INSTITUTO POLITÉCNICO NACIONAL ESCUELA SUPERIOR DE...

INSTITUTO POLITÉCNICO NACIONAL ESCUELA SUPERIOR DE MEDICINA

SECCIÓN DE ESTUDIOS DE POSGRADO E INVESTIGACIÓN

Comparación del Efecto Analgésico Postoperatorio con Microdosis Única de Morfina Intratecal versus Ketorolaco

Intravenoso en Cirugía Ginecológica.

TESIS

QUE PARA OBTENER EL GRADO DE:

MAESTRIA EN CIENCIAS DE LA SALUD Área Investigación Clínica

PRESENTA:

MARÍA MÓNICA GALLEGOS ALLIER.

DIRECTORES DE TESIS

DR. JOEL LOMELÍ GONZÁLEZ DR. JOSÉ MARÍA NUÑEZ DE LA VEGA

MÉXICO, D. F. NOVIEMBRE 2010

Comparación del Efecto Analgésico Postoperatorio con Microdosis única de Morfina intratecal versus Ketorolaco intravenoso en Cirugía Ginecológica. Gallegos‐Allier M.

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ÍNDICE

Página

Agradecimiento 5

Glosario 6

Relación de Cuadros y Figuras 9

Resumen 12

Summary 13

Introducción 14

Antecedentes 16

Justificación 58

Objetivo 59

Material y Métodos 60

Resultados 64

Discusión 84

Conclusiones 89

Perspectivas 90

Bibliografía 91

Anexos 95


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AGRADECIMIENTO

Agradezco al Hospital General de México, O. D. y a la Escuela Superior de Medicina,

Sección de Estudios de Posgrado e Investigación del Instituto Politécnico Nacional el

apoyo para la realización de este trabajo de tesis, el cual deriva del proyecto de

investigación “Comparación del Efecto Analgésico Postoperatorio con Microdosis

Única de Morfina Intratecal versus Ketorolaco intravenoso en Cirugía Ginecológica.”

con clave de registro de la Dirección de Investigación: DIC/09/203/03/080 llevado a

cabo bajo la Dirección de el Dr. Joel Lomelí González y el Dr. José María Núñez de la

Vega, así como de la invaluable colaboración como investigador asociado de la Dra.

Lourdes Santacruz Martínez.


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GLOSARIO

Afinidad: es la capacidad que posee un fármaco para unirse al receptor específico y

formar el complejo fármaco-receptor.

Agonista: fármaco con gran actividad intrínseca y gran afinidad.

Agonista parcial: fármaco con afinidad pero con actividad intrínseca pequeña.

Antagonista: fármaco con afinidad pero carece de actividad intrínseca.

Analgesia: abolición de la sensibilidad al dolor.

Analgesia de rescate: administración de un analgésico efectivo, de uso habitual, en

caso de que la respuesta clínica analgésica al tratamiento seleccionado sea insuficiente.

Puede ser utilizada como variable de evaluación de resultados.

Analgesia multimodal: combinación de 2 ó más fármacos y/o métodos analgésicos

para potenciar la analgesia y disminuir efectos colaterales.

Analgesia preventiva: administración de analgésicos antes de la incisión quirúrgica.

Analgésico opioide: fármaco que posee actividad analgésica mediada por la activación

de receptores específicos en el sistema nervioso central y periférico.

Antiinflamatorio no esteroideo (AINE): sustancia que impide la producción de

prostaglandinas a través de la inhibición de la enzima ciclooxigenasa.

ASA: clasificación del estado físico, de la American Society of Anesthesiologists (por

sus siglas en inglés).

ASA 1: paciente sano; el proceso patológico para la intervención quirúrgica está

localizado y no produce alteración sistémica.

ASA 2: paciente con enfermedad sistémica leve, controlada.

ASA 3: paciente con enfermedad sistémica grave, sin limitación funcional.

ASA 4: paciente con enfermedad sistémica grave que amenaza la vida.


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ASA 5: paciente moribundo con expectativa vital menor de 24 horas, con ó sin cirugía.

Dolor: experiencia sensorial ó emocional desagradable asociada a daño tisular real o

potencial, ó bien descrita en términos de tal daño.

Dolor postoperatorio: dolor de tipo agudo originado después de un evento quirúrgico.

Dolor somático: dolor producido en piel, músculo, hueso, articulaciones ó ligamentos.

Dolor visceral: dolor producido por lesiones en órganos internos.

Escala Visual Análoga ó analógica (EVA): instrumento unidimensional de

autoevaluación de la intensidad del dolor.

Espinal: término que se refiere al espacio subaracnoideo.

Fármaco: es toda molécula química capaz de producir efectos en un sistema biológico.

HTA: Histerectomia Total Abdominal

International Asociation for the Study of Pain (IASP): Asociación internacional para

el estudio del dolor.

Intratecal: término que se refiere al espacio subaracnoideo.

Ketorolaco: analgésico antiinflamatorio no esteroideo.

ME: Médula espinal.

Morfeo: dios griego del sueño.

Morfina: sustancia extraída del opio (papaver somniferum) con potente actividad

analgésica.

LCR: líquido cefalorraquídeo.

O .D.: organismo descentralizado.

Opiáceo: relativo al opio.

Opioide: cualquier agente que se une a receptores opioides.


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PCA: técnica de analgesia intravenosa administrada por el propio paciente a través de

un dispositivo electrónico, por sus siglas en inglés: Patient Controlled Analgesia.

Postoperatorio inmediato: primeras 24 horas (después de un evento quirúrgico).

Postoperatorio mediato: entre 24 y 72 horas.

Postoperatorio tardío: mayor a 72 horas.

Receptor: macromolécula sobre la que el fármaco se une para producir su efecto.

Sinergia: la combinación de dos fármacos produce aumento de sus efectos.

SNC: Sistema Nervioso Central.

SNP: Sistema Nervioso Periférico.


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RELACIÓN DE CUADROS Y FIGURAS

Figura A1. Vías nociceptivas y acción de analgésicos intratecales en el asta dorsal.

Tomado de Hodgson, 1999.

Figura A2. Médula espinal y Láminas de Rexed

Figura A3. Receptor NMDA

Figura A4. Escalera analgésica modificada para el tratamiento del dolor (OMS)

Reproducido de Lablanca Pérez (2003).

Figura A5. Estructura química de la morfina

Figura A6. Clasificación de los opioides

Figura A7. Estructura del receptor Mu.

Figura A8. Mecanismo de acción de los opioides

Figura A9. Opioides espinales

Figura A10. Ritmo de transferencia y eliminación de morfina (MOR), alfentanil

(ALF), fentanyl (FEN) y sufentanil (SUF) epidurales. (Tomado de Ummenhofer, 2000).

Figura A11. Distribución de los opioides en el LCR, después de la administración

intratecal lumbar

Figura A12. Mecanismo de acción de los AINEs

Figura A13. Fórmula estructural del ketorolaco

Cuadro M1. Operacionalización de las variables de estudio

Cuadro R1. Descripción demográfica de los grupos de estudio

Cuadro R2. Prueba de Kolmogorov-Smirnov para variables demográficas

Cuadro R3. Distribución de tipo de cirugía por grupo de tratamiento

Cuadro R4. Edad. Medidas tendencia central y dispersión

Cuadro R5. Edad. Prueba t para muestras independientes


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Cuadro R6. Peso. Medidas de tendencia central y dispersión

Cuadro R7. Peso. Prueba t para muestras independientes

Cuadro R8. Talla. Medidas de tendencia central y dispersión

Cuadro R20. Estimación de riesgo

Cuadro R21. Deambulación espontánea (horas) Medidas de tendencia central y

dispersión

Cuadro R22. Deambulación espontánea (horas) mediana

Cuadro R23. Tabla contingencia. Deambulación espontánea por grupo

Cuadro R24. Prueba de chi-cuadrado. Deambulación

Cuadro R25. Prueba de Mann-Whitney

Cuadro R26. Eventos adversos, proporciones y RR.

Cuadro R27. Comparación de la frecuencia respiratoria por grupo

Cuadro R28. SpO2 (%)

Figura R1. Frecuencias por grupo de edad. Se redondearon a la edad cumplida en años.

Figura R2. Frecuencia de peso en el grupo total

Figura R3. Frecuencia de altura en el grupo total.

Figura R4. Frecuencias de tipos de cirugía por grupo de tratamiento.

Figura R5. EVA por grupo a las 6, 12 y 24 horas del postoperatorio

Figura R6. Deambulación espontánea por grupo

Figura R7. Distribución de frecuencia, prurito por grupo de estudio.

Figura R8. Distribución de frecuencia, náusea por grupo de estudio.

Figura R9. Distribución de casos por grupo para vómito.

Figura R10. Gráfico de cajas para frecuencia respiratoria transoperatoria, a las 6, 12 y

24 horas del postoperatorio por grupo.


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Figura R11. Diagrama de cajas, saturación periférica de oxígeno por grupos


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RESUMEN

Introducción: La morfina –prototipo del opiáceo agonista- es el fármaco con alta

eficacia para tratar el dolor agudo y crónico, permaneciendo subutilizado por sus

eventos adversos. El dolor postoperatorio es frecuente, su intensidad y duración

aumentan si el tratamiento es insuficiente y es una de las 3 principales causas de demora

para el alta hospitalaria. Objetivo: Comparar el efecto analgésico postoperatorio

producido por la adición de una sola microdosis de morfina intratecal (1 mcg∙kg)

al tratamiento convencional con ketorolaco intravenoso (90 mg∙día). Material y

métodos: Ensayo clínico aleatorizado doble ciego en pacientes femeninas sometidas a

cirugía ginecológica con bloqueo mixto; se comparó el efecto analgésico a través de la

Escala Visual Análoga (EVA) en el postoperatorio inmediato. El análisis estadístico se

realizó aplicando estadística descriptiva con medidas de tendencia central y dispersión.

La estadística inferencial, con χ² Pearson y la diferencia de EVA entre los grupos se

comparó con el análisis estadístico, U de Mann Whitney. Para variables cuantitativas se

usó t de student para muestras independientes. Resultados: Se incluyeron 97 pacientes

femeninos con media de la edad 41.75 ± 8.48 (P<0.05), el 49.48% pertenecen al grupo

control y 50.51% al grupo morfina, midiendo EVA a las 6. 12 y 24 horas del

postoperatorio. La media para intensidad de dolor a las 24 horas, fue menor para grupo

morfina (1.27± 1.25) respecto al grupo control (4.08 ± 2.05), (P<0-001). Conclusión:

Adicionando una microdosis de morfina intratecal al tratamiento con ketorolaco IV, se

reduce significativamente la EVA, los requerimientos de morfina así como la aparición

de efectos adversos durante el postoperatorio inmediato.

Palabras clave: dolor postoperatorio, morfina, morfina intratecal, anestesia intratecal,

anestesia espinal, escala visual análoga, cirugía ginecológica.


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SUMMARY

Background. Morphine -the prototype of opioid agonists- is the most effective drug for

the treatment of acute and cronic pain. However, it use is limited because of its adverse

events. Postoperative pain is one of the three leading causes of prolonged

hospitalization. Objective. To compare the analgesic effect of single dose of intrathecal

morphine in addition to intravenous (IV) ketorolac versus ketorolac IV only. Patients

and methods. This is double-blind, randomized controlled trial comparing the efficacy

of a combination of intrathecal morphine (1µg·kg) plus intravenously ketorolac versus

IV ketorolac only (90 mg·day), in patients undergoing gynecologic surgery and

combined spinal-epidural (CSE) anesthesia. Our primary outcome was postoperative

pain intensity as measured by Visual Analogue Scale, VAS (0 = no pain, 10 =

maximum pain intensity) at 24 h after surgery. To statistical analysis, t student test and

Mann Whitney test to difference between groups and association was assessed with x²

Pearson test. Results. 97 females (mean age 41.75 ± 8.48 kg) were included in the

study. 49 were randomized to active treatment and 48 to control treatment. Mean VAS

pain in the morphine group was 1.27 (± 1.25) versus 4.08 (± 2.05) in the ketorolac

group (P < 0.001). Conclusion. Adding intrathecal morphine to the IV ketorolac

treatment reduces the intensity of postoperative pain, morphine requirements and

opioid-related side effects in the early postoperative period.

Keywords: postoperative pain, acute pain, morphine, intrathecal morphine, spinal

anesthesia, Visual Analogue Scale, gynecologic surgery.


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INTRODUCCIÓN

El dolor es definido como “una experiencia sensorial o emocional desagradable,

asociada a daño tisular real o potencial o descrita en términos de tal daño” (1). Es

subjetivo y existe siempre que un paciente diga que algo le duele.

La definición de dolor postoperatorio es complicada debido a una gran cantidad de

factores que participan en su producción. Es de carácter agudo, secundario a una

agresión directa o indirecta que se produce durante el acto quirúrgico e incluye no sólo

el dolor debido al propio procedimiento sino también al originado por la técnica

anestésica, la posición del paciente, etc. (2,3)

La evaluación del dolor agudo en pacientes sometidas a procedimientos quirúrgicos

debe ser eficaz y prioritaria ya que este síntoma incluye alteraciones metabólicas y

hemodinámicas que repercuten de forma inevitable en la evolución postoperatoria (4).

En la actualidad y con mucha frecuencia el dolor postoperatorio aparece o persiste

debido a un tratamiento analgésico insuficiente y/o por dosis o intervalos de

administración inadecuados (Gallego, JI et al.)

El uso de analgésicos opioides, constituye el gold standard en el manejo de diversas

técnicas anestésicas, así como en el control del dolor agudo y crónico (Cepeda MS, et

al).

La morfina es el prototipo del opiáceo agonista contra el cual se comparan todos los

demás. Debido a sus efectos secundarios, ha permanecido subutilizada para el

tratamiento del dolor agudo, por lo que otros opioides tales como fentanyl, sufentanil y

alfentanil han sido administrados intratecalmente esperando obtener analgesia

comparable (2).


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En artículos de revisión y estudios controlados se refiere que grandes dosis de morfina

subaracnoidea incrementan los efectos colaterales pero no necesariamente la calidad y

duración de la analgesia, lo que habla de un posible efecto“techo” para esta vía de

administración (Palmer, CM et al).

Cuando el dolor tiene un origen múltiple las asociaciones de analgésicos resultan

beneficiosas (Labrada et al. 2004).

