INSTITUTO POLITÉCNICO NACIONAL ESCUELA SUPERIOR DE ... · En años recientes, los reactivos de...

INSTITUTO POLITÉCNICO NACIONAL

“APLICACIONES Y USO DE REACTIVOS TIPO VILSMEIER”

T E S I S

QUE PARA OBTENER EL TÍTULO DE

INGENIERO QUÍMICO INDUSTRIAL

P R E S E N T A

C. EDUARDO ISLAS HERNÁNDEZ

ASESOR

M. EN. C. ELOY VÁZQUEZ LABASTIDA

MÉXICO, D.F. ENERO 2018

INSTITUTO POLITÉCNICO NACIONAL

ESCUELA SUPERIOR DE INGENIERÍA QUÍMICA E

INDUSTRIAS EXTRACTIVAS

AGRADECIMENTOS

Al Instituto Politécnico Nacional y a la Escuela Superior de Ingeniería Química e Industrias Extractivas por abrirme las puertas de esta gran institución y escuela y darme las herramientas necesarias para desarrollarme humanamente y profesionalmente, también por los conocimientos adquiridos, los profesores y las instalaciones de la escuela.

A Dios por las bendiciones que me ha dado y me ha permitido llegar a esta etapa de mi vida y me ha dado la fuerza de terminar mi formación profesional y ha estado a mi lado en todo momento.

A mi madre y hermanos a pesar de los problemas que tuvimos me han ayudado emocionalmente a llegar al término de mi formación profesional y a mi madre que con sus consejos me ha apoyado en muchos aspectos de mi vida.

Al M. en C. Eloy Vázquez Labastida por su apoyo y paciencia en este proyecto, también a sus sugerencias durante este tiempo en que compartió conmigo su conocimiento para desarrollar este trabajo.

A mis amigos y compañeros de la carrera, en especial a Selene, Antonio, Karina, Lucía y José Ignacio por su apoyo incondicional durante la carrera, aunque con cada uno viví momentos buenos y malos los he considerado como mis amigos a pesar de los contratiempos que tuvimos en la carrera.

A mi amiga Lizbeth por su apoyo en los momentos más difíciles de mi vida, y en este proyecto en que me estuvo apoyando con sugerencias para mejorar y a mi amigo Iván por sus recientes sugerencias en mi trabajo.

ÍNDICE

Página Resumen 1 Introducción 2 Capítulo I.- Antecedentes I.1. Acilaciones tipo Vilsmeier- Haack (formilación) 4 I.1.1. Formilación de heterociclos 4 I.1.2. Formilación de arenos 9 I.1.3. Formilación de enlaces C=N y C=C 12 I.1.4. Formilación de los grupos metileno 14 I.1.5. Formilación de aminas 15 I.1.6. Formilación de alcoholes y fenoles 16 I.1.7. Otras formilaciones 17 I.2. Otras formilaciones 18 Capítulo II.- Reacciones de cloración II.1. Reacción con grupos hidroxi 21 II.2. Cloración de compuestos carbonílicos 24 II.3. Cloración de amidas 26 Capítulo III.- Reacciones de cloroformilación III.1. Reacciones con aril cetonas 28 III.2. Reacción con alquil cetonas 31 Capítulo IV.- Aromatización

IV.1. Reacciones con lactamas 32 IV.2. Reacciones con cetonas α, β no saturadas 32 IV.3. Reacciones con dicetonas 33 Capítulo V.- Ciclación V.1. Ciclación intramolecular 35 V.1.1. Ciclación de cetonas 35 V.1.2. Ciclación de amidas 39 V.1.3. Ciclación de hidra zonas aromáticas 44 V.1.4. Ciclación de oximas 46 V.1.5. Ciclación de nitrilos 47 V.1.6. Otras ciclaciones 48 V.2. Ciclación intermolecular 49 Capítulo VI.- Rearreglos 52 Capítulo VII.- Deshidratación 53 Capítulo VIII.- Otras reacciones 54 Conclusiones y perspectivas 56 Referencias 57

Eduardo Islas Hernández 1

RESUMEN

La constante y rápida evolución de la ciencia en este y muchos campos nos obliga a estar

constantemente en actualización y esta versátil de la química orgánica que ha sido utilizada con gran demanda en las últimas tres décadas. Me motivó a hacer una exhaustiva revisión para conocer el estado del arte que guarda esta aplicación a la fecha.

Para esto se hizo uso de todas las formas de acceso a la información científica, se

encuentra con las múltiples variables y variaciones que ha venido evolucionando esta reacción que, aunque ya tiene cerca de 100 años en que apareció, las tres últimas décadas la han considerado una potente arma de trabajo, logrando resultados muy interesantes.

La aplicación de nuevas técnicas de trabajo como las microondas, la luz infrarroja, el

ultrasonido y otras técnicas han comenzado a influir en esta técnica ha generado oportunidades futuras y aplicaciones, sobre todo en la síntesis de compuestos, aromáticos y heterocíclicos.


INTRODUCCIÓN

La reacción de Vilsmeier o (Vilsmeier-Haack) ha sido históricamente un argumento de gran interés para los químicos orgánicos, y continúa llamando la atención de forma desmedida. Desde que fue reportada por primera vez en 1927 (1), y se ha venido empleando como una herramienta en el área de síntesis en la química orgánica. La reacción de Vilsmeier fue utilizada inicialmente para la introducción del grupo formilo en compuestos aromáticos y heteroáromaticos activados. (2). Más recientemente se ha utilizado con ayuda del cloro en: cloroformilación (3, 4), aromatización (4, 5) y ciclaciones (6), entre otras muchas más. En años recientes, la reacción de Vilsmeier también ha encontrado uso cada vez más amplio en el área de la síntesis de compuestos heteroáromaticos (7), el amplio espectro que cubre la reacción de Vilsmeier la hace una herramienta muy útil en la síntesis orgánica moderna.

Es bien sabido que los haluros de ácidos inorgánicos reaccionan con las amidas di substituidas para formar complejos activos, como; sales del halometileniminio, denominadas y conocidas en el ambiente de la química como reactivo de Vilsmeier. (1, 8), es la N, N-dimetilformamida (DMF) la amida di substituida más comúnmente empleada. La N, N-dimetilacetamida (9), la N,N-dimetilbenzamida (9, 10), la N-metilformanilida, la 4-formilmorfolina, la 1,4-dicarboxi piperazina (11) y la morfolin(fenil)metanona (12), también han encontrado uso para otras amidas di substituidas en situaciones bastante raras. La temperatura empleada en la formación del reactivo de Vilsmeier con DMF y un cloruro ácido inorgánico está generalmente en el intervalo de los 0 a los 25 °C.

El haluro de ácido inorgánico empleado para la generación del complejo de Vilsmeier es

comúnmente el cloruro de fosforilo (13), aunque el uso de otros haluros de ácidos como los son; el tricloruro de fósforo, cloruro de tionilo (14), cloruro de oxalilo (15), fosgeno (16, 17), 2,4,6-tricloro[1,3,5] triazina (18) y el carbonato del bis-(triclorometil)trifosgeno (BTC) (19), también se han reportado en la literatura científica. Recientemente, el reactivo de Vilsmeier derivado de BTC y DMF han atraído la atención considerablemente ya que con ellos se evita la formación de sales inorgánicas del ácido fosfórico encontradas en el complejo de POCl3/DMF y muestra gran potencial sobre todo en procesos industriales.

La representación generalmente aceptada del reactivo de Vilsmeier derivado de la N,N-di

metilformamida y el cloruro de fosforilo corresponde a las estructuras 1* y 2, (20). El mecanismo de reacción que describe la formación de este material queda descrito en la reacción que se describe en la figura No. 1.

*Todos los números en negritas, describen las estructuras químicas de cada de una de las reacciones en las que se especifican.

http://www.informaworld.com/smpp/section?content=a929547661&fulltext=713240928#CIT0004





Figura No. 1. Mecanismo de la reacción para formar el reactivo de Vilsmeier.

Entre los substratos empleados en las reacciones de Vilsmeier se incluyen a los alquenos, grupos activos de metilo o metileno, hidrazonas, azinas, compuestos diazo alifáticos y compuestos aromáticos o heteroáromaticos activados (21, 23), recientemente, substratos que contienen grupos, ciclopropil (24) o ditioacetal cetona se han utilizado (25) en las reacciones de Vilsmeier. En algunas de estas reacciones, diferentes productos se forman bajo las diferentes reacciones y sus condiciones (ejem. Temperatura, equivalentes, etc,) (24), bajo este concepto, una gran cantidad de compuestos heterocíclicos se han obtenido entre las que podemos destacar están las: piridinas (26), quinolina (27) e índoles (28), que se han obtenido con gran éxito y excelentes rendimientos.

En años recientes, los reactivos de Vilsmeier colocados sobre soportes inertes se han

aplicado en síntesis orgánica (11, 29), esta ruta de trabajo ofrece al reactivo muchas ventajas comparadas con los complejos tradicionales de Vilsmeier, entre las que podemos citar; ahorro de tiempo total, la alta pureza de los productos finales, sin pasos significativos de purificación, como es necesario en la mayoría de los procedimientos en fase homogénea y la facilidad de recuperación y reactivación del material soportado para uso adicional. La reacción de Vilsmeier bajo radiación con microonda también se ha reportado (30). En esta última cita las reacciones pueden realizarse más rápidamente, generando productos de alta pureza, buenos rendimientos, sin el uso de disolventes orgánicos y en un ambiente amistoso.

Hasta la fecha han aparecido un par de revisiones sobre la reacción de Vilsmeier (31, 32).

En este trabajo se cubren los progresos logrados en la reacción de Vilsmeier, enfocados a la primera y lo que va de la segunda décadas del siglo XXI.



CAPÍTULO I. ANTECEDENTES I.1. Acilaciones tipo Vilsmeier-Haack (formilación)

La reacción de Vilsmeier es sobre todo un método suave para formilar una amplia variedad de substratos. El reactivo de Vilsmeier es un reactivo electrofilico a menudo empleado, y bien adaptado en las reacciones de formilación. Los substratos que participan en las formilaciones de Vilsmeier incluyen compuestos aromáticos o heteroáromaticos activados, alquenos (enaminas incluyendo los derivados del enol) y los grupos activos de metilo o metileno en general. I.1.1. Formilación de heterociclos

La formilación de pirrol, tiofeno, furano, y sus derivados sucede generalmente en la

posición . Por ejemplo, en la formilación de Vilsmeier del dipirometano 3 bajo condiciones estándar (temperatura ambiente, NaOH acuoso 10M) genera el diformildipirrometano deseado 4, como se describe en la reacción de la figura No. 2, el tratamiento (33) del compuesto 4 con exceso de propilamina en THF produjo cuantitativamente el bis1.9-( propiliminometil)dipirometano, que es el intermediario para la obtención de la 4-nitrofenil-porfirina.

Figura No. 2. Formilación de heterociclos.

En 2006, dos métodos para la síntesis de 1-formildipirrometanos 6 fueron investigados por el grupo de Ptaszek (34), una ruta a los compuestos 6 se describe dentro de la reacción de la figura no. 3, en donde, el tratamiento de los dipirometanos 5 con el reactivo de Vilsmeier generó la mezcla prevista del 1-formildipirrometanos 6 y 1,9-diformildipirrometanos. Para facilitar la separación de la especie formildipirometano, la mezcla fue tratada con Bu2SnCl2 y trietilamina (TE) en Cl2CH2 a temperatura ambiente. El complejo de estaño fue selectivo para la especie 1,9-diformil, generando un complejo hidrofóbico del 1,9-diformildipirrometano-dibutilestaño 7 y 1-formildipirrometano 6. La mezcla fue separada por cromatografía de destello para producir el 1-formildipirrometano deseado 6.


Figura No. 3. Síntesis de 1-formildipirrometanos.

Dihexilcuatertiofendialdehido 9 es uno de los intermedios importantes en la síntesis de muchos oligómeros basados en tiofenos conjugados π, que se pueden obtener fácilmente del dihexilcuatertiofeno 8 disponible, mediante una formilacion de Vilsmeier-Haack (35). El control de la cantidad de reactivo de Vilsmeier requerido para la formilación puede ocurrir en una de las posiciones terminales. Así, Kanato y colaboradores (36) reportaron un método con POCl3 / DMF en 1,2-dicloroetano a 40 °C para obtener el monoformil derivado correspondiente 10 con un rendimiento del 40%, como se describe en la reacción de la figura No. 4.

Figura No. 4. Obtención de un monoformil derivado del tiofeno.

Las reacciones de substitución electrofílica en tienilpirroles fue encontrado que suelen ser muy selectivas. El pirrol es considerablemente más reactivo a una substitución electrofílica que el tiofeno, como lo demuestra la reacción descrita en la figura No. 5, (37), ya que el átomo de



nitrógeno del pirrol tiene una mayor capacidad de deslocalizar la carga positiva de complejos-σ que el átomo de azufre del tiofeno.

Figura No. 5. Reacción de síntesis de sustitución electrofílica de tienilpirroles.

Meth-Cohn y colegas (38), estudiaron la formilación regio selectiva del 3-metiltiofeno 11 donde se emplearon amidas di-substituidas como, N-formilpirrolidina, el 3-Metiltiofeno-2-carbaldehido 12 fue el producto obtenido y cuando la amida di-substituida empleada era la diciclohexilformamida, el 4-metiltiofeno-2-carbaldehído 13 fue el producto principal, como se puede apreciar en la reacción que queda descrita en la figura No. 6.

Figura No. 6. Formilación regio selectiva del 3-metiltiofeno-2-carbaldehído.

En general, la regioquímica de la reacción de Vilsmeier en índoles es absolutamente fiable, ocurriendo en la posición-3, al menos que este ocupada esta posición. Por ejemplo, la síntesis del 1-metoxi-6-(metilsulfonil)-1H-indol-3-carbaldehído 15 fue alcanzado vía formilación de Vilsmeier del 1-metoxi-6-(metilsulfonil)-1H-indol 14 con muy buenos rendimientos, esta reacción se ilustra en la figura No 7. (37).

