INFORME TÉCNICO DE EVALUACIÓN...

COMISION DE FARMACIA Y TERAPEUTICA

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INFORME TÉCNICO DE EVALUACIÓN GOLIMUMAB

ARTRITIS REUMATOIDE FEBRERO 2011

Servicio de Farmacia 1.- IDENTIFICACIÓN DEL FÁRMACO Y AUTORES DEL INFORME

Fármaco: golimumab. Indicaciones clínicas solicitadas: Se solicita para las indicaciones aprobadas oficialmente en España: artritis reumatoide (AR), artritis psoriásica (APs) y espondilitis anquilosante (EA). Autores / Revisores: Idafe Concepción, Vicente Arocas y Amelia de la Rubia. Tipo de informe: Original. Declaración Conflicto de Intereses de los autores: No. 2.- SOLICITUD Y DATOS DEL PROCESO DE EVALUACIÓN Facultativo que efectuó la solicitud: Servicio: Reumatología. Justificación de la solicitud:

• Mayor efectividad. • Mayor seguridad. • Facilita la adherencia. • Mejora la administración. • Es el único fármaco de nueva generación con las tres indicaciones: AR, APs y

EA. Fecha recepción de la solicitud: 21/06/2010. Petición a título: Jefe de Servicio. Declaración Conflicto de Intereses del solicitante: el solicitante declara haber participado en el estudio GO-MORE y tener relación profesional con Schering Plough. 3.- AREA DESCRIPTIVA DEL MEDICAMENTO Nombre genérico: Golimumab. Nombre comercial: Simponi® 50 miligramos solución inyectable en pluma precargada. Laboratorio: Schering Plough, S.L. Grupo terapéutico: L04AB06. Vía de administración: subcutánea. Tipo de dispensación: uso hospitalario. Vía de registro: procedimiento centralizado. Autorizado por la EMEA el 10/01/2009.

Forma farmacéutica y dosis Código Coste por pluma (PVL + IVA)

Simponi 50 mg pluma precargada 664240 1209,43 € 4.- AREA DE ACCIÓN FARMACOLÓGICA 4.1 Mecanismo de acción. Golimumab es un anticuerpo monoclonal humano que forma complejos estables de gran afinidad con las dos formas bioactivas del TNF-α humano, la soluble y la transmembranosa, impidiendo así la unión del TNF-α a sus receptores.


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4.2 Indicaciones clínicas formalmente aprobadas. EMEA, AEMPS y FDA: Artritis reumatoide (AR) En combinación con metotrexato (MTX), está indicado en el tratamiento de artritis reumatoide activa, de moderada a grave, en pacientes adultos cuando la respuesta a los fármacos antirreumáticos modificadores de la enfermedad (FAMEs), incluido el MTX, ha sido inadecuada. Golimumab también ha demostrado mejorar la función física en esta población de pacientes. Artritis psoriásica (APs) Solo o en combinación con MTX, está indicado en el tratamiento de artritis psoriásica activa y progresiva en pacientes adultos cuando la respuesta al tratamiento previo con fármacos antirreumáticos modificadores de la enfermedad (FAMEs) no ha sido adecuada. Golimumab también ha demostrado mejorar la función física en esta población de pacientes. Espondilitis anquilosante (EA) Indicado en el tratamiento de la espondilitis anquilosante activa, grave, en pacientes adultos que han respondido de forma inadecuada al tratamiento convencional. 4.3 Posología y administración. Se debe administrar por vía subcutánea. Tras un entrenamiento adecuado en la técnica de la inyección subcutánea, los pacientes se pueden autoinyectar golimumab si su médico lo considera apropiado, con seguimiento médico según sea necesario. Se debe enseñar a los pacientes a inyectarse el volumen total de acuerdo con las instrucciones de administración que figuran en el prospecto. Artritis reumatoide. Se deben administrar 50 mg una vez al mes, el mismo día de cada mes. Golimumab debe administrarse de forma conjunta con MTX. Artritis psoriásica. Se deben administrar 50 mg una vez al mes, el mismo día de cada mes. Espondilitis anquilosante. Se deben administrar 50 mg una vez al mes, el mismo día de cada mes. Los datos disponibles sugieren que la respuesta clínica se alcanza generalmente dentro de las 12 a 14 semanas de tratamiento (después de 3-4 dosis). Se debe reconsiderar continuar con el tratamiento en pacientes en los que no se observe beneficio terapéutico tras ese periodo de tiempo. En pacientes que pesen más de 100 kg y que no alcancen una respuesta clínica adecuada después de 3 ó 4 dosis, se puede considerar el aumentar la dosis de golimumab a 100 mg administrados una vez al mes. Se debe reconsiderar continuar el tratamiento en pacientes en los que no se observe beneficio terapéutico después de recibir entre 3 y 4 dosis adicionales de 100 mg. Pacientes de edad avanzada (≥ 65 años). No se requiere un ajuste de la dosis en pacientes de edad avanzada.


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Pacientes pediátricos (< 18 años). Golimumab no está recomendado para su uso en niños y adolescentes menores de 18 años de edad debido a la ausencia de datos sobre eficacia y seguridad. Insuficiencia renal y hepática. No se ha estudiado golimumab en estas poblaciones de pacientes. No se pueden hacer recomendaciones de dosis. Dosis olvidadas. Si un paciente olvida inyectarse en la fecha programada, se debe inyectar la dosis olvidada en cuanto el paciente se dé cuenta. Se debe avisar a los pacientes que no se inyecten una dosis doble para compensar la dosis olvidada. La siguiente dosis se debe administrar conforme a las siguientes recomendaciones:

• Si la dosis se ha retrasado menos de 2 semanas, el paciente debe inyectarse la dosis olvidada y mantener su calendario mensual original.

• Si la dosis se ha retrasado más de 2 semanas, el paciente debe inyectarse la dosis olvidada y se debe establecer un nuevo calendario para administración una vez al mes a partir de la fecha de esta inyección.

4.4 Farmacocinética. La mediana del tiempo hasta alcanzar la concentración sérica máxima (Tmáx) tras la administración subcutánea de una dosis única de golimumab a sujetos sanos o pacientes con AR varió entre dos y seis días. En sujetos sanos, una inyección subcutánea de 50 mg de golimumab produjo una concentración sérica máxima (Cmáx) media de 3,1 ± 1,4 g/ml. En los pacientes con AR, la farmacocinética de golimumab tras la administración de una dosis intravenosa única fue casi proporcional a la dosis en el intervalo posológico de 0,1 a 10 mg/kg. El aclaramiento sistémico de golimumab se calculó en 6,9 ± 2,0 ml/día/kg, y el volumen de distribución medio en 115 ± 19 ml/kg. La vida media de eliminación estimada fue de aproximadamente 12 ± 3 días en los sujetos sanos, y en los pacientes con AR, APs y EA presentó valores parecidos. La absorción de golimumab tras una sola inyección subcutánea de 100 mg fue similar cuando se inyectó en el brazo, el abdomen o el muslo, con una biodisponibilidad absoluta media del 51%. Cuando se administraron 50 mg de golimumab por vía subcutánea cada cuatro semanas a pacientes con AR, APs o EA, la concentración sérica en el estado estacionario se alcanzó en la semana 12. Con la administración concomitante de MTX, el tratamiento con 50 mg de golimumab por vía subcutánea cada 4 semanas dio lugar a una concentración sérica media (± desviación estándar) en el estado de equilibrio de 0,6 ± 0,4 g/ml en los pacientes con AR activa a pesar del tratamiento con MTX, de 0,5 ± 0,4 g/ml en los pacientes con APs activa y de 0,8 ± 0,4 g/ml en los pacientes con EA. En los pacientes con AR, APs o EA que no recibieron MTX concomitante, la concentración en el estado estacionario de golimumab fue aproximadamente un 30 % menor que en los que recibieron golimumab más MTX. Además, el análisis farmacocinético poblacional en pacientes con AR indicó que el tratamiento concomitante con MTX podría reducir el aclaramiento aparente de golimumab en un 17,1 %. Sin embargo, la administración concomitante de AINEs, corticoesteroides orales o sulfasalazina no pareció afectar al aclaramiento aparente de golimumab.


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4.4 Características comparadas con otros medicamentos con la misma indicación disponibles en el Hospital.

5.- EVALUACIÓN DE LA EFICACIA EN ARTRÍTIS REUMATÓIDE. En AR se realizaron tres estudios pivotales fase III, multicéntricos, randomizados, doble ciego, control-placebo. Numero de estudio. Población de Estudio. Diseño del estudio. Objetivo primario.

C0524T06 GO-FORWARD

Artritis reumatoide activa a pesar de tratamiento previo con MTX.

