INMUNOLOGIA DE INMUNOLOGIA DE MUCOSASMUCOSAS

Objetivos

HistoriaDefensas innatas de las mucosasTejido linforeticular asociado a mucosas

(MALT)Inducción de la respuesta inmuneIgATolerancia

Historia

1892 Erlich ratas amamantadas1919 Besredka Inmunización oral Shiga´s1922 Davies Ac. en heces antes de suero1963 Chodirker Predominio de IgA en

fluidos externos.1961 Hanson y Johansson S-IgA

El tejido linforeticular asociado a mucosas (MALT) esta localizado estratégicamente en los portales por donde la mayoría de los microorganismos entran en el organismo.

MM

UU

CC

OO

SS

AA

SS

o Células presentadoras de antígenos (APCs)

o Macrófagos (MO)

o Células epiteliales

o Linfocitos T y B

o Células plasmáticas

o Eosinófilos

o Basófilos

o Natural Killer (NK)

o Mastocitos

                     

DEFENSAS INATAS DEL SISTEMA INMUNE DE LAS MUCOSAS

Barreras físicas:

Epitelio ciliar, células globetMoléculas antibacteriales:

α- defensinas, β- defensinas, lactoferrina, lisozima, lactoperoxidasa, Proteasa inhibitoria secretoria leucocito (SLPI).

Inmunidad innata celular: NK

Componentes de ambas inmunidad innata y adaptativa actuan juntas para promover

tolerancia a no patogenos y actividad inmune a patogenos verdaderos

BARRERAS FISICAS

La superficie de las mucosas esta cubierta de una capa de células epiteliales que previenen la entrada de antígenos exógenos en el huésped.

BARRERAS FISICAS

EL TRACTO GASTROINTESTINAL

La mas grande superficie de mucosa.

EnterocitosPermiten absorción de

nutrientes y previenen la entrada de patógenos.

DEFENSINAS

Efecto Antimicrobiano30-40 aaα Defensinas: intestino delgado (criptas) ,

traquea.

β Defensinas: (HBD-1) Mucosa oral, traquea y bronquios, glándulas mamarias y salivales.

Inducción: Citocinas como IL-1 FNT-α

LPS.

Las defensinas:

importante rol en la inmunidad inata contra infecciones bacterianas ,

intervienen en la inflamación, expresion de Citocinasquimiocinas, produccion de histamina e incremento en la

respuesta por anticuerpos.

                                  

                             Inducir inmunidad antitumoral cuando son fusionadascon antigenos no inmunogenicos

Células epiteliales

Regiones crípticas

Moléculas antimicrobianas

LactoferinaLisozimaFosfolipasa A2 secretoriaMieloperoxidasa (MPO)Lactoperoxidasa humana

(hLPO)

PNMs

Natural Killer de mucosas

Se encuentran en lamina propria y compartimiento intraepitelial.

Secretan INF e IL4 Participan en elambiente de las citocinas que influye en el desarrollo de células T efectoras.

Tejido linforeticular asociado a mucosas (MALT)

GALT (Tejido linforeticular asociado a intestino)

NALT (Tejido linforeticular asociado a nariz)

BALT (Tejido linforeticular asociado a bronquios)

MALT

1 Tipo único de epitelio para recepción de antígenos

Arquitectura característica.APCs (células dendríticas)Áreas de células B con centros

germinales con IgA predominante

GALT

Cada placa de Peyer´s contiene una región cúpula que esta posicionada debajo del epitelio asociado a folículo (FAE).

Células T y B, macrófagos y CD.

FAE

GALT

Células membranosas (M)

Igual cant. T CD19/CD20 B

Menos MO CD6875% Th

T

T

T

T

B

B

B

B

Fagocitosis Pinocitosis

Célula M

GALT

El 75% son células T cooperadoras.

Las células B expresan IgA predominantemente.

Entre las regiones interfoliculares se encuentran las venulas del endotelio alto (HEV).

GALT

Se ha observado que la presencia de citocinas como: LTα,LTβ,TNF-α son críticos para la organogénesis de estos tejidos linfáticos.

LT

Th1

LTs

Th2

Tolerancia oral

ANTIGENO

RESPUESTACELULAR

CD8+

MHC Ib

MHC II

Célula M

ANTIGENO SOLUBLE

CPA

ANTIGENOPARTICULADO

TGF-BETAIL-10

Th0

BIgE

M

BIgA

Eo

Th3

Treg

IL10

TGF

NALT

Acumulación de tejidos linfoides consta de las amigadas palatinas linguales y nasofaringeas (Anillo Waldeyers )

FAE con Células M en las criptas es esencial para formación de antígenos selectivos.Centros germinales: células T y B, células plasmáticas y APCsSirve como una fuente de precursores de IgA

Homing

Linfocitos nativos entran en las mucosas o tejidos linfoides desde la sangre a través de venulas endoteliales (HEV) que consisten en células cuboides endoteliales.