Figura No. 7. Síntesis del 1-metoxi-6-(metilsulfonil)-1H-indol-3-carbaldehído.


La formilación de Vilsmeier de índoles protegidos como el descrito por la estructura 16, con POCl3 en DMF generó los aldehídos correspondientes 17 en cantidades de moderadas a excelentes. Al parecer, en el curso de esta reacción en el substrato 16b, ocurrió una hidrólisis del grupo protector, dando por resultado la formación del alquil cloruro 18, tal y como se describe en la reacción de la figura No. 8. (40).

Figura No. 8. Formilación de Vilsmeier de índoles protegidos.

Cuando 6,7-dihidro-pirazol[1,5-a]pirimidinas 19 fueron tratadas con el reactivo de Vilsmeier (POCl3 /DMF), una doble formilación en las posiciones 3 y 6 del sistema de la pirazolopirimidina ocurrieron y generando los pirazol[1,5-a]pirimidina-3,6-dicarbaldehídos 20. Por otra parte, la reacción de Vilsmeier de pirazolopirimidinas 21 ocurrió solamente en la posición 3 del anillo del pirazol, llevando a la formación del pirazolopirimidin-3-carbaldehído 22, tal y como se describe en la reacción de la figura No. 9. (41).

Figura No. 9. Doble formilación.


Las porfirinas desempeñan un papel importante en muchos procesos biológicos, entre los

que podemos destacar el transporte de oxígeno, transferencia de electrones y fotosíntesis, (42). Un grupo funcional, que permite la modificación asimétrica y se utiliza extensamente en la química de las porfirinas, con el grupo formilo. Dahms y colaboradores (43) proporcionaron un método ingenioso que utilizó el reactivo de Vilsmeier para dar las formilporfirinas deseadas 24, y que se muestran en la figura No. 10 y que usa los componentes de la estructura 23 como substratos. El rendimiento osciló entre el 13% (para el producto 24b) y el 97% (para el producto 24i), de acuerdo a los resultados resumidos en la Tabla No. 1.

Figura No. 10. Obtención de formilporfirinas

Compuesto M R1 R2 Rendimiento %

24a Ni2+ fenilo H 59

24b Cu2+ 3-MeOC6H4 H 13

24c Cu2+ 3-MeOC6H4 CHO 20

24d Ni2+ 3-MeOC6H4 CHO 48

24e Ni2+ Hexil H 60

24f Ni2+ Hexil CHO 42

24g Cu2+ Hexil CHO 18

24h Cu2+ i-But H 47

24i Cu2+ 1-Etilpropil H 97

Tabla No. 1. Generación de derivados de Formilporfirinas

Más recientemente, algunas técnicas nuevas se han desarrollado para el proceso de

Vilsmeier. Por ejemplo, Nagarajan y colegas (44), reportaron la síntesis de los aldehídos 26 del carbazol 25 mediante una reacción de Vilsmeier bajo radiación con microondas, la reacción es descrita por la figura No. 11. El método tiene varias ventajas entre las que destacan los altos rendimientos de reacción, los cortos tiempos de reacción y en condiciones muy amigables apegándose con los propósitos de la química Verde.


Figura No. 11. Síntesis de los aldehídos del carbazol, mediante una reacción de Vilsmeier y bajo radiación con microondas.

Un procedimiento típico para la obtención del 9-etilcarbazol-3-aldehído (26b), (44). A una

solución fría mediante un baño de hielo de 9-etilcarbazol en DMF se le adiciona POCl3. Cuando la adición termina, la reacción se lleva a temperatura ambiente y se coloca dentro de un horno de microondas para ser irradiada con microondas de baja energía (al 30%) por 1.5 minutos (con intervalos del tiempo de 30 seg). Después de la radiación, el producto crudo fue purificado por cromatografía en columna y disuelto en una mezcla de acetato de etilo-éter de petróleo que después se eliminó por evaporación en un rotavapor generando únicamente 9-etilcarbazol-3-aldehido con un rendimiento 89%. I.1.2. Formilación de arenos

El efecto donante de electrones de los grupos metoxi y metílicos tiene una influencia beneficiosa en la reacción de Vilsmeier-Haack. Así, en el caso del 1,2,3-trimetoxi-5-metilbenceno (27), en un tratamiento con POCl3 y DMF a 65 °C por 5 hr, generó el aldehído 28, un material dominante para la síntesis de la coenzima Q10, con un rendimiento del 95%. Esta reacción se describe en la figura No. 12. (45).

Figura No. 12. Efecto donante de electrones de los grupos metoxi y metílicos y su influencia beneficiosa en la reacción de Vilsmeier-Haack.

Brenna y colegas (46), encontraron también que el grupo del formilo fue adicionado regio

selectivamente al anillo aromático del (1S,4S)-1-isopropil-6-metoxi-4-metil-1,2,3,4-


tetrahidronaftaleno 29 mediante una reacción de Vilsmeier, produciendo el aldehído correspondiente 30, como se puede apreciar en la figura No. 13.

Figura No. 13. Adición regioselectiva de grupo formilo al anillo aromático

Los dicarbaldehídos del azuleno son importantes intermedios en la preparación de azuliporfirinas. Los azulenos substituidos se pueden transformar en los dialdehídos bajo condiciones de Vilsmeier-Haack, (47), cuando el sustituto en la posición 6 fue un fenilo, una mezcla del dialdehído 32b y el monoaldehído 32c fueron obtenidos, mientras que el tratamiento del 6-tert-butilazuleno 31a dio el dialdehído 32a, tal y como se muestra en la reacción de la figura No. 14.

Figura No. 14. Transformación de dialdehídos bajo condiciones de Vilsmeier-Haack.


Las celdas solares teñidas-sensibilizadas (DSCs), han tenido un considerable interés en la conversión de la luz del sol en electricidad (48, 49). Hay cuatro factores importantes que afectan el funcionamiento de las DSCs: ánodo (50), cátodo (51), electrólito (52, 53, 54) y los tintes fotosensibles (56). Entre los tintes orgánicos libres de metal, la trifenilamina 33 y sus derivados, como el 4-(difenilamino) benzaldehído 34 han mostrado características prometedoras en el desarrollo de dispositivos fotovoltaicos (57, 58, 59). Trifenilaminas substituidas como las: 34, 35, 36 fueron sintetizados vía reacción de Vilsmeier-Haack con diferentes relaciones del reactivo y el substrato 33 de Vilsmeier, como se describe en la reacción simplificada de la figura No. 15, (60, 61).

Figura No. 15. Síntesis de trifenil aminas sustituidas.

El resveratrol se ha considerado como un posible agente químico preventivo del cáncer en base de sus efectos inhibitorios sobre la iniciación, promoción y progresión del tumor cancerígeno (62), para descubrir agentes anti-tumorales nuevos y con alta eficacia, actividad, amplio-espectro y seguridad, el grupo del profesor Huang (63) diseñaron y sintetizaron el 4,6-dihidroxi-6-[2-(4-hidroxifenil)vinil]benzaldehído 38 y el 4,6-dihidroxi-2-[2-(4-hidroxifenil)vinil]benzeno-1,3-dicarbaldehído 39 mediante la reacción del resveratrol 37 con DMF y POCl3 en CH3CN , tal y como lo describe la reacción de la figura No. 16. Los resultados de los análisis de citotoxicidad mostraron que los compuestos 38 y 39 manifestaron notable actividad antitumoral in vitro.


Figura No. 16. Obtención de productos farmacéuticos (anticancerígenos). I.1.3. Formilación de enlaces C=N y C=C

En 2006, Anabha y colegas (64), desarrollaron un valioso método de síntesis, que utilizó el reactivo de Vilsmeier para preparar los bis 2-aroil-3,3- alquilsulfanil)acrilaldehidos 41 a partir de ditioacetales 40 de la aroilcetena con excelentes rendimientos como lo describe la reacción química de la figura No. 17.

Figura No. 17. Obtención de aldehídos a partir de aroil aldehídos.

Procedimiento general para la obtención de 2-aroil-3,3-bis(alquilsulfanil)acrilaldehidos 41, (64). El reactivo de Vilsmeier-Haack fue preparado agregando POCl3 (0.67 mL, 7mmol) a DMF (6 mL, 70 mmol) a 0 °C y agitando la mezcla por 20 minutos a temperatura ambiente. La - ditioacetaloxicetena apropiada 40 (4.7 mmol) fueron agregados a la mezcla, y la solución fue bien agitada por 10 a 16 h (supervisado por cromatografía en capa fina). Al final la mezcla de reacción fue vertida en una solución de K2CO3 (70 ml) en frio y extraída con éter etílico (3X25 mL). Las capas orgánicas combinadas fueron lavadas con H2O y posteriormente secadas, el éter fue evaporado. El producto crudo obtenido fue filtrado a través de una columna de gel de sílice diluido con una mezcla (EtOAc-hexano, 1:50).


Las lactonas no saturadas se encuentran en una gran variedad de productos biológicos naturales importantes (65-69) y se utilizan ampliamente como intermedios en síntesis orgánica, (70-75). Liu y colaboradores (76), desarrollaron un método útil por el cual un grupo formilo fue introducido selectivamente en la 5-posición del anillo de la δ-lactona 42 para generar δ-lactonas no saturadas polifuncionalizadas 43 con muy buenos rendimientos, la reacción se describe en la figura No. 18.

Figura No. 18. Obtención de lactonas no saturadas polifuncionalizadas.

Los aldehídos α-β no saturados 45 son intermediarios importantes en la obtención de

indenoles, productos químicos con un gran potencial biológico. En 2006, Singh y compañeros de trabajo (77) reportaron un nuevo método para la síntesis de aldehídos α-β no saturados 45 de alquenos como el representado por la estructura No. 44 mediante una formilación de Vilsmeier con altos rendimientos. Tal y como se puede apreciar en la reacción química de la figura No. 19.

Figura No. 19. Obtención de indenoles mediante una formilación de Vilsmeier.

Las hidrazonas del 2-fenilglioxal 47 fueron sintetizadas en una secuencia de dos etapas, primero una formilación de Vilsmeier de las N, N-dimetilhidrazonas del benzaldehído 46,


seguida de una hidrólisis con NaHCO3 acuoso, como se puede apreciar en la reacción simplificada de la figura No. 20, (78, 79).

Figura No. 20. Síntesis de hidrazonas del 2-fenilglioxal, por formilación de Vilsmeier. I.1.4. Formilación de los grupos metileno

Reger y colaboradores (80), desarrollaron un procedimiento para la formilación de los grupos activos del metileno, ver figura No. 21. La reacción entre dietilacetales 48 y el reactivo de Vilsmeier se realiza suavemente por debajo de los 80 °C para dar una mezcla de etoxiacroleinas 49 y dimetilaminoacroleinas 50. La temperatura en la cual la reacción de Vilsmeier fue realizada, es considerada para ser crítica al éxito de las reacciones; cuando las reacciones fueron realizadas arriba de los 80 °C sobrevino una gran descomposición.

Figura No. 21. Reacción entre dietilacetales.

Las N,N-dimetilaminometilencefemas substituidas 52 son intermedios funcionales que se pueden utilizar en la síntesis de fármacos análogos de la cefalosporina (antibióticos). Vorona y colaboradores (81), reportaron un método eficiente para la preparación de estos compuestos basados en la introducción del grupo N,N -dimetilaminometilen en la posición 2 del núcleo de la cefema de los compuestos 51 de acuerdo a lo estipulado en la reacción de la figura No. 22.


Figura No. 22. Obtención de cefemas sustituidas. I.1.5. Formilación de aminas

La formilación de aminas proporciona generalmente productos N-formilo. Por ejemplo, 7-amino-2-substituida-[1,2,4]triazol[1,5-c]pirimidina-5(6H)-tionas 53 fueron sometidas a la reacción de Vilsmeier para preparar las amidas 54, tal y como se describe en la reacción de la figura No. 23 (82).

Figura No. 23. Formilación de aminas.

Formilpirazoles son muy importantes intermediarios y bloques de construcción (química combinatoria) empleados ampliamente en la síntesis de diversos y útiles derivados del pirazol en campos de la agroquímica y el área biomédica. Luo y su grupo (83, 84) diseñaron y sintetizaron dos especies de N-arilpirazoles que contenían un grupo amino activo, como lo describe la reacción de la figura No. 24. La formilación de aminas en la posición 4 de los N-arilpirazoles 55 generó los intermedios del pirazol 56 con alto rendimiento, pero requirió más tiempo que la formilación de aminas en la posición 3 de los N-arilpirazoles 57, ya que la densidad electrónica en la posición 4 de los compuestos 55 es mayor que en la posición 3 de los compuestos 57. Sin embargo, debido a efecto de impedimento del grupo imino, la formación del intermediario formilado requiere más tiempo en la posición 4 que en la 3.



Figura 24. Obtención de formilpirazoles. I.1.6. Formilación de alcoholes y fenoles

Generalmente, durante la síntesis de etapas múltiples de un producto natural, varios grupos son protegidos y posteriormente desprotegidos al término de las reacciones deseadas. La formilación de alcoholes es una de las reacciones más útiles y versátiles para la protección del grupo hidroxilo durante muchas síntesis orgánicas. Srivastava y colaboradores (85), generaron un método simple, suave, y quimio selectivo para la formilación de esteroles secundarios 59 en la formación de los ésteres 60 mediante la ayuda del reactivo de Vilsmeier, tal y como se describe en la reacción de la figura No. 25.

Figura No. 25. Protección de grupos OH en la esterificación.


La reacción de los derivados del fenol con el reactivo de Vilsmeier produce los correspondientes ésteres fórmicos. En 1977, Morimura y colegas (86), desarrollaron un nuevo y práctico procedimiento para la preparación de los ésteres 62 de los fenoles substituidos 61 vía la reacción de Vilsmeier, como se describe en la reacción química representada en la figura No. 26.