Pbo+MTX: n=120 G 100mg+Pbo: n=120 G 50mg+MTX: n=80 G 100mg+MTX: n= 80

ACR 20 W14

C0524T11 GO-AFTER

Artritis reumatoide activa en pacientes con tratamiento previo con anti-TNFα.

Pbo: n=140 G 50mg: n=140 G 100mg: n=140

ACR 20 W14

C0524T05 GO-BEFORE

Artritis reumatoide activa en pacientes naive a MTX como tratamiento de primera

línea.

Pbo+MTX: n= 160 G 100mg+Pbo: n= 159 G 50mg+MTX: n= 159 G 100mg+MTX: n= 159

ACR 50 W24

Infliximab

Adalimumab

Etanercept

Golimumab

Anakinra

Tocilizumab

Rituximab

Abatacept

Perfusión

intravenosa durante un

periodo no inferior a 2 horas.

Vía subcutánea

generalmente en muslo o abdomen.

Vía subcutánea generalmente en

muslo o abdomen.

Vía subcutánea


Vía subcutánea


Perfusión

intravenosa en 100cc de SF

durante un periodo no inferior a 2

horas.

1ª Adm. velocidad inicial 50 mg/h, 30 min. Aumentar 50

mg/h cada 30 minutos, máx 400 mg/h.

Siguientes adm. inicial 100 mg/h, 30 min. Aumentar 100

mg/h cada 30 minutos, máx 400 mg/h.

Perfusión

intravenosa en 100cc de SF durante un

periodo no inferior a 30 min.

Viales 100mg.

Jeringas prec.

40mg.

Jeringas prec. 25

y 50mg.

Jeringas prec.

50mg.

Jeringas prec.

100mg.

Viales 80mg.

Viales 100mg. Viales 500mg.

Viales 250mg.

AR (3mg/Kg) IV

AP y EA (5mg/ml) IV

2 y 6 sem. y post. a las 8 sem.

40mg/ 14 días. SC

25mg/ 7 días. SC 50mg/ 14 días.

SC

50mg / 4 semanas. SC

100mg / dia SC

8mg/Kg cada 4 sem. IV

1er Adm. dos dosis de 1G IV, Segunda Adm a las dos sem. 1G IV.

Ciclos cada 6 o 12 meses.

Menos de 60 kg -

500mg. IV Entre 60 y 100 Kg

- 750mg. IV Mas de 100 Kg -

1000mg. IV 2 y 4 sem. Y post.

cada 4 sem.

Anti-TNF

Anti-TNF

Anti-TNF

Anti-TNF

Anakinra

neutraliza la actividad biológica de la interleucina-

1α y 1β.

Antagonista de

receptores de IL-6.

Unión específica a

antígeno CD20.

Modulador

selectivo de la señal

coestimuladora de Linf. T CD28.

Artritis Reumatoide.

Artritis Psoriasica. Espondilitis

Anquilosante. Colitis Ulcerosa. Enfermedad de

Crohn. Psoriasis.

Artritis

Reumatoide. Artritis Psoriasica.

Espondilitis Anquilosante.

Enfermedad de Crohn.

Psoriasis. Artritis

Reumatoide Juvenil.

Artritis



Psoriasis. Artritis

Reumatoide Juvenil.

Artritis



Artritis

Reumatoide.

Artritis

Reumatoide.

Artritis Reumatoide. Leucemia Linfoide

Crónica. Linfoma no Hodgkin.

Artritis

Reumatoide. Artritis

Reumatoide Juvenil.


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5.1 Ensayos clínicos pivotales. E. C. Keystone et al. Golimumab, a human antibody to tumour necrosis factor {alpha} given by monthly subcutaneous injections, in active rheumatoid arthritis despite methotrexate therapy: the GO-FORWARD Study. Ann Rheum Dis 2009;68: 789-96

Nº pacientes: 444. Diseño: Estudio en fase III, multicéntrico, randomizado, doble ciego, control-placebo. Duración: 52 semanas (los datos corresponden al análisis a las 14/24 semanas). Tratamiento grupo activo: • Placebo más metotrexato. Grupo 1, n=133 • Golimumab 100 mg más placebo. Grupo 2, n=133 • Golimumab 50 mg más metotrexato. Grupo 3, n=89 • Golimumab 100 mg más metotrexato. Grupo 4, n=89 En la semana 16, los pacientes de los grupos 1, 2 y 3 que no alcanzaban una mejoría del 20% en articulaciones inflamadas hacían una salida anticipada y se les ajustaba la medicación:

• Los del grupo 1 iniciaban golimumab 50 mg y continuaban con MTX. • Los del grupo 2 iniciaban MTX y continuaban con golimumab 100 mg. • Los del grupo 3 aumentaban la dosis de golimumab de 50 a 100 mg.

En la semana 24, los pacientes del grupo 1 que no habían realizado la salida anticipada pasaban a recibir golimumab 50 mg y continuaban con metotrexato. Criterios de inclusión: Pacientes ≥18 años, diagnosticados de AR según los criterios del Colegio Americano de Reumatología (ACR) por lo menos tres meses antes del estudio, tratados previamente con dosis estables de metotrexato entre 15 y 25 mg por semana durante las cuatro semanas anteriores al estudio, y con al menos 3 meses de tolerancia al metotrexato. Todos los pacientes requirieron AR activa, definida ésta como cuatro o más articulaciones tumefactas, y cuatro o más articulaciones inflamadas; además los pacientes tenían que presentar dos o más de las siguientes condiciones:

1. Proteína C-reactiva (PCR) ≥ 1,5mg/dl. 2. Velocidad de sedimentación globular (VSG), por el método Westergren ≥28 mm/h. 3. Erosión del hueso determinada por rayos X y/o resonancia magnética. 4. Anticuerpos anti-CCP y FR, positivos.

Criterios de exclusión: Fueron excluidos del estudio pacientes con hipersensibilidad a inmunoglobulinas humanas u otros componentes del golimumab, uso previo de anti-TNF, rituximab, natalizumab o agentes citotóxicos, además de pacientes tratados previamente con anakinra y otros FAMEs distintos al metotrexato. También fueron excluidos aquellos pacientes en los que se requirieron corticosteroides intravenosos intramusculares o intra-articulares en las cuatro semanas anteriores a la primera dosis y los que recibieron alefacept o efalizumab tres meses antes del comienzo del estudio. Tipo de análisis: por intención de tratar. Objetivo: Analizar eficacia y seguridad de golimumab en los pacientes con artritis reumatoide activa en combinación o no con metotrexato. Variables principales: La respuesta al tratamiento se evaluó mediante el criterio de respuesta ACR20 en la semana 14 y para evaluar la función física se uso el HAQ-DI en la semana 24. Variables secundarias: en la semana 14 ACR-50, ACR-70, ACR-90, ACR-N, HAQ-DI y DAS28, según criterios EULAR. Y en la semana 24 ACR-20, ACR-50, ACR-70, ACR-90, ACR-N y DAS28, según criterios EULAR.


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Variable principal

Placebo +

MTX (n=133)

GLM 100mg +

Placebo (n=133)

GLM 50mg +

MTX (n=89)

GLM 100mg +

MTX (n=89)

Grupos 3 y 4 Combinados

Respuesta ACR20 en la semana 14.

44 (33.1%)

59 (44.4%) p = 0.059

49 (55.1%) p = 0.001

50 (56.2%) p < 0.001

99 (55.6%) p < 0.001

HAQ-DI en la semana 24 (cambio medio)

-0.13

(-0.38 a 0.13)

-0.13

(-0.63 a 0.25) p = 0,240

-0.38

(-0.75 a -0.13) p < 0.001

-0.50

(-0.75 a -0.13) p < 0.001

-0.44

(-0.75 a -0.13) p < 0.001

Variables secundarias Respuesta ACR70 en la semana 14.

5 (3.8%)

10 (7.5%) p = 0.184

12 (13.5%) p = 0.008

8 (9.0%) p = 0.104

20 (11.2%) p = 0.016

DAS28. Resp. Crit. EULAR, semana 14.

59 (44.4%) 79 (59.4%) p = 0.014

63 (70.8%) p < 0.001

67 (75.3%) p < 0.001

130 (73.0%) p < 0.001

HAQ-DI en la semana 14.

-0.13 (-0.38 a 0.13)

-0.25 (-0.63 a 0.13)

p = 0,097

-0.38 (-0.75 a -0.13)

p < 0.001

-0.38 (-0.63 a -0.13)

p < 0.001

-0.38 (-0.75 a -0.13)

p < 0.001

Variables

secundarias

Placebo + MTX

(n=133)

GLM 50mg+ MTX

(n=89)

GLM 100mg+

MTX (n=89)

Datos comb.