Los analgésicos antiinflamatorios no esteroideos (AINEs) poseen actividad analgésica,

antiinflamatoria y antipirética de diferente magnitud (I. Power, 2005). En estudios de

dosis únicas, el ketorolaco se ha comparado favorablemente con morfina, meperidina y

ácido acetil salicílico entre otros (Cepeda et al. 2005). La terapia combinada de

ketorolaco y un opioide resulta en una reducción del requerimiento de este último en un

25 al 50% (3).

En el presente estudio se comparó el efecto analgésico postoperatorio producido por la

administración intratecal de morfina (adicionada al tratamiento convencional) utilizando

dosis menores (microdosis, 1 mcg∙kg) a las reportadas en la literatura, contra el

tratamiento habitual de ketorolaco intravenoso exclusivamente, en una muestra de

pacientes sometidas a cirugía ginecológica llevado a cabo en el Servicio de

Ginecobstetricia del Hospital General de México, O. D.


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ANTECEDENTES

1. Dolor

1.1. Generalidades de dolor

El dolor según la International Asociation for the Study of Pain por sus siglas en inglés

(IASP) es definido como:

“Una experiencia sensorial o emocional desagradable, asociada a daño tisular real o

potencial o descrita en términos de tal daño” (1). Es subjetivo y existe siempre que un

paciente diga que algo le duele.

La definición de la IASP destaca, que el dolor está asociado a daño tisular o que se

describe como producido por éste, pero no siempre es así. Existen diferentes tipos de

dolor que no necesariamente son provocados por daño tisular directo (2).

Hace 45 años, Ronald Melzack y Patrick Wall, introducen el conocimiento de que el

dolor nunca es una simple señal; enmarcando la idea del Sistema Nervioso Central

(SNC) filtrando, evaluando y modulando la información sensorial mediante su teoría de

“puerta-control” ó de la “compuerta”.

Según esta teoría, las células del asta dorsal modulan los patrones de información que

llega al cerebro, que a su vez produce la respuesta y la percepción. Esta teoría

transformó el entendimiento del proceso doloroso (3).

La importancia del dolor se debe a que es un mecanismo de defensa, una señal de

alarma para proteger al orgasnismo (4).

1.2. Transmisión del estímulo doloroso.

Desde el punto de vista neurofisiológico, la percepción del dolor precisa de la

participación del SNC y del sistema nervioso periférico (SNP) a través de:


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1. Activación y sensibilización de los nociceptores periféricos.

2. Transmisión de los estímulos nociceptivos a través de las aferencias primarias.

3. Modulación e integración de la respuesta nociceptiva a nivel del asta dorsal

medular.

4. Transmisión por las vías ascendentes (espino-encefálicas).

5. Integración de la respuesta en los centros superiores (encéfalo).

6. Control descendente por las vías encéfalo-espinales.

El “proceso doloroso” se inicia con la activación y sensibilización y tiene lugar en 4

fases: La transducción, por la cual un estímulo nociceptivo se transforma en impulso

eléctrico. La fibra nerviosa estimulada inicia un impulso nervioso denominado potencial

de acción que es conducido hasta la segunda neurona localizada en el asta dorsal de la

médula, esto es la transmisión. La modulación consiste en una serie de procesos en la

médula espinal que pueden suprimir o amplificar este estímulo nociceptivo. Por último

tiene lugar la percepción, el reconocimiento o integración por parte de los centros

superiores del sistema nervioso central y la producción de la respuesta integrada en la

corteza cerebral (4).

Los cambios bioquímicos que tienen lugar en la transmisión y/o modulación del dolor,

se pueden agrupar en 3 niveles:

1) Periférico: mecanismo por el cual una serie de estímulos son capaces de

excitar los receptores periféricos.

2) Medular: mecanismos de transmisión y modulación en el asta posterior.

3) Central: aquellos mecanismos y neurotransmisores implicados en la

percepción cerebral y medular del dolor, y los mecanismos inhibidores de

dicha sensación.


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Figura A1. Vías nociceptivas y acción de analgésicos intratecales en el asta dorsal. Tomado de Hodgson, 1999.

Los nociceptores son los receptores periféricos del dolor que por medio de sustancias

neurotransmisores (prostaglandinas, leucotrienos, prostaciclinas, tromboxanos,

sustancia P, histamina, serotonina, bradicinina, opioides endógenos, catecolaminas,

hidrogeniones y ATP, somatostatina etc.) envían mensajes hacia niveles centrales (5).

Su principal función es diferenciar los estímulos inocuos de los lesivos; esta función la

realizan ignorando los estímulos de baja intensidad y codificando el estímulo lesivo

dentro de un rango de intensidades y transmitiéndolo al SNC. El resultado final es la

modificación de la permeabilidad iónica y la génesis de impulsos nerviosos que viajan

al SNC (6).


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Tienen 3 propiedades básicas: - un alto umbral para la estimulación cutánea, - capacidad

de codificar la intensidad de los estímulos en el rango de lesión y – falta de actividad

espontánea en ausencia de estimulación nociva previa (7).

Histológicamente, son terminaciones periféricas de las neuronas bipolares que tienen su

soma en los ganglios raquídeos y cuyo axón centrípeto penetra en el asta dorsal de la

médula espinal (a nivel de las láminas I, II, IV y V).

FiguraA2. Médula espinal y Láminas de Rexed. Tomado de http://www.citizendia.org/Rexed

Las fibras nerviosas son de 2 tipos: fibras Aδ y fibras C.


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Las fibras Aδ tienen las siguientes características:

- Mielínicas.

- Diámetro de 1-5 µm.

- Velocidad de conducción rápida, promedio 4 a 30 m/seg.

- Conducen estímulos nociceptivos dolorosos de corta latencia, que precisan

respuestas rápidas.

Las fibras C tienen las siguientes características:

- Amielínicas.

- Diámetro de 0.3 a 1.5 µm.

- Velocidad de conducción lenta, promedio 0.4 a 2 m/seg.

- Es el grupo más numeroso.

- Conducen estímulos nociceptivos térmicos, mecánicos y químicos.

- Informan sobre sensaciones de dolor quemante y de latencia más larga.

- Son nociceptores polimodales, es decir, responden a múltiples estímulos.

En resumen, los nociceptores son receptores complejos activados por diversas

sustancias endógenas que originan señales que son traducidas en potenciales de acción,

conducidos por fibras nerviosas en dirección central hasta contactar con las neuronas de

segundo orden, cuyo soma se encuentra en el asta dorsal de la médula espinal.

1.3. Clasificación del dolor

I) Según el tiempo de evolución, el dolor se clasifica en:

- Dolor crónico: con duración mayor a tres meses, como el dolor de tipo

oncológico.

- Dolor agudo: con duración menor a dos semanas, como el dolor postoperatorio.


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II) De acuerdo a su base fisiológica, se divide en:

- Dolor nociceptivo: dolor producido por la estimulación de los nociceptores que

es transmitido a través de las vías ascendentes hasta centros supraespinales.

- Dolor neuropático: se debe a una lesión total o parcial del SNC ó SNP en

ausencia de un estímulo nociceptivo periférico. Se subdivide en, dolor por

desaferentación, dolor mediado por el simpático y neuropatía periférica.

III) Por su localización, el dolor se define como:

- Dolor somático: producido por la activación de nociceptores de piel, hueso y

partes blandas.

- Dolor visceral: ocasionado por la activación de nociceptores por infiltración,

compresión, distensión, tracción ó isquemia de vísceras pélvicas, abdominales ó

torácicas, al cual se añade la contractura espástica del músculo liso de vísceras

huecas. Se acompaña de manifestaciones neurovegetativas (náusea, vómito,

diaforesis etc.) y puede ser referido.

El dolor agudo es el que se percibe ante un estímulo nociceptivo y da lugar a una

sensación intensa y desagradable; puede ser explicado en términos de nocicepción, por

ello se le denomina dolor nociceptivo y siempre tiene una causa; es una consecuencia

sensorial inmediata y se desarrolla con un curso temporal que sigue de cerca al proceso

de reparación y cicatrización de la lesión causal (si no hay complicaciones, desaparece

con la lesión que lo originó) (8-10).

El dolor postoperatorio (PO) es un dolor de tipo agudo (11) y su definición es

complicada debido a una gran cantidad de factores que participan en su producción. Es

un dolor de carácter agudo secundario a una agresión directa o indirecta que se produce

desde el acto quirúrgico e incluye no sólo el dolor debido al propio procedimiento sino


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también al originado por la técnica anestésica, la posición del paciente, etc. Son dos los

mecanismos principales de su origen: por lesión directa sobre las fibras nerviosas de las

estructuras incididas y/o manipuladas por la cirugía en sí, e indirectamente por la

liberación de sustancias algógenas que activan y/o sensibilizan los nociceptores como

prostaglandinas, bradicininas, potasio, sustancia P, histamina, péptido asociado a la

calcitonina, glutamato, óxido nítrico (12).

Recientemente, se ha hecho énfasis en la aparición de dolor neuropático (agudamente)

posterior a cirugía ó trauma, el cual puede hacerse persistente por lo que debe ser

diagnosticado oportunamente en el postoperatorio (13). Se manifiesta como dolor tipo

“quemadura”, “escozor” ó “picadura” incrementando a pesar de la aparente mejoría

clínica y cursa con relativa pérdida de la respuesta al tratamiento con opioides iniciado

después de la cirugía.

El dolor visceral (básicamente terminaciones de fibras tipo C) es secundario a lesiones

que afectan a órganos internos, por lo que es el tipo de dolor que aparece más

frecuentemente como consecuencia de enfermedades y es síntoma habitual en la mayor

parte de los síndromes dolorosos agudos y crónicos de interés clínico. Posee una serie

de características y propiedades que lo diferencian del dolor somático:

- No todas las vísceras son sensibles al dolor.

- Puede aparecer sin tener relación directa con lesiones (algunos tipos de daños

viscerales no causan dolor).

- Es un dolor mal localizado, vago, que se extiende más allá de los órganos

lesionados.

- A menudo es referido, es decir se manifiesta en zonas distantes del sitio en

donde se origina.


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- Puede ir acompañado de intensas reacciones reflejas motoras y/o vegetativas.

1.4. Incidencia del dolor

Gallego et al, (2004) en una serie de 388 pacientes (ginecología, cirugía general,

urología, traumatología, cirugía vascular, otorrinolaringología) reportó que el 97.2% de

ellos refirió haber presentado dolor postoperatorio en algún momento de su estancia

hospitalaria, con una prevalencia de 40.5% para dolor moderado y 16% para dolor

severo a las 24 horas del postoperatorio. El 67.3% requirió analgesia suplementaria y un

28.4% solicitó nuevamente analgesia de rescate (14).

A pesar del gran número de analgésicos aplicados, el 76% de los pacientes sometidos a

un procedimiento quirúrgico electivo abdominal u ortopédico refiere dolor moderado y

de un 5% a 11%, dolor severo (3, 15).

Cuando se considera una combinación de 3 técnicas analgésicas, la incidencia de dolor

moderado-severo y de dolor severo es 29.7 (26.4-33)% y 10.9 (8.4-13.4)%

respectivamente (16).

Dolin et al. (2002) reporta que en el caso de analgesia epidural, la incidencia de dolor

moderado-severo es 20.9 IC95% 17.8-24 y para dolor severo de 7.8 (6-9.5) %

Vadivelu, et al (2010) refiere que analizando una muestra aleatoria, aproximadamente

el 80% de los pacientes presentan dolor agudo postoperatorio.

1.5. Tratamiento del dolor

La importancia del dolor y su tratamiento han aumentado tanto en la última década, que

el dolor es considerado ahora después de la frecuencia cardíaca, la frecuencia

respiratoria y la presión arterial, la “5ª. (quinta) constante vital” (3, 17)


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Soler-Company y cols. (2002) en un estudio comparativo de severidad del dolor y

tratamientos analgésicos concluye que los esquemas utilizados en los servicios

quirúrgicos tienen mayor relación con las costumbres del médico que con la magnitud

del dolor manifestado por el paciente.

Todos estos conocimientos sobre la fisiopatología del dolor, requieren diversas

modalidades farmacológicas para su control, naciendo el concepto de “analgesia

multimodal” (18) que a pesar de ser reciente cada día cobra más vigencia y aunque

existen dudas sobre su capacidad de reducir la morbi-mortalidad, los estudios (Brodner

et,al 1998) sugieren que su uso puede mejorar la recuperación funcional del paciente y

los costos intrahospitalarios.

La “analgesia postoperatoria” debe ser precoz y eficaz, debiendo prolongarse los días

que sea necesaria de acuerdo al tipo de cirugía y al umbral doloroso de cada paciente;

debe sostenerse en todos los periodos:

- Postoperatorio inmediato (primeras 24 horas).

- Postoperatorio mediato (24-72 horas).

- Postoperatorio tardío (mayor de 72 horas).

El dolor del periodo postoperatorio cumple dos características: necesidad de un

tratamiento rápido e imposibilidad de eliminar la causa que lo provoca.

El trauma quirúrgico y el dolor causan una respuesta endócrina que incrementa la

secreción de cortisol, catecolaminas y otras hormonas del estrés. También produce

taquicardia, hipertensión, disminución del flujo sanguíneo regional, alteraciones de la

respuesta inmune, hiperglucemia, lipólisis y balance nitrogenado negativo y puede

aumentar la incidencia de complicaciones postoperatorias como isquemia miocárdica,


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atelectasia, infección de vía aérea, íleo, trombosis venosa profunda, mal nutrición y

disfunción cognitiva (3).

La “analgesia preventiva” (19) es un método utilizado en anestesiología en el área

dedicada al control del dolor agudo postoperatorio, administrando fármacos

analgésicos antes de que se produzca el estímulo nociceptivo.

Tres diferentes definiciones han sido empleadas en base a los estudios recientes.

La analgesia preventiva ha sido definida como el tratamiento del dolor que: (1) inicia

antes de la cirugía; (2) previene el establecimiento de sensibilización central causada

por la incisión quirúrgica; y (3) previene el establecimiento de sensibilización central

causada por la incisión e inflamación durante la cirugía y el postoperatorio inmediato

(20).

Sus objetivos primordiales son:

1. Evitar la sensibilización central y periférica producida por la lesión quirúrgica.

2. Disminuir la hiperactividad de los nociceptores.

3. Evitar la amplificación del mensaje nociceptivo.

1.6. Sensibilización periférica

La sensibilización periférica esta ligada al:

1. Desencadenamiento de la cascada del ácido araquidónico, que media una

reacción inflamatoria, excitación simpática y liberación de sustancias algógenas

como el potasio, que disminuyen el umbral de los nociceptores.