Figura No 26. Formación de ésteres. I.1.7. Otras formilaciones

Los silil esteres RO-SiR3 63 han venido siendo los grupos de protección más populares para las funciones del oxhidrilo durante síntesis de multi-etapas complejas, especialmente cuando se requieren los pasos de protección/desprotección ortogonal. En 2001, el grupo de Lellouche (87) reportó un método de gran alcance, que transformó los silil éteres 63 en los formiatos 66. Un mecanismo probable es la adición del reactivo de Vilsmeier a los éteres 63 del silil para producir los cationes oxonio intermedios 64 (mezcla de iones Cl- y/o Cl2 P(O)O-contra aniones) debido a la fuerte formación de los enlaces termodinámico Si-Cl/Si-O (111.0 y 128.2 kcal, respectivamente), la eliminación de la especie neutra R'3 SiX1 (X1 = Cl y/o O(O)PCl2) genera in situ las sales relacionadas 65 (una mezcla de los mismos contra iones), que mediante una posterior hidrólisis produce los formiatos correspondientes 66, como se aprecia en la reacción englobada en la figura No. 27.

Figura No. 27. Formación de contra aniones. En la protección de reacciones de esterificación.


Andrade y colegas (88), reportaron un método simple para la preparación de los ésteres fórmicos 68 de los correspondientes silil éteres. Así los monosacáridos 67 experimentaron una formilación con 1.1 equivalentes del reactivo de Vilsmeier para producir los ésteres 6-formicos 68 con buenos rendimientos tal y como se especifica en la reacción de la figura No. 28.

Figura No. 28. Preparación de ésteres fórmicos

Shoji y compañeros de trabajo (89), demostraron que la formilación de Vilsmeier del derivado del 1,1'-biazuleno 69 generó el 3,3'-formil-1,1'-biazuleno 70 en rendimientos cercanos al 90%. Éste fue el primer ejemplo donde el grupo del metilmercapto se comportó como grupo electrofílico de salida en una substitución química del azuleno, tal y como lo describe la reacción de la figura No. 29.

Figura No. 29. Síntesis del 3,3'-formil-1,1'-biazuleno por formilación del 1,1'-biazuleno.

I.2. Otras formilaciones

Kreisberg y colegas (90), reportaron un método simple, con un alto rendimiento en la preparación del 2-(2-(4-(2-substituido)-1H-indol-3-il)-2-oxoetil)isoindolina-1,3-dionas 72 usando el reactivo de Vilsmeier. Aquí, la formilación de Vilsmeier de los 4-(2-substituido)-1H-indoles 71 a 95 °C por 3 h, seguido de una hidrolisis en una solución 2.5 M de NaOH, generándose así las 2-(2-(4-(2-substituido)-1H-indoles-3-il)-2-oxoetil)isoindolina-1,3-dionas deseadas 72, esta acción se puede apreciar en la reacción descrita en la figura No. 30.


Figura No. 30. Síntesis de 2-(2-(4-(2-substituido)-1H-indoles-3-il) -2-oxoetil)isoindolina-1,3-dionas vía formilación de Vilsmeier.

Pedras y colegas (91), sintetizaron el 1-(1H-indol-3-il)propan-1-ona 74 a través de la

reacción entre el indol 73, con N,N-dimetilpropionamida y POCl3, como se puede apreciar en la figura No. 31.

Figura No. 31. Síntesis de 1-(1H-indol-3-il)propan-1-ona a partir de indol, vía formilación de Vilsmeier.

Su y compañeros de trabajo (90), elaboraron un procedimiento para la preparación de la

fenil(1H-pirrol-2-il)metanona 76 a partir del pirrol 75 vía una formilación de Vilsmeier, tal y como lo describe en la figura No. 32. Comparado el POCl3, con el bis-(triclorometil)carbonato (BTC), este último es más seguro y adecuado para lograr mejores resultados y rendimiento en este proceso.

Figura No. 32. Preparación de la fenil(1H-pirrol-2-il)metanona partir del pirrol, vía una formilación de Vilsmeier.


La terapia fotodinámica es una relativamente nueva modalidad para el tratamiento de enfermedades que implican la proliferación incontrolable de células (93). A este respecto, los complejos de níquel 78 son importantes intermedios en la síntesis de foto sensibilizadores. La formilación de los complejos del níquel 77 fue realizada mediante una reacción de Vilsmeier con 3-dimetilaminoacroleina(3-DMA) en la presencia de cloruro del fosforilo seguida por una hidrólisis básica con una solución acuosa saturada de carbonato de sodio para producir los compuestos 78, como se describe en la reacción de la figura No. 33 (94).

Figura No. 33. Obtención de foto sensibilizadores.

Las enaminonas son importantes intermedios en la síntesis de pirazoles y pirimidinas. Kanishchev y colegas (95), reportaron un método muy eficiente para la preparación de las 1-dimetilamino-2-(p-tolilsulfonil)polifluoro-1-alquen-3-onas 80 mediante la reacción de Vilsmeier-Haack-Arnold partiendo de los hidratos de la 1-tosil-1,1,dihidropolifluoro-2-alcanona 79, esta situación se desglosa en la reacción de la figura No. 34.

Figura No. 34. Síntesis de enaminonas, por formilacion de Vilsmeier-Haack-Arnold.


CAPÍTULO II. REACCIONES DE CLORACIÓN II.1. Reacción con grupos hidroxi

La enantioselectividad ha obtenido grandes logros usando catalizadores de metales de transición que pueden influenciar fuertemente en los ligandos quirales de la bisoxazolina, (97), catalizadores como el descrito por la estructura 86, que utilizan ligandos de la bisoxazolina de la piridina, se han empleado en la preparación de los catalizadores quirales en transformaciones asimétricas. Totleben y colegas (97), reportaron un método mejorado y más seguro para preparar los catalizadores 86 en una escala cercana al kilogramo con buena pureza, como se aprecia en la reacción de la figura No. 35. Así, el cloruro del 2,6-piridinedicarbonilo 82 fue preparado por el tratamiento del ácido 2,6-piridinedicarboxilico 81 con exceso del reactivo de Vilsmeier en Cl2CH2, generando el producto 82 con rendimientos mayores al 94% según lo determinado por cuantificación del proceso. Posteriormente, la adición de una mezcla del producto 83 en THF y el reactivo de Vilsmeier a 20-25°C dio el producto 84 como producto principal después de 10 a 12h. de proceso, el tratamiento de 83 con el cloruro de metanosulfonilo y una variedad de mezclas producidas las bases de la amina que contenían un gran número de impurezas no identificadas y pequeñas cantidades de 85. El producto intermedio 84, se trató con cloro usando el reactivo de Vilsmeier, dominante en este proceso.

Figura No. 35. Reacciones de Vilsmeier empleando cloro.


El cloruro de oxalilo es sabido que reacciona con DMF bajo condiciones suaves para generar la correspondiente sal de Vilsmeier, que es el reactivo real de la halogenación. Encinas y colegas (29), reportaron una ruta usado el cloruro de oxalilo como el reactivo de tratamiento con cloro en la preparación de los cloruros de glicosilo 88 a partir de los hemiacetales 87 del azúcar que fue empleado para sintetiza O-complejos-glucósidos en presencia de sales de metales pesados o iones haluro como promotores.

Figura No. 36. Reacción de cloración de un glicosilo.

El 6-acetato de sucralosa 90 es empleado para sintetizar sucralosa como un importante intermedio. Chen y colegas (98), reportaron un método para preparar el 6-acetato de sucralosa 90 a través de la clorinación del 6-acetato de sucralosa 89, empleando el reactivo de Vilsmeier, en este caso la reacción fue realizada empleando DMF junto con BTC, como se describe en la reacción de la figura No. 37.

Figura No. 37. Reacción de cloración junto con el reactivo de Vilsmeier, del 6-acetato de sucralosa.

La racemización de la amina protegida de su socio el aminoácido es un problema

predominante en el acoplamiento de dos aminoácidos. Jass y colegas (99), reportaron que la temperatura es el principal factor en control de la racemización, y que la rápida formación del N-trifluoroacetil- cloruro protegido 92 del aminoácido a baja temperatura se puede alcanzar convenientemente del aminoácido 91 mediante la acción del cloro en presencia del reactivo de Vilsmeier, tal y como se puede apreciar en la reacción química descrita en la figura No. 38. En esta reacción, el uso del reactivo de Vilsmeier igual o abajo de -10 °C condujo a una reacción razonablemente rápida y que además proporcionaba un excelente control sobre la racemización.


Figura No. 38. Reacción de racemización de aminas.

Lipshutz y colegas (100), reportaron una serie de reacciones concretas que comenzaban con un reactivo de fácil y económica adquisición como lo es el trimetoxitolueno 93 el cual conduce muy eficientemente a la obtención de la quinona para-clorometilada 95, un intermedio importante para la obtención de la coenzima Q10. En el paso final en esta secuencia se empleó una cloración modificada de Vilsmeier para obtener el alcohol 94 de la quinona en el correspondiente socio clorado 95, con un excelente rendimiento, como lo describe la reacción que se engloba en la figura No. 39.

Figura No. 39. Obtención de quinonas cloradas como intermediarios para la obtención de

coenzima.

Las acil azidas son altamente demandadas en síntesis heterocíclica. Sridhar y colegas (101), reportaron una ruta muy eficiente en donde el reactivo de Vilsmeier y el NaN3 fueron utilizados como reactivos para la conversión de los ácidos carboxílicos 96 a las azidas de los ácidos carboxílicos 97, como se ejemplifica en la reacción de la figura No. 40. La fuerza de este método está en la generación in situ del cloruro de acilo gracias a la presencia de DMF/POCl3 y los ácidos carboxílicos 96, que reaccionaron con la azida de sodio para dar las azidas de los ácidos carboxílicos correspondientes 97.


Figura No. 40. Formación de azidas por acción de cloro y el reactivo de Vilsmeier.

Los pirido[2,3-d]pirimidindionas amino-substituido se ha encontrado que son adecuados para atar la adenosina A1 y A2 a los receptores en concentraciones micro moleculares. Bulicz y compañeros de trabajo (102) reportaron que la mayoría de los compuestos investigados abren sustitutos polares (tales como grupos etoxicarbonilo) y funciones amino básicas, para mejorar su solubilidad en agua. En esta reacción, el tratamiento del compuesto 98 con POCl3 en DMF bajo condiciones de Vilsmeier generó el 5-cloro derivado deseado 99, mientras que el tratamiento del compuesto 98 con el oxicloruro de fósforo sin ningún disolvente no pudo generar el compuesto 99, como se resume en la reacción de la figura No. 41.

Figura No. 41. Cloración bajo condiciones de Vilsmeier.

II.2. Cloración de compuestos carbonílicos

La formación de los cloroalquenos 102 como subproductos o como productos principales en el proceso del cloroformilación de Vilsmeier se ha divulgado en varios trabajos de investigación (103, 104), Lilienkampf y colegas (105) describieron que estos cloro alquenos se generan de una substitución nucleofilica por el ion cloruro en el carbón del éter vinílico de la especie 101 del iminio formado por el ataque electrofílico del reactivo de Vilsmeier en el grupo carbonilo de las cetonas de inicio 100. La formación de la especie del iminio 101 libera HCl que cataliza la enolización requerida, como lo describe la reacción de la figura No. 42.


Figura No. 42. Formación de cloro alquenos.

Los crómenos funcionalizados son importantes intermedios en la síntesis de varios productos naturales y medicinales (106). Perumal y compañeros (107), presentaron un método eficaz para la preparación en una sola etapa del 2H-4-clorocromenos 104 a partir de 2'-hidroxichalconas 103, estructura que se puede apreciar en la reacción resumida de la figura No. 43. En esta reacción, diversas relaciones de POCl3 en DMF fueron exploradas y se encontró que 6 equivalentes de POCl3 en DMF era la adecuada para la preparación del compuesto 104. No se obtuvo ningún cloro-cromeno cuando la reacción se realizó en POCl3 como único reactivo.

Figura No. 43. Cloración de crómenos, vía reacción de Vilsmeier.

Tetratiofulvaleno (TTF) y sus derivados (TTF’s) se han empleado ampliamente en la síntesis de productos y químicos supramoleculares (108, 109), recientemente, Zhao y compañeros de trabajo (110), describieron sus usos en algunas síntesis como la que se describe en la reacción de

la figura no. 44. Una serie de -cloro-vinilcetena-(S, S)-acetales 106 fueron preparados con

buenos rendimientos a los -acetilcetena-(S,S)-acetales 105 vía una reacción de Vilsmeier-Haack bajo condiciones suaves. Posteriormente, los compuestos 106 experimentaron una

deshidrocloración para generar los -etinilcetena-(S,S)-acetales 107, que posteriormente a través de un acoplador oxidante, generaron los productos deseados 108.


Figura No. 44. Obtención de Tetratiofulvaleno (TTF) y sus derivados (TTF’s).

La tioacetalización es una herramienta muy popular para proteger grupos carbonilo de

aldehídos y/o cetonas. Liu y compañeros de trabajo (111), reportaron la preparación de 2-[2-cloro-1-(1-clorovinil)alilideno]-1,3-ditianeo 110 y su uso en una reacción de tioacetiolización como un novedoso substituto no-tiolico, inodoro para 1,3-propanoditiol. Con la reacción de Vilsmeier-Haack, el compuesto 110 fue sintetizado de 3-(1,3)-ditian-2-ilidenepentan-2,4-diona 109 con un rendimiento del 99%. Tal y como lo describe la reacción descrita en la figura No. 45.

Figura No. 45. Cloración de grupos carbonilo.