Adesinas: MAdCAM-1 Placas Peyer´s

PNAd y VCAM-1 nódulos linfoides periféricos.

Inducción de la respuesta Inmune

La respuesta inmune en mucosas esta tipificada por IgA secretoria (S-IgA).

El desarrollo de inmunidad a vacunas basadas en proteínas, virus, bacterias, alergenos y auto-antígenos requiere de Células T CD4, CD8 y las citoquinas producidas por estas CD, MO LB y APCs.

Cambio de Isotipo células B

Las citocinas IL4 y TGFβ ha sido claramente demostrado que inducen en las células B IgM al cambio de isotipo a IgE e IgA.

TGF β (25kd) diversas funciones estimulación de crecimiento celular y diferenciación tanto como supresión de la proliferación de linfocitos.

IgA

Peso molecular 170 000 Da

Mg / dl 250-300Valencia 2

(monomerica)Formula molecular (α2L2)nVida media (días) 6

IgA

S-IgA mucosas difiere de la IgA serica actividad y tamaño.

98% S-IgA es producida en localmente en las mucosas.

En secreciones niveles S-IgA (1mes a 2 años)

Humanos poseen dos segmentos gen Cα Cα1 y Cα2 que definen las 2 subclases IgA1 y IgA2.

IgA1 contiene un set adicional de 13 aminoácidos en la región bisagra.

IgA1 Mas flexible y susceptible a proteasas IgA especificas producidas por bacterias.

Mas abundante (90%) en las mucosas humanas, Intestino y Respiratorio.

IgA2 (10%) colon y tracto genitourinario.

En secreciones la molécula usualmente presenta una forma polimérica, con dos subunidades en asociación con el componente secretorio (α2L2)2.

pIgR

Receptor Ig Polimérico es sintetizado en la superficie de las células epiteliales (bronquio, tubulos renales, intestino)

Facilita el transporte activo de la S-IgA e IgM pentamérica en las secreciones mucosas.

En la Mujer la expresión es influenciada por hormonas sexuales, baja en vagina, ovario y miometrio y alta en las trompas de Falopio y útero.

Regulada IFN , TNF , IL1α, IL1β, y TGFβ.

Inhibición mediada por IgA de la adherencia microbiana

La habilidad de aglutinación de la S-IgA especifica para polisacáridos de Haemophilus influenzae es crucial para prevenir su colonización. Mediado por mecanismos especificos y no es especificos.

Microorganismo S-IgA su superficie - hidrofobica interacción epitelio mucoso favorece ser atrapada por moco

Neutralización virus por S-IgA

S-IgA especifica para hemaglutinina influenza puede interferir en la unión inicial del virus en las células objetivo o en la internalización o replicación intracelular del virus

Interfiere con la infección viral mediante neutralización intracelular dentro de las células epiteliales.

Acciones antiflamatorias de IgA

S-IgA puede inhibir fagocitosis, actividad bactericida y quimotaxis de PNM Mo

IgA puede disminuir la síntesis de TNF α y IL6 e incrementar la producción de IL-1R antagonistas .

Limitación del daño, mediante limitación de la reacción inflamatoria resultante de la fijación del complemento y activación de fagocitos.

Linfocitos T citotóxicos de las Mucosas

Después de una infección enterica o inmunización, estimula la diseminación de CTLs de las placas de Peyer´s hacia los nodos linfáticos mesentéricos vía drenaje linfático.

Tolerancia

Supresión de sistema inmune.

EdadCaracteristicas del

antigeno.Antigenos solubles +

tolerogenicosGeneticaHLA DRB1*8 HLA

DQB1*04

Tolerancia

Dosis y frecuencia.Dosis altas: anergia

clonal en estado de no respuesta de LT con ausencia proliferación.

Dosis bajas: supresión activa.

Flora normal

Conclusiones

Las defensas innatas de sistema inmune de las mucosas incluyen Barreras físicas, Moléculas antibacteriales y inmunidad celular innata.

El tejido linforeticular asociado a mucosas (MALT) comprende una discreta y difusa colección de tejidos linfoides e incluye un tipo único de epitelio, un único set de APCs y células B que están cambiando a IgA.

La S-IgA protege al huésped mediante inhibición de la adherencia microbiana, neutralización de virus, enzimas y tóxicos y tiene una acción antiflamatoria.

BIBLIOGRAFIA

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