terapia de reemplazo de la enfermedad de Addison: evolucin reciente. Expert Opin Investig Drogas 2008; 17:. 497-509 99 Hahner S, Allolio B. Manejo teraputico de adrenal ciencia fi insu. Best Pract Res Clin Endocrinol Metab 2009; 23:. 167-79 100 Quinkler M, Hahner S. Cul es la mejor estrategia de gestin a largo plazo para los pacientes con deficiencia adrenal ffi insu primaria? Clin Endocrinol (Oxf) 2012; 76: 21-25. 101 Falorni A, Minarelli V, Morelli S. Terapia de adrenal ciencia fi insu: una actualizacin. Endocrinologa 2013; 43:. 514-28102 Reisch N, Arlt W. Ajuste fino de la calidad de vida: el enfoque del siglo 21 para el tratamiento de la enfermedad de Addison. Endocrinol Metab Clin North Am 2009; 38: 407-18, ix-x. 103 Lvs K, Gjesdal CG, Christensen M, et al. El tratamiento con glucocorticoides reemplazo y la farmacogentica en la enfermedad de Addison: e ff eja sobre el hueso. Eur J Endocrinol 2009;160:. 993-1002 104 Bleicken B, Hahner S, Loe er ffl M, et al. Influencia del esquema de dosificacin de hidrocortisona en la calidad relacionada con la salud de la vida en pacientes con deficiencia adrenal ffi insu. Clin Endocrinol (Oxf) 2010; 72:. 297-304 105 Bleicken B, Hahner S, Loe er ffl M, Ventz M, Allolio B, Quinkler M. Deterioro del estado de salud subjetivo en adrenal ciencia fi insu crnica: impacto de di ff regmenes de reemplazo con glucocorticoides erent. Eur J Endocrinol 2008; 159:. 811 a 17 106 Stavreva DA, Wiench M, John S, et al. Estimulacin de la hormona Ultradian induce pulsos mediados por receptores de glucocorticoides de la transcripcin de genes. Nat Cell Biol 2009; 11:. 1093-102 107 Newell-Price J, Whiteman M, Rostami Hodjegan-A, et al. Modi fi hidrocortisona de liberacin ed para la terapia circadiano: un estudio de prueba de principio en voluntarios normales dexametasona suprimida. Clin Endocrinol (Oxf) 2008; 68:. 130-35 108 Debono M, Ghobadi C, Rostami Hodjegan-A, et al. Modi fi hidrocortisona de liberacin ed para proporcionar cortisol circadiano per fi les. J Clin Endocrinol Metab 2009; 94:. 1548-1554 109 Johannsson G, Nilsson AG, Bergthorsdottir R, et al. Mejora de cortisol-tiempo de exposicin per fi l y los resultados en pacientes con insu adrenal fi ciencia: un estudio prospectivo aleatorizado de una formulacin de liberacin dual novela hidrocortisona. J Clin Endocrinol Metab 2012; 97:. 473-81 110 Arlt W, Callies F, van Vlijmen JC, et al. Reemplazo de dehidroepiandrosterona en mujeres con deficiencia adrenal ffi insu. N Engl J Med 1999; 341:. 1013-1020 111 caza PJ, Gurnell EM, Huppert FA, et al. La mejora en el estado de nimo y la fatiga despus de la

31

sustitucin de dehidroepiandrosterona en la enfermedad de Addison en un ensayo aleatorizado, doble ciego. J Clin Endocrinol Metab 2000; 85:. 4650-56 112 AM Brooke, Kalingag LA, Miraki-Moud F, et al. La dehidroepiandrosterona mejora el bienestar psicolgico en pacientes con hipopituitarismo masculinas y femeninas en reemplazo de la hormona de crecimiento de mantenimiento. J Clin Endocrinol Metab 2006; 91:. 3773-79 113 Gurnell EM, Hunt PJ, Curran SE, et al. Reemplazo de DHEA a largo plazo en ciencia adrenal ffi insu primaria: un ensayo aleatorio y controlado. J Clin Endocrinol Metab 2008; 93:. 400-09 114 Bhagra S, Nippoldt TB, Nair KS. La dehidroepiandrosterona en adrenal ciencia fi insu y el envejecimiento. Curr Opin Endocrinol Diabetes Obes 2008; 15:. 