II.3. Cloración de amidas

Los compuestos N-heterocíclicos desempeñan un papel importante en el campo de los pesticidas y farmacéuticos (112 a 115). Su y colegas (116), reportaron la preparación de 2,3,5-substituidos-[1,2,4]-tiodiazoles. En esta reacción, los intermedios dominantes, las clorimidas 112,


fueron sintetizados de las benzamidas 111 mediante una reacción con el reactivo de Vilsmeier (BTC/DMF). Aquí el BTC reacciona con la DMF bajo condiciones suaves para generar la sal correspondiente de Vilsmeier como reactivo de tratamiento con cloro, tal y como lo describe la reaccion representada en la figura No. 46.

Figura No. 46. Síntesis con compuestos N-heterocíclicos.


CAPÍTULO III. REACCIONES DE CLOROFORMILACIÓN

III.1. Reacciones con aril cetonas

Los derivados del pirazol se han reportado como importantes productos farmacéuticos para el tratamiento de desórdenes cerebrovasculares (117) y por su actividad en anti arritmias, como sedantes y en la formación de plaquetas (118). Meesala y colegas (119) encontraron un método eficiente para sintetizar 3,6-di(pirazol-4i)carbazoles a partir de 3,6-diacetilcarbazoles. Así, el tratamiento del 9-metil-3,6-diacetilcarbazol 113 con DMF/POCl3 genero el carbazolil-bis-β-cloro acroleína 114 con un rendimiento del 72%. La condensación, seguida por una ciclización con hidrato de hidracina en ácido acético a reflujo por 1h, dio el dipirazolilcarbazol 115 con una producción del 76%, como lo describe la reacción representada en la figura No. 47.

Figura No. 47. Formación de derivados del pirazol con apoyo de la reacción de Vilsmeier.

Los compuestos acetilenicos y ferrofenilacetilenos son especies altamente versátiles,

(120). Schottenberger y colaboradores (121), describieron un método para la síntesis de los 4-ferrofenilfenilcloroacroleina 117 mediante la cloroformilación de la 4-ferrofenilacetofenona 116, con la ayuda del reactivo de Vilsmeier; el compuesto 116 es un intermediario clave para la generación del ferrofenilfenilacetileno 118, la figura No. 48 encierra la reacción que describe el hecho.

Figura No. 48. Obtención de compuestos acetilénicos con ayuda del reactivo de Vilsmeier.



Los tieno[2,3-d]imidazolonas 121 tienen una especie heterocíclica fundida interesante que pueda substituir parte del benzimidazol en materiales farmacéuticos, (122-124), Kirsch y colegas (125), desarrollaron un método el cual permite la preparación de tiofenos funcionalizados iniciando con una de esas partes como es la β-cloro acroleína, de acuerdo a los pasos descritos en la reacción englobada dentro de la figura No. 49. Se encontró en estas experiencias que solamente cuando la 1,3-dibenzil-2,4-imidazolidina 119 fue calentada por cinco horas a 90 °C con un exceso que llegó a ser de diez veces el reactivo de Vilsmeier-Haack, se obtenía el compuesto α, β-di sustituido de la cloroacroleína 120, con un alto rendimiento, como se describe en la siguiente reacción.

Figura No. 49. Formación de tieno[2,3-d]imidazolonas, vía reacción de Vilsmeier-Haack.

Los derivados de la naftalina se utilizan ampliamente en la síntesis de tintes, pesticidas, y productos farmacéuticos (126), una de las rutas conocidas para la obtención de derivados funcionalizados de la naftalina es mediante la introducción del grupo etinil a un lado de la cadena del sistema de la naftalina, (127), seguida de una síntesis con acetilenidos metálicos altamente reactivos (128, 129), bajo condiciones de Vilsmeier, la cetona 122 pudo ser transformada a (Z)-3-(2-naftil)-3-cloropropenal 124, el que mostro ser un importante intermediario para la síntesis de los 2-naftilacetilenidos de cobre, mercurio y plata (130), el naftilcloropropenal 124 fue obtenido mediante un tratamiento posterior de los intermediarios 123 con acetato de sodio en solución acuosa. La reacción incluida en la figura No. 50 describe el hecho.


Figura No. 50. Obtención de derivados de la naftalina con apoyo del reactivo de Vilsmeier.

El tiofeno y sus benzo derivados encuentran amplio uso en la elaboración de productos farmacéuticos (131), pesticidas (132), polímeros (133), cristales líquidos (134) y tintes (135). El uso de benzo[b]tiofeno3(2H)-ona-1,1-dioxido 125 como intermediario en la síntesis de una amplia gama de tintes de dispersión fueron estudiados (136), en estas reacciones, el metileno activo al lado de los grupos α-carbonilo y sulfona del compuesto con el numero 125 fueron sujetos a una reacción de Vilsmeier-Haack con la certeza de generar el derivado cloroformilado 126, que se muestra en la reacción de la figura No. 51. Debido a la gran fragilidad del átomo de cloro en los intermediaros 126, el último producto obtenido fue el hidroxialdehído 127.

Figura No. 51. Reacciones de Vilsmeier con tiofenos y benzotiofenos.


III.2. Reacción con alquil cetonas

Kanomata y compañeros de trabajo (137), reportaron que los (E)-2-cloro-cicloalquil-1-enecarbaldehídos 129 podían ser utilizados como intermediarios en la síntesis de (vinilimino)fosforanos 130, como lo describe la reacción química de la figura No. 52. La formilación de Vilsmeier-Haack de cicloalcanonas 128 que son compuestos que producen los materiales cíclicos descritos con el número 129 con buenos rendimientos; fue encontrado incluso que condiciones más suaves de la reacción funcionaron muy bien para la síntesis de los compuestos 129 y donde la reacción con cantidades en exceso de DMF y POCl3 a 70 °C llevó a la formación predominante del derivado (z)-129 con rendimientos de moderados a buenos.

Figura No. 52. Reacción de Vilsmeier con cicloalcanonas.

Los diterpenos heterociclos son intermedios clave en heterociclizaciones. Tret'yakova y

compañeros de trabajo (138) reportaron un método para la síntesis del aldehído marcado con el número 132, de la figura No. 53, preparado bajo condiciones de Vilsmeier-Haack, mediante la reacción de la cetona 131 con cloruro de fosforilo en DMF.

Figura No. 53. Heterociclizacion de diterpenos heterociclos, bajo condiciones de Vilsmeier-Haack.


CAPÍTULO IV. AROMATIZACIÓN

IV.1. Reacciones con lactamas.

El anillo del pirazol es una prominente estructura encontrada en numerosos compuestos activos de origen farmacéutico. Para esto, Park y colaboradores (139), reportaron el reemplazo sistemático con una amplia gama de sustitutos de estructuras del pirazol. Así, las pirazolonas 133 fueron sujetas a una cloroformilacion de Vilsmeier-Haack usando DMF y exceso de POCl3 para obtener los 5-cloro-4-formilpirazoles correspondientes 134, que son intermediarios importantes en la preparación de éteres oxima pirazoles. Estos últimos se encontró que tienen características antiproliferativas contra varios tipos de células tumorosas en humanos. La reacción de la figura No. 54. ejemplifica esta síntesis.

Figura No. 54. Reacciones de sustitutos en pirazoles bajo el concepto de la reacción de Vilsmeier-Haack.

IV.2. Reacción con cetonas α, β-no saturadas

Los aldehídos y las cetonas han desempeñado un importantísimo papel en la perfumería y continúan siendo algunas de las principales opciones en la composición de un perfume (140). Recientemente, Anzaldi y colegas reportaron que el reactivo de Vilsmeier derivado de la N,N- dimetilformamida y el oxicloruro de fósforo reaccionó con carvona 135 para producir los aldehídos en un procedimiento de un solo paso, como lo describe la reacción de la figura No. 55. En esta reacción, la formilación de Vilsmeier de la carvona 135 generó una mezcla del formilciclohexadieno esperado 137 junto con el derivado del indeno 136 y el 2-clorobenzaldehído 138, como lo describe la reacción. La formación de 136 se puede entender como una imino alquilación en el doble enlace inactivo del grupo isopropenilo, donde el derivado del benzaldehído 138 se generó probablemente de la aromatización oxidativa del compuesto 137.


Figura No. 55. Reacción desglosada de la carvona ante el reactivo de Vilsmeier.

IV.3. Reacción con dicetonas

El uso de las sales de Vilsmeier derivadas del bis(triclorometil)trifosgencarbonato (BTC) y N,N-dimetilformamida (DMF) se han estudiado muy ampliamente a lo largo las dos últimas décadas (142, 143).

Su y compañeros (144), reportaron la aromatización de las 3-benzoilpentano-2,4-dionas

substituidas 139 con el reactivo de Vilsmeier formado por BTC/DMF para obtener los 3-benzoil-2,4-diclorobenzaldehídos substituidos 140 con rendimientos moderados (25-66%), como se describe en la reacción química de la figura No. 56. Aquí se encontró que los rendimientos fueron afectados fuertemente por los sustitutos en el anillo aromático. Aquí, los substratos con grupos de electrones donadores fuertes generaron rendimientos más altos que aquellos grupos que retiran electrones.


Figura No. 56. Efecto de los sustituyentes en el anillo aromático en reacciones de Vilsmeier.


CAPÍTULO V. CICLACIÓN

La reacción de Vilsmeier-Haack proporciona una entrada fácil en una gran cantidad de sistemas aromáticos y heteroaromáticos. La reacción de substratos aromáticos y de substratos alifáticos con las sales del clorometileniminio está siendo considerada como una herramienta útil y versátil en estas épocas. Los amplios beneficios en síntesis de sales del halometileniminio que se lleva a cabo en múltiples iminoalquilaciones en presencia de un exceso de reactivo, seguida de una ciclación para producir compuestos heterocíclicos o aromáticos. V.1. Ciclación intramolecular V.1.1. Ciclación de cetonas

Recientemente Tang y compañeros de trabajo (145), reportaron un método adecuado y eficiente para la síntesis de piran-4-onas substituidas 142 y naftaldehídos 143, cuando las 1-ciclopropil-2-ariletanonas 141 fueron tratadas con el reactivo de Vilsmeier a diferentes temperaturas. Los substratos que tienen grupos que retiran electrones en el anillo del benceno requirieron de temperaturas más altas de reacción, el resumen de esta reacción se describe en la figura No. 57.

Figura No. 57. Síntesis de piranonas con ayuda de la reacción de Vilsmeier.

Un mecanismo plausible que implicaba la secuencia; enolización, apertura del anillo, la haloformilación y la ciclización nucleofilica intramolecular o la reacción de alquilación de Friedel & Crafts fue propuesto hace ya varios años.

La reacción de Vilsmeier-Haack de fenilacetonas substituidas 144 condujo a la formación

de las sales conjugadas de iminio 145 las que en una solución básica generan, las 3-formil-4-pironas 146 o que bien en acetato de amonio inducen la ciclación probada de los 5-aril-4-cloronicotinaldehídos 147 con buenos rendimientos, como se destaca en la reacción de la figura


No. 58, (148). El mecanismo tentativo indica que los substratos 144 fueron transformados fácilmente en sus enoles intermediarios 145 con el ácido hidroclórico producido por el reactivo de Vilsmeier al principio de la reacción.

Figura No. 58. Reacción de Vilsmeier-Haack de fenilacetonas substituidas

Nohara y compañeros de trabajo (147, 148), reportaron que las 3-ciano-4-benzopironas 151 fueron sintetizadas en tres pasos que iniciaron con las 2-hidroxiacetofenonas 148, que se muestran en la figura No. 59. Sin embargo, este método sufrió de varias modificaciones entre las que vale la pena señalar; la necesidad de aislar las 3-formilbenzopironas intermediarias 149 y las correspondientes oximas 150, por períodos largos de reacción y bajo producción total.

Figura No. 59. Síntesis de 3-ciano-4-benzopironas, vía reacción de Vilsmeier.


El grupo de Reddy y colegas (149), reportaron una síntesis eficiente en una reacción de una sola etapa (one-pote) partiendo de 3-ciano-4-benzopironas 151 empleando 2-hidroxiacetofenonas 148 como substratos bajo condiciones de Vilsmeier. Este procedimiento, debido a su flexibilidad y generalidad en su síntesis y preparación, es digno de notar, este ejemplo se describe en la reacción de la figura No. 60.

Figura No. 60. Otra ruta de síntesis de 3-ciano-4-benzopironas, vía reacción de Vilsmeier.

Mathew y compañeros de trabajo (150), presentaron un método fácil y regio selectivo con un alto rendimiento en la síntesis del pirrol anulado 153 mediante la imino alquilación de la N,S-acetal-cetona 152, seguido de una ciclación intramolecular en presencia del reactivo de Vilsmeier-Haack, como se aprecia en la reacción química de la figura No. 61. Comparado con el método clásico usando DBU como reactivo para obtener el pirrol anulado 153 (56%), el protocolo que emplea el reactivo de Vilsmeier genero rendimientos más altos.

Figura No. 61. Síntesis de pirroles anulados.

Akila y colegas (151), llevaron a cabo una investigación sistemática de la conversión en una reacción de una sola etapa de 2'-aminochalconas 154 en los derivados de la quinolina 156 con rendimientos que van del 68 al 85% bajo condiciones de Vilsmeier. La reacción procedió con una N–formilación seguida de una ciclación para dar los intermediarios 155, los que mediante una hidrolisis generaron las dihidroquinolinas correspondientes 156, de acuerdo a lo establecido en la reacción descrita en la figura No. 62. El logro de esta reacción se ha extendido a la síntesis de las quinolinas 158 reemplazando las 2-aminochalconas 154 por las 2-azidochalconas 157. La reacción puede proceder con la ciclación inicial seguida por la eliminación reductora del nitrógeno de acuerdo a lo descrito en la reacción de la figura No. 63.


Figura No. 62. Conversión en una reacción de una sola etapa de 2'-aminochalconas 154 en los derivados de la quinolina 156.

Figura No. 63. Síntesis de las quinolinas 158 reemplazando las 2-aminochalconas 154 por las 2-azidochalconas 157.