(n=178)

GLM 50mg RAR

IC 95%

GLM 50mg NNT

IC 95%

GLM 100mg RAR

IC 95%

GLM 100mg NNT

IC 95%

GLM comb. RAR

IC 95%

GLM comb. NNT

IC 95%

ACR20, en la semana 24

37

(27,8%)

53

(59.6%)

p <0.001

53

(59.6%)

P<0.001

106

(59.6%)

p < 0.001

31,7%

(19 a 44)

4

(3 a 6)

31.7%

(19 a 44)

4

(3 a 6)

31,7%

(21 a 42)

4

(3 a 5)


18

(13,5%)

33

(37.1%)

p < 0.001

29

(32.6%)

p < 0.001

62

(34.8%)

p <0.001

23,5%

(12 a 35)

5

(3 a 9)

19,1%

(8 a 30)

6

(4 a 13)

21,3%

(12 a 30)

5

(4 a 9)


7

(5,3%)

18

(20.2%)

p < 0.001

13

(14,6%)

p = 0.017

31

(17.4%)

p < 0.001

15%

(6 a 24)

7

(5 a 18)

9,3%

(1 a 18)

11

(6 a 91)

12,2%

(5 a 19)

9

(6 a 19)

Variables secundarias

Placebo +

MTX (n=133)

GLM 100mg +

Placebo (n=133)

GLM 50mg +

MTX (n=89)

GLM 100mg +

MTX (n=89)


DAS28. Resp. Crit. EULAR, semana 24.

56 (42.1%)

69 (51.9%) p = 0.110

64 (71.9%) p < 0.001

68 (76.4%) p < 0.001

132 (74.2%)

p < 0.001

Valores de p frente al grupo 1 (placebo + MTX).


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En este estudio se demuestra la eficacia de golimumab en AR activa en pacientes tratados previamente con metotrexato. Ambas dosis (50 y 100 mg) son igualmente eficaces, aunque la magnitud es superior cuando se combinan con MTX.

E. C. Keystone et al. Golimumab in patients with active rheumatoid arthritis despite methotrexate therapy: 52-week results of the GO-FORWARD study. Ann Rheum Dis. 2010 Jun;69(6):1129-35. Epub 2010 May 5. (C0524T06) Recientemente se han publicado los resultados a 52 semanas:

Hay que recordar que en la semana 16 el 31%, 27% y 17% de los pacientes de los grupos 1, 2 y 3 salieron anticipadamente por no alcanzar una mejoría del 20% en articulaciones inflamadas y en la semana 24 los pacientes del grupo 1 que no habían salido anticipadamente pasaron a recibir golimumab 50 mg + MTX. Los pacientes con salida anticipada a la semana 16 fueron considerados no respondedores a la semana 52.


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J. S. Smolen et al. Golimumab in patients with active rheumatoid arthritis after treatment with tumour necrosis factor α inhibitors (GO-AFTER study): a multicentre, randomised, double-blind, placebo-controlled, phase III trial. Lancet. 2009 Jul 18;374(9685):210-21. Epub 2009 Jun 26. (C0524T11)

Nº pacientes: 461. Diseño: Estudio en fase III, multicéntrico, randomizado, doble ciego, control-placebo. Tratamiento grupo activo: • Placebo ± FAME. Grupo 1, n=155 • Golimumab 50 mg sc cada 4 semanas ± FAME. Grupo 2, n=153 • Golimumab 100 mg sc cada 4 semanas ± FAME. Grupo 3, n=153. En la semana 16, a los pacientes de los grupos 1 y 2 con menos de un 20% de mejoría en articulaciones inflamadas se les administraba terapia de rescate con golimumab 50 o 100 mg respectivamente. Criterios de inclusión: Pacientes ≥ 18 años, diagnosticados de AR según los criterios del Colegio Americano de Reumatología (ACR), por lo menos tres meses antes del estudio, tratados previamente con al menos una dosis de un inhibidor de TNFα (etanercept, adalimumab, o infliximab), siendo la ultima dosis administrada por lo menos antes de 8 semanas para el adalimumab y etanercept o 12 semanas para el infliximab. Este tratamiento previo debió haberse suspendido por algún motivo específico, que fue recogido e incluido en el estudio. Todos los pacientes incluidos requirieron AR activa, definida ésta como cuatro o más articulaciones tumefactas, y cuatro o más articulaciones inflamadas. Criterios de exclusión: Fueron excluidos del estudio pacientes con una reacción adversa seria a algún anti-TNF previo, los que fueron tratados con rituximab o natalizumab, los tratados con anakinra menos de 4 semanas antes o con alefacept o efalizumab menos de tres meses antes de la primera dosis del estudio. Fueron excluidos también los pacientes con tratamientos citotóxicos, historia previa de infecciones latentes o activas, excepto pacientes con tuberculosis latente con tratamiento profiláctico en los últimos tres años. Pacientes vacunados con BCG en los últimos 12 meses, con infección oportunista en las últimas 4 semanas o una infección seria, a juicio del investigador, en los últimos 2 meses antes de la investigación. Se excluyo también pacientes trasplantados o con historia previa de tumor maligno en los últimos 5 años. El uso concomitante de FAMEs fue permitido pero no requerido. Tipo de análisis: por intención de tratar. Objetivo: Analizar eficacia y seguridad de golimumab en pacientes con artritis reumatoide activa que han recibido uno o más inhibidores de TNFα. Variables principales: La respuesta al tratamiento se evaluó mediante el criterio de respuesta ACR20 en la semana 14. Variables secundarias: Se usaron en las semanas 14 y 24 ACR-20, ACR-50, ACR-70 y DAS28, según criterios EULAR. Variable principal Placebo

(n=155)

GLM 50mg

(n=153)

GLM 100mg

(n=153)

GLM 50mg+100mg

(n=306) Respuesta ACR20 en la semana 14.

28 (18%)

54 (35%)

p = 0.0006

58 (38%)

p = 0.0001

112 (37%) p < 0.0001

Variables secundarias Respuesta ACR50 en la semana 14.

10 (6%)

25 (16%)

p = 0.0062

31 (20%)

p = 0.0003

56 (18%)

p = 0.0005 Respuesta ACR70 en la semana 14.

3 (2%)

16 (10%)

p = 0.0018

14 (9%)

p = 0.005

30 (10%)

p = 0.0017 DAS28. Remisión (<2,6), semana 14.

1 (1%)

13 (8%)

p = 0.0009

19 (12%)

p < 0.0001

32 (10%)

p < 0.0001 DAS28. Resp. moderada Crit. EULAR, semana 14.

42 (27%)

75 (49%)

p = 0.0001

50 (34%)

p < 0.0001

165 (54%) p < 0.0001


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26 (17%)

52 (34%)

p = 0.0005

67 (44%)

p < 0.0001

119 (39%) p < 0.0001


8 (5%)

28 (18%)

p = 0.0003

31 (20%)

p = 0.0001

59 (19%)

p < 0.0001 Respuesta ACR70 en la semana 24.

5 (3%)

18 (12%)

p = 0.0041

16 (10%)

p = 0.0107

34 (11%)

p = 0.0037 DAS28. Remisión (<2,6), semana 24.

4 (3%)

16 (10%) p = 0.0049

24 (16%)

p = 0.0001

40 (13%)

p < 0.0003 DAS28. Resp. moderada Crit. EULAR, semana 24.

38 (25%)

71 (46%)

p = 0.0001

93 (61%)

p < 0.0001

164 (54%) p < 0.0001

*El tratamiento con metotrexato, sulfasalazina, y hidroxicloroquina, solo o en combinación fue permitido pero no requerido.

Si analizamos los resultados según los tratamientos previos observamos que los pacientes con tres anti-TNF previos no responden a golimumab.

P. Emery et al. Golimumab, a human anti-tumor necrosis factor alpha monoclonal antibody, injected subcutaneously every four weeks in methotrexate-naive patients with active rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum. 2009 Aug;60(8):2272-83. (C0524T06)

Nº pacientes: 637. Diseño: Estudio en fase III, multicéntrico, randomizado, doble ciego, control-placebo. Tratamiento grupo activo: • Placebo más metotrexato. Grupo 1, n=160 • Golimumab 100 mg más placebo. Grupo 2, n=159 • Golimumab 50 mg más metotrexato. Grupo 3, n=159 • Golimumab 100 mg más metotrexato. Grupo 4, n=159 Criterios de inclusión: pacientes diagnosticados de AR activa y que en los 3 meses antes de comenzar el estudio no recibieron más de 3 dosis semanales de MTX oral. Debían presentarse cuatro más articulaciones tumefactas, y cuatro o más articulaciones inflamadas y dos o más de las siguientes condiciones:

1. Proteína C-reactiva (PCR) de 1,5 mg/dl o mayor. 2. Velocidad de sedimentación globular (VSG), por el método Westergren de 28 mm/h o

mayor. 3. Un tiempo de rigidez matutina de 30 minutos o mayor. 4. Erosión del hueso determinada por Rayos X y/o resonancia magnética. 5. Anticuerpos anti-CCP y FR, positivos.

