Inmunidad Adquirida Receptores de Antígeno Procesamiento y presentación del Antígeno Tolerancia...

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Inmunidad AdquiridaInmunidad Adquirida

Receptores de AntígenoReceptores de Antígeno

Procesamiento y presentación del AntígenoProcesamiento y presentación del Antígeno

ToleranciaTolerancia

Dra Silvina GutiérrezDra Silvina Gutiérrez

Departamento de Sanidad Animal y Medicina Preventiva

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Mediante señales

• Adquirido– LB: BCR (inmunoglobulina)– LT: TCR

¿Cómo distingue el sistema inmune lo “no propio”?

• Innato:– Receptores para estructuras

presentes en microorganismos

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Reconoce muchas sustanciasmicrobianas diferentes.

Respuesta similar

Cada célula reconoce sólouna sustancia.

Variable y flexible

El sistema inmunitario cuenta con dosformas de reconocer las moléculas

INNATO

MoPMN

ADAPTATIVO

LTLB

LTLB

LTLB

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Linfocitos T y B ven al antígeno con ojos distintos

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Los linfocitos B reconocen la forma de las moléculas

tal cual se presentan

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Los linfocitos T reconocen moléculas procesadas y presentadas en mMHC

wx

w

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Los linfocitos B reconocen antígenos nativos

LB

LT

Los linfocitos T reconocen Ag procesados

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Epitope B

La parte del antígeno reconocida por cada linfocito diferente es el epitope.

Los antígenos contienen epitopes reconocidos por LB y LT

N C

Epitopes T

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CD4 CD8TcRMHC II MHC IBCR (Ig)

Superfamilia de las inmunoglobulinas

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Nomenclatura: •Humano: HLA•Ratón: H-2•Bovino: BoLA•Porcino: SLA•Ovino: OLA

Estructura genética en el humano

Clase II Clase III Clase I

D E F

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Moléculas del

MHC

Surco para la unión con el Ag

Clase I Clase II

Células nucleadas Células presentadoras de Ag

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Moléculas del Complejo Mayor de Histocompatibilidad (mMHC)

•son propias de cada individuo

poligenismo

•(“DNI” inmunitario) polimorfismo

codominancia

•controlan la discriminación “propio/no propio”

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mMHC I mMHC II

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C. Lützelschwab, 2004C. Lützelschwab, 2004

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Péptidos

xy

z

w

x

y

z

w

Moléculas MHC

w yxzy x

zw

Una APC “muestra” en su superficie varios péptidos diferentes en varias moléculas MHC diferentes que serán reconocidos por

varios LT, cada uno con diferentes especificidades.

APC

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gran polimorfismo en la población (las

mMHC varían entre individuos)

Cada individuo “ve”un antígeno con ojos

distintos.

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C. Lützelschwab, 2004C. Lützelschwab, 2004

Poblaciones linfocitarias

ProgenitorLinfoide

NKB1

T

B2

Cél. Pluripotencial

Ac

Plasmocito

T

TcCD8+

Timo

Médula ósea

Peritoneo, pleura

Órg. Linf. 2º

Tejidos

Epitelios(rumiantes: órg.

linf. 2º)

Órg. Linf. 2ºTejidos

Órg. Linf. 2º

ThCD4+

Th2

Th1

InterleuquinasAcNaturales

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• Gran variabilidad

• TCR se halla unido a la membrana

• TCR es específico para MHC+ péptido antigénico

• TCR se halla asociado al complejo CD3

AnticuerpoSitio de unión para el Ag

Sitio de unión para el Ag

Sitio de unión para el Ag

Receptor de LT(TCR)

Linfocito T

Receptor de LT (TCR)

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SIS

SIS

SIS

SIS

Co-receptor CD4

Complejo del TCR

S-S

SIS

SIS

SIS

SIS

S-S

El Receptor para antígeno del linfocito T colaborador

SIS

SIS

SIS

SIS

CD3

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S-S

SIS

SIS

SIS

SIS

S-S

SIS

SIS

Co-receptor CD8

S-S

El Receptor para antígeno del linfocito T citotóxico

SIS

SIS

SIS

SIS

CD3

Complejo del TCR

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El receptor para antígeno del linfocito B

S-S

S-SS-S

CD19

CD21

Ig IgIga Iga

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Cada clon de LB reconoce una forma distinta específicamente

A

B

Z

A

B

Z

B

P

X

T

N

Selección clonal

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¿Cómo se genera esa especificidad?

Receptor LB

Cadena pesada

V D J

región variable región constante

Algunas combinaciones posibles

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¿Cómo se genera esa especificidad?

Receptor LB

Cadena liviana

V J

región variable región constante

Algunas combinaciones posibles

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¿Cómo se genera esa especificidad?