El grupo de Bulicz’s (152) realizo la introducción de la función ceto en el substrato 159

seguido por un cierre de anillo usando el reactivo de Vilsmeier. Los productos esperados, pirido[2,3-d]pirimidinedionas amino-substituidas 161, fueron obtenidos mediante la reacción de aminas con el intermediario 160, como se puede apreciar en la reacción descrita dentro de la figura No. 64. Aquí las pirido[2,3-d]pirimidinedionas amino-substituidas 161 se han encontrado con anterioridad que son materiales para unir a la adenosina A1 y A2 y receptores en concentraciones micro molares, la tabla No. 2. muestra una serie de ejemplos.

Figura No. 64. Sintesis de pirido[2,3-d]pirimidinedionas amino-substituidas.


Compuesto R Y

161a

H

161b

H

161c

H

161d

H

161e H

161f

H

161g H

Tabla No. 2. Derivados del pirido[2,3-d]pirimidindionas amino-substituidas derivadas del

compuesto 161. V.1.2. Ciclación de amidas

El caso de las oxazolinas 163 como ligandos quirales para el desarrollo de catálisis asimétrica ha tenido una fuerte atención por parte de los investigadores (153). Wuts y colegas (154) reportaron que el reactivo de Vilsmeier-Haack se podría utilizar como agente ciclizante en amido alcoholes 162 para producir las oxazolinas 163 así como sus subproductos clorados 164. Los cloruros 164 fueron transformados fácilmente en las oxazolinas 163 mediante un tratamiento con DBU, como se describe en la reacción de la figura No. 65. Esta metodología también tiene grandes ventajas debido al bajo costo del reactivo de Vilsmeier y la facilidad con la cual los subproductos de reacción son eliminados por una simple extracción.

Figura No. 65. Reacción de amido alcoholes, para producir las oxazolinas.

La N-acetilglicina 165 también se puede transformar mediante el reactivo de Vilsmeier en

el pirrol poli funcional 166, como se puede apreciar en la reacción química descrita en la figura No. 66, (155).


Figura No. 66. Conversión de N-acetilglicina mediante el reactivo de Vilsmeier al pirrol poli funcional.

Los piridin-2(1H halogenados) son intermediarios útiles para la síntesis de compuestos

orgánicos con actividades bio, fisio y farmacológicas en numerosos productos naturales (156, 157).

Durante un estudio Dong y colegas estudiaron las reacciones de Vilsmeier, él desarrolló

una síntesis sencilla en una sola etapa de piridin-2(1H halogenados) a partir de las ciclopropil amidas 167 (24), enaminonas 168, (158), enaminonas cíclicas 169, (159) y β-oxo-amidas 170 (160) bajo condiciones de Vilsmeier, como se aprecia en la secuencia de reacciones que se representan en las figuras Nos. de la 67 a la 70. Un mecanismo que implica la secuencia de halogenación, formilación y la ciclación nucleofilica intramolecular se ha propuesto. Estos protocolos son muy atractivos debido a la ejecución simple, a partir de reactivos baratos y con altos rendimientos.

Figura No. 67.

Figura No. 68.


Figura No. 69.

Figura No. 70.

Posteriormente, Chen y colegas (25), desarrollaron una novedosa y eficiente ruta para la preparación de 2(1H)N-piridinonas 4-halogenadas substituidas 172 vía una reacción en una sola etapa empleando ditioacetales de α-acetil-α-carbamoil cetonas con el reactivo de Vilsmeier, como se puede apreciar en la reacción química englobada dentro de la figura No. 71.

Figura No. 71. Preparación de 2(1H)N-piridinonas 4-halogenadas substituidas


Las pirido[2,3-d]pirimidinas son un tipo de uracilos anulados, que han llamado la atención considerablemente debido a una amplia gama de actividades biológicas que presenta (161, 162). El tratamiento con el reactivo de Vilsmeier de la 2-amino-3-carbamoil-5,6-dihidro-4-piridonas 173 generará dihidropirido[2,3-d]pirimidinas altamente funcionalizados 174 y 175, respectivamente, vía una estrategia de anulación [5 +1], tal y como se puede apreciar en la descripción de la figura No. 72. (163). Los compuestos 174 fueron generados en una serie de transformaciones, incluyendo la eliminación acido-catalizada de la dimetilamina, clorovinilación y formilación. La formación de los compuestos 175 se logró mediante una N-formilación, deshidratación, ataque nucleofílico de la dimetilamina al átomo de carbón y subsecuente aromatización.

Figura No. 72. Síntesis de pirido[2,3-d]pirimidinas.

Los derivados de la naftiridina se han utilizado ampliamente para la diagnosis y la

quimioterapia de enfermedades infecciosas en seres humanos, incluido el SIDA (164, 165, 166). La reacción entre el reactivo de Vilsmeier con las N-(4-metilquinolin-2-il) amido acetamidas 176 ha mostrado ser una táctica eficiente para la formación de 2-cloro-3-formilbenzo[1,8]naftiridinas 177, como se describe en la reacción ilustrada en la figura No. 73. La radiación con microondas (167). Dió origen a los compuestos 177 con excelentes rendimientos (90-95%).

Figura No. 73. Obtención de derivados de la naftiridina.

Una reacción similar fue reportada por el grupo de Aghera (168), aquí las quinolinas, compuestos farmacológicamente muy activos 179 (SDQ-1 a SDQ-3) fueron sintetizadas con buenos rendimientos mediante una reacción de ciclación de acetamidas simétricas dobles 178 (SDA-1 a SDA-3) con la mezcla POCl3/DMF, como se describe en la figura No. 74.



Figura No. 74. Formación de quinolinas altamente activas, vía reacción de Vilsmeier.

La formilacion de Vilsmeier-Haack se ha convertido en uno de los métodos más comunes de ciclación de la especie iminio a compuestos aromáticos o heterociclos y la acetilación de Vilsmeier-Haack también puede producir compuestos aromáticos o heterociclos vía la ciclación de la especie iminio (23, 169).

El equipo de Rajanna (170) reportó la reacción de acetilación de Vilsmeier-Haack de

compuestos aromáticos empleando POCl3/N,N-dimetilacetamida como agente acetilante en presencia de micelas y el resultado de esto se expresa en las reacciones de la figura No. 75. Aquí aplicaron esta metodología a la síntesis en una sola etapa de 2-cloro-3-acetil-quinolinas 181 a partir de las acetanilidas 180. Encontrando una mejoría notable en los rendimientos de los productos formados vía una ciclación en presencia de micelas, es decir esto con: El CTAB (bromuro de cetiltrimetilamonio), el SDS (dodecilsulfato de sodio) y TX (triton-X-100), bajo condiciones de reflujo.

Figura No. 75. Síntesis de la acetanilida del 2-cloro-3-acetil-quinolinas.

En algunos casos, el protocolo que emplea BTC/DMF como reactivo de Vilsmeier proporciona condiciones suaves de reacción y rendimientos más altos que otros métodos que utilizan la mezcla POCl3/DMF. Por ejemplo, el grupo de Gangadasu y colegas (171), reportaron que el cloronicotinaldehido 183 fue preparado con rendimientos más altos mediante la ciclación de la enamida 182 cuando esta fue tratada con 7.0 equivalentes. BTC/DMF esto se comparó con el método clásico al usar POCl3 para la formación del reactivo de Vilsmeier. El uso de 2.5 equivalentes del reactivo de Vilsmeier llevo a una producción más baja del cloronicotinaldehído


183 y de la 2-cloro-5-metilpiridina 184 que se mostró como el producto principal, como se describe en la reacción de la figura No. 76.

Figura No. 76. Reacciones de ciclación de enaminas con la ayuda del reactive de Vilsmeier.

V.1.3. Ciclación de hidrazonas aromáticas

Los derivados del pirazol han sido ampliamente difuminados como productos farmacéuticos para el tratamiento de desórdenes cerebrovasculares (172) y por su actividad antiarrítmica y sedante (173), las hidrazonas son materiales de fácil accesibilidad y que pueden generar pirazoles mediante un tratamiento con el reactivo de Vilsmeier.

Sridhar y colegas (174), reportaron que 1H-ésteres ácidos 186 del pirazol-4-carboxílico

podría ser sintetizado vía cierre del anillo de las 2,4-dinitrofenilhidrazones de los β-cetoesteres 185 usando el reactivo de Vilsmeier (POCl3/DMF) usando el método convencional de calentamiento y también por vía microondas, como lo describe la reacción de la figura No. 77. Comparado con el método convencional, y las ventajas de las microondas es que en este último caso los rendimientos son más altos y los tiempos de reacción más cortos. Cuando la mezcla de reacción fue sujetada a la radiación en microondas en un soporte de SiO2, incluso mejores rendimientos fueron obtenidos. El ion clorometileniminio fue el responsable de la ciclación, cuando el pirazol reaccionó selectivamente con las hidrazonas que implicaban grupos activos del carbón del metileno. Ninguna otra reacción ocurrió incluso si un exceso del reactivo de Vilsmeier era empleado.


Figura No. 77. Cierre del anillo de 2,4-dinitrofenilhidrazonas de β-cetoésteres.

Procedimiento general para la síntesis de Ésteres Ácidos del 1H-Pirazol-4-carboxilico 186. (174). Después de agregar gota a gota el POCl3 (0.003 mol) a una solución enfriada de 0.001 mol de hidrazona 185 en 4ml de DMF previamente secado, la mezcla de reacción fue depositada sobre un soporte de SiO2 (acoplamiento 1 a 2). La mezcla fue sometida a una radiación con microondas en un horno de microondas casero (marca LG) por cerca de 3 minutos con un pulso de 20 seg. cada uno en la energía al 70% que correspondía a 210 vatios. Finalmente, la mezcla fue lavada con agua helada, y los lavados fueron conjuntados. El proceso fue repetido 3 a 4 veces y los lavados combinados de agua fueron filtrados para obtener el pirazol crudo que fue recristalizado con cloroformo para obtener así el producto puro.

Chornous y colegas, describieron un método (175), para la síntesis de 1-aril-4-

formilpirazoles 188 vía una formilación, seguida de una ciclo condensación intramolecular de las acetaldehído N-arilhidrazones 187 usando el reactivo de Vilsmeier generado in situ de POCl3 y DMF, como se describe en la reacción química de la figura No. 78. Cuando el ion del clorometileniminio reaccionó selectivamente con las hidrazonas 187 que contenían un grupo metílico activo, los 4-formilpirazoles 188 fueron los obtenidos vía una doble formilación.

Figura No. 78. Síntesis de 4-formilpirazoles, empleando el reactivo de Vilsmeier.


De una forma similar, un procedimiento práctico para la preparación de pirazoles esteroidales 190 empleando el reactivo de Vilsmeier y las semicarbazonas 189 como se describe en la reacción de la figura No. 79 (179) los pirazoles esteroidales 190 obtenidos mostró que poseen actividades antimicrobianas, antiinflamatorias, hipotensas, hipocolesterolémicas y diuréticas (177-181).

Figura No. 79. Síntesis de pirazoles esteroidales con ayuda del reactivo de Vilsmeier. V.1.4. Ciclación de oximas.

El pirazol es la estructura base o el corazón de múltiples compuestos biológico activos que encuentran una amplia gama de usos en las industrias farmacéutica y agroquímica (182). Los pirazoles 1H-substituidos 192 fueron obtenidos mediante el cierre del anillo de las ciclopropil oximas 191 con el reactivo de Vilsmeier (POCl3/DMF) con rendimientos del 38 al 56%, en una reacción como la descrita en la figura No. 80. Se ha propuesto un mecanismo plausible que implica la apertura del anillo seguida de una clorovinilación, y una azaciclización intramolecular (183).

Figura No. 80. Obtención de pirazoles 1H-substituidos, con ayuda del reactivo de Vilsmeier.


V.1.5. Ciclación de nitrilos

Cuccia y compañeros de trabajo estudiaron la reacción de las cianoiminas 193 de la acetofenona con el reactivo de Vilsmeier, para obtener las 4-fenil-2-cloropirimidinas 195 con rendimientos aceptables, como se muestra en la reacción de la figura No. 81. (184). Aquí la reacción procede probablemente por la adición del reactivo de Vilsmeier al grupo metílico activo y el HCl al nitrilo a producir los intermediarios 194, seguida por la ciclación intramolecular. Los substratos que contienen grupos con electrones donadores incrementan la velocidad de la reacción.

Figura No. 81. Obtención de 4-fenil-2-cloropirimidinas, vía reacción de Vilsmeier.

La ciclación de Vilsmeier-Haack es uno de los métodos más útiles y más generalmente empleados para la síntesis de 2-cloro-3-cianopiridinas substituidas 197 a partir de los 2-propilidenmalonitrilos 196, sin embargo, los rendimientos de la reacción son bastante apreciables, como se muestra en la reacción de la figura No. 82.

Figura No. 82. Síntesis de 2-cloro-3-cianopiridinas substituidas a partir de los 2-

propilidenmalonitrilos.

Zahouily y colegas (185) han diseñado y realizado la introducción de cantidades catalíticas de fósforo natural (NP) solamente o de la mezcla KF/NP como nuevos y eficientes catalizadores sólidos en la reacción de Vilsmeier-Haack, para incrementar los rendimientos. La adición de NP a la mezcla del reactivo de Vilsmeier-Haack llevó a mejoras notables en los rendimientos del producto 197, las que aumentaron a partir del 12-56% al 62-80%. El NP se puede regenerar mediante una calcinación a 500 °C por 15 minutos. El protocolo que emplea KF/NP como catalizador generó rendimientos más altos (83-91%).


