CÉLULAS CAR-T

Diego Fernández Monjil Dpto. médico Celgene dfernandez@celgene.com

LA HISTORIA DE EMILY WHITEHEAD

En 2010, a la niña de 5 años Emily Whitehead se le diagnostica Leucemia Linfoblástica Aguda.

LLA en recaída, sin opciones terapéuticas.

Incluida en ensayo clínico, recibe células T-CAR anti CD19, de la universidad de Pensilvania, la primera en hacerlo.

Como resultado, Emily es ahora una niña sana de 12 años, y su supervivencia ayudo a revitalizar una línea de

investigación cercana al fallo.

Rosenbaum, L. (2017). Tragedy, Perseverance, and Chance - The Story of CAR-T Therapy. The New England Journal of Medicine, 377(14), 1313–1315. http://doi.org/10.1056/NEJMp1711886

INMUNOLOGÍA ESENCIAL - RECORDATORIO EN 1 MINUTO

Inmunidad

Innata

Adquirida

Linfocitos

B

T

MHC II Y MHC I

MHC I ~Todas las células

APCs CD4/cooperadores

Liberación de citoquinas

CD8/citotóxicos

Muerte de la célula dañada

RESPUESTA CELULAR ANTITUMORAL COORDINADA Y CONTROLADA

Abbas, Abul K. et al. Inmunología celular y molecular. 7ed. 2012

INMUNOEDICIÓN DE CÉLULAS TUMORALES

5

Eliminación

Equilibrio

Escape

Pavón, L. et al. Inmunología molecular celular y traslacional. 1ed. 2016

CÉLULAS T CON TCRS ANTÍGENO-ESPECÍFICOS.

Modified from Rosenberg, S. A., Restifo, N. P., Yang, J. C., Morgan, R. A., & Dudley, M. E. (2008). Adoptive cell transfer: a clinical path to effective cancer immunotherapy. Nature Reviews Cancer, 8(4), 299–308. http://doi.org/10.1038/nrc2355

Células T-AE

Rosenberg, S. A., & Restifo, N. P. (2015). Adoptive cell transfer as personalized immunotherapy for human cancer. Science (New York, N.Y.), 348(6230), 62–68. http://doi.org/10.1126/science.aaa4967

RECEPTOR QUIMÉRICO DE ANTÍGENO

CAR

8 Maude, S. L., Teachey, D. T., Porter, D. L., & Grupp, S. A. (2015). CD19-targeted chimeric antigen receptor T-cell therapy for acute lymphoblastic leukemia. Blood, 125(26), 4017-4023. Accessed October 29, 2017.https://doi.org/10.1182/blood-2014-12-580068.

CAR (Receptor quimérico de antígeno)

Dotti, G., Gottschalk, S., Savoldo, B., & Brenner, M. K. (2014). Design and development of therapies using chimeric antigen receptor-expressing T cells. Immunological Reviews, 257(1), 107–126. http://doi.org/10.1111/imr.12131

COMPONENTES DEL CAR

Lesokhin, A. M., Callahan, M. K., Postow, M. A., & Wolchok, J. D. (2015). On being less tolerant: enhanced cancer immunosurveillance enabled by targeting checkpoints and agonists of T cell activation. Science Translational Medicine, 7(280), 280sr1–280sr1. http://doi.org/10.1126/scitranslmed.3010274

Célula tumoral

Célula T-CAR

Maus, M. V., Fraietta, J. A., Levine, B. L., Kalos, M., Zhao, Y., & June, C. H. (2014). Adoptive immunotherapy for cancer or viruses. Annual Review of Immunology, 32, 189–225. http://doi.org/10.1146/annurev-immunol-032713-120136 Chmielewski, M., Hombach, A. A.,&Abken, H. (2014). Of CARs and TRUCKs: chimeric antigen receptor (CAR) T cells engineered with an inducible cytokine to modulate the tumor stroma.Immunological Reviews,257(1), 83–90. http://doi.org/10.1111/imr.12125

EVOLUCIÓN DEL CAR

Cuarta generación CAR TRUCK (T cells redirected for universal cytokine killing)

+ inducción a la producción IL-12

La generación de células CAR-T es un proceso complejo de múltiples pasos que comprende:

1. Leucoaféresis y selección subpoblación

2. Activación

3. Transfección

4. Expansión

5. Acondicionamiento del paciente con terapias cito-reductoras.

6. Infusión de las células CAR-T

GENERACIÓN DE CÉLULAS-T CAR

Adapted Wang, X., & Rivière, I. (2016). Clinical manufacturing of CAR T cells: foundation of a promising therapy. Molecular Therapy Oncolytics, 3, 16015. http://doi.org/10.1038/mto.2016.15