239-43 115 Alkatib AA, Cosma M, Elamin MB, et al. Una revisin sistemtica y meta-anlisis de ensayos aleatorios controlados con placebo de tratamiento DHEA eja e ff sobre la calidad de vida en mujeres con deficiencia adrenal ffi insu. J Clin Endocrinol Metab 2009; 94:. 3676-81 116 Carpeta G, Weber S, Ehrismann M, et al, por el Grupo de Trabajo del sur de Alemania para la Endocrinologa Peditrica. E eja ff de la terapia de dehidroepiandrosterona en el crecimiento del vello pbico y el bienestar psicolgico en las adolescentes y mujeres jvenes con deficiencia adrenal centro ffi insu: un ensayo doble ciego, aleatorizado, controlado con placebo de fase III. J Clin Endocrinol Metab 2009; 94:. 1182-1190 117 terapia Arlt W. andrgenos en las mujeres. Eur J Endocrinol 2006; 154:. 1-11 118 Charmandari E, Hindmarsh PC, Johnston A, Brook CG. Hiperplasia suprarrenal congnita debido a la 21-hidroxilasa de deficiencia: alteraciones en la farmacocintica de cortisol en la pubertad. J Clin Endocrinol Metab 2001; 86:. 2701-08 119 Charmandari E, Johnston A, Brook CG, Hindmarsh PC. Biodisponibilidad de hidrocortisona por va oral en pacientes con hiperplasia suprarrenal congnita debido a la 21-hidroxilasa de deficiencia. J Endocrinol 2001; 169:. 65-70 120 Charmandari E, Chrousos GP. El sndrome metablico manifestaciones en la hiperplasia suprarrenal congnita clsica: es lo que predisponen a la enfermedad cardiovascular aterosclertica y el sndrome de ovario poliqustico secundaria? Ann NY Acad Sci 2006; 1083:. 37-53 121 Charmandari E, Matthews DR, Johnston A, Brook CG, Hindmarsh PC. Cortisol srico y la interrelacin de 17-hidroxiprogesterona en el clsico de 21-hidroxilasa de deficiencia: es la terapia de reemplazo actual satisfactoria? J Clin Endocrinol Metab 2001; 86:. 4679-85 122 Blanco K, crisis Arlt W. suprarrenal en la enfermedad de Addison tratado: un evento predecible pero gestionada bajo-. Eur J Endocrinol 2010; 162:. 115-20 123 Fleseriu M, Loriaux DL. "Relativa" ciencia fi insu adrenal en la enfermedad crtica. Endocr Pract 2009; 15:. 632-40 124 Annetta M, Maviglia R, R Proietti, Antonelli M. El uso de corticosteroides en pacientes spticos en estado crtico: una revisin de los mecanismos de la ciencia adrenal ffi insu en sepsis y tratamiento. Curr Drogas Objetivos 2009; . 10: 887-94 125 Cohen J, B. Venkatesh relativa eficiencia ffi insu adrenal en los pacientes de UCI; antecedentes y la evaluacin crtica de la evidencia. Anaesth Terapia Intensiva 2010; 38:. 425-36 126 Moraes RB, Czepielewski MA, Friedman G, Borba EL. El diagnstico de insuficiencia suprarrenal en pacientes crticamente enfermos. Arq Bras Endocrinol Metabol 2011; 55:. 295-302 127 Albert SG, Ariyas S, A. El lugar e ff ect de etomidato sobre la funcin adrenal en la enfermedad crtica: una revisin sistemtica.Intensive Care Med 2011; 37:. 901-10 128 Bornstein SR, Engeland WC,

32