Procedimiento general para la obtención de 2-cloro-3-cianopiridinas substituidas 197 (185). En un matraz que contiene 10 mmol del alqueno 196 y 20 mmol (3.0 g) de POCl3 en DMF (10 ml), un catalizador formado por (NP o KF/NP, 0.1 g) fue agregado a la mezcla y agitada a temperatura ambiente por 30 minutos y la temperatura del baño fue incrementada lentamente hasta 70-80 °C. La mezcla de reacción fue calentada durante 3 h y después lavada con agua. El sólido fue filtrado y el catalizador lavado con diclorometano. Después de la concentración del líquido filtrado bajo presión reducida el residuo fue sujetado a cromatografía y a cristalización en (acetato de etilo/ hexano) que llevo al aducto de Vilsmeier-Haack como un sólido.

V.1.6. Otras ciclaciones

Lyakhovnenko y compañeros han reportado (186) la reacción de las aminas 198 con DMF

o con dietilamidas de otros ácidos carboxílicos en presencia de POCl3 para generar las 2,3'-biquinolinas 199 con rendimientos del 82 al 88%, como lo muestra la reacción de la figura No. 83. Comparando este método con el procedimiento alternativo que implicaba la reacción de las aminas 198 con cloruros de ácido y posteriormente el tratamiento con POCl3, este protocolo generó rendimientos más altos de los compuestos 199.

Figura No. 83. Obtención de 2,3'-biquinolinas a partir de aminas, con ayuda del reactivo de Vilsmeier.

Los aldehídos trans-DOTTAD 201 fueron obtenidos mediante la formilación de Vilsmeier,

(seguido por una ciclación y N-demetilación) del 2,5-dimetil-3,6-dicarboxipirazina 200, como se describe en la reacción química de la figura No. 84, (187). La reacción fue realizada con reactivo preformados derivados de las dialquilformamidas correspondientes usando POCl3 como disolvente.

Figura No. 84. Obtención de aldehídos trans-DOTTAD mediante la formilación de Vilsmeier.


El reactivo de bis-Vilsmeier derivado de la N,N'-dimetil-N,N'-diformil-p-fenilendiamina 202 reaccionó con las N,N-dimetilanilinas 4-substituidas 203 generando las dibenzo[b,b']benzo[1,2-f:4,5-f']bis[1,5]diazocinas 204 en una reacción de un solo paso, como se ejemplifica en la reacción de la figura No. 85. Debido a la conversión incompleta del compuesto 202 en el reactivo bi -Vilsmeier, en algunos casos los productos medio ciclados 205 también fueron obtenidos (188).

Figura No. 85. Otros reactivos de Vilsmeier.

Las 5-Deazaflavinas 207 han obtenido gran interés debido a su actividad biológica y alta actividad sobre células tumorales (189). Varios compuestos nuevos como las 10-alquil-2-deoxo-2-metiltio-5-deazaflavinas 207 fue sintetizada con un rendimiento del 71 al 99% a partir las 6-(N-monoalquilanilino)-2-metiltiopirimidin-4(3H)-onas 206 usando el reactivo de Vilsmeier, como se aprecia en la figura No. 86. (190).

Figura No. 86. Síntesis de 5-Deazaflavinas, empleando el reactivo de Vilsmeier.

V.2. Ciclación intermolecular

Muchos compuestos que contienen el núcleo de la β-lactama han mostrado tener una alta actividad antibiótica, (191-193), un método extensamente usado para la obtención del anillo de β-lactama vía ciclo condensación [2+2] de cetonas a iminas, un proceso conocido como reacción de Staudinger, (194).

Jarrahpour y compañeros de trabajo (195), describieron el primer ejemplo usando el

reactivo de Vilsmeier para la reacción en un solo paso de Staudinger entre los ácidos acéticos


substituidos 209 y las iminas 208, tal y como se ejemplifica en el ejemplo descrito en la figura No. 87. En este método, las cetonas fueron formadas de los ácidos carboxílicos, y probaron ser un método absolutamente práctico, puesto que los ácidos carboxílicos de partida, podrían ser manejados y almacenados fácilmente.

Figura No. 87. Reacción en un solo paso de Staudinger, con apoyo del reactivo de Vilsmeier.

Thomas y colegas (196), han demostrado que la ciclación α-hidroxi-cetenoditioacetales

211 (obtenido por la adición nucleofilica 1,2 a α-oxocetenoditioacetales 210 en presencia del reactivo de Vilsmeier y acetato de amonio lo que llevo a la formación de las 2-metilsulfanil-4-arilpiridinas substituidas 212, como se describe en la reacción química expuesta en la figura No. 88. Un probable mecanismo de reacción que conduce a la formación de compuesto 212 implica la deshidratación y la iminoalquilaciones de los α-hidroxicetenoditioacetales inducidos por la presencia del reactivo de Vilsmeier.

Figura No. 88. Formación de las 2-metilsulfanil-4-arilpiridinas substituidas, con ayuda del reactivo de Vilsmeier.

Asokan y colegas (197), reportaron un ejemplo de la reacción de Vilsmeier-Haack como

reacción de tres-componentes para la síntesis de los nicotinonitrilos 215 a partir de acetofenonas y benzilacetonas 213. El mecanismo para la formación de piridinas se supone implique la iminoalquilacion en una sola etapa de las cetonas enolizables seguidas por la condensación secuencial con malononitrilo 214, la ciclación y la aromatización bajo condiciones de la reacción de Vilsmeier-Haack, tal y como se describe en la reacción química de la figura No. 89.


Figura No. 89. Síntesis de nicotinonitrilos empleando el reactivo de Vilsmeier-Haack.

Una ruta de reacción en una sola etapa las 2(3H)-benzimidazolonas 217, 2(3H)-

benzoxazolonas 218 y 2(3H)-benzotiazolonas 219 fueron obtenidas de vía un rearreglo y ciclación de los ácidos benzoicos orto-substituidos 216 por la adición de la azida de amonio al reactivo de Vilsmeier, como lo describe la reacción química de la figura No. 90, (198).

Figura No. 90. Obtención de varios compuestos cíclicos empleando el reactivo de Vilsmeier y otras sales.


CAPÍTULO VI. REARREGLOS

Su y colegas reportaron la síntesis de amidas o nitrilos vía la reacción de rearreglo de Beckmann iniciada con BTC/DMF, de acuerdo por lo establecido en la reacción de la figura No. 91, (199), un posible mecanismo indica que los aductos 221 generaron las amidas 222 en un trabajo hidrolítico en el caso de las cetoximas y produciendo los nitrilos 223 y directamente en el caso de las aldoximas. Los resultados experimentales han mostrado que las aril cetoximas son más reactivas que las alquil cetoximas porque los grupos que donan electrones al anillo aromático facilitan la reacción mientras que los grupos que retiran o sacan electrones la retardan. Por otra parte, las aldoximas aromáticas generaron los nitrilos correspondientes con excelentes rendimientos.

Figura No. 91. Síntesis de amidas y nitrilos vía la reacción de rearreglo de Beckmann iniciada con BTC/DMF.


CAPÍTULO VII. DESHIDRATACIÓN

Andersson y colaboradores (200), reportaron método eficiente para la obtención de las

dienal oximas 225 derivadas de los N-óxidos de la piridina 224 mediante una suave transformación in situ a los nitrilos conjugados 226, como se puede apreciar en la reacción química de la figura No. 92. El grupo encontró que los nitrilos correspondientes 226a-c eran posibles de obtener con rendimientos del 74%, 49% y 64%, respectivamente, vía una suave transformación in situ de la oxima usando la sal de Vilsmeier-Haack.

Figura No. 92. Obtención de oximas de dienos con la ayuda de la sal de Vilsmeier-Haack.


CAPÍTULO VIII. OTRAS REACCIONES

Las dimetilformamidrazonas 228 se han empleado en la construcción de varios heterociclos, (201-205). un método simple y directo para la preparación de dimetilformamidrazonas se puede lograr empleando como materia prima las hidracinas correspondientes 227 con rendimientos que van del 69 al 99%, como lo describe la reacción de la figura No. 93. (206), en esta reacción, un novedoso y versátil reactivo 229 fue utilizado como análogo estable del reactivo de Vilsmeier. Cuando este fue adicionado a las hidrazidas 230, los 1,3,4-oxadiazoles 231 fueron los obtenidos como compuestos puros con rendimiento excelentes del 95 al 98%, la reacción ejemplificada en la figura no, 94. Indica el hecho.

Figura No. 93. Las dimetilformamidazonas se han empleado en la construcción de varios heterociclos.

Figura No. 94. Obtención de 1,3,4-oxadiazoles, con la ayuda del reactivo de Vilsmeier.

Los derivados de los ácidos α-metilen carboxílicos 232 son transformados por el reactivo de Vilsmeier (POCl3/DMF) en las sales del cloruro del vinamidinio 233, las que son sensibles al agua y dificultan la purificación de la mezcla de reacción. En el trabajo del grupo de Davie’s, las sales 234 del hexafluorofosfato del vinamidinio fueron preparadas con rendimientos de moderados a excelentes agregando ácido hexafluorofosfórico acuoso a la mezcla de reacción que contenía las sales del cloruro del vinamidinio, como lo describe la reacción de la figura No. 95, (207). Para nuestro conocimiento, el uso de las sales del hexafluorofosfato del vinamidinio no se


ha divulgado anteriormente, y tales sales pueden ser un substituto potencial para los percloratos que tienen con frecuencia características térmicas indeseables.

Figura No. 95. Obtención de sales del hexafluorofosfato del vinamidinio.


CONCLUSIONES Y PERSPECTIVAS

Como se puede apreciar en este trabajo el cúmulo de ejemplos es muy basto e inclusive

en algún momento se vuelve compleja su lectura. Sin embargo, lo que se pretende es analizar el mayor número de citas que con este reactivo versátil se pueden obtener, así como las múltiples modificaciones que se le han venido haciendo en años recientes. Se citan algunas síntesis de preparación para que se vea la facilidad de trabajo con este reactivo y su versatilidad en la química orgánica sobre todo en la síntesis de muchísimos y variados compuestos.

Como reactivo de síntesis clásico, el reactivo de Vilsmeier ha encontrado un muy amplio

uso en la síntesis orgánica moderna. Sobre todo, en las dos últimas décadas, el reactivo de Vilsmeier se ha utilizado en síntesis orgánica en concordancia con nuevas técnicas entre las que podemos citar la radiación con microondas, el ultrasonido, la luz infrarroja y la reacción en estado sólido.

Debido a su potencial contaminación por el uso de fósforo, el reactivo de Vilsmeier ha sido

mejorado empleando materiales más benignos como lo es el BTC en lugar de los haluros ácidos inorgánicos.

Dentro de la filosofía de la química verde se están promoviendo sus principios y este es un

caso significativo, junto con otros de interés en las síntesis orgánicas comunes o de mayor demanda. El amplio uso en la química basada en el reactivo de Vilsmeier en el área industrial se debe considerar en aplicación industrial a futuro.

NOTA: La nomenclatura empleada en cada caso, se empleó la específica de la disciplina,

para simplificar.


REFERENCIAS. 1. Vilsmeier, A. and Haack, A. (1927) Ber. 60, p. 119. 2. Traynelis, V. J., Miskel, J. and Sowa, J. (1957) J. Org. Chem. 22, p. 1269. 3. Cadis, E., Gheorghe, A. V. and Fey, L. (1987) Rev. Chim. (Bucharest) 38, p. 264. 4. Katritzky, A. R., Marson, C. M. and Zao, Q. W. (1987) J. Org. Chem. 52, p. 2730. 5. Raju, B., Krishna, G. S. and Rao (1987) Indian J. Chem., Sect. B 26B, p. 892. 6. Ermili, A., Castro, A. J. and Westfall, P. A. (1965) J. Org. Chem. 30, p. 339. 7. Chen, L., Zhao, Y. L., Liu, Q., Cheng, C. and Piao, C. R. (2007) J. Org. Chem. 72, p. 9259. 8. Kikugawa, K. and Kawashima, T. (1971) Chem. Pharm. Bull. 19, p. 2629. 9. Kleinspehn, G. G. and Briod, A. E. (1961) J. Org. Chem. 26, p. 1652. 10. Thamyongkit, P., Bhise, A. D., Taniguchi, M. and Lindsey, J. S. (2006) J. Org. Chem. 71, p. 903. 11. Rivero, I. A., Espinoza, K. A. and Ochoa, A. (2004) J. Comb. Chem. 6, p. 270. 12. Wallace, D. M., Leung, S. H., Senge, M. O. and Smith, K. M. (1993) J. Org. Chem. 58, p. 7245. 13. Bosshard, H. H., Mory, R., Schmid, M. and Zollinger, H. (1959) Helv. Chim. Acta 42, p. 1653. 14. Besan, J., Kulcsar, L. and Kovacs, M. Synthesis p. 883. 15. Karady, S., Weinstock, L. M., Roberts, F. E., Broeke, J., Shuman, R. F., Hoinowski, A. M. , Pines, S. H. and Sletzinger, M. (1976) Tetrahedron Lett. 28, p. 2401. 16. Fujisawa, T., Mori, T. and Sato, T. (1982) Tetrahedron Lett. 48, p. 5059. 17. King, C. (1960) J. Org. Chem. 25, p. 352. 18. Luca, L. D., Giacomelli, G. and Porcheddu, A. (2002) J. Org. Chem. 67, p. 6272. 19. Su, W. K., Weng, Y. Y., Zheng, C., Zhang, Y., Shi, F., Hong, B., Chen, Z. W., Li, J. J. and Li, Z. H. (2009) Org. Prep. Proced. Int. 41, p. 93. 20. Filleux-Blanchard, M. L., Quemeneur, M. T. and Martin, G. J. Chem. Commun. p. 836. 21. Tebby, J. C. and Willetts, S. E. (1987) Phosphorus, Sulfur Silicon Relat. Elem. 30, p. 293. 22. Scheuermann, W. and McGillivray, G. (1976) Proc. Int. Conf. Raman Spectrosc. 5, p. 68. Chem. Abstr., 88, 104221f (1978) 23. Meth-Cohn, O. and Tamowski, B. (1982) Adv. Heterocycl. Chem. 31, p. 207. 24. Pan, W., Dong, D., Wang, K., Zhang, J., Wu, R., Xiang, D. and Liu, Q. (2007) Org. Lett. 9, p. 2421. 25. Chen, L., Zhao, Y. L., Liu, Q., Cheng, C. and Piao, C. R. (2007) J. Org. Chem. 72, p. 9259. 26. Cossey, A. L., Harris, R. L. N., Huppatz, J. L. and Phillips, J. N. (1972) Angew. Chem., Int. Ed. Engl. 11, p. 1100. 27. Meth-Cohn, O., Narine, B. and Tarnowski, B. Tetrahedron Lett. p. 3111. 28. Klutchko, S., Hansen, H. V. and Meltzer, R. I. (1965) J. Org. Chem. 30, p. 3454. 29. Encinas, L. and Chiara, J. L. (2008) J. Comb. Chem. 10, p. 361. 30. Selvi, S. and Perumal, P. T. (2000) Synth. Commun. 30, p. 3925. 31. Marson, C. M. (1992) Tetrahedron 48, p. 3659. 32. Jones, G. and Stanforth, S. P. (2000) Org. React. 56, p. 355, 646. and 49, 1, 308 (1997) 33. Borbas, K. E., Kee, H. L., Holten, D. and Lindsey, J. S. (2008) Org. Biomol. Chem. 6, p. 187. 34. Ptaszek, M., McDowell, B. E. and Lindsey, J. S. (2006) J. Org. Chem. 71, p. 4328. 35. Kiriy, N., Bocharova, V., Kiriy, A., Stamm, M., Krebs, F. C. and Adler, H. J. (2004) Chem. Mater. 16, p. 4765.


