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Insensibilidad a la inhibicin del crecimiento y evasin de la senescencia: Genes supresores tumoralesAiry Sabido OjedaFernanda SantosMirelle Solis RiveroInsensibilidad a las seales inhibidoras de crecimientoMientras los oncogenes codifican protenas que promueven el crecimiento celular, los productos de los genes supresores tumorales frenan la proliferacin celular.

Retinoblastoma Los dos alelos normales del locus RB deben inactivarse para que se desarrolle el retinoblastoma.En casos familiares, los nios heredan una copia defectuosa del gen RB. El retinoblastoma se desarrolla cuando el gen RB normal se pierde en los retinoblastos como consecuencia de una mutacin somtica.En casos espordicos, se pierden los dos alelos RB por mutacin somtica de uno de los retinoblastos.Patogenia del retinoblastoma

Gen RB Y ciclo celular

RBSecuestran e impiden la funcin de E2F.Recluta protenas de remodelamiento de cromatina e impide que se unan factores de transcripcin. Las seales del factor de crecimiento provocan la expresin de ciclina D y la activacin de complejos ciclina D-CDK4/6. Estos complejos fosforilan la RB, con lo que esta protena se inactiva y se libera E2F para incluir a genes diana.Esta situacin cambia en presencia de seales mitgenas.p53

Su mutacin produce:

Se encuentra en :Enfermedad de Li-Fraumeni

50% de tumores Los posibles componentes tumorales del SLF son: cncer de mama, melanoma, tumores gonadales de las clulasgerminales, carcinomas de pulmn, pncreas y prstata,adems de sarcomas de tejidos blandos, tumores del cerebro, osteosarcoma, leucemia y carcinoma adrenocortical.Mas del 50% de tumores humanos contienen mutaciones del gen.7

Aprox. 80% de las mutaciones suceden en el dominio de unin al DNA de la protena.

Incidencia de mutaciones en p53Acta como polica molecular

+ CO2-O2Formas de inactivacinAprox. 80% de las mutaciones suceden en el dominio de unin al DNA de la protena.Los efectos de las mutaciones varan:Inactivacin completaInactivacin incompleta

MDM2MDMXMecanismos de p53

p53 Activa genes:Que detienen el ciclo celularQue ocasionan apoptosis

p53MDM2Vida X20 minp53 en una clulaClula NormalClula AnormalDaoReparacin

p53RNA miCiclinas, genes antiapoptoticos como BCL2Activacin de la transcripcin de la familia RNAmiFam. mir34Deteccin del dao al DNAProtenas cinasas

p53Clula normal (p53 normal)Radiacin ionizanteCarcingenosMutgenosClula con mutaciones o prdida de p53Clula normal (p53 normal)HipoxiaDao del DNADao del DNADao del DNAP53 se activa y se une al DNAGenes dependientes de p53no activadosP53 (y/o RB) se activa y se une al DNAClulas normalesApoptosisNo hay detencin del ciclo celularNo hay reparacin del DNA, no hay senescenciaClulas mutantesExpansin y mutaciones adicionales(-MDM2)(+MDM2)Quiescencia, Senescencia (cambios epigenticos)ApoptosisTumor malignoDetencin en G1Reparacin exitosaFallo en la reparacinMir34 transcriptos y procesadosEfectos dependientes e independientes de la transcripcin en las dianasP21(inhibidor de CDK)G4DD45 (reparador del DNA)Inhibe la traduccin de genes promotores del crecimiento (es decir, MYC, CDK4)Inhibe la traduccin de genes antiapoptsicos (BCL-2)(Gen de Apoptosis)BAX+c

Apoptosis > afinidad por genes de reparacin17

Implicaciones teraputicasQuimioterapia RadioterapiaFamilias del p53, p63, p73p53Ubicuo.

p63Especificidad tisular, esencial para la diferenciacin de epitelios escamosos estratificados, se expresan en diferentes isoformas.

p73 Especificidad tisular intensos efectos proapoptsicos despus de la lesin del DNA inducida por agentes quimiterpicos. Se expresan en diferentes isoformas.

