MARCADORES TUMORALES

YEIMY TORRES SALASMédico Patólogo ClínicoUAP- Tecnología Médica

INTRODUCCIÓN

Las neoplasias son masas anormales de tejido que crecen de forma incontrolable, excesiva, autónoma e irreversible, superando a los tejidos normales en velocidad de crecimiento y que poseen rasgos funcionales y morfológicos diferentes a los de sus precursoras

Esta proliferación de células persiste incluso tras la desaparición del estimulo que la desencadeno

Los tumores surgen de las células normales que han acumulado un número suficiente de mutaciones dentro de sus genes, afectando su crecimiento, diferenciación y supervivencia.

No hay un marcador tumoral especifico y casi todos se encuentran en bajas concentraciones en condiciones fisiológicas o no neoplásicas.

EPIDEMIOLOGIA DEL CANCER

Es importante conocer la incidencia global de cáncer para valorar la magnitud de este problema de salud

Los conocimientos sobre las causas y factores de riesgo de esta patología nos ayudara a intervenir y disminuir el numero de casos

Ciertas enfermedades aumentan el riesgo de desarrollar cáncer y son claves para conocer la patogenia de esta enfermedad

Análisis de la situación del cáncer en el Perú 2013 - MINSA

MARCADORES TUMORALES

Son sustancias biológicas o bioquímicas.Metabolizados y secretados por tejidos neoplásicos.Pueden ser: hormonas, Ag, Aa, Ác. nucléicos, enzimas, y

proteínas de células específicas y lípidosPueden detectarse en tumores sólidos, en células

tumorales, en sangre periférica, en ganglios linfáticos, en médula ósea o en cualquier otro fluido corporal

Algunas veces se pueden asociar a células normales.

MARCADOR TUMORAL

Es una sustancia que es posible detectar, por métodos bioquímicos o inmunohistoquímicos en tejidos o líquido tisular.

Es un indicador bioquímico de la presencia de una proliferación neoplásica, que puede ser detectada en suero, plasma o en otros líquidos orgánicos.

HORMONAS: b-hCG, Calcitonina, Tiroglobulina

PROTEÍNAS SÉRICAS: PSA, Ig (Monoclonal), CA-125, CA 19-9

ENZIMAS: DHL, FA, FAP, NSE

METABOLITOS: Ác. Vanilmandélico, Ác. Homovanílico, Ác. 5-Hidroxiindolacético (5-HIAA)

ANTÍGENOS ONCOFETALES: AFP, CEA

ANTÍGENOS: p53 y ki-62.

PRODUCTOS DE LA MUTACIÓN DE GENES: BRCA 1 y 2

CRITERIOS OMS PARA UN M.T.

Importante en la evaluación.Su rol debe ser bien entendido.Se puede dosar fácilmente.Detecta respuesta al tratamiento Soporte para la prueba disponible. Beneficios mayores que los efectos

secundariosScreening debe ser rentable. Detecta o diagnostica una Neoplasia

Maligna

MARCADORES TUMORALESMarcador Ideal:

Debe ser específico para un tipo de tumor dado.

No detectable en pacientes sanos. Sensible para el diagnóstico temprano o

screening Concentración sea proporcional al tamaño del

tumor. Vida media corta para poder valorar respuesta

al tratamiento. Aumentos y descensos predecibles,

relacionados a respuesta tumoral Fácilmente accesible y medible.

Seguimiento y control de la respuesta al tratamiento

Detección precoz de recidivas

No existe evidencia suficiente para apoyar su uso rutinario en el cribado poblacional de los tumores

ni con fines diagnósticos.

UTILIDAD

MÉTODOS USADOS PARA MEDIR MARCADORES TUMORALES.

Immunoensayos (ELISA, CLIA, ECLIA)HPLC Immunohistoquímica

Discriminar entre una elevación de origen maligno o tumoral.

NIVELES SÉRICOS: a > concentración, > probabilidad de NM. La concentración en plasma se relaciona con el tamaño y estadio del tumor.

DESCARTAR PATOLOGÍA BENIGNA: conocer las causas, ajenas al tumor, que pueden incrementar un MT.

ESTUDIO SECUENCIAL: 2 o 3 determinaciones seriadas. Si hay incremento continuo de la concentración sugiere origen neoplásico y si hay estabilización o un incremento discontinuo sugieren un origen no neoplásico.

*Debe transcurrir un plazo mínimo de 15 días entre las determinaciones y las variaciones superar el 20% para ser significativas.

USO CORRECTO M.T.

Son principalmente usados en pacientes que ya hayan sido

diagnosticados con cáncer para seguir su respuesta al

tratamiento o para detectar el regreso del cáncer tras el

tratamiento.