Ehrhart-Bornstein M, Herman JP. La disociacin de ACTH y glucocorticoides. Tendencias Endocrinol Metab 2008; 19:. 175-80 129 Charmandari E, Kino T, T Ichijo, Chrousos GP. Resistencia a glucocorticoides generalizada: aspectos clnicos, los mecanismos moleculares e implicaciones de una rara enfermedad gentica. J Clin Endocrinol Metab 2008; 93:. 1563-1572 130 Nicolaides NC, Galata Z, Kino T, Chrousos GP, Charmandari E. El receptor de glucocorticoides humano: bases moleculares de la funcin biolgica. Esteroides 2010; 75: 1-12. 131 Silverman MN, Sternberg EM.Regulacin de glucocorticoides de la inflamacin y sus correlatos funcionales: de eje HPA a la disfuncin del receptor de glucocorticoides. Ann NY Acad Sci 2012; 1261:. 55-63 132 Marik PE, Pastores SM, Annane D, et al, y el Colegio Americano de Medicina de Cuidados Crticos.Recomendaciones para el diagnstico y tratamiento de corticosteroides ciencia fi insu en pacientes adultos en estado crtico: las declaraciones de consenso de un grupo de trabajo internacional por el Colegio Americano de Medicina de Cuidados Crticos. Crit Care Med 2008; 36:. 1937-1949 133 Mishra SK, Gupta N, los valores de adrenocorticotropina Goswami R. Plasma (ACTH) y cortisol respuesta a 250 y 1 microg de estimulacin con ACTH en pacientes con hipertiroidismo antes y despus de la terapia carbimazol: casos y controles estudio comparativo. J Clin Endocrinol Metab 2007; 92:. 1693-1696 134 Allolio B, Ho ff mann J, Linton EA, Winkelmann W, Kusche M, Schulte HM. Patrones de cortisol salival diurnas durante el embarazo y despus del parto: la relacin con el plasma de corticotropina-la hormona liberadora. Clin Endocrinol (Oxf) 1990; 33:. 279-89 135 Yuen KC, Chong LE, Koch CA Adrenal insu fi ciencia en el embarazo: desafiando cuestiones en el diagnstico y la gestin. Endocrinologa 2013; 44:. 283-92 136 Lekarev O, Nueva MI. La enfermedad suprarrenal en pregnancy.Best Pract Res Clin Endocrinol Metab 2011; 25: 959-73. Lvs K. Patognesis de la deficiencia adrenal ffi insu primaria. Best Pract Res Clin Endocrinol Metab 2009; 23:. 147-57 35 Husebye ES, Lvs K. Inmunologa de la enfermedad de Addison y la insuficiencia ovrica prematura. Endocrinol Metab Clin North Am 2009; 38:. 389-405 36 Reato G, L Morlin, Chen S, et al. Insuficiencia ovrica prematura en pacientes con enfermedad autoinmune de Addison: clnico, gentico y evaluacin inmunolgica. J Clin Endocrinol Metab 2011; 96:. E1255-61 37 Bratland E, Skinningsrud B, Undlien DE, E Mozes, Husebye ES. Respuestas de las clulas T a esteroides citocromo P450 21-hidroxilasa en pacientes con deficiencia adrenal autoinmune ffi insu primaria. J Clin Endocrinol Metab 2009; 94:. 5117-24 38 Bratland E, Husebye ES. La inmunidad celular e inmunopatologa de la enfermedad autoinmune de Addison. Mol Cell Endocrinol 2011; 336:. 180-90 39 Panadero PR, Baschal EE, Fain PR, et al. El anlisis de haplotipos discrimina riesgo gentico de autoinmunidad endocrina asociada-DR3 y ayuda riesgo extremo fino de la enfermedad de Addison. J Clin Endocrinol Metab 2010; 95:. E263-70 40 Panadero PR, Baschal EE, Fain PR, et al. Supresin dominante de la enfermedad de Addison asociado con HLA-B15. J Clin Endocrinol Metab 2011; 96:. 2154-62 41 Skinningsrud B, Lie BA, Lavant E, et al. Mltiples loci en el complejo HLA se asocian con la enfermedad de Addison. J Clin Endocrinol Metab 2011; 96:. E1703-08 42 Akirav EM, Ruddle NH, Herold KC. El papel de AIRE en la enfermedad autoinmune humana. Nat Rev Endocrinol 2011; 7:. 25-33 43 Michels AW, Gottlieb PA. Sndromes poliglandulares autoinmunes. Nat Rev Endocrinol 2010; . 6:

33