A los pacientes con tuberculosis latente, se les requirió tratamiento profiláctico.


10

Criterios de exclusión: Fueron excluidos del estudio pacientes con uso previo de anti-TNF, rituximab, natalizumab o agentes citotóxicos. También fueron excluidos aquellos pacientes en los que se requirieron corticosteroides intravenosos intramusculares o intra-articulares en las cuatro semanas anteriores a la primera dosis y los que recibieron alefacept o efalizumab tres meses antes del comienzo del estudio. En el caso de uso de anakinra no bebían haber recibido ninguna dosis en las 4 semanas previas al estudio. Tipo de análisis: por intención de tratar. Objetivo: Analizar eficacia y seguridad de golimumab en los pacientes con artritis reumatoide activa en los que no se ha usado el metotrexato. Variables principales: La respuesta al tratamiento se evaluó mediante el criterio de respuesta ACR50 en la semana 24. Variables secundarias: ACR20, ACR70, ACR90, y DAS28, según criterios EULAR. Variable principal Placebo

+ MTX

(n=160)

GLM 100mg +

Placebo (n=159)

GLM 50mg +

MTX (n=159)

GLM 100mg +

MTX (n=159)


- Respuesta ACR50 en la semana 24.

47 (29,4%)

52 (32.7%)

64 (40,3%) p = 0.042

58 (36,5%) p = 0.177

122 (38,4%)

p = 0.053

Variables secundarias - Respuesta ACR50 en la semana 24. Pacientes con PCR<1,5mg/dl basal.

21/83 (25,3%)

30/80 (37.5%)

33/82 (40.2%)

24/82 (29.3%)

57/164 (34.8%)

- Respuesta ACR50 en la semana 24. Pacientes con PCR≥1,5mg/dl basal.

26/77 (33,8%)

22/79 (27.8%)

31/77 (40.3%)

34/77 (29.3%)

65/154 (42.2%)


79 (49,4%)

82 (51.6%)

98 (61.6%) p = 0.028

98 (61.6%) p = 0.028

196 (61.6%)

p = 0.011


25 (15.6%)

22 (13.8%)

38 (23.9%) p = 0.064

29 (18.2%) p = 0.535

67 (21.1%) p = 0.155

- DAS28. Resp. Buena o moderada (VSG), semana 24.

98 (61.3%)

107 (67.3%)

116 (73%) p = 0.027

122 (76.7%)

p = 0.003

238 (74.8%)

p = 0.002

- DAS28. Remisión (VSG), semana 24.

18 (11.3%)

25 (15.7%)

40 (25.2%) p = 0.001

31 (19.5%)

p = 0.04

71 (22.3%) p = 0.003


11

En este estudio GO-BEFORE el tamaño de muestra pudo haber sido insuficiente para alcanzar un resultado estadísticamente significativo. Obsérvese que el objetivo principal fue la respuesta ACR50 en la semana 24 diferente al usado en el los estudios GO-FORWARD y GO-AFTER, que fue ACR20 en la semana 14. 5.2. Eficacia comparativa con otras alternativas terapéuticas. 5.2.1 Comparación indirecta ajustada con otras alternativas terapéuticas: datos propios. Al no existir comparaciones directas entre las distintas terapias biológicas empleadas en el tratamiento de la AR, se realiza comparación indirecta ajustada entre anti-TNF (infliximab, etanercept, adalimumab y golimumab) basándonos únicamente en los EECC pivotales:

Ensayos comparados con placebo en AR: • Weinblatt et al. A trial of etanercept, a recombinant tumor necrosis factor receptor:Fc fusion

protein, in patients with rheumatoid arthritis receiving methotrexate. N Engl J Med. 1999 Jan 28;340(4):253-9.

• E. C. Keystone et al. Radiographic, clinical, and functional outcomes of treatment with adalimumab (a human anti-tumor necrosis factor monoclonal antibody) in patients with active rheumatoid arthritis receiving concomitant methotrexate therapy: a randomized, placebo-controlled, 52-week trial. Arthritis Rheum. 2004 May; 50(5):1400-11.

• Maini R. et al. Infliximab (chimeric anti-tumour necrosis factor alpha monoclonal antibody) versus placebo in rheumatoid arthritis patients receiving concomitant methotrexate: a randomised phase III trial. ATTRACT Study Group. Lancet. 1999 Dec 4; 354(9194):1932-9.

• E. C. Keystone et al. Golimumab in patients with active rheumatoid arthritis despite methotrexate therapy: 52-week results of the GO-FORWARD study. Ann Rheum Dis. 2010 Jun;69(6):1129-35. Epub 2010 May 5.

ACR20, semana 24

Control

Fármaco

RAR

IC (95%)

NNT

IC (95%)

Etanercept+MTX

n=30

8 (27%)

n=59

42 (71%)

44,5 %

(24,9 a 64,1)

3

(2 a 4)

Adalimumab+MTX

n=200

59 (29,5%)

n=207

131 (63%)

33,8 %

( 24,7 a 42,9)

3

(2 a 5)

Infliximab+MTX

n=86

17 (20%)

n=88

44 (50%)

29,5 %

(16,0 a 43,1)

4

(4 a 7)

Golimumab+MTX

n=133

37 (28%)

n=89

53 (60%)

31,7%

(19 a 44,5)

4

(3 a 6)

Comparación indirecta ajustada. Asumiendo que los estudios se realizan con criterios de inclusión similares:

ACR20 ACR50 ACR70 Fármaco evaluado

Comparador RAR

IC 95%

Favorable: RAR

IC 95%

Favorable: RAR

IC 95%

Favorable: Golimumab+ MTX

Etanercept + MTX

Adalimumab+MTX

Infliximab + MTX

-12.8%

(-36.2 a 10.6)

-2,1% (-17.8 a 13.6)

2.2%

(-16.4 a 20.8)

Etanercept.

Adalimumab.

Golimumab.

-12%

(-30.4 a 6.4)

-22% (-40.4 a -3.6)

2%(-13.9 a 17.9)

Etanercept.

Adalimumab.

Golimumab.

0%

(-13,1 a 13,1)

-3% (-14.2 a 8.2)

7%

(-4.2 a 18.2)

Golimumab.

Adalimumab.

Golimumab.


12

5.2.2. Comparación indirecta ajustada con otras alternativas terapéuticas: estudios publicados. Emily Beth Devine et al. Effectiveness of Biologic Therapies for Rheumatoid Arthritis: An Indirect Comparisons Approach. Pharmacotherapy. 2011; (31):1:39-51. Se analizaron 23 EECC randomizados, controlados (11.589 pacientes) y se incluyeron en el modelo a 6 meses y 10 EECC (6.051 pacientes) para el modelo a 12 meses. Se seleccionaron únicamente EECC con adultos con AR que nunca hubieran fracasado a una terapia biológica. Se realizó una comparación indirecta ajustada por el método bayesiano.

Resultados: - En el modelo a 6 meses, todos los fármacos biológicos y metotrexato fueron significativamente más eficaces que placebo con el siguiente orden: certolizumab (mediana log odds ratio 2.6), tocilizumab (1.7), rituximab (1,6), infliximab (1.6), etanercept (1,4), adalimumab (1.4), golimumab (1.4), abatacept (1.2), anakinra (1,0) y metotrexato (0.8). De las 45 comparaciones, certolizumab fue más eficaz que metotrexato, pero ninguna comparación fue significativa. - En el modelo a 12 meses, el orden fue: certolizumab (2.0), rituximab (2.0), adalimumab (1.49, infliximab (1.4), etanercept (0.9), abatacept (0.6) y metotrexato (0.8). De las 21 comparaciones, ninguna fue significativa.


13

Carine Salliot et al. Indirect comparisons of the efficacy of biological antirheumatic agents in rheumatoid arthritis in patients with an inadequate response to conventional disease-modifying antirheumatic drugs or to an anti-tumour necrosis factor agent: a meta-analysis. Ann Rheum Dis 2011;70:266–271. En esta revisión se incluyeron EECC con pacientes con AR que hubieran fracasado a metotrexato o a un anti-TNF. Se realizó la comparación indirecta ajustada tomando los resultados de ACR50 a 6 meses. Se incluyeron 18 ensayos publicados y 1 abstract. En los pacientes con respuesta inadecuada a metotrexo, los anti-TNF tenían la misma eficacia que los biológicos no anti-TNF en conjunto (OR 1.30 (0.91 a 1.86)). Cuando se compararon por separado, los anti-TNF tuvieron mayor eficacia que abatacept (OR 1.52 (1.0 a 2.28) pero no más que rituximab o tocilizumab.