USO CORRECTO

DESVENTAJAS DE LOS MT

Casi todas las personas tienen una pequeña cantidad de estos marcadores en su sangre, por lo tanto es muy difícil detectar tumores cancerosos en etapa inicial

Los niveles de estos marcadores tienden a aumentar a más de lo normal solamente cuando hay una gran cantidad de cáncer presente.

Algunas personas con cáncer nunca presentan niveles elevados de estos marcadores

No siempre significa que hay cáncer. Por ejemplo, el nivel del marcador tumoral CA 125 puede ser alto en mujeres con afecciones ginecológicas distintas al cáncer ovárico.

MARCADORES APROBADOS POR FDA

AFP

• Es una proteína sérica normalmente sintetizada por el hígado fetal que se expresa en ciertos tipos de tumores y tb es una de las más importantes proteínas carcinoembrionarias (Antígeno oncofetal)

VN: 0 – 15 ng/ml o < 9UI/mlGESTANTES: 24 – 42 UI/ ml

AFP

• Se parece a la albúmina en muchas propiedades fisicoquímicas.• En el feto: sintetizada por el saco

vitelino y por los hepatocitos fetales; y en menor grado por el TGI fetal y el riñon.

USOSHEPATOCARCINOMA.Seguimiento y valoración de la eficacia

terapéutica Diagnóstico precoz: en pacientes de riesgo

(hepatitis crónica activa o cirrosis hepática) y en países con altas tasas.

Varios grupos de expertos han recomendado el uso de AFP en pacientes de alto riesgo para desarrollar Cirrosis.

Esto incluye cirrosis inducida por VHB/VHC

USOSTUMORES CÉLULAS GERMINALES

(Deriv. Del Saco Vitelino)Utilidad en el diagnóstico, estadificación,

valoración y en el seguimiento. No utilidad en el cribado

Valor pronostico, ya que se relacionan con el volumen tumoral y la composición histológica.

Necesaria monitorización durante el tratamiento para valorar la respuesta y seguimiento post tratamiento tras normalizarse los valores para valorar masas residuales y detectar recurrencias.

β-hCGMiembro de la fam. de hormonas glucoproteicas, se

sintetiza y secreta por los trofoblastos de la placenta.

Horm. Heterodimérica compuesta por subunidades a y b unidas no covalentemente.

Los trofoblastos malignos y no malignos sintetizan y secretan no sólo el dímero ab biológicamente activo sino tb las subunidades a y b no combinadas (o libres)

β-hCGSu elevación fuera del embarazo es indicativa de

cáncer. Tumores trofoblásticos, en tumores testiculares no

seminomatosos, coriocarcinomas y en otros tumores de células germinales.

> 60%Tumores No Seminomatosos: +10-30% de Seminomas: +Útil para la detección de recidiva en el coriocarcinoma

cuando la hCG intacta sigue normal.

β-hCG

Especialmente útil en el tx de Seminoma ya que en estos no se encuentra otro marcador tumoral elevado.

El Seminoma contiene hCG intactay a o b libres en la misma proporción; por tanto sólo se necisita un análisis para controlar a estos pctes.

En No seminomas sólo hCG o subunidad b la determinación de ambos aumentará la S de la prueba en estos.

β-hCGLa producción de b-hCG ectópica libre se

produce casi en el 30% de los pctes con cáncer urotelial.

La a-hCG es una marcador de malignidad en tumores endocrinos pancreáticos.

VN: < 10 UI/ml en sueroGESTANTES: 25 – 250,000

UI/ml

MARCADOR

NEOPLASIA PATOLOGIA BENIGNA

AFP Carcinoma hepatocelular Tumores germinales:- testículo- Ovario

Hepatopatías Embarazo

β-hCG Tumores trofoblásticos Neoplasias germinales:- testículo- Ovario

EmbarazoAdenoma hipófisisFumar marihuana

PSA

• Se sintetiza en la células epiteliales de la glándula Prostática.• Particularmente útil para controlar el éxito de

una prostatectomía.• Es una serin proteasa capaz de unirse formando

complejos con diversos inhibidores de proteasa. Principalmente el complejo PSA-ACT (PSA a1-antiquimiotripsina)

PSA

• Cualquier detección de PSA después de una prostatectomía radical indicaría persistencia de tejido prostático o metástasis.• RECIDIVA: Incremento sostenido.• PERSITENCIA: Nivel inalterable en los

posteriores seguimientos.• Puede haber un aumento leve pero pasajero

durante la RxTp, que no debe malinterpretarse como progresión de la enfermedad.