La sensibilización central se debe a:

1. Aumento de la excitabilidad de las neuronas del asta posterior de la médula

espinal, capaces de desencadenar actividad simpática refleja.


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2. Estimulación de centros medulares de control respiratorio y circulatorio.

3. Estimulación de centros hipotalámicos, los cuales van a generar respuestas

neuroendócrinas capaces de mantener y aumentar la respuesta al estrés

quirúrgico.

Estas modificaciones llevan a la aparición de hiperalgesia primaria (aumento de las

respuestas a los estímulos nociceptivos, traduciéndose en un dolor patológico)

encontrada no sólo a nivel de la lesión tisular generada por la cirugía, sino también en

los tejidos adyacentes no lesionados (contractura muscular refleja, problemas

vasomotores de origen simpático, etc.).

Entonces, esta sensibilización central o “wind up” se produce por estimulación

nociceptiva mantenida sobre neuronas del asta posterior dando lugar en la sinapsis a

liberación de neurotransmisores fundamentalmente sustancia P y glutamato, que actúan

sobre receptores lentos NK1 (neurokinin-1-receptor) y rápidos AMPA (ácido alfa-

amino-3-hidroxi-5-metil-4-isoxazolpropiónico) respectivamente, dando lugar a la

despolarización de la neurona y por este flujo mantenido de neurotransmisores el

receptor de NMDA (N-metil-D-aspartato) que se encontraba bloqueado por una

molécula de magnesio, se desbloquea, permitiendo que el glutamato se pueda unir a él.

Esta unión, produce que la membrana neuronal disminuya de manera importante su

umbral de excitación, de forma tal que mínimos estímulos producen grandes descargas

en las neuronas del asta posterior. En este proceso también intervienen el óxido nítrico y

las prostaglandinas sintetizadas a este nivel (18, 21)


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27

Figura A3. Receptor NMDA Tomado de http://investigacionanestesia.blogspot.com.

1.7. Analgesia multimodal

La “analgesia multimodal postoperatoria” o “analgesia balanceada” o analgesia

equilibrada” (22), es la más empleada en la actualidad y no es más que la combinación

de 2 ó más fármacos y/o métodos analgésicos, con el fin de potenciar la analgesia y

disminuir los efectos colaterales, como por ejemplo:

- Utilización de AINE parenteral y anestesia regional (bloqueos nerviosos y de

plexos).

- Opioides endovenosos con sistemas de PCA (patient controlled analgesia) con

entrenamiento previo del paciente, más AINE parenteral y/o bloqueo.

- Bombas de infusión continua epidurales o bolos epidurales más AINE

parenteral.

- AINE más opioides endovenosos.


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28

- Bombas de infusión epidurales, donde se combinan anestésicos locales y

adyuvantes como opioides, bloqueadores de los receptores NMDA, agonistas

alfa-2-adrenérgicos, benzodiacepinas entre otros.

- Infiltración del campo quirúrgico con anestésicos locales más opioides y/o

AINE.

En conclusión, la analgesia multimodal 1) obliga a disminuir las dosis efectivas

individuales de cada fármaco debido a la sinergia en el efecto analgésico, 2) la

disminución de las dosis administradas de fármacos analgésicos sinérgicos, permite

disminuir de modo relevante los efectos secundarios dosis-dependientes y 3) no

evita la presencia de los efectos adversos idiosincrásicos, los cuales son

independientes de la dosis administrada (Reinoso-Barbero, 2001).

1.8. Bases del tratamiento farmacológico del dolor

Por lo tanto, las bases del tratamiento farmacológico del dolor son:

- Seleccionar el fármaco y la vía apropiada.

- Realizar una adecuada titulación del fármaco.

- Normar el intervalo de dosis de acuerdo a la vida media del fármaco.

- Prevenir el dolor persistente, indicando dosis y/o fármaco de rescate.

- Anticipar, prevenir y tratar los efectos secundarios.

- Usar fármacos adyuvantes cuando estén indicados.

- Establecer la respuesta al tratamiento, a intervalos regulares utilizando las

escalas de medición del dolor.

Los estudios farmacológicos han explicado la interacción sinergista y han validado la

efectividad clínica de los opioides y AINEs por vía sistémica; de los anestésicos locales


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29

y opioides por vía intratecal o epidural, asi como de los agonistas alfa-2 por vía

intratecal (23).

1.9. Escalas analgésicas

La escalera analgésica de la OMS (Organización Mundial de la Salud), es una excelente

herramienta para la utilización secuencial de fármacos. Se compone de peldaños según

la intensidad del dolor y la respuesta del paciente (véase figura A4). Se utilizan

analgésicos, coanalgésicos y/o coadyuvantes y fármacos que previenen y tratan los

efectos secundarios de los opioides. Originalmente constaba de 3 escalones y la vía de

administración era exclusivamente oral. Ha sufrido modificaciones y ahora tiene 5

peldaños (24) con vías de administración diversas: oral, sublingual, intranasal, rectal,

transdérmica, subcutánea o intramuscular. Si éstas no fueran suficientes, puede

recurrirse a las vías epidural o subaracnoidea e incluso a la neuroablación.

Actualmente se piensa que no siempre es adecuado seguir esta estrategia y que en

determinadas situaciones puede suponer un retraso en el control del dolor, por lo tanto

y siempre que se tenga el nivel adecuado de conocimientos y experiencia, se puede

sustituir el concepto de “escalera analgésica” por el de “ascensor analgésico”

empleando el esquema más directo sin necesidad de escalonamiento; es el caso del

dolor postoperatorio y muchos cuadros de dolor agudo que son tratados inicialmente

con opiáceos y posteriormente con analgésicos menos potentes (25).


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30

Figura A4. Escalera analgésica modificada para el tratamiento del dolor (OMS) Reproducido de Lablanca Pérez (2003).

La evaluación de la intensidad del dolor (26) sólo puede concebirse en un proceso más

amplio, analizando en conjunto la sintomatología dolorosa cuyas etapas esenciales son:

- Interrogatorio.

- Examen clínico.

- Datos de la exploración funcional.

- Apreciación del comportamiento y de la autonomía.

En la práctica, la valoración del dolor es multidisciplinaria y debe responder por lo

menos a 3 preguntas principales:

- ¿Cuál es el tipo de dolor?

- ¿Cuál es el mecanismo generador del dolor? (nociceptivo, neuropático o

psicógeno).

- ¿Cuál es la intensidad del dolor?


2010

31

Diferenciamos 3 abordajes básicos para la evaluación del dolor:

a) Conseguir información subjetiva por parte del paciente.

b) Observar la conducta de un sujeto con dolor.

c) Utilizar instrumentos para medir las respuestas autonómicas.

La descripción subjetiva es probablemente el mejor indicador del dolor, pero hay varios

métodos de medición (27). Para su elección es importante tener en cuenta factores

demográficos (escolaridad, lengua, pertenencia étnica), el estado cognitivo, la función

sensorial (visión y habilidades psicomotrices) y la preferencia del paciente (28).

- Los métodos de valoración psicométrica siguen siendo de elección para la

evaluación, el diagnóstico, el seguimiento y la comprobación de la eficacia del

tratamiento analgésico, tanto en la práctica clínica como en la investigación de

los procesos dolorosos.

- Las escalas de evaluación del dolor son instrumentos de medición. Tienen como

objetivo: la evaluación, la re-evaluación y la comparación del dolor. Su

aplicación fundamental es la estimación de la respuesta al tratamiento, más que

la consideración diagnóstica del dolor. Deben ser simples y reproducibles para

permitir su uso cotidiano.

- Estas herramientas diseñadas para medir el dolor son subjetivas y se clasifican

en unidimensionales, multidimensionales y del comportamiento.

La presencia de un dolor físico, es una situación demasiado compleja para ser detectada

con los instrumentos unidimensionales, los cuales valoran solamente la intensidad, que

es una variable que refleja el conjunto de elementos que constituyen la experiencia


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32

dolorosa. Las escalas multidimensionales fueron creadas para superar en lo posible tales

limitaciones (8).

a) Escalas Unidimensionales.

- Escala Numérica: (EN) Valora el dolor mediante números, que van del menor al

mayor en relación con la intensidad. Pueden ir del 0 al 10 ó al 100, siendo el

cero la ausencia del mismo.

- Escala Verbal Simple: (EVS) Evalúa desde la ausencia del dolor hasta el dolor

insoportable, no posee números, se pide al paciente que se exprese verbalmente

y consta de cinco categorías: ningún dolor, dolor leve-ligero, dolor moderado,

dolor severo-intenso y dolor insoportable.

- Escala Visual Analógica: (EVA) Ideada por Scott Huskisson en 1974-1976. Es

la escala más empleada por tener una mayor sensibilidad de medición y no

emplea números ni palabras descriptivas. Requiere mayor comprensión y

colaboración. Consiste en una línea de 10 centímetros de longitud, que en los

extremos señala, ausencia de dolor y el máximo dolor posible. El paciente debe

señalar o marcar con una línea, el lugar donde cree que corresponde la

intensidad de su dolor (26, 29, 30).


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33

b) Escalas Multidimensionales.

Este tipo de instrumentos, valoran no solo la intensidad sino también la alteración de la

afectividad, una evaluación cualitativa de la experiencia dolorosa (31).

- Cuestionario de McGill-Melzack. (MPQ o McGill Pain Questionnaire). Se

presenta al paciente una serie de palabras agrupadas, que describen las

dimensiones que integran la experiencia dolorosa. Hay un total de 78 adjetivos

del dolor en 20 subclases reagrupadas en 4 clases (sensorial, afectiva, evaluativa

y diversa). Cada subclase corresponde a un aspecto del dolor y tiene de 2 a 6

calificativos. En la presentación original del “Cuestionario del dolor de McGill,

se leen al paciente y en caso de necesidad son comentados por el observador

(32). Se han desarrollado diversas versiones y traducciones en español, pero el

McGill Pain Questionnaire-Spanish Version (MPQ-SV) es quizá la que más ha

demostrado poseer cualidades psicométricas adecuadas.

- Test de Latineen. Más limitado que el anterior pero más fácil de comprender y

más rápido de aplicar, tiene en cuenta: la incapacidad que produce, la frecuencia,

la cantidad de analgésicos requeridos y la distorsión para conciliar el sueño junto

con la intensidad del dolor. Las valoraciones se obtienen por la suma de la

puntuación asignada a cada uno de los 5 grupos de 4 preguntas; se puede

alcanzar un máximo de 20 puntos que nos informan sobre aspectos antes

mencionados.

- Cuestionario de Wisconsin. (Wisconsin Brief Pain Questionnaire ó BPI)

Autoadministrado, fácil y breve. Mide los antecedentes del dolor, la intensidad

y las inferencias en el estado de ánimo y en la capacidad funcional (26, 31).


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c) Escalas de Comportamiento.

Las repercusiones de un dolor sobre el comportamiento o de la calidad de vida, son

indicios suplementarios para valorar su intensidad. En un dolor agudo, la apreciación

del comportamiento puede ser útil cuando el informe verbal es difícil de recoger. Son

realizadas sobre aspectos como: queja del paciente, reducción de actividad y petición

de analgésicos, por ejemplo:

Petición nula.

Petición < 3 veces/24 horas de analgésico por vía oral.

Petición > 3 veces/24 horas de analgésico por vía oral.

Petición < 3 veces/24 horas de analgésico inyectable.

Petición > 3 veces/24 horas de analgésico inyectable.

Estas escalas de observación se basan en una serie de criterios definidos de manera

objetiva que pueden ser valorados tanto por personas cercanas al paciente como por el

personal médico y paramédico (Sánchez-Jiménez, 1996).

- Escala de Andersen

En el caso de que no sea posible establecer comunicación con el paciente (29).

0. Ausencia de dolor

1. Ausencia de dolor en reposo y ligero a la movilización o tos.

2. Dolor ligero en reposo o moderado a la movilización o tos.

3. Dolor moderado en reposo o intenso a la movilización o tos.

4. Dolor intenso en reposo y extremo a la movilización o tos.

5. Dolor muy intenso en reposo.


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- Cartilla de autodescripción diaria del dolor

Fue creada por Pozzi en 1979. Consiste en una valoración diaria por parte del paciente

de la intensidad y duración del dolor, así como de otros ítems indirectos (consumo de

fármacos, horas de sueño, etc.). El sueño constituye un parámetro de ausencia de dolor y

estabilidad psíquica.

- Escala de Branca-Vaona

Se fundamenta en la terapia analgésica.

Existen métodos fisiológicos que se basan en la determinación de los péptidos

opioides endógenos en el líquido cefalorraquídeo, catecolaminas, cortisol y hormona

antidiurética, estudio de potenciales evocados, patrones electromiográficos y

neurografía percutánea y mediante la determinación de patrones respiratorios, sobre

todo en caso de dolor torácico o abdominal alto (8, 27).

2. Morfina

2.1. Definición

La morfina es un opioide natural agonista derivado del opio (papaver somniferum) que

actúa interaccionando con receptores situados tanto en el Sistema Nervioso Central

como en el periférico (sistema opioide endógeno) y que a través de péptidos opioides

regulan la transmisión nociceptiva espinal y supraespinal (33).

Esta droga fue aislada en 1804 por el farmaceútico alemán Freidrich Wilhelm Adam

Serturner y llamada así, por el Dios griego del sueño; la invención de la aguja

hipodérmica escaló el uso de esta droga para el control del dolor.

La morfina es el opiáceo prototipo de los receptores µ y es un derivado del fenantreno.

Fórmula química de la morfina:


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C17H19NO3

Figura A5. Estructura química de la morfina

2.2. Opioides

Opioide, es el término usado para describir todos los compuestos que actúan sobre los

receptores opioides.

Los opioides se clasifican según su origen en: naturales, semisintéticos y sintéticos;

según su actividad en el receptor en: agonistas puros, agonistas parciales, agonistas-

antagonistas y antagonistas puros; según su potencia analgésica en: mayores y

menores; según su estructura química en: fenantrenos, fenilpiperidinas,

fenilheptilaminas, benzomorfanos y morfinanos y según su duración de acción en: corta,

ultracorta y retardada (34).

Los opiáceos son compuestos derivados del opio, como la morfina o la codeína.


