INHIBIDORES SELECTIVOS DE RECAPTACIÓN DE

SEROTONINA

Takeshi Shinya Cabrera

Solange Soto OrtegaTox

icol

ogía

QF

F 4

020

NH2

NH

OH

SEROTONINA

• La serotonina es un neurotrasmisor que se sintetiza a partir del aminoácido L- Triptofano procedente de la dieta, que se incorpora a las neuronas.

• Serotonina esta implicada en : - Regulación de la conducta- Sueño - Trastornos de alimentación- Sindrome Carcinoide- Patología Gastrointestinal- Regulación Termonociceptiva

Ser

oton

ina

Déficit de la Serotonina se asocia :

- Síndromes depresivos

- Trastornos del sueño

- Disminución de la analgesia

Exceso de serotonina se asocia :

- Psicosis .

- Síndrome Serotoninérgico.

SS

RI

- Menores efectos adversos que ATC.- Inhiben Recaptación Presináptica de Serotonina.- Liposolubles de absorción lenta. Atraviesa BHE.- Buena biodisponibilidad.- C max = 4-8 h.- Administración con alimentos.- Baja excreción en leche.- Metabolismo hepático.- Excreción Renal(?)

SS

RI

Usos:- Antidepresivo- Trastornos obsesivo-compulsivo- Depresión Ansiosa- Trastorno de Pánico- Fobia Social- Ansiedad Social- Trastorno de Stress Post-Traumático

Recomendación:-No usar con IMAO-No combinar con otros SSRI

SINDROME SEROTONINERGICO

SSR

I: S

indro

me

Sero

tonin

érg

ico

- Es el síndrome clínico que resulta de la excesiva estimulación de los receptores serotoninérgicos centrales y periféricos.- Se caracteriza por cambios en el estado mental y en las funciones motoras y autonómicas. - Resulta comúnmente de una interacción medicamentosa entre dos o más agentes, que favorecen la neurotransmisión serotoninérgica por diferentes mecanismos, administrados en combinación o tomados en sobredosis. - Puede ocurrir después de la sobredosis con un solo agente o combinado con otras familias terapéuticas.- Hiperestimulación receptores 5-HT1a y 5-HT2

SSR

I: S

indro

me

Sero

tonin

érg

ico

Mecanismos de hiperestimulación:a) ↑ de síntesis L – Triptofanob) ↑ liberación estimulantesc) ↓ de recaptación d) ↓ de metabolismo (IMAO)e) Estimulación Directa

Riesgos:- Arteriosclerosis- Hipertensión- Hipercolesterolemia

SSR

I: S

indro

me

Sero

tonin

érg

ico

Diagnostico:- Uso de Agente Serotoninérgico- Signos y Síntomas Característicos- Exclusión Enfermedades.

SSR

I: S

indro

me

Sero

tonin

érg

ico

Pruebas Paraclínicas

No existen pruebas paraclínicas específicas o confirmatorias para Síndrome Serotoninérgico .

Puede existir :

Leucocitosis

Aumento de las transaminasas

Disminución del bicarbonato

Disminución del recuento total de plaquetas

Alteraciones hidroelectrolíticas

Acidosis respiratoria

Falla renal

- Taquicardia sinusal

SSR

I: S

indro

me

Sero

tonin

érg

ico

Cuadro clínico

Puede variar de horas a días después de la exposición al agente(s) causantes.

La tríada clásica incluye alteraciones Del estado mentalDel sistema motor

Del sistema autónomo Las complicaciones graves con riesgo vital incluyen

el coma, convulsiones, rabdomiolisis y coagulación intravascular diseminada.

SSR

I: S

indro

me

Sero

tonin

érg

ico

Cuadro clínico

Síntomas mentales ( cognoscitivos y comportamentales )Mayores : confusión , animo elevado , coma o semicoma

Menores : agitación , nerviosismo , insomnio

Síntomas autonómicos Mayores : fiebre , hiperhidrosis

Menores: taquicardia , taquipnea , disnea . Diarrea , presión alta o baja

Síntomas neurológicos :Mayores : Mioclonus , temblor , escalofríos , rigidez , hiperreflexia

Menores : Falta de coordinación , midriasis

SSR

I: S

indro

me

Sero

tonin

érg

ico

Tratamiento:1. Descontinuar agentes serotoninérgicos2. Mantener diuresis > 50 – 100 ml/h con soluciones electrolíticas IV3. Tratamiento Hipertermia 4. BDZ Para Rigidez Muscular, Agitación y Ansiedad5. Agentes antiserotoninergicos (Ciproheptadina) En niños : 0,25 mg /kg /día hasta 12 mg /día En adultos :0,5mg/kg/dia hasta 20 mg /día 6 Mantener Funciones Vitales7 Grave: Relajación Neuromuscular (Vecurorium)

The Serotonin Syndrome; Boyer EW y Shannon M, NEJM, 352(11):1112-1120 Mar 2005 Síndrome serotoninérgico; Muñoz H, Vargas A.. MedUNAB 2004; 7:144-50

SSR

I: S

indro

me

Sero

tonin

érg

ico

Curso del Síndrome serotoninérgico

En la mayoría de los pacientes los síntomas se resueven en las primeras 24 horas una vez que se suspendió la medicación (70 %) y dentro de las primeras 96 horas en todos los casos .