En los pacientes con respuesta inadecuada a anti-TNF, no hubo diferencias entre rituximab, tocilizumab, abatacept y golimumab.

5.3. Revisiones sistemáticas. Nam J. L. et al. Current evidence for the management of rheumatoid arthritis with biological disease-modifying antirheumatic drugs: a systematic literature review informing the EULAR recommendations for the management of RA. Ann Rheum Dis. 2010 Jun;69(6):976-86. Epub 2010 May 6. Se trata de un metanálisis llevado acabo por la European League Against Rheumatism (EULAR). En cuanto al golimumab, se analizan los estudios randomizados, doble ciego y controlados, disponibles. Se llega a las siguientes conclusiones:


14

• Pacientes naive a MTX: golimumab+MTX muestra superioridad frente a MTX en monoterapia a 6 meses con un RR para el ACR20 de 1.25 (1.04 a 1.49). El resto de fármacos muestra a 12 meses un RR de 1.24 (1.15 a 1.34).

Study or Subgroup2.3.2 AdalimumabBejarano 2008 PROWDBreedveld 2006 PREMIERSubtotal (95% CI)Total eventsHeterogeneity: Tau² = 0.00; Chi² = 0.77, df = 1 (P = 0.38); I² = 0%Test for overall effect: Z = 3.13 (P = 0.002)

2.3.4 EtanerceptEmery 2008 COMETSubtotal (95% CI)Total eventsHeterogeneity: Not applicableTest for overall effect: Z = 5.25 (P < 0.00001)

2.3.5 InfliximabSt Clair 2004 ASPIRESubtotal (95% CI)Total eventsHeterogeneity: Not applicableTest for overall effect: Z = 2.89 (P = 0.004)

Total (95% CI)Total eventsHeterogeneity: Tau² = 0.00; Chi² = 3.65, df = 3 (P = 0.30); I² = 18%Test for overall effect: Z = 5.79 (P < 0.00001)

Events

54196

250

220

220

454

454

924

Total

75268343

265265

706706

1314

Events

40162

202

163

163

147

147

512

Total

73257330

263263

274274

867

Weight

8.0%29.9%37.9%

33.9%33.9%

28.2%28.2%

100.0%

M-H, Random, 95% CI

1.31 [1.02, 1.69]1.16 [1.03, 1.31]1.19 [1.07, 1.32]

1.34 [1.20, 1.49]1.34 [1.20, 1.49]

1.20 [1.06, 1.36]1.20 [1.06, 1.36]

1.24 [1.15, 1.34]

Treatment Control Risk Ratio Risk RatioM-H, Random, 95% CI

0.5 0.7 1 1.5 2Favours control Favours treatment

• Pacientes naive a MTX (en monoterapia): golimumab muestra similar eficacia

frente a MTX a 6 meses con un RR para el ACR20 de 1.04 (0.84 a 1.3). El resto de fármacos muestra a 12 meses un RR de 0.98 (0.76 a 1.26).

Study or Subgroup3.4.2 AdalimumabBreedveld 2006 PREMIERSubtotal (95% CI)Total eventsHeterogeneity: Not applicableTest for overall effect: Z = 2.10 (P = 0.04)

3.4.4 EtanerceptBathon 2000 ERASubtotal (95% CI)Total eventsHeterogeneity: Not applicableTest for overall effect: Z = 1.55 (P = 0.12)

Total (95% CI)Total eventsHeterogeneity: Tau² = 0.03; Chi² = 6.89, df = 1 (P = 0.009); I² = 85%Test for overall effect: Z = 0.19 (P = 0.85)

Events

148

148

149

149

297

Total

274274

207207

481

Events

162

162

141

141

303

Total

257257

217217

474

Weight

49.2%49.2%

50.8%50.8%

100.0%

M-H, Random, 95% CI

0.86 [0.74, 0.99]0.86 [0.74, 0.99]

1.11 [0.97, 1.26]1.11 [0.97, 1.26]

0.98 [0.76, 1.26]



• Pacientes con inadecuada respuesta a MTX: golimumab+MTX muestra

superioridad frente a MTX en monoterapia a 6 meses con un RR para el ACR20 de 2.14 (1.59 a 2.89). El conjunto de fármacos muestra a 6 meses un RR de 2.16 (1.83 a 2.55).


15

Study or Subgroup4.1.1 AbataceptSchiff 2008 ATTESTKremer 2003Kremer 2006 AIMSubtotal (95% CI)Total eventsHeterogeneity: Tau² = 0.00; Chi² = 0.22, df = 2 (P = 0.90); I² = 0%Test for overall effect: Z = 7.91 (P < 0.00001)

4.1.2 AdalimumabKim 2007Keystone 2004Weinblatt 2003 ARMADASubtotal (95% CI)Total eventsHeterogeneity: Tau² = 0.11; Chi² = 7.89, df = 2 (P = 0.02); I² = 75%Test for overall effect: Z = 3.82 (P = 0.0001)

4.1.3 AnakinraCohen 2002Cohen 2004Subtotal (95% CI)Total eventsHeterogeneity: Tau² = 0.00; Chi² = 0.02, df = 1 (P = 0.90); I² = 0%Test for overall effect: Z = 4.20 (P < 0.0001)

4.1.4 CertolizumabKeystone 2008 RAPID1Smolen 2009 RAPID2Subtotal (95% CI)Total eventsHeterogeneity: Tau² = 0.03; Chi² = 1.46, df = 1 (P = 0.23); I² = 31%Test for overall effect: Z = 8.25 (P < 0.00001)

4.1.5 EtanerceptWeinblatt 1999Subtotal (95% CI)Total eventsHeterogeneity: Not applicableTest for overall effect: Z = 3.13 (P = 0.002)

4.1.6 GolimumabKeystone 2009 GO-FORWARDSubtotal (95% CI)Total eventsHeterogeneity: Not applicableTest for overall effect: Z = 4.98 (P < 0.00001)

4.1.7 InfliximabSchiff 2008 ATTESTMaini 1999 ATTRACTSubtotal (95% CI)Total eventsHeterogeneity: Tau² = 0.17; Chi² = 6.43, df = 1 (P = 0.01); I² = 84%Test for overall effect: Z = 1.98 (P = 0.05)

4.1.8 RituximabEdwards 2004Emery ACR 2008 SERENESubtotal (95% CI)Total eventsHeterogeneity: Tau² = 0.00; Chi² = 0.23, df = 1 (P = 0.64); I² = 0%Test for overall effect: Z = 5.78 (P < 0.00001)

4.1.9 TocilizumabSmolen 2008 OPTIONSubtotal (95% CI)Total eventsHeterogeneity: Not applicableTest for overall effect: Z = 5.55 (P < 0.00001)

Total (95% CI)Total eventsHeterogeneity: Tau² = 0.08; Chi² = 70.37, df = 16 (P < 0.00001); I² = 77%Test for overall effect: Z = 9.21 (P < 0.00001)

Events

10469

294

467

40260

93

393

4095

135

468283

751

42

42

106

106

98181

279

2987

116

222

222

2511

Total

156115433704

65419140624

105250355

783492

1275

5959

178178

165340505

40170210

418418

4328

Events

464287

175

2359

9

91

1155

66

2711

38

8

8

37

37

4618

64

1540

55

54

54

588

Total

110119219448

63200

62325

48251299

199127326

3030

133133

11088

198

40172212

204204

2175

Weight

7.0%6.6%7.6%

21.2%

5.8%7.2%3.8%

16.7%

4.1%6.7%

10.8%

6.0%4.1%

10.1%

3.8%3.8%

6.5%6.5%

6.9%5.3%

12.3%

5.2%6.4%

11.6%

7.0%7.0%

100.0%

M-H, Random, 95% CI

1.59 [1.25, 2.04]1.70 [1.28, 2.26]1.71 [1.43, 2.04]1.68 [1.47, 1.90]

1.69 [1.15, 2.46]2.10 [1.68, 2.64]4.58 [2.47, 8.47]2.35 [1.52, 3.65]

1.66 [0.94, 2.95]1.73 [1.31, 2.30]1.72 [1.34, 2.22]

4.41 [3.09, 6.28]6.64 [3.76, 11.74]5.08 [3.46, 7.48]

2.67 [1.44, 4.94]2.67 [1.44, 4.94]

2.14 [1.59, 2.89]2.14 [1.59, 2.89]

1.42 [1.10, 1.83]2.60 [1.70, 3.98]1.88 [1.01, 3.51]

1.93 [1.24, 3.01]2.20 [1.62, 3.00]2.11 [1.64, 2.72]

2.01 [1.57, 2.57]2.01 [1.57, 2.57]

2.16 [1.83, 2.55]


0.05 0.2 1 5 20Favours control Favours treatment

• Pacientes con inadecuada respuesta a MTX (en monoterapia): golimumab

muestra similar eficacia frente a MTX a 6 meses con un RR para el ACR20 de 1.27 (0.89 a 1.82). El otro fármaco con estudios en monoterapia en pacientes


16

con respuesta inadecuada a MTX (Rituximab) muestra a 6 meses un RR de 1.73 (1.09 a 2.75).