Se eleva en:* HPB* Prostatismo* Cistoscopias* Eyaculaciones (48 horas)* Biopsia de Prostata (30%)* Neoplasia intraepitelial de la Prostata

(PIN)*

ANTIGENO PROSTATICO ESPECIFICO (PSA)

PSA

CA PRÓSTATANo usar para cribado poblacional en varones

asintomáticos, depende de la edadSolicitar PSA en: - Varones sintomáticos entre 50 y 70 años - < 40 años si AF de primer grado de Ca

próstata o raza negra - > 80 años si sospecha de Ca por tacto rectal

o síntomas

PSABiopsia prostática transrectal si: – PSA total > 10 ng/ml – PSAT: 3-10 ng/ml con PSA libre < 20% – TR anómalo *Por tanto, el PSA se usa como ayuda al Dx precoz de

Ca próstata junto con tacto rectalEl PSA es útil, también, en: - Seguimiento después de tratamiento quirúrgico o

radioterápico. - Detección precoz de recidivas.

PSA LIBRE

La determinación del PSAL y el cálculo del % PSAL /18% se ha utilizado para diferenciar entre HBP Y NM, reduciendo las biopsias innecesarias en pcts con HBP.

Un %PSAL alto (>23%) normalmente se asocia HBP, mientras que Ca Próstata está asociado a un %PSAL bajo (<6%)

SCREENING

Controversial pero si salva vidas. Sociedad Americana del Cáncer

(ACS) Se recomienda anualmente en ptes >50 años con

una espectativa de vida >10 años un tacto rectal y un PSA anualmente.

Para Ptes con historia familiar significativa o en raza negra se recomienda iniciar control a los 45 años, si hay más de un factor de riesgo iniciar a los 40 años.

CEA (Carcinoembryonic antigen)

Es una glucoproteina con un PM de 200kDA.Es la 1ra de las Prot. Carcinoembrionarias

descubiertas por Gold y Freedman.MT más extensamente usado para la NM del

TGI.Es un MT no específico.La mayoría ha reemplazado el ac policlonal por

el ac monoclonal anti-CEA.

CEA

Principal aplicación : cáncer colorrectal (también otros gatrointestinales)

Otros: - Ca mama: junto con CA 15.3 para detección precoz de

recidivas. - Ca ovario (si CA 125 no está elevado) - Ca pulmón, páncreas, estómago, etc.

VN: 2,5 ng/ml

CEA y CA COLORRECTAL

No utilidad ni en el diagnóstico precoz ni en el cribado (si tendría valor si se acompaña de otra prueba Dx sugerente de neoplasia)

Niveles preoperatorios ofrecen información orientativa sobre la extensión de la enfermedad (las concentraciones de CEA están mas elevadas en los pacientes con estadio tumoral más avanzado y suelen coincidir con pronóstico más desfavorable)

Detección postquirúrgica para vigilar la aparición de metástasis en pacientes con estadio II o III que puedan beneficiarse de una posible resección hepática.

Monitorización de la respuesta al tratamiento durante la terapia sistémica.

CEA

Tiene metabolismo hepático.Las hepatopatías pueden alterar la aclaración de CEA y provocar un aumento de los niveles en la circulación sanguínea.

Se ha observado un aumento en algs pcts post RxTp y QxTp.

MARCADOR NEOPLASIA PATOLOGÍA BENIGNA

CEA

Neoplasias epiteliales:- Colorrectal- Pulmón- Mama-Ovario.-Melanoma-Linfoma-Cérvix.-Renal y Vesical

Grandes fumadoresHepatopatíasPancreatitis Insuficiencia renalEPOCEII

CA 125

Carcinomas :- ovárico- pulmonar- endometrio-mama

Endometriosis Derrames serosos Insuficiencia renal Peritonitis y pancreatitis Menstruación y embarazo

ANTÍGENO CARBOHIDRATO 125 (CA 125)

Determinante angiogénico definido por ac monoclonales y tb está relacionado con glucoprot. Parecidas a mucinas con alto PM.

Se expresa en >80% de carcinomas epiteliales no mucinosos ováricos.

+ en la mayoría de Ca Ovario serosos, endometriales y de cél claras.

+ en endometriosis.

VN: < 135 UI/ml

CA 125

Mejor marcador sérico para cáncer epitelial de ovario.No para cribado ni diagnóstico precoz de Ca ovario (Si

para detección de neoplasias en mujeres con Ant. Familiares)Mayor utilidad: monitorizacion de pctes con Ca ovárico

para la respuesta al tratamiento y recurrencias . Diagnostico diferencial de masas pélvicas en mujeres

postmenopáusicas.