La duración esta relacionada con :

- La vida media de los fármacos

- Potencia del agente serotoninergico

- Dosis

SSR

I: S

indro

me

Sero

tonin

érg

ico

Varón de 52 años con antecedentes de síndrome depresivo reactivo a problemas laborales siete años antes, resuelto tras dos años de tratamiento combinado con amitriptilina y perfenacina en dosis desconocidas. Después de permanecer asintomático y sin medicación durante los cuatro años siguientes, el paciente había experimentado una recidiva del síndrome depresivo cinco meses antes de ingresar, por lo que se había iniciado un tratamiento con 20 mg al día de citalopram. Este fármaco sólo pudo administrarse durante dos semanas, al asociarse a la aparición de confusión, dificultad miccional y estreñimiento. Una vez retirado, su psiquiatra pautó de nuevo amitriptilina en dosis de 50 mg diarios. El efecto inicialmente favorable del fármaco al transcurrir cuatro meses de tratamiento permitió que se remitiera a su médico de familia para su control. Al apreciarse un leve empeoramiento de los síntomas, se decidió asociar a la amitriptilina, 20 mg diarios de paroxetina. Durante las 24-48 horas posteriores al cambio terapéutico, el paciente debió trasladarse a Urgencias de nuestro hospital, al experimentar de forma rápidamente progresiva disminución de la conciencia, confusión, náuseas y debilidad general. En la exploración, el paciente presentaba obnubilación, desorientación e imposibilidad para rememorar los eventos ocurridos desde el cambio terapéutico –aunque sí recordaba algunos acontecimientos previos–, midriasis bilateral débilmente reactiva sin trastorno oculomotor, leve hipertonía en ‘rueda dentada’ en miembros, hiperreflexia osteotendinosa, mioclonías espontáneas en las extremidades, sudación profusa, taquicardia, elevación de la tensión y retención de orina. Los exámenes complementarios (TC cerebral y análísis de sangre) fueron normales. Ante la sospecha de SS se hospitalizó, se retiró toda la medicación antidepresiva, y se instauró un tratamiento con fluidos y otras medidas de soporte general. Durante las 48 horas siguientes, el paciente experimentó una evolución favorable hasta la resolución total de los síntomas.

Síndrome serotoninérgico: presentación de dos casos y revisión de la bibliografía; F.J. Álvarez-Pérez, M. Roca, E. Martorell, A.M. Espino, M.M. Usón, A. Figuerola, J. Ballabriga, REV NEUROL 2005; 40 (3): 159-162

CARDIOTOXICIDAD

SS

RI:

Car

diot

oxic

idad

-Poco común en la mayoría de los SSRI, pero importante en Citalopram

-Efectos:-Arritmia / Bloqueo de Conducción-Bradicardia-Hipotensión-Prolongación de Intervalo QT

– Relative Toxicity of Selective Serotonin Reuptake Inhibitors (SSRI) in Overdose: G I Isbister, S J Bowe, A Dawson, I Whyte; J Toxicol Clin Toxicol 42(3) 277-285, 2004–Reversal of Citalopram-Induced Junctional Bradycardia with Intravenous Sodium Bicarbonate:M.Brucculeri, J Kaplan, L Lande; Pharmacotherapy, 25 (1) 119-122, 2005–QT interval prolongation after sertraline overdose: a case report: R A de Boer, T H van Dijk, N D Holman, J P van Melle; BMC Emergency Medicine 5:5, 2005–QT interval prolongation related to psychoactive drug treatment: a comparison of monotherapy versus polytherapy: M Sala, A Vicentini, et als.; Ann Gen Psychiatry 4:1, 2005

SS

RI:

Car

diot

oxic

idad

Efecto Cardiaco en sobredosis de SSRI

0,00

5,00

10,00

15,00

20,00

25,00

Sertralina (n=103) Paroxetina (n=78) Fluvoxamina(n=17) Fluoxetina(n=42) Citalopram (n=57)

Arritmia/Bloqueo de conducción

Bradicardia

Taquicardia

Hipotensión

Relative Toxicity of Selective Serotonin Reuptake Inhibitors (SSRI) in Overdose: G I Isbister, S J Bowe, A Dawson, I Whyte; J Toxicol Clin Toxicol 42(3) 277-285, 2004

Intervalo QT corregido

0,00

10,00

20,00

30,00

40,00

50,00

60,00

Sertralina (n=103) Paroxetina (n=78) Fluvoxamina(n=17) Fluoxetina(n=42) Citalopram (n=57)

%

440 msec<Intervalo QT corregido <500 msec Intervalo QT corregido >500 msec

SS

RI:

Car

diot

oxic

idad

http://www.emedicine.com/ped/topic2786.htm

Tratamiento:

•Administración por cateter intravenoso e intrarterial.

•Hidratación por el riesgo de Rabdomiolisis e Hipertermia.

•NaHCO3 para llevar el pH a 6.