Study or Subgroup5.1.6 GolimumabKeystone 2009 GO-FORWARDSubtotal (95% CI)Total eventsHeterogeneity: Not applicableTest for overall effect: Z = 1.31 (P = 0.19)

5.1.8 RituximabEdwards 2004Subtotal (95% CI)Total eventsHeterogeneity: Not applicableTest for overall effect: Z = 2.34 (P = 0.02)

Total (95% CI)Total eventsHeterogeneity: Tau² = 0.00; Chi² = 1.11, df = 1 (P = 0.29); I² = 10%Test for overall effect: Z = 2.36 (P = 0.02)

Events

47

47

26

26

73

Total

133133

4040

173

Events

37

37

15

15

52

Total

133133

4040

173

Weight

61.2%61.2%

38.8%38.8%

100.0%

M-H, Random, 95% CI

1.27 [0.89, 1.82]1.27 [0.89, 1.82]

1.73 [1.09, 2.75]1.73 [1.09, 2.75]

1.43 [1.06, 1.93]



• Pacientes con inadecuada respuesta a anti-TNF: no hay EC randomizados

controlados que estudien el cambio entre infliximab, etanercept y adalimumab. Dos revisiones concluyen que el cambio a un segundo anti-TNF muestra beneficio. Cuatro fármacos (ABT, GLM, RTX y TCZ) han mostrado aumentar la eficacia cuando se asocian a un FAME no biológico, con un RR global para ACR20 a 6 meses de 2.78 (2.28 a 3.38). Los resultado individuales de golimumab+ FAME fueron RR=2.32 (1.59 a 3.38).

Study or Subgroup8.1.1 AbataceptGenovese 2005 ATTAINSubtotal (95% CI)Total eventsHeterogeneity: Not applicableTest for overall effect: Z = 5.03 (P < 0.00001)

8.1.2 GolimumabSmolen EULAR2008 GO-AFTERSubtotal (95% CI)Total eventsHeterogeneity: Not applicableTest for overall effect: Z = 4.36 (P < 0.0001)

8.1.3 RituximabCohen 2006 REFLEXSubtotal (95% CI)Total eventsHeterogeneity: Not applicableTest for overall effect: Z = 6.49 (P < 0.00001)

8.1.4 TocilizumabEmery 2008 RADIATESubtotal (95% CI)Total eventsHeterogeneity: Not applicableTest for overall effect: Z = 5.63 (P < 0.00001)

Total (95% CI)Total eventsHeterogeneity: Tau² = 0.00; Chi² = 3.32, df = 3 (P = 0.34); I² = 10%Test for overall effect: Z = 10.15 (P < 0.00001)

Events

129

129

119

119

152

152

134

134

534

Total

258258

306306

298298

331331

1193

Events

26

26

26

26

36

36

16

16

104

Total

133133

155155

201201

158158

647

Weight

26.1%26.1%

24.6%24.6%

33.7%33.7%

15.7%15.7%

100.0%

M-H, Random, 95% CI

2.56 [1.77, 3.69]2.56 [1.77, 3.69]

2.32 [1.59, 3.38]2.32 [1.59, 3.38]

2.85 [2.08, 3.91]2.85 [2.08, 3.91]

4.00 [2.47, 6.48]4.00 [2.47, 6.48]

2.78 [2.28, 3.38]


0.05 0.2 1 5 20Favours control Favours treatment


17

Josef S Smolen et al. EULAR recommendations for the management of rheumatoid arthritis with synthetic and biological disease-modifying antirheumatic drugs.. Ann Rheum Dis 2010;69:964–975. Además de proponer un algoritmo de manejo de la AR, enumera una serie de recomendaciones. Una de ellas se refiere al cambio de terapia cuando ha fracasado un anti-TNF. En ella indica que en caso debe cambiarse a otro anti-TNF, abatacept, rituximab o tocilizumab.


18

J. Tornero et al. Actualización del documento de consenso de la Sociedad Española de Reumatología sobre el uso de terapias biológicas en la artritis reumatoide. Reumatol Clin.2010;6(1):23–36

Se trata de un documento de consenso de la Sociedad Española de Reumatología sobre el uso de terapias biológicas en la AR. En él se indica que golimumab ha demostrado una eficacia similar a la de otros agentes anti-TNF en el tratamiento de la AR, y en esta guía se encuadra como una alternativa equivalente a cualquier otro agente biológico. En el caso respuesta inadecuada a un primer anti-TNF su postura es la siguiente: Solo tres agentes biológicos de los ya disponibles en el mercado han demostrado en estudios controlados, aleatorizados y a doble ciego su eficacia tras fracaso de los anti-TNF: ABA, RTX y TCZ. Recientemente, se han publicado los datos con otro anti-TNF (golimumab), aún no comercializado, que también ha mostrado una eficacia similar a la de los agentes mencionados. No obstante, la experiencia global que se está adquiriendo con los agentes biológicos y el resultado de otros estudios confirman que cualquier alternativa terapéutica que se tome en pacientes con fracaso previo de un biológico puede resultar eficaz. Entre las alternativas que atañen a biológicos, tenemos: 1. Si el anti-TNF está siendo utilizado en monoterapia, antes de cambiar a otro agente biológico se debe considerar la posibilidad de añadir al tratamiento MTX con escalada rápida de dosis. 2. Si el anti-TNF está siendo utilizado en combinación con MTX y no se consigue respuesta terapéutica, se pueden considerar las siguientes opciones, sin que el orden expuesto suponga un rango jerárquico de preferencias: _ Si está en tratamiento con IFX, se puede aumentar la dosis o acortar el intervalo de administración. Con posterioridad a la edición de este documento, se ha publicado un ensayo clínico que no respalda el aumento de dosis deI IFX de 3 a 5mg/kg en pacientes que no han respondido a dosis habituales. Se trata de un solo estudio de buena calidad a dosis máximas por debajo de las aprobadas. No ha aparecido evidencia en contra de acortar el intervalo entre dosis. _ Cambiar a otro anti-TNF, independientemente de que se trate de anticuerpo monoclonal o receptor soluble. Numerosos estudios observacionales han mostrado repetidamente que conseguir una respuesta clínica significativa con un tercer anti-TNF es muy improbable. _ Cambiar de diana terapéutica (RTX,ABA,TCZ). _ Si el paciente estaba en tratamiento con TCZ en primera línea, no hay información disponible para una recomendación específica, aunque la experiencia acumulada en estos últimos años con los agentes biológicos no hace suponer que vaya a haber un patrón de comportamiento diferente de lo que ha ocurrido con los otros anti-TNF. Está contraindicada la utilización simultánea de los medicamentos biológicos que se describen en este documento. La combinación de agentes biológicos en la AR ha mostrado un aumento del riesgo de infecciones, sin una clara ventaja clínica, por lo que en la actualidad está contraindicada la combinación de estos fármacos.

Singh J A et al. Golimumab for rheumatoid arthritis (Review) J Rheumatol. 2010 Jun;37(6):1096-104. Epub 2010 May 1.

Revisión Cochrane en la que se analizaron cuatro ensayos controlados aleatorizados con un total de 1.231 pacientes tratados con golimumab y 483 pacientes tratados con placebo. De los pacientes tratados con golimumab, en 436 casos se usaron dosis de 50 mg cada 4 semanas. En un promedio de 4.6 meses, los pacientes tratados con la dosis aprobada por la FDA de golimumab y MTX tuvieron 2,6 veces más probabilidades de llegar a ACR50 (p=0,005, IC 95%: 1.3 a 4.9).


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También se observo que los pacientes tratados con golimumab fueron más propensos a la remisión de la enfermedad que los que tomaban placebo (22 % frente al 4%, p<0,00001), y se vio una mejora de la capacidad funcional evaluada con el cuestionario HAQ-DI [0,2 puntos más baja (p<0,00001, IC95%: 0,25 a 0,15), diferencia de riesgo absoluto, -20% (IC95% -25% a -15% ), diferencia porcentual relativa , -11% (IC 95% -14% a -8,3% ).

Los autores señalan que los estudios fueron demasiado pequeños y cortos para evaluar los resultados de seguridad, y no se apreciaron diferencias estadísticamente significativas entre golimumab y el placebo con respecto a eventos adversos, infecciones, cáncer y retirada debida a los eventos adversos, por ineficacia o muerte.