36. Kanato, H., Takimiya, K., Otsubo, T., Aso, Y., Nakamura, T., Araki, Y. and Ito, O. (2004) J. Org. Chem. 69, p. 7183. 37. Raposo, M. M. M., Sousa, A. M. R. C., Fonseca, A. M. C. and Kirsch, G. (2006) Tetrahedron 62, p. 3493. 38. Meth-Cohn, O. and Ashton, M. (2000) Tetrahedron Lett. 41, p. 2749. 39. Campbell, J. A. , Bordunov, V., Broka, C. A., Dankwardt, J., Hendricks, R. T., Kress, J. M., Walker, K. A. M. and Wang, J. H. (2004) Tetrahedron Lett. 45, p. 3793. 40. Davis, F. A., Melamed, J. Y. and Sharik, S. S. (2006) J. Org. Chem. 71, p. 8761. 41. Quiroga, J., Trilleras, J., Insuasty, B., Abonia, R., Nogueras, M. and Cobo, J. (2008) Tetrahedron Lett. 49, p. 2689. 42. Baker, N. R. and Rosenqvist, E. (2004), (1615) J. Exp. Bot. 55, 43. Dahms, K., Senge, M. O. and Bakar, M. B. Eur. J. Org. Chem. p. 3833. 44. Nagarajan, R. and Perumal, P. T. (2004) Synth. Commun. 34, p. 2127. 45. Ji, Y. F., Xu, W. M., Jin, W. H. and Yue, W. M. (2006) Synth. Commun. 36, p. 1961. 46. Brenna, E., Negri, C. D., Fuganti, C., Gatti, F. G. and Serra, S. (2004) Tetrahedron: Asymmetry 15, p. 335. 47. Lash, T. D., El-Beck, J. A. and Ferrence, G. M. (2007) J. Org. Chem. 72, p. 8402. 48. O'Regan, B. and Gratzel, M. (1991) Nature 353, p. 737. 49. Gratzel, M. (2005) Inorg. Chem. 44, p. 6841. 50. Park, N. G., van de Lagemaat, J. and Frank, A. J. (2000) J. Phys. Chem. B. 104, p. 8989. 51. Zhang, D. S., Downing, J. A., Knorr, F. J. and McHale, J. L. (2006) J. Phys. Chem. B 110, p. 21890. 52. Hauch, A. and Georg, A. (2001) Electrochim. Acta. 46, p. 3457. 53. Meng, Q. B., Takahashi, K., Zhang, X. T., Sutanto, I., Rao, T. N., Sato, O., Fujishima, A., Watanabe, H., Nakamori, T. and Uragami, M. (2003) Langmuir 19, p. 3572. 54. Kumar, R., Sharma, A. K., Parmar, V. S., Watterson, A. C., Chittibabu, K. G., Kumar, J. and Samuelson, L. A. (2004) Chem. Mater. 16, p. 4841. 55. Shi, C. W., Dai, S. Y., Wang, K. J., Xu, P., Guo, L., Zeng, L. Y., Hu, L. H. and Kong, F. T. (2005) Sol. Energy Mater. Sol. Cells. 86, p. 527. 56. Robertson, N. (2006) Angew. Chem. Int. Ed. 45, p. 2338. 57. Satoh, N., Cho, J. S., Higuchi, M. and Yamamoto, K. (2003) J. Am. Chem. Soc. 125, p. 8104. 58. Satoh, N., Nakashima, T. and Yamamoto, K. (2005) J. Am. Chem. Soc. 127, p. 13030. 59. Wang, Q., Zakeeruddin, S. M., Cremer, J., Baeuerle, P., Humphry-Baker, R. and Graetzel, M. (2005) J. Am. Chem. Soc. 127, p. 5706. 60. Xu, W., Peng, B., Chen, J., Liang, M. and Cai, F. S. (2008) J. Phys. Chem. C. 112, p. 874. 61. Zou, Y. P., Sang, G. Y., Wan, M. X., Tan, S. T. and Li, Y. F. (2008) Macromol. Chem. Phys. 209, p. 1454. 62. Jang, M., Cai, L., Udeani, G. O., Slowing, K. V., Thomas, C. F., Beecher, C. W. W., Fong, H. H. S., Farnsworth, N. R., Kinghorn, A. D., Mehta, R. G., Moon, R. C. and Pezzuto, J. M. (1997) Science 275, p. 218. 63. Huang, X. F., Shi, L., Li, H. Q. and Zhu, H. L. (2007) J. Chem. Crystallogr. 37, p. 739. 64. Anabha, E. R. and Asokan, C. V. Synthesis p. 151. 65. Tsubuki, M., Kanai, K., Keino, K., Kakinuma, N. and Honda, T. (1992) J. Org. Chem. 57, p. 2930. 66. Nangia, A., Prasuna, G. and Rao, P. B. (1997) Tetrahedron 53, p. 14507.


67. Gómez, A. M., López de Uralde, B., Valverde, S. and López, J. C. (1997) Chem. Commun. 17, p. 1647. 68. Toshima, H., Sato, H. and Ichihara, A. (1999) Tetrahedron 55, p. 2581. 69. Koch, K., Podlech, J., Pfeiffer, E. and Metzler, M. (2005) J. Org. Chem. 70, p. 3275. 70. Evans, D. A. and Black, W. C. (1993) J. Am. Chem. Soc. 115, p. 4497. 71. Koskinen, A. M. P. and Otsomaa, L. A. (1997) Tetrahedron 53, p. 6473. 72. Nicolaou, K. C. , Rodriguez, R. M. , Mitchell, H. J., Suzuki, H., Fylaktakidou, K. C., Baudoin, O. and Van Delft, F. L. (2000) Chem. Eur. J. 6, p. 3095. 73. Solladie, G., Gressot, L. and Colobert, F. Eur. J. Org. Chem. p. 357. 74. Wang, L. J. and Floreancig, P. E. (2004) Org. Lett. 6, p. 569. 75. Roulland, E. and Ermolenko, M. S. (2005) Org. Lett. 7, p. 2225. 76. Liu, J., Wang, M., Li, B., Liu, Q. and Zhao, Y. L. (2007) J. Org. Chem. 72, p. 4401. 77. Singh, P. P., Reddy, P. B., Sawant, S. D., Koul, S., Taneja, S. C. and Kumar, H. M. S. (2006) Tetrahedron Lett. 47, p. 7241. 78. Brehme, R. (1990) Chem. Ber. 123, p. 2039. 79. Brehme, R. and Nikolajewski, H. E. (1982) Tetrahedron Lett. 23, p. 1131. 80. Reger, D. L., Gardinier, J. R., Grattan, T. C., Smith, M. R. and Smith, M. D. (2003) New J. Chem. 27, p. 1670. 81. Vorona, M., Potorocina, I., Veinberg, G., Shestakova, I., Kanepe, I., Petrova, M., Liepinsh, E. and Lukevics, E. (2007) Chem. Heterocycl. Compd. 43, p. 646. 82. Tsuji, T. and Takenaka, K. (1990) J. Heterocycl. 27, p. 851. J. Heterocycl. 83. Atkinson, R. N., Gross, M. F. and 03037274, W O (2003) p. 368888. Chem. Abstr. 138, 2003 84. Luo, Y., Zhong, P., Zhang, X. H., Lin, Q. L. and Chen, Y. N. (2008) Chin Chem Lett. 19, p. 383. Chem. Abstr., 150, 237494 (2009) 85. Srivastava, V., Negi, A. S., Kumar, J. K. and Gupta, M. M. (2006) Steroids 71, p. 632. 86. Morimura, S., Horiuchi, H. and Murayama, K. (1977) Bull.Chem. Soc. Jpn 50, p. 2189. 87. Lellouche, J. P. and Koeller, S. (2001) J. Org. Chem. 66, p. 693. 88. Andrade, M. M. and Barros, M. T. (2004) Tetrahedron 60, p. 9235. 89. Shoji, T., Ito, S., Toyota, K., Yasunami, M. and Morita, N. (2007) Tetrahedron Lett. 48, p. 4999. 90. Kreisberg, J. D., Magnus, P. and McIver, E. G. (2001) Tetrahedron Lett. 42, p. 627. 91. Pedras, M. S. C. and Jha, M. (2005) J. Org. Chem. 70, p. 1828. 92. Li, J. J., Weng, Y. Y., Pu, T., Su, W. K. and Xie, Y. Y. (2008) CN 101134740; Chem. Abstr. 148, p. 379470. 93. Zheng, G., Potter, W. R., Camacho, S. H., Missert, J. R., Wang, G. S., Belliner, D. A., Henderson, B. W., Rodgers, M. A., Dougherty, T. J. and Pandey, R. K. (2001) J. Med. Chem. 44, p. 1540. 94. Wang, J. J., Li, J. Z., Wu, X. R. and Shim, K. Y. (2006) Chin. J. Chem. 24, p. 933. Chem. Abstr., 146, 393568 (2007) 95. Kanishchev, O. S., Bandera, Y. P., Timoshenko, V. M., Rusanov, E. B., But, S. A. and Shermolovich, Y. G. (2007) Chem. Heterocycl. Compd. 43, p. 887. 96. Bolm, C. (1991) Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 30, p. 542. 97. Totleben, M. J., Prasad, J. S., Simpson, J. H., Chan, S. H., Vanyo, D. J., Kuehner, D. E., Deshpande, R. and Kodersha, G. A. (2001) J. Org. Chem. 66, p. 1057. 98. Wang, Y. L. and Chen, Z. W. (2008) Huagong Shengchan Yu Jishu 15, p. 28. Chem. Abstr., 152, 358223 (2010)


99. Jass, P. A., Rosso, V. W., Racha, S., Soundararajan, N., Rusowicz, J. J. Venit, A., Swaminathan, S., Livshitz, J. and Delaney, E. J. (2003) Tetrahedron 59, p. 9019. 100. Lipshutz, B. H., Schein, A.Lower, V. Berl, K. and Wetterich, F. (2005) Org. Lett. 7, p. 4095. 101. Sridhar, R. and Perumal, P. T. (2003) Synth. Commun. 33, p. 607. 102. Bulicz, J., Bertarelli, Daniela C. G., Baumert, D., Fulle, F., Muller, C. E. and Heber, D. (2006) Bioorg. Med. Chem. 14, p. 2837. 103. Mironov, A. F., Kozhich, D. T., Vasilevsky, V. I. and Evstigneeva, R. P. (2012) Synthesis p. 533. 104. Brown, P. E., Marcus, W. Y. and Anastasis, P. J. Chem. Soc., Perkin Trans p. 1127. 105. Lilienkampf, A., Johansson, M. P. and Wahala, K. (2003) Org. Lett. 5, p. 3387. 106. Trost, B. M. and Toste, F. D. (1998) J. Am. Chem. Soc. 120, p. 9074. 107. Kumar, K. H. and Perumal, P. T. (2005) Chem. Lett. 34, p. 1346. 108. Segura, J. L. and Martin, N. (2001) Angew. Chem. 40, p. 1372. Angew. Chem. 109. Fourmigue, M. and Batail, P. (2004) Chem. Rev. 104, p. 5379. 110. Zhao, Y. L., Zhang, W., Zhang, J. Q. and Liu, Q. (2006) Tetrahedron Lett 47, p. 3157. 111. Liu, Q., Che, G. B., Yu, H. F., Liu, Y. C., Zhang, J. P., Zhang, Q. and Dong, D. W. (2003) J. Org. Chem. 68, p. 9148. 112. Marrano, C., De, M. P., Gagnon, P., Lapierre, D., Gravel, C. and Keillor, J. W. (2001) Bioorg. Med. Chem. 9, p. 3231. 113. Dogan, H. N., Duran, A., Rollas, S., Sener, G., Uysal, M. K. and Gulen, D. (2002) Bioorg. Med. Chem. 10, p. 2893. 114. Pan, K., Scott, M. K., Daniel, H. S., Lee, Fitzpatrick, L. J., Crooke, J. J., Rivero, R. A., Rosenthal, D. I., Vaidya, A. H., Zhao, B. and Reitz, A. B. (2003) Bioorg. Med. Chem. 11, p. 185. 115. Li, Y. J., Sun, Y. Z., Xu, Y. T., Jin, K., Wen, L. P., Ni, N. B. and Sun, X. X. (2007) Chin. Chem. Lett. 18, p. 1047. Chem. Abstr., 149, 267973 (2008) 116. Chen, Z. W., Xu, Z. J. and Su, W. K. (2008) Nongyao. Chem. Abstr. 47, p. 417. — 152, 144573, 2010 117. Yamashita, H., Lizuka, H., Kawamo, H., Shigo, Y., Yoshioka, M., Namekaxa, H. and 01226815, J P (1989) Chem. Abstr. 112, p. 185827. — 1990 118. Mitkidou, S., Papadopoulos, S., Stephanidou-Stephanatou, J., Terzis, A. and Mentzafos, D. J. Chem. Soc., Perkin Trans 1 p. 1025. 119. Meesala, R. and Nagarajan, R. (2006) Tetrahedron Lett 47, p. 7557. 120. Ansorge, M., Polborn, K. and Muller, T. J. J. (2000) Eur. J. Inorg. Chem. 9, p. 2003. 121. Schottenberger, H., Lukassser, J., Reichel, E., Muller, A. G., Steiner, G., Kopacka, H., Wurst, K., Ongania, K. H. and Kirchner, K. (2001) J. Organometallic. Chem. p. 637. 122. Fabis, F., Jolivet-Fouchet, S. and Rault, S. (1999) Tetrahedron 55, p. 6167. 123. Dabaeva, V. V., Noravyan, A. S., Madakyan, V. N. and Enokyan, B. D. (1997) Chem. Heterocycl. Compd. 33, p. 741. Chem. Abstr., 128, 88876 (1998) 124. Preston, P. N. and Sood, S. K. J. Chem. Soc. p. 80. Perkin Trans. 1 125. Kirsch, L.A. Ba, G. and Castello, J. (2007) ARKIVOC X, p. 374. 126. Donaldson, N. D. (1958) The Chemistry and Technology of Naphthalene Compounds Arnold, London 127. Bodendorf, K. and Mayer, R. (1965) Chem. Ber. 98, p. 3554. 128. Dikusar, E. A., Koval'skaya, S. S., Vashkevich, E. V., Kozlov, N. G. and Moiseichuk, K. L. (1999) Russ. J. Gen. Chem. 69, p. 1732.