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Figura A6. Clasificación de los opioides

2.3. Receptores opioides

Los receptores de los opioides se clasifican en tres subtipos: µ (mu), δ (delta) y κ

(kappa) cuyos ligandos son beta-endorfinas, encefalinas y dinorfina respectivamente.

Los receptores µ se subdividen en Mu 1 relacionados con la analgesia y euforia y Mu

2 con depresión respiratoria, prurito, liberación de prolactina, dependencia, anorexia y

sedación. Los receptores Mu también son llamados OP3 ó MOR (morphine opioid

receptors) (Flórez, J. Farmacología Humana, 5ª. edición)


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Los receptores δ (agonistas delta-alanina-delta-leucina-encefalina) están localizados

ampliamente en el sistema nervioso y sus efectos no están bien estudiados. Pueden ser

los responsables de los efectos psicomiméticos y disfóricos. También conocidos como

OP1 ó DOR (delta opioid receptors).

Los receptores κ (agonistas de la ketociclazocina) se encuentran en el sistema límbico y

otras áreas diencefálicas, tallo cerebral y médula espinal y son responsables de la

analgesia espinal, sedación, disnea, disforia, dependencia y depresión respiratoria.

También son denominados OP2 ó KOR (kappa opioid receptors).

Existen los receptores σ (sigma), agonistas de N-alilnormetazocina responsables de

efectos psicomiméticos, disforia y depresión inducida por stress y en realidad no son

considerados receptores opioides, más bien son sitios de unión de la fenciclidina y sus

análogos (35).

Diferentes genes controlan cada uno de los tipos de receptores. El receptor µ está

formado por 7 regiones transmembrana con una cadena N-terminal extracelular al inicio

(amino) y una cadena COOH-terminal intracelular (carboxilo) al final. Estas cadenas

están conectadas por medio de 3 bucles ó asas intracelulares y 3 extracelulares (33).

Figura A7. Estructura del receptor Mu.


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39

Los efectos analgésicos y no analgésicos de los opioides están mediados antes y después

de las sinapsis.

2.4. Mecanismo de acción de los receptores Mu.

Los receptores Mu (agonistas de Morfina), están localizados primariamente en el tallo

cerebral y el tálamo medial. Este tipo de receptores son responsables de la analgesia

supraespinal. Los subtipos incluyen los Mu1 (analgesia, euforia, sedación dependencia

físisca y disminución de motilidad gastrointestinal) y los Mu2 (depresión respiratoria,

prurito, liberación de prolactina, sedación, anorexia y dependencia).

Los receptores opioides están localizados en las terminaciones presinápticas de las

fibras nociceptivas C y Aδ y cuando son activados por un opioide agonista inhiben

indirectamente los canales de calcio voltaje-dependientes y liberan una porción de la

proteína G, la cual difunde dentro de la membrana hasta alcanzar su objetivo, ya sea una

enzima ó un canal iónico. La activación de estos receptores, acoplados a una proteína

heterotrimérica G inhibe la formación de AMPc (2° mensajero), con apertura de canales

de K+, hiperpolarización e inhibición de la liberación de neurotransmisores implicados

en la transmisión nociceptiva tales como glutamato, sustancia P y calcitonina, dando

como resultado analgesia (Mackey 2010).

Postsinapticamente, los opioides inhiben la adenilatociclasa y la activación de las

corrientes de potasio hacia el interior de la célula, con lo que se produce una

hiperpolarización de las neuronas.


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Figura A8. Mecanismo de acción de los opioides

Figura A9. Opioides espinales. Tomado de Eltzschig, 2003


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2.5. Tratamiento con opioides

Los tratamientos actuales con opioides se basan en los agonistas del receptor Mu,

siendo los analgésicos más potentes. Al aumentar la dosis, teóricamente aumenta la

analgesia en forma lineal y el grado de ésta, solo está limitado por los efectos

secundarios (dosis-dependientes). Sin embargo, Palmer et al, (1999) reportó que dosis

intratecales de 0.1 mg ó menos produjeron analgesia postcesárea comparable con dosis

tan altas como 0.5 mg; concluyendo que en su serie, la curva de la analgesia se

comportó de forma horizontal (ó casi horizontal) implicando efecto “techo”.

Los efectos de los opioides están determinados por su afinidad a los receptores

endógenos y por su capacidad para alcanzar dichos receptores. En general, hay una

correlación directa entre el grado de hidrosolubilidad con la distribución de la analgesia

y las reacciones adversas (36).

Los opioides hidrosolubles como la morfina, muestran un grado de distribución rostral

mayor cuando se administran por vía intratecal, lo que mejora la analgesia de los

procesos que requieren una cobertura más extensa (37).

La principal limitación de la analgesia con opioides es su incapacidad de controlar el

dolor cuando se emplean de forma aislada; los pacientes que los reciben después de una

intervención quirúrgica mayor, pueden lograr analgesia adecuada en reposo pero los

modelos actuales de rehabilitación postoperatoria requieren recuperación funcional

temprana (38). El opioide potente más utilizado en la analgesia postoperatoria es la

morfina en infusión continua, en bolos intravenosos, o en analgesia controlada por el

paciente (PCA por sus siglas en inglés).


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42

Las mujeres experimentan más dolor postoperatorio severo y requieren mayores dosis

de morfina (+11%) que los hombres en el período postoperatorio inmediato. Esta

diferencia ligada al sexo, desaparece en los pacientes ancianos (39).

Ha sido ampliamente asumido que cualquier opioide depositado en el espacio epidural ó

intratecal producirá una analgesia altamente selectiva medular y que ésta, será superior

a la conseguida por otras técnicas analgésicas o vías de administración.

Desafortunadamente esto simplemente no es verdad (Mugabure, 2005). De hecho, en

multitud de ocasiones, los opioides son utilizados vía perimedular a pesar de que la

evidencia clínica nos demuestra que no producen un efecto específico medular, o que la

analgesia producida no es superior a la conseguida tras su administración intravenosa.

2.6. Farmacocinética

Después de su administración oral, solo el 40 a 50% de la dosis alcanza el Sistema

Nervioso Central. La razón de esta pobre penetración al SNC es debida a su baja

liposolubilidad, su unión a proteínas, su rápida conjugación con ácido glucurónico y la

ionización de la droga (90%) a un pH fisiológico. La alcalinización de la sangre

incrementa la fracción no ionizada de la morfina. Es interesante notar que la acidosis

respiratoria aumenta la concentración cerebral de morfina por aumento del flujo

sanguíneo cerebral, secundario a las altas concentraciones de CO2, facilitando el paso

de la forma no ionizada a través de la barrera hematoencefálica (33). La vida media de

eliminación por vía oral es de 120 minutos.

La morfina es metabolizada por desmetilación y glucuronidación; la glucuronidación es

la forma predominante de su transformación produciendo un metabolito activo:

morfina-6-glucurónido (M6G) y la morfina-3-glucurónido (M3G) en una relación de


2010

43

6:1, mientras que el 5% de la droga es desmetilada a normofina. El metabolismo de fase

I es por vía del citocromo P450 (CYP450) y el de fase II por la enzima UGT2B7 (40).

La desmetilación vía CYP3A4 y CYP2C8 produce normorfina. La morfina también es

metabolizada en pequeñas cantidades a codeína e hidromorfona (41).

En humanos, el 60% de la morfina es glucuronizada en el hígado a morfina-3-

glucurónido, y del 6 – 10% glucuronizada a morfina-6-glucurónido.

Aunque la M3G carece de propiedades analgésicas, datos en animales han mostrado que

la M6G es un analgésico que actúa en los receptores µ con un mejor perfil de efectos

adversos con respecto a la morfina, causando menos depresión respiratoria, náusea y

vómito. (42).

La disposición de la morfina después de la inyección intratecal circulando en el líquido

cefalorraquídeo (LCR) penetra a la médula espinal atravesando la duramadre

lentamente para llegar al espacio peridural donde se une poco a la grasa.

Figura A10. Ritmo de transferencia y eliminación de morfina (MOR), alfentanil (ALF), fentanyl (FEN) y sufentanil (SUF) epidurales. (Tomado de Ummenhofer, 2000).

En la médula, se une a sitios no específicos en la sustancia blanca y mayormente a

receptores específicos en el asta dorsal. Desde aquí, eventualmente alcanza el plasma

poco a poco por vía de los plexos venosos (2, 36, 43, 44).


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Como resultado de esta limitada transferencia desde el LCR, la morfina permanece aquí

en relativamente altas concentraciones, de lo que resulta su inicio de acción lento, su

extensa y prolongada distribución rostral, su analgesia segmentaria y su larga duración

de acción (con potencial aparición de depresión respiratoria temprana y tardía) (45).

Figura A11. Distribución de los opioides en el LCR, después de la administración intratecal lumbar. Los opioides en general, administrados por vía intratecal lumbar son detectados en la

cisterna magna después de 30 minutos.

Los opioides administrados en el espacio subaracnoideo parecen actuar principalmente

en los receptores μ (Mu) de la sustancia gelatinosa de Rolando del hasta dorsal de la


2010

45

médula espinal, suprimiendo la liberación del neuropéptido excitatorio por las fibras

tipo C. Su absorción desde el líquido cefalorraquídeo está determinada primeramente

por sus propiedades fisicoquímicas en particular su liposolubilidad, entonces la morfina

que se encuentra altamente ionizada y es hidrofílica no penetra fácilmente las

membranas lipídicas, permaneciendo mucho más tiempo en este sitio (46, 47) con una

vida media aproximada de 250 minutos, un volumen de distribución de 4.7 L/kg y baja

liposolubilidad, de aproximadamente 1.4

Este comportamiento farmacocinético explica el por qué de la localización del sitio de

inyección para la administración intratecal, siendo un determinante importante en el

patrón de la analgesia observada (48).

2.7. Efectos adversos

Sus efectos colaterales están asociados con la liberación de histamina, que puede causar

broncoespasmo e hipotensión así como depresión respiratoria directa, mediada por el

núcleo accumbens en el tallo cerebral, resultado de una respuesta disminuida al CO2

arterial (49).

La morfina también puede disminuir el tono nervioso simpático determinando

bradicardia y aumento de la capacitancia vascular e hipotensión ortostática. Tiene

efectos en el tracto digestivo incluyendo espasmo del músculo liso de la vesícula biliar,

del esfínter de Oddi y disminución de la motilidad intestinal provocando constipación

(50). Efectos similares ocurren en el tracto urinario con espasmo del trígono vesical

produciendo retención urinaria.

La morfina puede inducir náusea y vómito por estimulación directa de los

quimiorreceptores de la zona gatillo en el piso del 4° ventrículo (51).


2010

46

Pueden ocurrir cambios cutáneos manifestados por vasodilatación periférica y

enrojecimiento de la piel con urticaria, como respuesta a la propiedad de la morfina de

liberar histamina.

Las presentaciones parenterales de la morfina contienen sulfitos que pueden causar

reacciones de tipo anafilactoide o choque anafiláctico en individuos con antecedente de

alergia a sulfas (33).

Las limitaciones en su uso surgen por la producción de las reacciones secundarias

originadas por la distribución cefálica de la morfina intratecal, aunque rara vez, ha sido

el opioide involucrado en los casos de depresión respiratoria tardía. Existe una discreta

depresión respiratoria (dosis-dependiente) inmediatamente después de la inyección

intratecal de morfina, con una incidencia entre 0.03% y 7% (34, 52), similar a la

observada con los opioides lipofílicos (fentanyl, sufentanil), la cual puede tener un

pico máximo de 3.5 horas y llegar hasta 12 horas (53).

Está descrita una prolongada e insidiosa disminución de la respuesta ventilatoria al

bióxido de carbono (CO2) con paro respiratorio secundario, particularmente si existen

otros factores de riesgo como la administración concomitante de depresores del sistema

nervioso central, anestesia general o la propia cirugía (34).

Su duración de acción y la potencial depresión respiratoria asociada, hacen que este

fármaco no esté indicado para cirugía ambulatoria.

El indicador clínico temprano más confiable que precede a la depresión respiratoria es

la sedación y se evita con la titulación cuidadosa del opioide.

Una extensa revisión de la literatura (52) reportó, que casi la mitad de los estudios

(46%) que sugieren que la morfina intratecal causa “depresión respiratoria” no la

definen con los mismos parámetros, a pesar de utilizarlo repetidamente.


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47

El prurito inducido por los opioides epidurales e intratecales es probablemente debido a

la migración cefálica en el líquido cefaloraquídeo y su interacción con el núcleo

trigeminal localizado superficialmente en la parte más inferior del tallo cerebral. Los

receptores opioides están presentes en el núcleo trigeminal y en las raíces nerviosas del

trigémino; de hecho, la localización más común son las zonas de la cara inervadas por el

trigémino. El núcleo trigeminal desciende dentro de la región cervical de la médula

espinal y se continúa con la sustancia gelatinosa del asta dorsal.

2.8. Ventajas del uso de morfina en analgesia

Por más de 50 años ha sido considerada la droga más importante, es el “gold standard”

para el tratamiento del dolor agudo y crónico a pesar de sus efectos colaterales tales

como: sedación, euforia, prurito, náusea, vómito, sequedad de mucosa oral, retención

urinaria, constipación, depresión respiratoria y tolerancia que difieren en presentación o

intensidad dependiendo de la dosis y la vía de administración (oral, intravenosa,

epidural o intratecal) (54).

La morfina, es el prototipo del opiáceo agonista contra el cual se comparan todos los

demás. Para el tratamiento del dolor agudo ha permanecido subutilizada por temor a sus

reacciones adversas; motivo por el que diferentes opioides han sido administrados

intratecalmente esperando obtener analgesia comparable sin presentar estos efectos.

Aunque la causa del dolor pudiese persistir, la morfina en dosis bajas aumenta el

umbral del mismo modificando la percepción del estímulo nocivo, de tal manera que el

dolor deja de experimentarse como tal (55).

Los resultados obtenidos con la morfina son más significativos cuando se administra

antes que el estímulo doloroso comience (analgesia preventiva).


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48

Desde su introducción en la clínica en 1979 (56), la administración espinal de morfina

ha sido una práctica común en Anestesiología. Se conoce su efecto analgésico de larga

duración (18 a 24 horas) a dosis estándar por esta vía, con un pico máximo de 6 horas.

La principal ventaja de los opioides espinales es el bloqueo del dolor en ausencia de

bloqueo simpático, a diferencia de los anestésicos locales (34).