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Suzanne Lloyd et al. The effectiveness of anti-TNF-a therapies when used sequentially in rheumatoid arthritis patients: a systematic review and meta-analysis. Rheumatology 2010;49:2313–2321. Revisión sistemática de 20 estudios con 2705 pacientes en los que se utilizaba un anti-TNF cuando ya se había utilizado previamente otro (etanercept, infliximab o adalimumab). Estudios incluidos:

Resultados:


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Las respuesta fueron en general más bajas que cuando se administra por primera vez el anti-TNF. Cuatro estudios (18, 20, 34, 37) comparaban los resultados de pacientes que recibían un segundo anti-TNF con los que recibían el tratamiento por primera vez. Los resultados de la comparación fueron, un OR=0.65 (0.56 a 0.76) para el ACR20, un OR=0.60 (0.50 a 0.71) para respuesta EULAR y una diferencia de medias de -0.37 (-0.57 a -0.17) para el DAS-28. Estos estudios muestran mayor eficacia en pacientes que reciben el tratamiento por primera vez que los que lo reciben secuencialmente. Otro estudio comparaba el cambio a un segundo o tercer anti-TNF con el cambio a Rituximab mostrando mayor eficacia el cambio a rituximab: diferencia de medias: -0.63 (-1.14 a -0.12). 5.4. Opiniones de fuentes independientes. Golimumab, inflammatory rheumatism: just another TNF alpha antagonist, no advantage. Prescrire Int. March 2010;30(317):173. En esta comparación nos remarcan que no hay evidencias que sugieran que el golimumab sea mejor tolerado o más efectivo que otros anti-TNFα, en ausencia de estudios que los comparen directamente. Se sugiere que, en la medida de lo posible, se debe seleccionar un fármaco con más experiencia de uso. NICE. Rheumatoid arthritis-drugs for treatment after failure of a TNF inhibitor: final appraisal determination. August 2010. Revisión de la guía NICE sobre el tratamiento de la artritis reumatoide cuando ha fallado un primer anti-TNFα. Los autores recomiendan el uso de rituximab junto a MTX, al ser la opción más coste-efectiva. El uso de un segundo anti-TNFα o de abatacept se reserva solo a pacientes con artritis reumatoide severa, cuando este contraindicado el uso de rituximab. También se remarca la falta de evidencia en ensayos clínicos randomizados y controlados que avalen el uso de un segundo anti-TNFα cuando ha fallado un primero, así esta evidencia se sustenta en estudios observacionales no controlados con un numero limitado de pacientes. En el estudio GO-AFTER, se trata de dilucidar la evidencia de este cambio, pero la comparación se hizo frente a MTX, y no frente a una terapia biológica de segunda línea. 6. EVALUACIÓN DE LA SEGURIDAD 6.1 Descripción de los efectos secundarios más significativos en los EC.

Los datos de seguridad se basan en los ensayos clínicos disponibles para las tres indicaciones AR, APs y EA. Los cinco ensayos pivotales muestran datos de seguridad que van desde las 24 a las 52 semanas de tratamiento. Es necesario mencionar que la semana 16 fue el objetivo primario para la comparación de seguridad porque este momento permitía la comparación entre los grupos de tratamiento que no están sesgados por la extensión del seguimiento y exposición. Datos más allá de la semana 16 suponen un seguimiento más corto para el grupo de placebo comparado con los grupos tratados con golimumab. Se dispone de datos de seguridad de ensayos clínicos de fase IIb y III de 2.578 pacientes tratados con golimumab incluyendo 1.600 con AR, 394 con APs, 353 con


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EA, 231 con asma grave persistente y 751 pacientes tratados con placebo o con comparador activo.

Las reacciones adversas muy frecuentes (≥ 1/10) fueron las relacionadas con procesos infecciosos del tracto respiratorio superior como Nasofaringitis, Faringitis, Laringitis y Rinitis. Las reacciones adversas frecuentes (≥ 1/100 a < 1/10), se muestran a continuación. Clasificación Frecuentes Infecciones. - Infecciones bacterianas

- Infecciones víricas. - Bronquitis. - Sinusitis. - Infecciones fúngicas superficiales.

Trastornos del sistema inmunológico - Reacciones alérgicas: Broncoespamos. Hipersensibilidad. Urticaria. - Autoanticuerpos positivos.

Trastornos psiquiátricos

- Depresión. - Insomnio

Trastornos del sistema nervioso - Mareo. - Parestesias. - Cefalea

Trastornos vasculares - Hipertensión. Trastornos gastrointestinales

- Estreñimiento. - Dispepsia. - Dolor abdominal y gastrointestinal.

Trastornos hepatobiliares

- Alanina aminotransferasa elevada. - Aspartato aminotransferasa elevada.

Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo

- Alopecia. - Dermatitis. - Prurito. - Rash.

Trastornos renales y urinarios - Trastorno vesical Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración.

- Pirexia. - Astenia. - Reacción en la zona de inyección. - Alteración de la cicatrización. - Malestar torácico.

Durante los estudios se produjeron 13 muertes, 12 de ellas con Golimumab. Entre estas muertes hubo casos de infecciones, neoplasias, eventos cardiacos y hepáticos posiblemente relacionados con el tratamiento con Golimumab y 3 accidentes/suicidios no relacionados con el fármaco. El perfil de Eventos Adversos Graves fue similar en la semana 16 y en la 24, aunque algunos procesos infecciosos como Tuberculosis o Neoplasias sólo se observaron después de la semana 16. Infecciones. Las infecciones e infestaciones, incluyendo casos graves, fueron el evento adverso y evento adverso grave documentado más frecuente en todas las indicaciones. Tabla: Frecuencia de Infecciones por 100 sujetos-años de seguimiento en los estudios Fase IIb y III para los tres tipos de infección grave más común: Sepsis, neumonía y Celulitis:

Evento Todas las indicaciones (Estudios Fase 2b, 3) Tasa de Evento (IC) Placebo Golimumab 50 mg Golimumab 100 mg Sepsis* 0.32 ( 0.01, 1.77) 0.36 (0.07, 1.05) 0.99 (0.47, 1.82) Neumonía* 2.86 (1.31, 5.43) 2.16 (1.28, 3.41) 1.48 (0.83, 2.45) Celulitis* 1.59 (0.52, 3.71) 2.16 (1.28, 3.41) 1.98 (1.21, 3.05)

*Incluyen: Sepsis (Sepsis, Urosepsis y shock séptico); Neumonía (Neumonía, bronconeumonía, Neumonía por Legionella, Neumonía por Estreptococo, neumonitis bacteriana y neumonía viral).


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Neoplasias y Enfermedades Malignas. La incertidumbre sobre el uso a largo plazo de los anti-TNFα y el riesgo potencial de desarrollo de neoplasias es una preocupación asociada al uso de estos fármacos. En los ensayos clínicos pivotales de Golimumab se ha observado un aumento en la incidencia de linfomas en los pacientes tratados con Golimumab, mientras que la incidencia de cáncer de piel no-melanoma y otras enfermedades malignas fue mayor en el grupo de placebo. Sin embargo, el corto período de seguimiento (24-52 semanas) es demasiado corto para obtener conclusiones al respecto. Tabla: Frecuencia de enfermedades malignas por 100 sujetos-años durante la fase controlada con placebo en los Estudios Fase IIb y III Todas las indicaciones (Estudios Fase 2b, 3) Tasa de evento (IC) Placebo Golimumab Linfoma 0.0 (0.0, 0.96) 0.21 (0.03, 0.77) Cáncer de piel no melanoma 1.29 (0.35, 3.30) 0.75 (0.30, 1.54) Otras enfermedades malignas 0.64 (0.08, 2.32) 0.43 (0.12, 1.09) Todas enfermedades malignas 1.93 (0.71, 4.21) 1.39 (0.74, 2.37) Evaluación de la Seguridad: Informe EPAR EMEA Pacientes con cualquier Evento Adverso (frecuencia >5%) en la Semana 16 en los Estudios Fase III con AR Resultados de seguridad Variable de seguridad evaluada en el estudio

Placebo 449

(Nº pac) %

Golimumab 50 mg 399

(Nº pac) %

RAR (IC 95%) Diferencia Riesgo Absoluto *

P NNH o NND (IC 95%)*

-Cualquier evento adverso -Infecciones -Alteraciones Gastrointestinales -Nauseas -Reacción en el lugar de administración -Alteraciones musculoesqueléticas y tejido conectivo - Alteraciones Sistema Nervioso - Alteraciones Vasculares

290 (64.6%)

107 (23.8%)

79 (17.6%)

19 (4.2%)

52 (11.6%)

68

(15.1%)

36 (8%)

6 (1.3%)

270 (67.7%)