270-77 44 Husebye ES, Perheentupa J, Rautemaa R, Kmpe O. manifestaciones y manejo de los pacientes con sndrome de poliendocrino autoinmune tipo I. J Intern Med 2009 clnicas; 265:. 514-29 45 Betterle C, Dal Pra C, F Mantero, R. Zanchetta autoinmune ciencia fi insu suprarrenal y sndromes poliendocrino autoinmunes: autoanticuerpos, autoantgenos, y su aplicabilidad en el diagnstico y la enfermedad de prediccin. Endocr Rev 2002; 23:. 327-64 46 Betterle C, F Lazzarotto, Presotto F. autoinmune poliglandular sndrome de tipo 2: la punta de un iceberg? Clin Exp Immunol 2004; 137:. 225-33 47 adrenoleucodistrofia Kemp S, J Berger, Aubourg P. X-ligado: clnico, metablico, gentico y aspectos fisiopatolgicos. Biochim Biophys Acta 2012;1822:. 1465-1474 48 Presotto F, Fornasini F, Betterle C, Federspil G, insuficiencia adrenal Rossato M. aguda como el sntoma heraldo del sndrome antifosfolpido primario: informe de un caso y revisin de la literatura. Eur J Endocrinol 2005; 153:. 507-14 49 Ramon I, Mathian A, Bachelot A, et al. Primaria adrenal ciencia fi insu por infarto adrenal bilateral-hemorragia suprarrenal en el sndrome antifosfolpido: evolucin a largo plazo de 16 pacientes. J Clin Endocrinol Metab 2013; 98:. 3179-89 50 Miller WL, Auchus RJ. La biologa molecular, bioqumica y fisiologa de la esteroidognesis humano y sus trastornos. Endocr Rev 2011; 32:. 81-151 51 Merke DP, Chrousos GP, Eisenhofer G, et al. Displasia adrenomedular y hipofuncin en pacientes con clsico de 21-hidroxilasa de deficiencia. N Engl J Med 2000; 343:. 1362-1368 52 Charmandari E, Eisenhofer G, Mehlinger SL, et al. Adrenomedular funcin puede predecir el fenotipo y el genotipo en el clsico de 21-hidroxilasa de deficiencia. J Clin Endocrinol Metab 2002; 87:. 3031-37 53 Andrioli M, Pecori Giraldi F, Cavagnini F. corticotropina aislados de deficiencia. Hipfisis 2006; 9:. 289-95 54 Caturegli P, Newscha ff er C, Olivi A, Pomper MG, Burger PC, Rose NR. Hipofisitis autoinmune. Endocr Rev 2005; 26:. 599-614 55 Farooqi ES, O'Rahilly S. Las mutaciones en los ligandos y los receptores de la va de la leptina-melanocortina que conducen a la obesidad. Nat Clin Pract Endocrinol Metab 2008; 4:. 569-77 56 Couture C, Saveanu A, Barlier A, et al.Homogeneidad fenotpica y genotpica variabilidad en una gran serie de pacientes aislados congnitas e fi-ACTH de con mutaciones genticas TPIT. J Clin Endocrinol Metab 2012; 97:. E486-95 57 Krasner AS. Glucocorticoides inducida insu fi ciencia adrenal. JAMA 1999; 282:. 671-76 58 Avgerinos PC, Cutler GB Jr, Tsokos GC, et al. La disociacin entre el cortisol y la secrecin de andrgenos suprarrenales en pacientes que reciben terapia de prednisona en das alternativo. J Clin Endocrinol Metab 1987; 65; 24-29 59 Schrmeyer TH, Tsokos GC, Avgerinos PC, et al. La capacidad de respuesta de la hipfisis-suprarrenal a la hormona liberadora de corticotropina en pacientes que reciben crnica, tratamiento con glucocorticoides en das alternos. J Clin Endocrinol Metab 1985; 61:. 22-27 60 Charmandari E, Kino T, Chrousos GP. Los glucocorticoides. In Ya ff e SJ, Aranda JV, eds. Farmacologa neonatal y peditrica, cuarta ed. Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins, 2010:. 760-72 61 Gordijn MS, Gemke RJ, van Dalen CE, Rotteveel J, Kaspers GJ. Hipotalmico-pituitario-adrenal (HPA) la supresin del eje despus del tratamiento con glucocorticoides para la leucemia linfoblstica agud