Receptor LT

Cadena

Cadena

La porción variable se construye en forma similar a cadena pesada de Ig.

La porción variable se construye en forma similar a cadena liviana de Ig.

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¿Cómo el sistema inmunitario puede reconocer y responder

específicamente a una gran variedad de antígenos (y al mismotiempo preservar su identidad sin

agredirse)?

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SELECCION POSITIVA

• Supervivencia de clones de LT cuyos TCR SÍ reconocen moléculas propias MHC con moderada afinidad.

• Definición de funciones (colaborador o citotóxico)

Repertorio de TCR está sujeto a la restricción por MHC

SELECCION NEGATIVA

• Elimina clones de LT que reaccionan en exceso con moléculas MHC propias o con MHC + péptidos propios (autoantígenos)

Repertorio de clones de LT

inmunocompetentes y auto

tolerantes

Resultados de la Selección Tímica

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Nemazee Nature Reviews Immunology 6, 728–740 (October 2006) | doi:10.1038/nri1939

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Procesamiento y presentación de Ag

• Fragmentación de proteínas en péptidos

• Asociación con una mMHC de cada uno de los péptidos.

• Transporte a la superficie celular para su expresión.

• Ocurre en las CPA (células presentadoras de Ag)

Existen diferentes vías de procesamiento

para asociarse con mMHC I o mMHC II

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Células Dendríticas

Macrófagos Linfocitos B Células Presentadoras de Ag “profesionales”

(mMHC II) (y mMHC I)

Células Dendríticas

Macrófagos

Linfocitos B

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Células Presentadoras de Ag “profesionales”mMHC II (y mMHC I)

Macrófagos

Captación del Ag

Fagocitosis Captación específica

Fagocitosis+++

Expresión mMHC

constitutiva++++

constitutivaactivación

Inducible+++

Coestímulo InducibleconstitutivoInducible

Ubicación

T. LinfoideConectivocavidades

T. LinfoideConectivoepitelios

T. Linfoidesangre

C. Dendríticas Linfocitos B

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Maduración de las células dendríticas

Piel y mucosasEficientes en captación y procesamiento del AgBaja expresión mMHC II en superficieBaja expresión CD40, CD 80 y CD 86

En órganos linfoides secundariosMuy eficientes en la presentación de Ag y activación de linfocitosAlta expresión de mMHC II en superficieAlta expresión de CD40, CD 80 y CD86Poca capacidad de captación de Ag

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Vía endocítica:

Vía citosólica:

Muestrea ambiente extracelular

Muestrea ambiente intracelular

mMHC II

mMHC I

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Vía citosólica de procesamiento del Antígeno

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Endosoma

Vesícula endocítica

Lisosoma

RE

Vesícula de secreción

Ingreso de proteínas del amb.

extracelular

Degradación de proteínas en vesículas

Biosíntesis de mMHC II y transporte

hacia endosomas

Asociación de péptidos con mMHC II en vesículas

Expresión de complejos

péptido-mMHC en sup. celular

LTh

Vía de procesamiento endosómica1 2 3 4 5

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Restricción del MHC

LTLT LT

Célula Presentadora de Ag

Célula Presentadora de Ag

Célula Presentadora de Ag

Reconocimiento No hay reconocimiento No hay reconocimiento

La presentación del Ag es restringida: No solo se necesita el péptido correcto y el TCR correcto, tambien se necesita el MHC correcto

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Señal específica y co-estimulación

Activación del LT

LT

receptor LT

antígeno

MHC clase II

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Procesamiento y presentación de Ag

Localización del patógeno

Vía de procesamiento

Moléculapresentadora

Célula activada

Respuestapredominante

Citoplasma(virus)

Citosólica mMHC I LTc (CD8+)Celular (lisis de cél. Infectada)

Fagolisosoma(bacteria

extracelular o virus)

Endosómica mMHC II LTh2 (CD4+)

Humoral (producción de

Ac por plasmocitos)

Fagosoma(bacteria

intracelular)Endosómica mMHC II LTh1 (CD4+)

Activación de M

(lisis de la bacteria)

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Los receptores queLos receptores que detectan señales de peligro detectan señales de peligro

inducen B7inducen B7 ssóólolo en presencia de infecci en presencia de infeccióón n

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Sin Sin coestimulación a través de B7 se coestimulación a través de B7 se produce ANERGIAproduce ANERGIA

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Bibliografía:

Tizard, IR. 2000. Inmunología Veterinaria. 6ta edición

Tizard, IR. 2009. Introducción a la Inmunología Veterinaria. Elsevier España.

Fainboim, L; Geffner, J. 2005. Introducción a la Inmunología Humana. 5ta Ed. Editorial Médica Panamericana

Abbas, AK; Litchman, AH. Cellular and Molecular Immunology. 5ta Ed.