MARCADOR NEOPLASIA PATOLOGÍA BENIGNA

CEA

Neoplasias epiteliales:- Colorrectal- Pulmón- Mama-Ovario.-Melanoma-Linfoma-Cérvix.-Renal y Vesical

Grandes fumadoresHepatopatíasPancreatitis Insuficiencia renalEPOCEII

CA 125

Carcinomas :- ovárico- pulmonar- endometrio-mama

Endometriosis Derrames serosos: pleuritis Insuficiencia renal Peritonitis y pancreatitis Menstruación y embarazo

CA 15.3

CA MAMANo usar para el cribado, Dx y Px (no se eleva en

estadios iniciales) Valoración de la respuesta al tratamiento (aunque

limitada, por lo que habría que valorarla con otras pruebas diagnósticas)

Puede elevarse en hepatitis crónica, cirrosis, sarcoidosis, TBC, LES, insuficiencia renal, embarazo y lactancia

VN: < 30 UI/ml

CA 19.9

El análisis de CA 19-9 mide un carbohidrato angiogénico determinante expresado en una mucina de alto PM.

Es un epítopo reconocido por el ac monoclonal 1116NS-199; se define como una lacto-N-fucopentosa II sialilada.

La molécula que transporta el epítopo CA 19-9 aparece como una mucina en el suero de pcts con cáncer pero como un gangliósido en las cél tumorales.

Está relacionado con sust del Grupo sanguíneo de Lewis

CA 19.9

MT más utilizado en el Ca PáncreasÚtil para detectar recidiva postQx.Otros tumores: -Ca gástrico -Ca Colorrectal (menos usado que CEA)

VN: < 37 UI/ml

MARCADOR NEOPLASIA PATOLOGÍA BENIGNA

CA 15.3

Cáncer de mama Cáncer de ovario Cáncer de pulmón

Hepatopatías crónicas Insuficiencia renal Embarazo y lactancia

CA 19.9

Neoplasias digestivas enespecial páncreas Cáncer de ovario Cáncer de pulmón

Colestasis, pancreatitis,Cirrosis hepática Insuficiencia renalColelitiasis

PSA Cáncer de próstata

HBP Prostatitis, cistitis, uretritis Eyaculación Biopsias prostáticas

CA 72-4

Detecta un ag relacionado con adenoca humano parecido a mucina TAG-72, q tiene un alto PM como la compleja moléc de mucina.

TAG 72 puede detectarse en el epitelio fetal y en el suero de pcts con diversos carcinomas; por lo q se le considera como una prot. carcinoembrionaria.

Actualmente considerado como el único marcador útil para el tratamiento de pcts con carcinoma gástrico a pesar de su baja sensibilidad.

b2 - MICROGLOBULINAEs la cadena ligera constante del HLA

expresado en la mayoría de las cél nucleadas.

PM 11,8 kDA.Cuando las cél nucleadas son

metabolizadas, la cadena ligera (o b2M) se vierte al líq extracelular.

Es un MT no específico.Elevado en tumores sólidos y en Enf.

Linfoproliferativas (LLCb, LNH y MM)

b2 - MICROGLOBULINALa concentración de b2M se

correlaciona con la actividad linfocítica y es un buen marcador para las neoplasias de la línea de linfocitos B.

Se ha utilizado como indicador de rpta la Tx.

Condiciones no cancerosas: como insuficiencia renal.

Los pacientes con niveles más altos de ß-2M por lo general tienen un pronóstico más pobre.

NSE

La subunidad g de una isoenzima enolasa en la vía glucolítica, que se encuentra predominantemente en cél neuronales y neuroendocrinas.

Se eleva en tumores que se originan de cél del sist neuroendocrino.

Niveles en suero ser relativamente específicos de cáncer microcítico de pulmón (85%).

Útil para controlar Tx y predecir recaídas en pcts con SCLC.

NSE

> En tumor de Wilms, Neuroblastomas, Oat Cell de Pulmón, Testículo, Riñón, Tiroides, Páncreas, Melanomas

CALCITONINA

Es una de las hormonas peptídicas circulantes que puede llegar a elevarse en pctes con una tasa de recambio ósea incrementada asociada a metástasis óseas.

Puede encontrarse ectópicamente incrementada en carcinomas broncogénicos.

CALCITONINA

En el cáncer de las células C parafoliculares, llamado carcinoma medular de la tiroides.

Este es uno de los marcadores tumorales poco comunes que pueden usarse para ayudar a detectar el cáncer en etapa inicial.

Debido a que el MTC por lo general se hereda, se puede medir la calcitonina en la sangre en los familiares que están en riesgo para detectar el cáncer en sus etapas más iniciales

TIROGLOBULINA

Es la proteína de almacenamiento de las hormonas tiroideas en la glándula.

Es sintetizada en las células foliculares y luego secretada a la circulación, por lo tanto, después de la tiroidectomía total debe desaparecer, si eso no ocurre hay que pensar en la existencia de restos de tejido o metástasis.

Es un buen marcador tumoral para detectar metástasis de carcinoma diferenciado de células foliculares del tiroides.