129. Dikusar, E. A., Kozlov, N. G., Koval'skaya, S. S., Popova, L. A. and Moiseichuk, K. L. (2001) Russ. J. Gen. Chem. 71, p. 290. 130. Dikusar, E. A., Potkin, V. I., Vashkevich, E. V., Kozlov, N. G. and Kaberdin, R. V. (2004) Russ. J. Gen. Chem. 74, p. 578. 131. Yamaguchi, H. and Ishikawa, F. (1981) J. Heterocycl. Chem. 18, p. 67. 132. Ram, V. J. (1979) Arch Pharm. 19, p. 312. 133. Zerbino, J. O., Plieth, W. J. and Kossmehl, G. (1991) J. Appl. Electrochem. 21, p. 935. 134. Cai, R. and Samulski, E. T. (1991) Liq. Cryst. 9, p. 617. 135. Keil, D., Hartmann, H. and Moschny, T. (1991) Dyes and Pigment 17, p. 19. 136. Singh Bhatti, H. and Seshadri, S. (2004) Dyes and Pigment 62, p. 83. 137. Kanomata, N., Yamada, S., Ohhama, T., Ochiai, A.Fusano,Y., Oikawa, J., Yamaguchi, M. and Sudo, F. (2006) Tetrahedron 62, p. 4128. 138. Tret'yakova, E. V., Flekhter, O. B., Galin, F. Z., Spirikhin, L. V., Baikova, I. P. and Tolstikov, G. A. (2003) Russ. J. Org. Chem. 39, p. 1349. 139. Park, H. J., Lee, K., Park, S. J., Ahn, B., Lee, J. C., Cho, H. Y. and Lee, K. I. (2005) Bioorg. Med. Chem. Lett. 15, p. 3307. 140. Markert, T. and Ger. 19817042 (1999) Chem. Abstr. 131, p. 276818. — 1999 141. Anzaldi, M., Sottofattori, E., Dusatti, F., Ferro, M., Pani, M. and Balbi, A. (2000) Eur. J. Med. Chem. 35, p. 797. 142. Cotarca, L., Delogu, P., Nardelli, A. and Sunjic, V. Synthesis p. 553. 143. Cotarca, L. and Eckert, H. (2003) Phosgenations - A Handbook pp. 19-334. Wiley-VCH, Weinheim 144. Su, W. K., Lu, Z. C. and Zhang, X. X. (2008) Org. Prep. Proced. Int. 40, p. 481. 145. Tang, X. Y. and Shi, M. (2008) J. Org. Chem. 73, p. 8317. 146. Thomas, A. D., Josemin and Asokan, C. V. (2004) Tetrahedron 60, p. 5069. 147. Nohara, A., Umetani, T. and Sanno, Y. (1973) Tetrahedron Lett. 22, p. 1995. 148. Nohara, A., Kuriki, H., Saijo, T., Sugihara, H., Kanno, M. and Sanno, Y. (1977) J. Med. Chem. 20, p. 141. 149. Reddy, G. J., Latha, D., Thirupathaiah, C. and Rao, K. S. (2004) Tetrahedron Lett. 45, p. 847. 150. Mathew, P. and Asokan, C. V. (2006) Tetrahedron 62, p. 1708. 151. Akila, S., Selvi, S. and Balasubramanian, K. (2001) Tetrahedron 57, p. 3465. 152. Bulicz, J., Bertarelli, D. C. G., Baumert, D., Fulle, F., Muller, C. E. and Heber, D. (2006) Bioorg. Med. Chem. 14, p. 2837. 153. Zhang, W., Hirao, T. and Ikeda, I. (1996) Tetrahedron Lett. 37, p. 4545. 154. Wuts, P. G. M., Northuis, J. M. and Kwan, T. A. (2000) J. Org. Chem. 65, p. 9223. 155. Zaytsev, A. V., Anderson, R. J., Meth-Cohn, O. and Groundwater, P. W. (2005) Tetrahedron 61, p. 5831. 156. Li, Q., Mitscher, L. A. and Shen, L. L. (2000) Med. Res. Rev. 20, p. 231. 157. Nagarajan, M., Xiao, X. S., Antony, S., Kohlhagen, G., Pommier, Y. and Cushman, M. (2003) J. Med. Chem. 46, p. 5712. 158. Xiang, D., Yang, R., Zhang, Liang, Y., Pan, W., Huang, J. and Dong, D. (2007) J. Org. Chem. 72, p. 8593. 159. Zhang, R., Zhang, D., Guo, Y., Zhou, G., Jiang, Z. and Dong, D. (2008) J. Org. Chem. 73, p. 9504. 160. Xiang, D., Wang, K., Liang, Y., Zhou, G. and Dong, D. (2007) Org. Lett. 10, p. 345.


161. Gangjee, A., Vasudevan, A., Queener, S. F. and Kisliuk, R. L. (1995) J. Med. Chem. 38, p. 1778. 162. Gangjee, A., Adair, O. and Queener, S. F. (1999) J. Med. Chem. 42, p. 2447. 163. Zhao, L., Liang, F., Bi, X., Sun, S. and Liu, Q. (2006) J. Org. Chem. 71, p. 1094. 164. Noravyan, A. S., Paronikyan, E. G. and Vartanyan, S. A. (1985) Khim-Farm.Zh. 19, p. 790. Chem. Abstr., 104, 186324 (1985) 165. Chrzastek, L., Mianowska, B. and Sliwa, W. (1994) Australian J. Chem. 47, p. 2129. 166. Bachowska, B. and Zujewska, T. (2001) ARKIVOC 6, p. 77. 167. Naik, T. R. R., Naik, H. S. B., Raghavendra, M. and Naik, S. G. K. (2006) ARKIVOC 15, p. 84. 168. Aghera, V. K., Patel, J. P. and Parsania, P. H. (2008) ARKIVOC 12, p. 195. 169. Meth-Cohn, O. and Taylor, D. L. (1993) Tetrahedron Lett. 34, p. 3629. 170. Rajanna, K. C., Moazzam, M., Ali Sana, S., Tasneem and Saiprakash, P. K. (2004) J. Dispersion. Sci. Technol. 25, p. 17. 171. Gangadasu, B., Narender, P., Kumar, S. B., Ravinder, M., Rao, B. A., Ramesh, C., Raju, B. C. and Rao, V. J. (2006) Tetrahedron 62, p. 8398. 172. Garg, H. G., Singhal, A. and Mathur, J. M. L. (1973) J. Pharm. Sci. 62, p. 494. Chem. Abstr., 78, 124494 (1973) 173. Kees, K. L., Fitzgerald, J. J., Steiner, K. E., Mattes, J. F., Mihan, B., Tosi, T., Mondoro, D. and McCaleb, M. L. (1996) J. Med. Chem. 39, p. 3920. 174. Sridhar, R. and Perumal, P. T. (2003) Synth. Commun. 33, p. 1483. 175. Chornous, V. A., Bratenko, M. K. and Vovk, M. V. (2006) Chem. Heterocycl. Compd. 42, p. 1242. 176. Alam, M. and Mushfiq, M. (2008) Chin. Chem. Lett. 19, p. 133. Chem. Abstr., 150, 191715 (2009) 177. Gupta, A. K., Jadav, K. M., Patro, B., Ila, H. and Junjappa, H. Synthesis p. 841. 178. Ahmed, S. and Boruah, R. C. (1996) Tetrahedron Lett. 37, p. 8231. 179. Doorenbos, N. J. and Wu, M. T. (1968) J. Med. Chem. 11, p. 158. 180. Green, B., Jenseen, B. L. and Lalan, P. L. (1978) Tetrahedron 34, p. 1633. 181. Clinton, R. O. and Manso, A. J. (1961) J. Am. Chem. Soc. 83, p. 1478. 182. Elguero, J., Goya, P., Jagerovic, N. and Silva, A. M. S. (2002) Targets Heterocycl. Syst. 6, p. 52. 183. Wang, K., Xiang, D., Liu, J., Pan, W. and Dong, D. (2008) Org. Lett. 10, p. 1691. 184. Cuccia, S. J., Fleming, L. B. and France, D. J. (2002) Synth. Commun. 32, p. 3011. 185. Zahouily, M., Bahlaouan, B., Abrouki, Y., Salah, M., Bahlaouan, O., Rayadh, A., Aadil, M. and Sebti, S. J. Chem. Res. p. 34. 186. Lyakhovnenko, A. S., Trifonov, V. V., Goncharov, V. I. and Aksenov, A. V. (2006) Chem. Heterocycl. Compd. 42, p. 1205. 187. Arany, A., Meth-Cohn, O., Berhes, I. and Nyerges, M. (2003) Org. Biomol. Chem. 1, p. 2164. 188. Cheng, Y., Liu, Q. X. and Meth-Cohn, O. Synthesis p. 640. 189. Sarhan, A. A. O., Hozien, Z. A. and El-Sherief, H. A. H. (2001) Bioorg. Med. Chem. 9, p. 2993. 190. Ali, H. I., Ashida, N. and Nagamatsu, T. (2007) Bioorg. Med. Chem. 15, p. 6336. 191. Sutton, J. C., Bolton, S. A., Harti, K. S., Huang, M. H., Jacobs, G., Meng, W., Zhao, G. and Bisacchi, G. S. (2004) Bioorg. Med. Chem. Lett. 14, p. 2233. 192. Gerona-Navarro, G., Pérez de Vega, M. J., Garcia-López, M. T., Andrei, G., Snoeck, R., Balzarini, J., De Clercq, E. and González-Muñiz, R. (2004) Bioorg. Med. Chem. Lett. 14, p. 2253. 193. Tozsera, J., Sperka, T., Pitlik, J. and Bagossia, P. (2005) Bioorg. Med. Chem. Lett. 15, p. 3086.


194. Staudinger, H. (1907) Justus Liebigs Ann. Chem. 356, p. 51. 195. Jarrahpour, A. and Zarei, M. (2007) Tetrahedron Lett. 48, p. 8712. 196. Thomas, A. D. and Asokan, C. V. (2002) Tetrahedron Lett. 43, p. 2273. 197. Asokan, C. V., Anabha, E. R., Dain Thomas, Ajith, Jose, Ann Maria, Lethesh, K. C., Prasanth, M. and Krishanraj, K. U. (2007) Tetrahedron Lett. 48, p. 5641. 198. Sridhar, R. and Perumal, P. T. (2004) Synth. Commun. 34, p. 735. 199. Su, W. K., Zhang, Y., Li, J. J. and Li, P. (2008) Org. Prep. Proced. Int. 40, p. 543 200. Andersson, H., Wang, X., Bjorklund, M., Olsson, R. and Almqvist, F. (2007) Tetrahedron Lett. 48, p. 6941. 201. Bredereck, H., Gompper, R., Klemm, K. and Rempfer, H. (1959) Chem. Ber. 92, p. 837. 202. Scott, F. L. and Barry, J. A. (1968) Tetrahedron Lett. 20, p. 2457. 203. Hunig, S. and Muller, F. (1962) Justus Liebigs Ann. Chem. 651, p. 89. 204. Kantlehner, W., Kapassakalidis, J. J. and Maier, T. Justus Liebigs Ann. Chem. p. 1448. 205. Bredereck, H., Simchen, G. and Kantlehner, W. (1971) Chem. Ber. 104, p. 932. 206. Katritzky, A. R., Huang, T. B. and Voronkov, M. V. (2000) J. Org. Chem. 65, p. 2246. 207. Davies, I. W., Marcoux, J. F., Wu, J., Palucki, M., Corley, E. G., Robbins, M. A., Tsou, N., Ball, R. G., Dormer, P., Larsen, R. D. and Reider, P. J. (2000) J. Org. Chem. 65, p. 4571.

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