•Controlar la hipertemia

•Antihipertensivo

HEPATOTOXICIDAD

SS

RI:

Hep

atot

oxic

idad

• Aparición de Sintomas en el uso de SSRI

–Aumento en los niveles de Transaminasas (AST,ALT).

–Dolor Abdominal

–Ictericia

• Reversión al suspender el fármaco

– Drug Points: Paroxetine and hepatotoxicity: S J Beenbow, G Gill; BMJ 314 1387, 1997– Sertraline Heptotoxicity: A Case report and review of the literature on SSRI Hepatotoxicity:S Persky, J F Reinus;Digestive Diseases and Science, 48 (5) 939-944, 2003– Hepatotoxicity Related to Citalopram:E Lopez-Torres, I Lucerna, J Seoane, C Verge, R J Andrade; Am J Psychiatry 161(4): 923-924, 2004 –Toxicity with Selective Serotonin Reuptake Inhibitors: K Solomons, S Gooch, A Wong; Am J Psychiatry 162(6):1225,

SSRI’s Y EMBRARAZO

SS

RI:

Em

bara

zo

Convulsiones

1.-Incremento de -Malformaciones Congénitas -Malformaciones Cardiacas2.-Reducción Plaquetas: Hemorragia

Deprivación

SS

RI:

Em

bara

zo

Convulsiones:-Baja Prevalencia en adultos: <1‰-Asociado a altos niveles plasmáticos que reducen el umbral de convulsión.

Hemorragia -Disminución Serotonina en plaquetas-Secundaria a Alteración de Agregación Plaquetaria-Inhibición de la NO sintetasa-Hipersensibilidad capilar

Malformaciones congénitas -Aumento riesgo de malformaciones congénitas (4% v/s 3%) -Aumento riesgo malformaciones cardiacas (2% v/s 0,5 - 1%)-Más común: Defecto Septal Ventricular

SS

RI:

Em

bara

zo

Antidepresivos y Anormalidades Cardiacas Congenitas

0,58

0,00 0,00 0,00 0,00 0,00 0,00 0,00

1,72

0,71

0,00

2,30

1,26

0,00

1,87

0,00

0,43

0,00 0,00 0,00 0,00 0,00 0,00 0,00

0,65

1,73

0,00

0,20

1,44

0,00

1,99

0,14

1,33

1,40

0

0,5

1

1,5

2

2,5

Amitr

iptyli

ne

Clomipr

amine

Desipr

amine

Doxep

in

Imipr

amine

Nortrip

tyline

Protri

ptylin

e

Nefaz

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Venlaf

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Bupro

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Mirta

zapin

e

Citalop

ram

Fluoxe

tine

Fluvox

amine

Parox

etine

Sertra

line

Antidepresivos

Po

rce

nta

je

Farmacos no teratogenos

Uso de teratogenos concomitantes

Information for health professional concerning use of SSRI antidepressant in pregnant women, Department of Health and Ageing, Therapeutic Goods Administration,Australia, 07 seprtember 2005

SS

RI:

Em

bara

zo

8,8

4,3

22,8

16,5

5,3

1,1

8,2

5,2

0

5

10

15

20

25

Prematuros Bajo peso al nacer Admisión UCI Pobre adaptación Neonatal

%

Expuesto Control

Alteraciones por el Uso de SSRI en el Tercer Trimestre de Embrarazo

66%

178%

291%

217%

Selective Serotonin Reuptake Inhibitor (SSRI) Use during Pregnancy and Effects on the Fetus and Newborn: A Meta-Analysis; Lattimore K, Donn S, Kaciroti N, Kemper A, Neal CJr., Vazquez D; Journal of Perinatology 2005; 25:595–604

SS

RI:

Ter

atog

enia

Extremidades 10,7810,780,983,921,96

19,6113,738,822,942,944,901,962,94

13,73

GenitourinariasRespiratoria Ojos Oídos Cardiaco Tubo Neural Orofacial / craneofacial Hernia Gastrointestinal Dermatológico Musculoesquelético Misceláneos SNC Anomalidades Múltiples

NTP-CERHR EXPERT PANEL REPORT on the REPRODUCTIVE and DEVELOPMENTAL TOXICITY of FLUOXETINE, NIH, USA, Abril 2004

Anormalidades Congénitas %

SEXUALIDAD

SS

RI:

Sex

uali

dad

Fluoxetina

- Disfunción Orgásmica

- Alteración de la Duración del Ciclo Menstrual

- Galactorrea

- No afecta la Ovulación

- No afecta la mantención del embarazo

- Podría afectar la calidad y cantidad del semen.

Tratamiento:- Sildenafil

NTP-CERHR EXPERT PANEL REPORT on the REPRODUCTIVE and DEVELOPMENTAL TOXICITY of FLUOXETINE, NIH, USA, Abril 2004

SS

RI:

Con

clus

ión•Para prevenir Síndrome Serotoninérgico evitar

regimenes múltiples de fármacos. En caso de ser necesario, detectar interacciones.

•Educación profesional

•No descartar influencia de SSRI en síntomas y signos cardiacos y/o hepáticos.

•Controlar el uso de dichos fármacos durante el embarazo