Restifo, N. P., Dudley, M. E., & Rosenberg, S. A. (2012). Adoptive immunotherapy for cancer: harnessing the T cell response. Nature Reviews. Immunology, 12(4), 269–281. http://doi.org/10.1038/nri3191

CARACTERÍSTICAS FUNCIONALES DE SUBPOBLACIONES T

A TENER EN CUENTA…

Técnología(x2)

Célula T

Selección

Expansión

CAR

Unión al antígeno

Longitud bisagra

Dominios de co-

señalización

DIANAS EN ESTUDIO – CAR-T, TRUCK Y TCR

Jackson, H. J., Rafiq, S., & Brentjens, R. J. (2016). Driving CAR T-cells forward. Nature Reviews Clinical Oncology, 13(6), 370–383. http://doi.org/10.1038/nrclinonc.2016.36

https://www.junotherapeutics.com/our-pipeline/

COMPLICACIONES CLÍNICAS DE LAS CÉLULAS CAR-T Síndrome de liberación de citoquinas/ de

activación de macrófagos. Fiebre, síntomas constitucionales Hipotensión Hipoxia, dificultad respiratoria

Lee, D. W., Gardner, R., Porter, D. L., Louis, C. U., Ahmed, N., Jensen, M., et al. (2014). Current concepts in the diagnosis and management of cytokine release syndrome. Blood, 124(2), 188–195. http://doi.org/10.1182/blood-2014-05-552729

Brudno, J. N., & Kochenderfer, J. N. (2016). Toxicities of chimeric antigen receptor T cells: recognition and management. Blood, 127(26), 3321–3330. http://doi.org/10.1182/blood-2016-04-703751 Neelapu, S. S., Tummala, S., Kebriaei, P., Wierda, W., Gutierrez, C., Locke, F. L., et al. (2017). Chimeric antigen receptor T-cell therapy - assessment and management of toxicities. Nature Reviews Clinical Oncology, 128, LBA–6. http://doi.org/10.1038/nrclinonc.2017.148

Síntomas Neurológicos

Dolor de cabeza Cambios en el nivel de consciencia Delirios Afasia Apraxia Ataxia Alucinaciones Tremor Dismetría Myoclonus Facial nerve palsy Crisis epilépticas

TECNOLOGÍA DISRUPTIVA

http://www.gopubmed.com/web/gopubmed/ Y PubMed

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Pubmed: CAR T CELL a 1/03/2018

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Maus, M. V.,&June, C. H. (2013). Zoom Zoom: Racing CARs for Multiple Myeloma.Clinical Cancer Research : an Official Journal of the American Association for Cancer Research,19(8), 1917–1919. http://doi.org/10.1158/1078-0432.CCR-13-0168 Restifo, N. P., Dudley, M. E., & Rosenberg, S. A. (2012). Adoptive immunotherapy for cancer: harnessing the T cell response. Nature Reviews. Immunology, 12(4), 269–281. http://doi.org/10.1038/nri3191

bb21217 =

ASH 2017 Investor & Analyst Event http://investor.bluebirdbio.com/events/event-details/ash-2017-investor-analyst-event

ESTUDIO CRB-401 – DATOS ASH 2017

JCAR17

Blanc, V., Bousseau, A., Caron, A., Carrez, C., Lutz, R. J.,&Lambert, J. M. (2011). SAR3419: An Anti-CD19-Maytansinoid Immunoconjugate for the Treatment of B-Cell Malignancies.Clinical Cancer Research : an Official Journal of the American Association for Cancer Research,17(20), 6448–6458. http://doi.org/10.1158/1078-0432.CCR-11-0485

FMC63 CD19 Dominio de unión al antígeno

Región bisagra

Dominio Transmembrana

4-1BB Dominio de coestimulación

CD3ζ Dominio de señalización

CD4:CD8 1:1

CD4 CD8

TRASCEND NHL 001

Juno Corporate Presentation - January 2018 http://ir.junotherapeutics.com/static-files/9cbfd419-a834-4de0-93bd-eba8cf53d6c4

ESTO ES SOLO EL PRIMER PASO…

https://youtu.be/soXoXWCAmmc

Muchas Gracias Jackson, H. J., Rafiq, S.,&Brentjens, R. J. (2016). Driving CAR T-cells forward.Nature Reviews Clinical Oncology,13(6), 370–383. http://doi.org/10.1038/nrclinonc.2016.36