Como se ha mencionado, después de la administración intratecal, su disponibilidad es

compleja y multicompartamental (2). La morfina pasa del líquido cefalorraquídeo al

espacio epidural muy lentamente, desde donde paulatinamente llega al plasma. Como

consecuencia de esta limitada transferencia posee:

- un inicio de acción lento.

- extensa y prolongada difusión rostral que podría producir depresión respiratoria

tardía.

- una zona amplia de analgesia, alrededor del sitio de inyección y

- efectos de larga duración.

2.9. Morfina intratecal

En su estudio, Wang et al (43) reportó el primer uso de opioides intratecales en

humanos, donde se estudiaron 8 pacientes con dolor intratable secundario a cáncer de

tracto genitourinario administrando morfina intratecal en bolos repetidos; se evaluaron

dosis de 0.5 -1.0 mg con excelente analgesia, sin sedación ni depresión respiratoria, sin

embargo, los pacientes habían sido previamente tratados con opioides por largo tiempo.

Chauvin et al, reporta concentraciones plasmáticas de morfina muy bajas, después de la

administración espinal de 0.02mg/kg (57, 58). Existen otros estudios en donde el dolor

postoperatorio ha sido mitigado con morfina espinal con rangos entre 0.25 y 0.50 mg.


2010

49

llegando hasta dosis tan altas como 20 mg. Mathews et al, estudiaron 40 pacientes con

morfina intratecal lumbar a razón de 1.5 a 4 mg. bajo efecto de anestesia general para

cirugía cardiaca, permaneciendo sin dolor postoperatorio por más de 17 horas (34, 59).

Dosis de 0.5 mg morfina pueden ser requeridas para cirugía más extensa tal como la

toracotomía o la reparación de aneurisma abdominal.

En años recientes las investigaciones del empleo de morfina espinal se han centrado en

establecer la dosis óptima (analgesia con mínimos ó nulos efectos adversos) para

procedimientos quirúrgicos específicos, por ejemplo para remplazo total de cadera, con

dosis estándar de 0.2 mg de morfina intratecal (48) ó artroplastia total de rodilla con

dosis de 0.1 a 0.3 mg (60). Muchos opioides incluyendo la morfina, también han sido

utilizados intratecalmente para analgesia post-cesárea con resultados satisfactorios

tanto para la madre como para el producto (61-63).

Gwitz et al, reportó el uso de morfina intratecal para control del dolor postoperatorio

para cirugía urológica mayor en dosis altas desde 0.550 a 0.800 mg combinada con otro

opioide intratecal (fentanyl) además de 4 dosis de ketorolaco intravenoso por día.

Otro estudio comparativo realizado por Ng et al. (2003), en pacientes que fueron

sometidas a histerectomia abdominal requirieron grandes dosis de morfina intravenosa

postoperatoria con técnica de PCA (42 a 86 mg/ día) además de parecooxib por vía IV.

Se ha reportado que con cantidades de morfina intratecal que exceden los 0.2 -0.3 mg,

se presentan náusea, vómito, prurito y retención urinaria en la mayoría de los pacientes.

La incidencia de náusea y vómito después de su empleo neuroaxial es de

aproximadamente 30%; aunque el mecanismo no está relacionado con la absorción

sistémica de la droga. La frecuencia de náusea y vómito después de la administración

intravenosa es la misma. La náusea ocurre dentro de las 4 horas siguientes a su


2010

50

inyección y el vómito poco después. Su presencia puede ó no estar relacionada con la

dosis y puede ser más común con el uso de morfina intratecal (48, 64, 65); aunque

también puede ser consecuencia de la migración rostral en el líquido cefalorraquídeo y

la subsecuente interacción con los receptores localizados en el área postrema. La

sensibilización del sistema vestibular al movimiento y el retardo en el vaciamiento

gástrico producido por los opioides pueden ser también causa de su presentación (66).

Stenseth reportó, que la náusea y el vómito postoperatorios son más frecuentes en

mujeres que en hombres, y mayor en hombres que experimentaron dolor que en

hombres sin dolor después de cirugía abdominal (67).

El prurito es el efecto adverso más común de los opioides epidurales e intratecales.

Puede ser generalizado, pero se localiza en cara, cuello y parte superior de tórax. La

incidencia puede ir de 0-100%. El prurito severo es raro, ocurriendo solo en el 1% de

los pacientes. Usualmente ocurre a las pocas horas de su administración y puede

preceder incluso al inicio de la antinocicepción. Su incidencia puede ó no estar

relacionada con la dosis del opioide administrado, pero puede ser mayor cuando se

utiliza la vía intratecal y menor después de dosis subsecuentes. Ocurre frecuentemente

en pacientes obstétricas por interacción de los estrógenos con los receptores opioides

(66). Szarvas et al, revisó la fisiopatología y la incidencia de este síntoma y la reporta

entre 30 y 100% (68). Aunque los opioides pueden liberar histamina (mastocitos), el

mecanismo exacto del prurito inducido por los opioides neuroaxiales no está claro y no

parece estar relacionado con ella. Este síntoma puede revertirse con el uso de naloxona

sin afectar las concentraciones plasmáticas de histamina. Además, el rash secundario a

su administración es muy raro. Paradójicamente, los antihistamínicos pueden ser

efectivos en el tratamiento del prurito (48, 66, 68-72).


2010

51

Para la retención urinaria se reporta una frecuencia de aproximadamente 35% y puede

ser observada inmediatamente después de la inyección intratecal y continuar hasta 16

horas; parece ser independiente de la dosis. Probablemente está relacionada a

interacción con receptores opioides localizados en la médula sacra promoviendo la

inhibición del sistema nervioso parasimpático con marcada relajación del músculo

detrusor vesical (48) y a su acción central.

En estudio piloto no publicado, Gallegos et al, observó que 1 mcg/kg de morfina

intratecal puede ser suficiente para lograr analgesia postoperatoria satisfactoria en

cirugía ginecológica, sin efectos colaterales significativos o peligrosos.

3. Ketorolaco

Los analgésicos antiinflamatorios no esteroideos (AINEs) o más recientemente

clasificados como analgésicos no opioides, ejercen sus efectos terapeúticos así como sus

efectos indeseables a través de la inhibición de la enzima ciclooxigenasa (COX).

La COX fue aislada por primera vez en 1976 y su actividad consiste en convertir al

ácido araquidónico en endoperóxidos cíclicos, los cuales se transforman en

prostaglandinas y tromboxano. Un aminoácido diferente en la posición 523 es crítico

para la selectividad de COX-1 y COX-2 de los AINEs (73).

Los genes para las dos isoenzimas están localizados en diferentes cromosomas:

cromosoma 9 para COX-1 y cromosoma 1 para COX-2.

La inactivación de estas enzimas bloquea la sensibilización y activación de las fibras

nerviosas periféricas disminuyendo el número de impulsos hacia el sistema nervioso

central.


2010

52

Figura A12. Mecanismo de acción de los AINEs

COX-1:

Existe en forma constitutiva en muchos tejidos, entre sus funciones están la protección

gástrica. La prostaglandina E₂ y la prostaciclina mantienen la integridad de la mucosa

por inhibición de la secreción ácida y estimulación de la secreción de bicarbonato. La

supresión de esta función de citoprotección explica las complicaciones asociadas a estos

fármacos. En el riñón las prostaglandinas incrementan el flujo plasmático renal, en

consecuencia elevan la filtración glomerular y ayudan a regular la resorción tubular de

sal y agua. En el sistema circulatorio las prostaglandinas mantienen el tono vascular y

tienen efectos antitrombogénicos.

COX-2:

Se describe en 1991, llamada también en principio inducible, realiza su aparición,

posterior a un estímulo nociceptivo como por ejemplo trauma quirúrgico, endotoxinas,

interleucina-1 e hipoxia. Es inducida en células migratorias (monocitos y macrófagos),


2010

53

células sinoviales y condrocitos por citoquinas y otros estímulos inflamatorios. En el

riñon se encuentra presente en la vasculatura, glomérulo, túbulos e intersticio. Estudios

recientes han evidenciado su presencia en forma constitutiva a nivel renal y sistema

nervioso (19).

COX-3:

Es una variante de la COX-2, la cual es sensible a paracetamol. Considerada

originalmente una variante de la COX-1, más recientemente se piensa que es una

isoforma de la COX-2.

Ketorolaco (derivado pirroloacético) es un AINE clásico o analgésico no opioide,

dentro de la subclasificación arilpropiónico, que actúa sobre el complejo enzimático de

la ciclooxigenasa inhibiendo la síntesis de eicosanoides, con efecto analgésico potente,

actividad antiinflamatoria moderada y leve efecto antipirético (74).

Fue introducido a la práctica clínica hace un poco más de una década, sin embargo su

autorización para uso oral (10 mg) en EUA por la Food and Drug Administration (FDA)

se aprobó en 1997, para su uso parenteral en 1999 y la presentación oftálmica hasta el

año 2000.

El ketorolaco (figura A8), comparte las siguientes características estructurales con los

fármacos de su tipo:

1) grupo de ácido carboxílico, el cual se une al sitio de acción

2) grupo fenilo

3) estructura plana conformada por un nitrógeno que le confiere estabilidad en la unión

a la ciclooxigenasa, enzima sobre la que actúa, como el resto de los AINEs.


2010

54

Figura A13. Fórmula estructural del ketorolaco. Tomado de Zavaleta, 2007.

El ketorolaco al no ser selectivo para alguna de las isoformas, inhibe tanto la producción

de prostaglandinas proinflamatorias y prostaglandinas en nociceptores periféricos

(antiinflamación y analgesia) como la producción de prostaglandinas “protectoras”

provenientes de COX-1, fenómeno que explica muchas de las reacciones adversas tras

su administración (15).

Administrado como sal (trometamina) por vía oral, intramuscular, intravenosa y

solución tópica oftálmica, el ketorolaco es bien absorbido y tiene su inicio de acción a

los 30 minutos. Las concentraciones plasmáticas máximas son alcanzadas a los 45-50

minutos y su efecto pico está alrededor de 1 a 2 horas después de la inyección

intramuscular e intravenosa y 3 horas después de la administración oral (75). Su unión a

proteínas es del 99% sin embargo, es débil, por lo que su administración concomitante

con otros AINEs puede desplazarlo incrementando su fracción libre potencializando sus

efectos adversos gastrointestinales. Una vez en plasma, se metaboliza vía hepática en

metabolitos inactivos, en su mayoría por conjugación. Tiene un volumen aparente de

distribución de 0.11-0.25 L/kg (74). Alrededor del 60% de la dosis es excretada en

orina sin cambios, como metabolito conjugado en el 21% o bien hidroxilado en el 11%.


2010

55

El 6%, es eliminado en heces. La vida media de eliminación es de 4 a 6 horas

(aumentando en pacientes ancianos y en aquellos con daño renal y/o hepático).

La vía epidural o intratecal está contraindicada por su contenido de alcohol, con

pérdida de mielina observada por microscopia electrónica en conejos (1996), aunque ya

se cuenta con ketorolaco libre de conservadores (76).

Su efectividad analgésica parenteral (intramuscular) en dosis única fue similar a 10 mg

de morfina (22), meperidina o pentazocina en estudios de pacientes con dolor

postoperatorio moderado a severo después de cirugía mayor abdominal, ortopédica o

cirugía ginecológica. Se ha comparado favorablemente con aspirina, paracetamol y otras

drogas antiinflamatorias no esteroideas; sin embargo, también resulta insuficiente como

agente único para el control de dolor moderado a severo después de cirugía abdominal

(77).

El tratamiento combinado de ketorolaco más un opioide resulta en una reducción del

requerimiento de este último en un 25 al 50% (15) y en algunos pacientes se acompaña

de:

- una disminución concomitante de los efectos adversos del opiáceo

- más rápido retorno a la función gastrointestinal normal y

- menor estancia hospitalaria.

Las reacciones adversas del ketorolaco son generalmente leves a moderadas,

autolimitadas y similares a aquellas observadas con otros inhibidores de las

prostaglandinas. Tiene un efecto inhibitorio reversible sobre la agregación plaquetaria.

Puede causar úlcera gástrica o incremento del sangrado transoperatorio cuando se

administra parenteralmente. Se ha descrito insuficiencia renal aguda reversible al

descontinuar su uso y ha sido implicado en reacciones alérgicas o de hipersensibilidad


2010

56

(15, 23, 73, 74). Cualquiera de estos efectos puede incrementarse marcadamente cuando

es usado en dosis altas por más de 5 días consecutivos (15), especialmente en los

ancianos.

El ketorolaco parenteral es una alternativa a los analgésicos opioides. Se ha observado

aumento significativo de la analgesia cuando es administrado con horario en las

primeras 24 horas del postoperatorio conjuntamente con opioides subaracnoideos (78-

80).

El dolor agudo postoperatorio es de suma importancia tanto para el anestesiólogo como

para el paciente, por lo que es fundamental ofrecer la mejor opción para su tratamiento

con el procedimiento y/o fármaco más eficaz y seguro, buscando tiempos de

recuperación menores así como mínimos o nulos efectos secundarios y por supuesto la

satisfacción del paciente. En la actualidad y con frecuencia el dolor postoperatorio

todavía aparece o persiste debido a un tratamiento analgésico insuficiente ya sea por

dosis o intervalos de administración inadecuados (81) y es considerado una de las tres

principales causas de retraso en el alta hospitalaria en cirugía ambulatoria junto con

somnolencia y náusea/vómito (82).

Debe plantearse siempre un tratamiento anticipado. La eficacia de un analgésico es

mayor cuando se administra para prevenir la aparición del dolor y menor, cuando se

trata de un dolor ya establecido (11).

La adecuada elección de un analgésico dependerá de la evaluación del dolor: de su

etiología, su intensidad, el tipo de dolor y del paciente, en forma individual. Es más

importante conocer cómo se usan los analgésicos que cuáles se usan.

En general, los analgésicos antiinflamatorios no esteroideos (AINEs) inhiben la enzima

ciclooxigenasa y disminuyen la producción tanto central como periférica de


2010

57

prostaglandinas (83). Cuando el dolor tiene un origen múltiple las asociaciones de

analgésicos resultan beneficiosas (84).

En estudios de dosis únicas, el ketorolaco se ha comparado favorablemente con morfina,

meperidina y ácido acetil salicílico entre otros (75). De forma general se acepta que

para los analgésicos tanto narcóticos como antiinflamatorios no esteroideos, la

incidencia de efectos secundarios es dosis-dependiente.