Va de la APC/-catenina

Para ello se forma un complejo macromolecular con -catenina, axina y GSK3, el cual conduce a la fosforilacin y finalmente ubicuitinacin de -catenina y destruccin por el proteasoma.Las seales WNT bloquean el complejo de destruccin APC-AXIN-Gsk3, permitiendo la translocacin de -catenina desde el citoplasma hasta el ncleo. En el ncleo celular, -catenina forma un complejo con TCF, un factor de transcripcin que regula positivamente la proliferacin celular, incrementando la transcripcin de c-MYC, ciclina D1 y otros genes.Dado que la inactivacin del gen APC altera el complejo de destruccin, la -catenina sobrevive y se transloca al ncleo, donde puede activar la transcripcin cooperando con TCF.Por tanto, las clulas con prdida de APC se comportan como si estuvieran bajo seal continua de WNT.20Importancia de la va APC/-catenina en la oncogeniaLos tumores de colon que tienen genes APC normales albergan mutaciones de -catenina que impiden su destruccin por APC, permitiendo que la protena mutante se acumule en el ncleo.La desregulacin de esta va, no est limitada a cncer de colon; las mutaciones del gen -catenina estn presentes en ms del 50% de los hepatoblastomas y aprox. 20% de los carcinomas hepatocelulares. -catenina unida a E-cadherina

La prdida de contacto clula-clula, como en una herdia o lesin del epitelio, altera la interaccin entre E-cadherina y -catenina, y permite que -catenina viaje hasta el ncleo y estimule la proliferacin, lo cual puede ayudar a reparar la herida.El restablecimiento de estos contactos de E-cadherina a medida que cicatriza la herida conducen a que la -catenina sea secuestrada de nuevo en la membrana y a una reduccin de la seal proliferatuva.22Gen E-cadherinaOtros genes que funcionan como supresores tumorales

24INK4a/ARFTambin llamado el locus del gen CDKN2A.Mariel J. Avalos RomeroCDK1 p16/ INK4aBloquea la fosforilacin de RB mediada por ciclina D/CDK2 y mantiene en su lugar el punto de control RB.p14/ARFActiva la va p53 al inhibir a MDM2 e impedir la destruccin de p53. Ambos funcionan como supresores tumorales y , por ello, la mutacin o el silenciamiento impacta en vas RB y/o p53.25p16Mariel J. Avalos RomeroOtros CDK1Frecuentemente estn mutados, o silenciados, en muchos tumores malignos humanos:

Via TGF-

Inhibidor de la proliferacinSerina-treonina cinasaEpitelialesEndotelialesHemapoyticasLa union del receptor TGF- a su ligando da lugar a seales intracelulares que aumenta la expresin de genes inhibidores del crecimiento, como los de CDKLas mutaciones que afectan al receptor TGF- o las seales SMAD estn inactivadas en el 100% de los canceres pancreticos y en mas del 80%de los carcinomas de colon.SMAD2SMAD4Avendao Q. Zenia A.PTENEs una fosfatasa asociada a la membrana, codificada por un gen del cromosoma 10q23.Supresor TumoralSirve como freno en la va promotora de la supervivencia y el crecimiento PI3K/AKT.Neurofibromina contiene un dominio activador GTPasa que regula la transduccin de la seal a travs de protenas RASRAS transmite seales promotoras del crecimiento.GDP (inactivos)GTP (activos)NF1Gen supresor de tumores que codifica la neurofibrominaLas personas que heredan un alelo mutante del gen NF1 desarrollan nuerofibromas benignos .2do Gen Progresan a una Neoplasia Maligna.NF2VHL (Von Hippel Lindau)las mutaciones de la lnea germinal del gen VHL, del cromosoma 3p se asocian con canceres de clulas renales, angiomas retinianos.La protena VHL es parte de un complejo ubicuitina ligasa.En presencia de oxigeno, HIFa es hidroxilado y se une a la protena VHL, conduciendo la ubicuitinacion y degradacin.WT1Patched (PTCH)