En cualquier caso, todos los pacientes postoperados cursan con dolor, resultando

fundamental evitar que se presente o bien controlarlo rápida y eficazmente (19).

En el presente estudio se comparó el efecto analgésico producido al adicionar al

tratamiento convencional – ketorolaco 30 mg cada 8 horas IV- la administración

intratecal de morfina como dosis única, utilizando dosis menores (microdosis) a las

reportadas en la literatura, en pacientes sometidas a cirugía ginecológica abdominal.


2010

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JUSTIFICACIÓN

La morfina es un opiáceo ampliamente conocido y aceptado para el tratamiento del

dolor. Actualmente el uso de morfina en la práctica clínica para el control del dolor

agudo es muy limitado debido a que este fármaco tiene un bajo factor de seguridad,

porque el techo de la dosis para producir sus efectos terapeúticos está cerca de la dosis

que produce depresión respiratoria.

La evidencia científica demuestra que el efecto de los analgésicos es mayor cuando se

administran de manera preventiva y no cuando el dolor ya se ha establecido. La

aplicación de morfina intratecal administrada desde el inicio del evento anestésico-

quirúrgico ha demostrado contribuir al complejo tratamiento de este tipo de dolor, con

la consecuente satisfacción del paciente, mejor calidad en su atención y menor tiempo

de la estancia hospitalaria, sin requerir costos extras en lo que se refiere a tipo de

fármacos ó equipo adicional para su aplicación.


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OBJETIVOS

Primario

- Comparar el efecto analgésico postoperatorio producido por la administración

de ketorolaco, 30 mg IV cada 8 horas, más la adición de una sola microdosis

de morfina intratecal de 1 mcg/kg versus ketorolaco solo, utilizado a la misma

dosis y por la misma vía, evaluado a través de la Escala Visual Análoga (EVA)

en pacientes sometidas a cirugía ginecológica.

Secundarios

- Comparar entre los tratamientos el tiempo transcurrido (en horas) para el inicio

de la deambulación espontánea en el período postoperatorio inmediato.

- Determinar la presencia ó no, de otros efectos colaterales como depresión

respiratoria, prurito, náusea y/o vómito después de la administración de una

microdosis de morfina intratecal durante las primeras 24 horas del

postoperatorio.


2010

60

MATERIAL Y MÉTODOS

Diseño del estudio:

Ensayo clínico controlado aleatorizado doble ciego.

Población:

Pacientes femeninas seleccionadas de la programación quirúrgica semanal del Servicio

de Ginecología del Hospital General de México O.D., que cumplierón con los criterios

de selección y aceptaron participar en el estudio firmando un consentimiento informado

(anexo) durante el período comprendido entre agosto de 2009 y julio de 2010. Las

pacientes en estudio fueron asignadas aleatoriamente a 2 grupos.

El tamaño de la muestra: fue obtenida por medio de la siguiente fórmula:

Z₁-α= 1.96

P= 0.55

Z₁-β= 0.84

P₁= 0.70

P₂= 0.40

n= 42 + 10% por grupo

n= númerode sujetos necesarios en cada uno de los grupos

Zα= valor de Z correspondiente al riesgo α fijado (0.05)

Zβ= valor de z correspondiente al riesgo β fijado (0.20)

P1= valor de la proporción que existe en el grupo de referencia

P2= valor de la proporción que existe en el grupo de estudio

P2-P1= valor mínimo de la diferencia que se desea detectar (variable cualitativa)

P= media ponderada de las proporciones P1 y P2


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Criterios de Selección:

1) Criterios de Inclusión:

-Pacientes femeninas.

- Grupo de edad 20 a 60.

-Programadas para cirugía ginecológica electiva por vía abdominal en el Servicio de

ginecología del Hospital General de México.

-Clasificación de la ASA 1 y 2.

-Pacientes que acepten anestesia neuroaxial.

-Pacientes que acepten participar a través de consentimiento informado firmado.

2) Criterios de Exclusión:

-Pacientes con alguna contraindicación para anestesia neuroaxial

-Pacientes con dolor crónico.

-Pacientes con alergias a opioides y/ o ketorolaco).

-Uso de opioides o ketorolaco 72 horas antes de la cirugía.

-Uso crónico o dependencia a opioides.

-Antecedente de neumopatías o hepatopatías.

-Antecedente de síndrome anémico no corregido.

-Pacientes con obesidad mórbida.

3) Criterios de Eliminación:

-Pacientes con punción advertida de duramadre.

-Bloqueo insuficiente o fallido.

-Pacientes que requieran sedación durante el transanestésico.

-Complicaciones quirúrgicas transoperatorias que requieran cambio de técnica.

-Pacientes que retiren su consentimiento para participar.


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62

Cuadro M1. Operacionalización de las variables de estudio.

VARIABLE TIPO DE

VARIABLE CATEGORÍA DIMENSIÓN

DEFINICIÓN OPERACIONAL

INDICADOR VALOR

Morfina Independiente Dicotómica

Administración Morfina

Intratecal o no

Dosis Sí o No

Grupo I control Grupo II morfina

Efecto Analgésico

Postoperatorio Dependiente Ordinal

Medición dolor postoperatorio.

Escala Visual

Análoga EVA

0 - 10

Deambulación espontánea

Dependiente Continua Acción de dejar

la cama sin ayuda.

Momento en el

postoperatorio Horas

Depresión Respiratoria

Dependiente Dicotómica Disminución de la respiración.

Frecuencia respiratoria y Saturación de

O2

FR < 10 por min. SpO2 < 90 %

Náusea Dependiente Dicotómica Sensación de

proximidad de vómito.

Sí o No 0=ausente 1=presente

Vómito Dependiente Dicotómica Expulsión de

contenido gástrico.

Sí o No 0=ausente 1=presente

Prurito Dependiente Dicotómica Sensación de

comezón. Sí o No

0=ausente 1=presente

Variables de confusión:

- Tipo de cirugía ginecológica.

- Tipo de incisión quirúrgica.

- Tiempo quirúrgico.


2010

63

- Cirugías previas.

- Infección de herida quirúrgica.

Procedimiento:

La selección de los sujetos fue realizada consecutivamente y tanto la asignación de la

maniobra, como de las participantes a cada uno de los dos grupos de estudio fue

efectuada a través de tabla de números aleatorios.

Con la paciente en quirófano, una vez conocido por el investigador (pero no por la

participante) el grupo al que pertenecía, se monitorizó pre, trans y postoperatoriamente:

electrocardiograma (ECG), tensión arterial (TA), frecuencia cardiaca (FC), frecuencia

respiratoria (FR) y saturación periférica de oxígeno (SpO₂).

Para ambos grupos, la medicación preanestésica consistió en:

1.- Carga hídrica con solución Hartmann 10 ml/kg infusión IV

2.- Sulfato de atropina 10 mcg/kg IV (protección neurovegetativa).

3.- Ranitidina 50 mg IV (protector gástrico)

4.- Ketorolaco 30 mg IV (tratamiento analgésico)

5.- Dexametasona 8mg IV (antiemético).

6.- Oxígeno a 3 l/min por puntas nasales.

Grupo I ó Grupo Control: En posición de decúbito lateral, previa asepsia y antisepsia

de la región se inició bloqueo mixto lumbar en el interespacio 2-3 ó 3-4 hasta la

localización del espacio epidural con aguja Tuohy·17 (set bloqueo desechable marca

Dural) a través de la cual se introdujo una aguja Whitacre larga· 27 (punta de lápiz,

marca BD) y al obtener líquido cefalorraquídeo se administró como anestésico local,

bupivacaína hiperbárica (Buvacaína pesada 15 mg/3ml marca Pisa) intratecalmente


2010

64

(cuya dosis se dejó a consideración del anestesiólogo tratante). Después de retirar la

segunda aguja, se colocó catéter epidural inerte a través de la aguja Tuohy, el cual se

fijó a la piel con tela adhesiva.

Grupo II ó Grupo Morfina: En este grupo de pacientes, se efectuó el mismo

procedimiento adicionando a la dosis intratecal del anestésico local (bupivacaína

hiperbárica) sulfato de morfina a 1 mcg/kg (Graten sol. inyectable 2.5mg/ 2.5 ml

laboratorios PiSA).

La dosificación de la morfina se realizó con jeringa de insulina, para conseguir mayor

precisión.

Se decidió cerrar el peso coroporal a kilogramos completos al rango inmediato superior.

En ambos grupos se estimó el nivel sensitivo del bloqueo (test de pinprick) cada 2

minutos hasta alcanzar nivel T4-5, considerándose exitoso cuando el bloqueo bilateral

ocurrió dentro de los primeros 10 minutos. Se permitió administrar lidocaína al 2% sin

epinefrina a través de catéter epidural en caso de requerir dosis complementaria por

necesidad de tiempo quirúrgico. No se administró sedación en ningún momento del

periodo perioperatorio.

Se elaboraron las hojas de registro anestésico por el Servicio de Anestesiología, así

como la hoja de recolección de datos diseñada para este fin (anexo).

Se evaluó por parte de un segundo investigador, cada uno de los tratamientos por medio

de la EVA a las 6, 12 y 24 horas del postoperatorio (anexo), así como la presencia ó no


2010

65

de los siguientes efectos adversos: depresión respiratoria, prurito, náusea y vómito

además del tiempo (horas) de inicio de la deambulación sin ayuda durante este mismo

período.

Para el control del dolor agudo postoperatorio se indicó en ambos grupos continuar con

ketorolaco I.V. a dosis de 30 mg cada 8 horas (iniciado desde la medicación

preanestésica).


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66

RESULTADOS

Se inició el análisis de los datos con estadística descriptiva a través de medidas de

tendencia central y dispersión, media (Х�) y desviación estándar (DS).

El cuadro R1, muestra las características demográficas propias del grupo morfina y del

grupo control, sin encontrarse diferencias significativas en edad, peso y talla entre

ambos grupos, por lo que resultaron comparables.

Cuadro R1. Descripción demográfica de los grupos de estudio

Variable Grupo Morfina Grupo Control Valor P

Número de sujetos 49 48

Edad 43.04 (±8.32) 40.44 (±8.53) NS Peso 65.64 (±9.62) 68.38 (±11.91) NS Talla 153.73 (±6.60) 153.75 (±5.44) NS

Media (±DS), se utilizó una prueba t para evaluar significancia estadística ** P < 0.05 NS= no significativo

En el cuadro R2, se muestran los resultados de las variables edad, peso y talla obtenidos

por la prueba de Kolmogorov-Smirnov, los cuáles asumieron una distribución normal.

Cuadro R2. Prueba de Kolmogorov-Smirnov para variables demográficas

Grupo Total Estadístico gl Significancia Edad (años) 0.690 97 0.200 Peso (kg) 0.070 97 0.200 Talla (cm) 0.067 97 0.200


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67

En las figuras R1, R2 y R3 se representan mediante gráficos de barras las frecuencias

de los grupos de edad, el peso y la talla para el total de casos de la muestra, incluyendo

los resultados de las medidas de tendencia central y dispersión para cada una de ellas.

Figura R1. Frecuencias por grupo de edad. Se redondearon a la edad cumplida en años.

Figura R2. Frecuencia de peso en el grupo total.


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68

Figura R3. Frecuencia de altura en el grupo total. En el cuadro R3, se muestran las proporciones por grupo, correspondientes a los 6 tipos

de cirugía ginecológica que se incluyeron en el estudio, con predominio de la

Histerectomia Total Abdominal.

Cuadro R3. Distribución de tipo de cirugía por grupo de tratamiento

Tipo de Cirugía

N HTA Tumor anexial

Tumor anexial bilateral

Miomectomia Miomectomia + Burch

HTA+Burch

Grupo Control

48 32% 11.3% 1% 4.1% 0% 1%

Grupo Morfina

49 38.1% 6.2% 1% 1% 2.1% 2.1%


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69

La figura R4, representa la distribución por casos, de los tipos de cirugía ginecológica

para el grupo control y para el grupo morfina, siendo la histerectomía total abdominal

(HTA) la más frecuente, con 31 y 37 casos respectivamente.

Figura R4. Frecuencias de tipos de cirugía por grupo de tratamiento. Para el análisis de las variables demográficas edad, peso y talla por grupo de estudio, se

realizó la prueba de Levene asumiéndose varianzas iguales y posteriormente la prueba t

para muestras independientes para la significancia estadística de cada una de las

variables (cuadros R4 a R9).

Cuadro R4. Edad. Medidas tendencia central y dispersión

Grupo N Media DS

Edad (años) Control 48 40.44 8.53 Morfina 49 43.04 8.32


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70

Cuadro R5. Edad. Prueba t para muestras independientes

Prueba de Levene para

la igualdad de varianzas Prueba T para la igualdad de medias

F Sig. t gl

Sig. (bilateral)

IC 95% Inferior

IC 95% Superior

Edad (años)

Se han asumido varianzas iguales

.000 1.000 -1.521 95 0.132 -6.002 0.795

Cuadro R6. Peso. Medidas de tendencia central- dispersión Grupo N Media DS

Peso (kg) Control 48 68.38 11.91 Morfina 49 65.64 9.62

Cuadro R7. Peso. Prueba t para muestras independientes



F Sig. t gl

Sig. (bilateral)

IC 95% Inferior

IC 95% Superior

Peso (kg)


4.346 0.040 1.250 95 0.214 -1.616 7.105


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Cuadro R8. Talla. Medidas de tendencia central-dispersión

Grupo N Media DS

Talla (cm) Control 48 153.75 5.44 Morfina 49 153.73 6.6

Cuadro R9. Talla. Prueba t para muestras independientes



F Sig. t gl

Sig. (bilateral)

IC 95% Inferior

IC 95% Superior

Talla (cm)


2.004 .160 .012 95 0.990 -2.426 2.457

El análisis de intensidad de dolor postoperatorio se efectuó a través de la Escala Visual

Análoga (EVA) por medio de estadística no paramétrica.

El cuadro R10, muestra diferencias significativas de la mediana de la EVA entre ambos

grupos de estudio, con sus rangos de valor mínimo y máximo a las 6, 12 y 24 horas del

postoperatorio.

Cuadro R10. Escala Visual Análoga (EVA)

EVA N 6 horas 12 horas 24 horas Grupo Control 48 7 (0-10) 5 (0-9) 4 (0-8) Grupo Morfina 49 0 (0-10) 0 (0-6) 1 (0-5) Mediana (mínimo-máximo)


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72

La figura R5, corresponde a un gráfico de cajas que muestra comparativamente la

mediana y los cuartiles de la EVA (incluidas todas las intensidades de dolor: leve,

moderado, severo e insoportable) a las 6, 12 y 24 horas del postoperatorio.

Fue evidente que para el grupo morfina, el 50% de las pacientes presentaron EVA de

cero (ausencia de dolor) durante las primeras 6 horas del postoperatorio en

comparación con el grupo control. La intensidad del dolor se mantuvo en EVA de 1 y 2

(dolor leve) en el 50 % y 75% de las pacientes durante las primeras 24 horas del

postoperatorio. En general, el control del dolor resultó significativo en el grupo morfina

comparado con el control, el cual mantuvo su tratamiento con ketorolaco intravenoso.

Por otro lado, en el grupo control se obtuvo EVA de 7 (dolor severo) en el 50 % de los

casos a las 6 horas del postoperatorio, resultando el período más crítico de control del

dolor. A las 24 horas del período postoperatorio el EVA permaneció en 4 y 5 (dolor

moderado) para el 50% y 75% de las pacientes.

No se descubrieron casos dentro del grupo morfina con EVA 10 (dolor insoportable) en

ningún momento del postoperatorio inmediato, no así, en el grupo control, donde se

presentaron 6 casos (12.5%) para este EVA.

En la misma gráfica, se indican por medio de estrellas y círculos, los números de los

sujetos de estudio con valores extremos de la distribución que se presentaron, aún con el

uso tratamiento convencional.

El cuadro R11, muestra los resultados del estadístico U de Mann Whitney utilizado

para la comparación de los 2 grupos de estudio en los 3 diferentes tiempos de medición

de la variable EVA, con una significancia de P < 0.001


2010

73

Figura R5. EVA por grupo a las 6, 12 y 24 horas del postoperatorio.

Cuadro R11. EVA Prueba U de Mann Whitney EVA 6 horas 12 horas 24 horas U de Mann Whitney 231.000 187.000 303.000 Sig. asintótica (bilateral) ** ** ** Estadísticos de contraste ** P < 0.001

En los cuadros R12 a R20, se muestra el análisis no paramétrico tanto de chi-cuadrado

como del cálculo de riesgo relativo para la intensidad del dolor, contrastado con el uso

de microdosis única de morfina por vía intratecal. Se realizó estadístico exacto de Fisher

por tener casillas con menos de 5 datos.


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Cuadro R12. Análisis dolor 6 horas por Grupo

Grupo

Total Dolor Sin dolor Análisis dolor 6 horas

Morfina 14 35 49 Control 44 4 48

Total 58 39 97

Cuadro R13. Prueba chi-cuadrado

EVA 6 horas Valor gl valor P Chi-cuadrado de

Pearson 40.152 1 < 0.001

Estadístico exacto de Fisher

< 0.001


EVA 6 horas

Valor

Intervalo de confianza al 95%

Inferior Superior

Riesgo Relativo (RR)

0.30 0.20 0.43


Grupo



Total 69 28 97


2010

75

Cuadro R16. Prueba de chi-cuadrado EVA 12 horas Valor gl valor P Chi-cuadrado de Pearson

33.194 1 < 0.001


< 0.001


EVA 12 horas

Valor


Inferior Superior Riesgo Relativo (RR) 0.45 0.34 0.59


Grupo



Total 77 20 97

Cuadro R19. Prueba de chi-cuadrado EVA 24 horas Valor gl valor P Chi-cuadrado de Pearson

15.713 1 < 0.001


< 0.001


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EVA 24 horas

Valor


Inferior Superior Riesgo Relativo (RR) 0.66 0.53 0.80

En el cuadro R21 se describen las medidas de tendencia central y dispersión para la

variable deambulación espontánea (sin ayuda) obtenidos en ambos grupos, con

diferencias significativas entre ellos, observándose que las pacientes del grupo morfina

deambularon más tempranamente con respecto a las del grupo control.

Cuadro R21. Deambulación espontánea

Grupo N Media DS

Deambulación espontánea (horas)

Control 48 23.02 2.93

Morfina 49 16.16 7.02

Prueba K-S= datos no normales No se obtuvo normalidad con la aplicación de la prueba de Kolmogorov-Smirnov por lo

que se realizó estadística no paramétrica para esta variable, cuyos resultados se

muestran en el cuadro R22 siendo evidente que el rango mínimo y máximo en horas fue

mayor para el grupo morfina comparado con el grupo de los controles.

Cuadro R23. Deambulación espontánea

N Mediana

Grupo Control 48 24 (12-26)

Grupo Morfina 49 18 (5-26)


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Mediana (mínimo-máximo) La figura R6, muestra un gráfico de cajas donde se observan los cuartiles de la

dispersión de los datos para la variable: deambulación espontánea en horas para ambos

grupos. Se observan los números de los casos extremos representados por círculos y

estrellas.

Figura R6. Deambulación espontánea por grupo


2010

78

El cuadro R23 representa la tabla de contingencia para la deambulación por grupo,

obsérvese que existen casillas sin datos, por lo que no fue posible realizar cálculos de la

estimación de riesgo.

Cuadro R23. Tabla contingencia. Deambulación espontánea por grupo

Deambulación espontánea (horas)

Total 5 6 8 10 12 16 18 19 20 21 22 23 24 26

Grupo Control 0 0 0 0 2 0 1 0 4 2 4 1 27 7 48

Morfina 1 3 7 7 4 1 3 3 3 0 1 0 15 1 49

Total 1 3 7 7 6 1 4 3 7 2 5 1 42 8 97

chi-cuadrado 36.532, (P < 0.0001) La prueba de chi-cuadrado para deambulación resultó significativa, con una P < 0.0001

así como la prueba de Mann Whitney al comparar los grupos de estudio, ver cuadro

R25.

Cuadro R25. Prueba de Mann-Whitney

Deambulación espontánea

(horas)

U de Mann Whitney505.50

Sig. asintótica (bilateral)

< 0.001


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Cuadro R26. Con respecto al análisis de los efectos adversos: prurito, náusea, vómito y

depresión respiratoria se obtuvo que el 55% de las pacientes del grupo morfina

presentaron prurito con un Riesgo Relativo (RR) de 26.4 veces más de presentarlo con

respecto a las pacientes del grupo control (P < 0.001).

Para las otras reacciones adversas, náusea, vómito y depresión respiratoria no hubo

significancia estadística.

Cuadro R26. Eventos adversos, proporciones y RR.

Evento Adverso Proporción casos Grupo Morfina

Proporción de casos Grupo

Control

RR

Prurito 0.55 0.02 26.44**

Náusea 0.24 0.19 NS

Vómito 0.12 0.08 NS

Depresión respiratoria

transoperatoria 0.16 0.15 NS

** P < 0.001 chi² NS= no significativo


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Figura R7. Distribución de frecuencia, prurito por grupo de estudio.

Figura R8. Distribución de frecuencia, náusea por grupo de estudio.


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Figura R9. Distribución de casos por grupo para vómito. La depresión respiratoria se definió como: frecuencia respiratoria < 10 por minuto

además de saturación periférica de oxígeno < de 90%. Solamente un total de 15

pacientes presentaron durante el transoperatorio frecuencia respiratoria menor de 10 por

minuto, sin embargo, no tuvieron saturación < a 90% por lo que no se consideraron

como depresión respiratoria.

En la figura R10 y R11 se comparan los diagramas de cajas para los dos grupos, no

encontrando diferencias entre ellos tanto para la frecuencia respiratoria como para la

saturación periférica de oxígeno respectivamente.


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82

Figura R10. Gráfico de cajas para frecuencia respiratoria transoperatoria, a las 6, 12 y 24 horas del postoperatorio por grupo.

Figura R11. Diagrama de cajas, saturación periférica de oxígeno por grupos.


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Los resultados para depresión respiratoria y saturación periférica de oxígeno, no

mostraron diferencias entre los grupos, P no significativa (cuadros R27 y R28).

Cuadro R28. SpO2 (%)

N 97 Media 97.99

Mediana 98 Moda 98

Mínimo 95 Máximo 100

Percentiles 25 97 50 98 75 99

Saturación periférica de oxígeno (SpO2)


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DISCUSIÓN

1.1.- Cirugías ginecológicas y la incidencia de dolor.

La literatura reporta, que en el periodo postoperatorio inmediato de diversos tipos de

cirugía, la incidencia de dolor es alta, con valores de hasta 96%, además, en el 16% de

estos casos se trata de dolor severo (Gallego et al. 2004). Algunos otros autores reportan

que del 50 al 80% de los pacientes presentan dolor agudo a pesar del tratamiento

elegido convencionalmente (Vadivelu et al. 2010).

Las mujeres, presentan mayor incidencia de dolor que los hombres y esta frecuencia

disminuye conforme aumenta la edad (Aubrun, 2005).

La histerectomía, y en general la cirugía ginecológica, aún presenta problemas para el

control del dolor en nuestro medio. Se trata de una cirugía considerada mayor, con dolor

predominantemente visceral y de gran magnitud. Esta circunstancia es de primordial

interés para el anestesiólogo, razón de este estudio, el cual pretendió mejorar el

tratamiento de este tipo de dolor, desde antes del inicio del estímulo quirúrgico

(nociceptivo) y disminuir la aparición de efectos adversos por el uso de muy pequeñas

dosis de morfina y la combinación de fármacos.

1.2.- Uso de morfina en la práctica clínica.

La morfina desde la antigüedad se ha considerado una droga potente y se le han

atribuido incluso efectos “perversos”. No obstante, la morfina es un analgésico potente

y ha sido usado desde tiempos inmemoriales (A. Escohotado, 2005) y bien utilizada es

una herramienta muy potente para el alivio del dolor.

Numerosas revisiones de la literatura, han confirmado resultados excelentes utilizando

analgesia intratecal con opioides en pacientes con neoplasias (dolor oncológico). La


2010

85

controversia principal es si sigue manteniendo su eficacia a largo plazo en el dolor no

oncológico (Cohen 2007).

Hace unas tres décadas, la morfina por vía intravenosa se empleaba con frecuencia en

México (Galindo, E. 1978), pero la aparición de efectos colaterales indeseables produjo

abandono de su uso y en años recientes se ha retomado, siendo confinada a pacientes

con dolor crónico y a algunos otros ámbitos clínicos tanto de práctica pública como

privada, en donde se administra por vía espinal para el control del dolor agudo como

dosis estándar de 100 y hasta 500 microgramos dependiendo del tipo de cirugía.

Internacionalmente su empleo es semejante (Rathmell, 2005).

1.2.1- El uso de microdosis única de morfina no produce dependencia.

La microdosis única de morfina espinal aplicada en este trabajo de investigación no

podría generar dependencia física ya que para producirla, el uso de los opioides debe

pasar del 6° día de aplicación ininterrumpida y a dosis mayores (dosis-dependiente)

(Benyamin, R. 2008).

1.3.- Los porcentajes de analgesia alcanzados con el uso de morfina intratecal en

microdosis son mayores que los propuestos en la hipótesis.

Como se puede constatar en los resultados, la morfina produce analgesia, es decir, EVA

de cero (no dolor) en 71.4% de las pacientes a las 6 horas y en 36.7%, a las 24 horas del

postoperatorio, valores observados que superan a los esperados (P<0.001).

Comparando los datos obtenidos, incluyendo todas las intensidades de dolor (EVA de

1-10) contra todas las pacientes sin dolor (EVA 0) a las 6, 12 y 24 horas del

postoperatorio se demuestra la eficacia de la morfina a esta dosis. La menor puntuación

de EVA se obtuvo a las 6 horas, en comparación al tratamiento convencional, 0.84


2010

86

±1.81 y 5.92 ±3.10 respectivamente. El resultado de la EVA a las 24 horas fue de 1.27

±1.25 y 4.08 ±2.05 para grupo morfina y control respectivamente.

Interesantemente, el uso de la microdosis de morfina plantea la posibilidad de la

activación parcial de autorreceptores en las interneuronas locales que contienen

encefalinas lo cual probablemente hace que estas interneuronas no detengan su

funcionamiento durante la aplicación de esta técnica

1.4.- Presencia de reacciones adversas por la activación de receptores Mu.

1.4.1.- Prurito

El prurito se presentó en 27 pacientes (55.1%) en el grupo morfina contra solo una

paciente (2.1%) en el grupo control (P<0.001), sin embargo, este efecto adverso no

requirió tratamiento en ninguno de los casos, lo cual indica que la intensidad del prurito

no fue una limitante para las pacientes. Es importante reportar que estuvo confinado a

cara. Todos estos datos concuerdan con los reportados en la literatura (50).

1.4.2.- Náusea y vómito

La náusea, se presentó en un 24.5% (P= 0.49) cuando se aplicó morfina y en 18.8% en

los controles. En el caso de vómito, se presentó en un 12.2% (P= 0.52) en el grupo

morfina y 8.3% en los controles, de tal manera que como puede observarse los datos

limítrofes no resultaron estadísticamente significativos (P <0.05).

1.5.- Implicación clínica

Los resultados obtenidos en este estudio reportaron que con el uso de microdosis de

morfina intratecal en dosis única, adicionada al tratamiento habitual con ketorolaco


2010

87

intravenoso se obtiene eficacia en el control del dolor durante las primeras 24 horas del

período postoperatorio con mínimos efectos adversos.

1.5.1- La morfina utilizada a 1 mcg/kg de peso produce eficacia y representa

mayor seguridad.

La morfina espinal se administra comúnmente como dosis estándar de (100-500 mcg)

independientemente del peso del paciente (Rathmell, JP. 2005). En el presente estudio

utilizamos por primera vez, morfina como dosis de 1 mcg/kg de peso, bajo el término

de microdosis.

Para estandarizar el empleo esta dosis terapéutica útil de morfina (1 mcg/ kg de peso),

se requiere aumentar la n en un futuro inmediato, dado que todo el trabajo mostrado

aquí remarca que los efectos benéficos son significativos y los efectos.

Definimos la depresión respiratoria como: FR menor de 10 por minuto más saturación

periférica de oxígeno menor de 90%. En nuestro ensayo, las pacientes que tuvieron FR

menor de 10 por min, mantuvieron saturación periférica de oxígeno mayor de 95%. En

los quince casos que presentaron FR menor de 10 respiraciones por min, podríamos

tomar en consideración que esta disminución sería secundaria al uso de morfina, ó al

nivel de bloqueo sensitivo, ó a la combinación de ambos. No obstante, los resultados

demostraron que no hubo diferencias estadísticamente significativas entre estas dos

variables en ambos grupos. Las pacientes no recibieron sedación en ningún momento

del estudio. De hecho los resultados de FR en el grupo de morfina son semejantes a los

obtenidos en el grupo control versus morfina cuando se cuantificaron en el

transoperatorio 12.47 ±2.78 y 12.9 ±2.92 respectivamente; lo mismo sucedió al

cuantificarla a las 24 horas 18.59 ±1.60 y 18.77 ±1.74 respectivamente. De igual

manera, los resultados para la SpO2 al comparar controles contra tratamiento durante el


2010

88

transoperatorio 97.77 ±1.35 y 98.20 ±1.50 por lo tanto, sin registro de depresión

respiratoria tardía en ninguno de los casos secundaria a la administración de morfina.

1.5.2- Deambulación como índice de recuperación de una paciente sometida a

cirugía.

A pesar de no indicar la deambulación, las pacientes a las cuales se les administró

morfina iniciaron la deambulación espontánea (sin ayuda) más tempranamente que las

pacientes del grupo control 16.16 ±7.02 y 23.02 ±2.93 respectivamente.

Cuando los pacientes pueden desplazarse tempranamente después de una intervención

quirúrgica se produce disminución de la incidencia de las complicaciones propias del

evento, representando un beneficio adicional para su recuperación y un menor periodo

de estancia hospitalaria, reincorporándose a sus actividades cotidianas en menos tiempo.


2010

89

CONCLUSIONES

1.- La administración de una microdosis de morfina intratecal adicional al uso de

ketorolaco intravenoso produce efectos analgésicos sinérgicos en las pacientes

sometidas a cirugías ginecológicas.

2.- El uso de morfina microdosificada produce efecto analgésico y simultáneamente

disminución de sus efectos adversos; aún cuando se presentan no son de significancia

clínica.

3.- El prurito como efecto secundario al uso de morfina espinal siempre está presente,

pero, estuvo confinado a cara y ninguna de las pacientes requirió tratamiento.

4.- En el caso de náusea y vómito, no hubo diferencias significativas con respecto a los

controles a esta dosis.

5.- En ningún caso se presentó depresión respiratoria por el empleo de esta técnica.

6.- El tiempo de la deambulación espontánea fue significativamente menor en el grupo

morfina comparado con el grupo control.


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90

PERSPECTIVAS

La principal área de aplicación de los resultados de esta investigación es en el área

quirúrgica con beneficio directo para la paciente postoperada de cirugía ginecológica.

Dado los resultados obtenidos en este estudio, planteamos extender el uso de morfina

intratecal con técnica de microdosis única, pudiendo ser de gran ayuda en otro tipo de

cirugías como por ejemplo, aquellas en las cuales se incluye la manipulación del

periostio como en el caso de la cirugía ortopédica (Cousins, MJ. 1984) ó en cirugía

obstétrica, las cuales reportan en términos generales igual ó mayor intensidad de dolor.

Debido a las ventajas derivadas de esta técnica, sería interesante evaluar también, su

empleo en cualquier otro tipo de cirugía abdominal y la inclusión de pacientes del sexo

masculino.

Por otro lado, también resulta atractivo desmitificar los peligros de su aplicación dentro

del propio gremio médico.


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ANEXOS ANEXO 1 Parte I COMPARACIÓN DEL EFECTO ANALGÉSICO POSTOPERATORIO CON MICRODOSIS ÚNICA DE MORFINA INTRATECAL versus KETOROLACO INTRAVENOSO EN CIRUGÍA GINECOLÓGICA. Hoja de recolección de datos Teléfono______________ Nombre: _________________________________________Fecha: ___________ Edad: _____________Expediente: _____________________Cama: ___________ Peso _________Talla ___________ASA ___________RAQ _________________ Dx. Qx. ___________________________________________________________ Cirugía realizada: ___________________________________________________ Tipo de incisión: ____________________________________________________ Hora inicio anestesia_________________ Hora fin anestesia _________________ Hora inicio qx: ______________________ Hora final qx: ____________________ Dosis bupivacaína hiperbárica: _________________mg. Dosis morfina ______________________________mcg. Dosis peridural NO_____ SI_____ con: ______________________________ Bromage al final de la cirugía: _________________________________________ Cirugías previas NO_____ SI_____ ¿cuáles? __________________________ Diabetes Mellitus NO ______ SI _____ Tiempo evolución y Tratamiento actual _ __________________________________________________________________ Hipertensión arterial NO_____ SI _____ Tiempo evolución y Tratamiento actual __________________________________________________________________ Otras enfermedades _________________________________________________


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ANEXO 1 Parte II Cuestionario: Nombre: _________________________________________Fecha: ___________ Edad: _____________Expediente: _____________________Cama: ___________

1. ¿Ha tenido dolor? NO_______ SI_______ 2. En relación con la siguiente escala ¿cómo valora el dolor que está sintiendo

ahora? ______ 3. En relación con la siguiente escala ¿cómo valora el dolor que ha tenido desde

que salió de su cirugía? ______ 4. En esta escala señale ¿cuál ha sido el menor nivel de dolor que haya tenido

después de la aplicación de su medicamento para el dolor? ______ 5. En algún momento el medicamento que le administraron para el dolor no le

ayudó y ¿necesitó pedir más dosis? _____________________________ 6. ¿A qué hora después de su cirugía se levantó de la cama sin ayuda? _____ 7. ¿Qué tanto cree que se puede aliviar el dolor después de una cirugía como la

suya? Totalmente Mucho Regular Poco Nada

Tiempo Transoperatorio 6 horas 12 horas 24 horas EVA TA FC FR SpO2 Prurito Náusea Vómito


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ANEXO 2 Escala Visual Análoga (EVA) Pain rating scales:

1. Visual analogue scale (VAS) Instructions for producing a VAS Bedside card:

Print or photocopy the next diagram on an A4 sheet ensuring that the lines are exactly 10cm in length.

Fold at the dotted line. Do not show the patient the numbered scale.

OPCIÓN 1

-------------------------------------------------------------------------

OPCIÓN 2 NO DOLOR ________________________________________PEOR DOLOR POSIBLE


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HOSPITAL GENERAL DE MÉXICO, O. D. ANESTESIOLOGÍA

México, D. F. a de de 2009.

CONSENTIMIENTO INFORMADO

COMPARACIÓN DEL EFECTO ANALGÉSICO POSTOPERATORIO CON MICRODOSIS ÚNICA DE MORFINA INTRATECAL versus KETOROLACO INTRAVENOSO EN CIRUGÍA GINECOLÓGICA.

1. El proyecto de investigación corresponde a: Investigación con riesgo mayor al mínimo.

2. Formato de consentimiento I. Justificación y objetivos. La administración de dosis pequeñas de

morfina además del anestésico local en el momento de la aplicación de la anestesia regional (boqueo mixto) le proporcionará mayor alivio del dolor y más duración de su efecto, comparado con el que producirá la administración de ketorolaco intravenoso solamente.

II. Procedimientos. Iniciando con la presentación del anestesiólogo que estará a su cargo, le realizará un breve cuestionario para obtener información general como peso, talla, uso de medicamentos, alergias, etc. y entonces se le asignará al grupo al que pertenecerá mediante la tabla de distribución aleatoria (azar). Le dirá en qué consiste la técnica anestésica (bloqueo mixto), pero sin hacer mención de los fármacos que va a utilizar para conservar el cegamiento. Se procede a monitorizar su ritmo cardiaco además de la respiración con electrocardiografía, colocando unos pequeños parches a la piel del tórax, se tomará la presión arterial cada cinco minutos con un equipo automático, y se pondrá un dedal para el registro de la saturación de oxígeno. Entonces se inicia la administración de la medicación preanestésica en el suero y del oxígeno a través de su nariz. Posteriormente, le pedirá que se recueste sobre un costado en posición fetal para limpiar la zona media y baja de la espalda con un líquido frio (isodine) y se tapará con un paño estéril para disminuir los riesgos de infección. Se localiza el lugar donde se pondrá el bloqueo y se pica la piel con una pequeña aguja de insulina para el anestésico local y evitar las molestias de la introducción de la aguja (Tuohy). Sentirá las manos del médico como empujones y al llegar al sitio correcto (espacio


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epidural) se colocará una aguja mucho más delgada (Whitacre) para poder llegar al espacio subaracnoideo y depositar la anestesia. Con el uso de esta técnica percibirá casi inmediatamente calor en su cintura y sus piernas y tal vez, (no siempre), una sensación de calambre en alguna de las piernas o en la cadera que resulta de la introducción de un delgado catéter de plástico que se queda sin aguja en la espalda, por si fuera necesario administrar más anestesia. Este procedimiento es igual para todas las pacientes que se van a operar y solo cambian los medicamentos. Usted se colocará boca arriba y en cuanto la anestesia esté lista y todo el equipo médico también, dará inicio su operación. No se administrarán medicamentos para dormir, pero se sentirá muy relajada. El anestesiólogo responsable, estará con usted todo el tiempo y además la acompañará hasta recuperación y anotará en el expediente las indicaciones precisas de su tratamiento para el dolor. Otro anestesiólogo, le hará preguntas en el transcurso de la tarde y noche para saber cómo se siente y revisará su expediente.

III. Molestias y riesgos esperados. La molestia principal es la sensación de ardor en la espalda cuando inicia la anestesia y el calambre que pudiera tener cuando se coloca el catéter, pero son síntomas momentáneos. Este tipo de anestesia provoca sensaciones diferentes en la mitad inferior del cuerpo, como entumecimiento con hormigueo. Puede producir disminución de la presión arterial o náusea y/o vómito o comezón. Algunos pacientes respiran más lento lo que puede causar falta de oxígeno, por eso es necesario que lo tenga puesto. Las alergias a medicamentos que usted nunca ha utilizado, son desconocidas tanto por usted como por los médicos; sin embargo, estos efectos están previstos y en caso de presentarse alguno de ellos, se dará el tratamiento inmediatamente. Si la anestesia no fuera suficiente o se presentarán complicaciones durante la cirugía, se recurrirá a otros medidas o incluso se podrá cambiar el tipo de anestesia.

IV. Beneficios. Se pretende que no tenga dolor después de su cirugía o que tenga muy poco y que la primera noche después de su operación duerma bien, se pueda mover en su cama sin dificultad y tal vez


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hasta levantarse más rápido de lo acostumbrado e incluso irse de alta a su casa en menos tiempo.

V. Procedimientos alternativos. Todas las personas que son sometidas a

una cirugía tienen dolor. Existen otros medicamentos analgésicos que pudieran ayudarle para disminuirlo, pero quizá menos efectivos que los que usaremos en este estudio.

VI. Tiene la garantía de recibir respuesta a cada pregunta, aclaración y a cualquier duda acerca de los procedimientos, riesgos, beneficios y otros asuntos relacionados con la investigación y el tratamiento. Podrá comunicarse en cualquier momento con la Dra. María Mónica Gallegos Allier quién es la Doctora Investigadora Responsable al teléfono 044 55 39

VII. Tiene la libertad de retirar su consentimiento en cualquier momento y

dejar de participar en el estudio sin que por esto se afecte continuar con su tratamiento.

VIII. Tiene la seguridad de que no se le identificará y que se mantendrá la

confidencialidad de la información relacionada con su privacidad.

IX. Tenemos el compromiso de proporcionarle información actualizada obtenida durante el estudio, aunque esta pudiera hacer cambiar su decisión para seguir participando.

X. Tiene la disponibilidad de tratamiento médico por parte del Hospital

General de México O. D. en el caso de efectos que pudieran ser causados directamente por la investigación.

XI. No tendrá gastos extras debido a que los medicamentos y el material

requeridos para su anestesia se utilizan habitualmente para este tipo de cirugía ginecológica.

XII. Indicará los nombres completos y las direcciones de dos testigos y la

relación que estos tengan con usted (el sujeto de la investigación).


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XIII. Esta carta deberá ser firmada por dos (2) testigos y por la paciente (sujeto de investigación) o su representante legal en su caso, si la paciente no supiera firmar imprimirá su huella digital y a su nombre firmará otra persona que ella designe.

XIV. El nombre de la persona y el teléfono al cual podrá comunicarse la paciente en caso de duda: Dra. Hilda Hidalgo Loperena Presidente del Comité de Ética, teléfono 2789

XV. Usted podrá ser referida a otro servicio para atención médica apropiada

y multidisciplinaria, si lo necesita.

3. Resumen de la experiencia del investigador principal y asociados. En este tipo de investigación la Dra. Mónica Gallegos Allier, es Médico Especialista en Anestesiología, egresada de la UNAM y del Hospital General de México, O. D. con Cédulas profesionales y Consejo de la especialidad vigentes. Tiene más 20 años de experiencia y está asignada como médico adjunto al servicio de ginecobstetricia en la unidad 112, desde hace casi 15 años.

4. Descripción de las posibles contribuciones y beneficios de este estudio para los participantes y la sociedad. El propósito de este proyecto es aportar información científica que permita ofrecer un mejor tratamiento para el dolor postoperatorio no solo para usted sino para otras pacientes que deban someterse a este mismo tipo de cirugía. Se busca principalmente que no presente dolor después de la operación o que tenga muy poco y pueda irse de alta en menos tiempo. Por otro lado, divulgar más ampliamente este nuevo conocimiento a la comunidad médica a través de la publicación científica de los resultados.

5. Descripción del proceso por el cual se va a obtener el consentimiento informado para la participación en el estudio. Este estudio se realizará en las pacientes que acudan al servicio de ginecología y que tengan que ser sometidas a cirugía electiva ginecológica. La programación quirúrgica se da a conocer en forma semanal y el ingreso de las pacientes se realiza la tarde anterior al evento quirúrgico lo que hace posible proporcionar el consentimiento informado con tiempo para ser leído por la paciente y el familiar que la acompaña, además de que permite contestar preguntas y/o dudas.


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En virtud de lo anterior, DOY MI CONSENTIMIENTO libremente y por escrito para participar de este proyecto de investigación clínica. Nombre y firma de la Paciente Nombre y firma del Anestesiólogo _____________________________ ___________________________ Nombre Testigo y firma Nombre Testigo y firma _____________________________ _________________________

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