108 (27,1%)

80 (20.1%)

24 (6%) 44

(11%)

54 (13.5%)

39

(9.8%) 15

(3.8%)

3.1% (-3.3 a 9.5)

3.2% (-2.6 a 2.1)

2.5% (-2.8 a 7.7)

1.8% (-1.2 a 4.8%)

-0.6% (-4.8 a3.7)

-1.6%

(-6.3 a 3.1%)

1.8% (-2.1a 5.6)

2.4% (0.3 a 4.6)

- - - - - - - -

33 (11 a -31)

31 (11 a -39)

41 (13 a -36)

57 (21 a -84)

-181 (28 a -21)

-63

(33 a -16)

57 (18 a -48)

42 (22 a 334)

Sobredosis Se han administrado dosis únicas de hasta 10 mg/kg por vía intravenosa en un ensayo clínico sin que se haya establecido toxicidad limitante de la dosis. En caso de sobredosis, se recomienda la monitorización del paciente para detectar cualquier signo o síntoma de reacciones adversas y se instaurará inmediatamente el tratamiento sintomático adecuado. 6.2 Comparación indirecta de efectos adversos. Singh JA, Wells GA, et al. Adverse effects of biologics: a network meta-analysis and Cochrane overview (Review). The Cochrane Library 2011, Issue 2. En esta reciente revisión se incluyen 163 ensayos clínicos randomizados y controlados que incluyeron 50.010 pacientes y 46 extensiones de estudios con 11.954 pacientes. La duración mediana de los estudios fue de 6 meses y la de las extensiones no ciegas de 13 meses.


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Los fármacos biológicos como grupo se asociaron con una mayor proporción de efectos adversos totales que el comparador; OR=1.19 (1.09 a 1.30), NNH=30 (21 a 60); a una mayor proporción de retiradas por efectos adversos OR=1.32 (1.06 a 1.64), NNH=37 (19 a 190); y a un incremento en el riesgo de reactivación de TBC OR=4.68 (1.18 a 18.6), NNH=681 (143 a 14706). La proporción de efectos adversos serios, infecciones graves, linfomas e ICC no fue significativamente diferente entre los fármacos biológicos en conjunto y el control. Certolizumab pegol se asoció con un riesgo significativamente mayor de infecciones graves comparado con el control OR=3.51 (1.59 a 7.79), NNH=17 (7 a 68). Infliximab se asoció con un riesgo significativamente mayor de retirada por efectos adversos OR=2.04 (1.43 a 2.91), NNH=12 (8 a 28) que el control. La comparación indirecta reveló que:

• Abatacept y anakinra se asocian a un riesgo menor de efectos adversos graves comparado con el resto de biológicos.

• Certolizumab se asoció con un mayor riesgo de infecciones graves comparado con etanercept, adalimumab, abatacept, anakinra, golimumab, infliximab y rituximab.

• Abatacept se asoció con menos infecciones graves que infliximab y tocilizumab.

• Abatacept, adalimumab, etanercept y golimumab se asociaron con menores proporciones de pacientes que tuvieron que suspender el tratamiento por efectos adversos.

Comparación indirecta para efectos adversos graves:

Fármaco 1 Fármaco 2 OR (IC 95%) p Golimumab Placebo 1.06 (0.67 a 1.66) ns Golimumab Infliximab 0.82 (0.50 a 1.34) ns Golimumab Rituximab 0.96 (0.57 a 1.61) ns Golimumab Tocilizumab 0.85 (0.44 a 1.62) ns Abatacept Golimumab 0.62 (0.33 a 1.13) ns Adalimumab Golimumab 0.93 (0.55 a 1.58) ns Anakinra Golimumab 0.52 (0.24 a 1.15) ns Certolizumab pegol Golimumab 1.37 (0.74 a 2.55) ns Etanercept Golimumab 1.16 (0.70 a 1.93) ns


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6.3 Precauciones de empleo en casos especiales. Infecciones Los pacientes que estén utilizando antagonistas del TNF son más sensibles a padecer infecciones graves. Debe vigilarse cuidadosamente a los pacientes en relación a la aparición de infecciones incluida la tuberculosis. Dado que la eliminación de Golimumab puede llevar hasta 5 meses, se deberá continuar el control a lo largo de este periodo. Si un paciente desarrolla una infección grave o sepsis no se debe continuar el tratamiento con Golimumab. No se debe administrar Golimumab a pacientes con una infección activa, clínicamente importante. Se debe tener precaución al considerar la utilización de Golimumab en pacientes con infección crónica o historia de infección recurrente. Según sea necesario, se deberá recomendar a los pacientes que eviten la exposición a factores de riesgo potenciales para la infección. Tuberculosis Se han notificado casos de tuberculosis en pacientes que recibieron Golimumab, la mayoría de ellos extrapulmonar, y se presentó como enfermedad local o diseminada. Antes de iniciar el tratamiento con Golimumab, se debe evaluar en todos los pacientes la existencia de infección tuberculosa activa y latente. Se deberán realizar en todos los pacientes pruebas de detección adecuadas conforme a las recomendaciones locales. Si se diagnostica una tuberculosis activa, no debe iniciarse el tratamiento con Golimumab. Reactivación del virus de la hepatitis B Se ha producido reactivación de la hepatitis B en pacientes que recibieron un antagonista TNF incluyendo golimumab, y que son portadores crónicos de este virus. Algunos casos tuvieron desenlace mortal. Los portadores del VHB que precisen tratamiento con golimumab deben ser cuidadosamente monitorizados para detectar cualquier signo y/o síntoma de infección activa por VHB durante el tratamiento, y durante los meses siguientes a la finalización del tratamiento. En pacientes que desarrollen una reactivación del VHB, se debe interrumpir el tratamiento con golimumab y se iniciará un tratamiento antiviral eficaz junto con un tratamiento de soporte adecuado. Insuficiencia cardiaca congestiva (ICC) Golimumab debe utilizarse con precaución en pacientes con insuficiencia cardiaca leve (clase I/II según la clasificación NYHA). Los pacientes deberán ser cuidadosamente controlados y no se deberá continuar el tratamiento con golimumab en pacientes que desarrollen síntomas nuevos o en los que se observe un empeoramiento de la insuficiencia cardiaca. Trastornos neurológicos El uso de antagonistas del TNF, ha sido asociado en raros casos con la nueva aparición o exacerbación de los síntomas clínicos y/o evidencia radiográfica de enfermedades desmielinizantes del SNC, incluida la esclerosis múltiple. En pacientes con enfermedades desmielinizantes preexistentes o de reciente aparición, se deberán


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considerar cuidadosamente los beneficios y riesgos del tratamiento con anti-TNF antes del inicio del tratamiento con Golimumab Cirugía El paciente que requiera cirugía durante el tratamiento con Golimumab deberá ser cuidadosamente controlado en relación con la aparición de infecciones. Procesos autoinmunes La deficiencia relativa de TNF que provoca el tratamiento anti-TNF puede desencadenar un proceso autoinmune. Si un paciente desarrolla síntomas indicativos de un síndrome tipo lupus después del tratamiento con Golimumab y es positivo para anticuerpos anti-DNA de doble cadena, se debe interrumpir el tratamiento. Reacciones hematológicas Se han notificado durante la fase postcomercialización casos de pancitopenia, leucopenia, neutropenia, anemia aplásica y trombocitopenia en pacientes tratados con antagonistas del TNF. Se debe considerar interrumpir el tratamiento en pacientes en los cuales se confirmen alteraciones hematológicas significativas. Sensibilidad al látex. La tapa de la aguja de la jeringa en la jeringa precargada se fabrica a partir de goma seca natural que contiene látex, y puede producir reacciones alérgicas en personas con sensibilidad al látex. Poblaciones especiales. Pacientes de edad avanzada (≥ 65 años). En los ensayos de fase III, no se observaron diferencias globales en Reacciones Adversas (RAs), Reacciones Adversas Graves (RAGs) e infecciones graves en pacientes de edad igual o superior a 65 años que recibieron Golimumab en comparación con pacientes más jóvenes. No obstante, se deben tomar precauciones cuando se trate pacientes de edad avanzada y prestar especial atención en relación con la aparición de infecciones. Insuficiencia renal y hepática. No se han llevado a cabo ensayos específicos en pacientes con insuficiencia renal o hepática. Debe utilizarse con precaución en pacientes con insuficiencia hepática. Embarazo No se recomienda el uso en mujeres embarazadas; solamente se debe administrar a una mujer embarazada si fuese estrictamente necesario. Las mujeres en edad fértil deben utilizar métodos anticonceptivos adecuados para prevenir el continuar su uso durante al menos 6 meses después del último tratamiento. Lactancia Se desconoce si golimumab es excretado en la leche materna o si se absorbe sistémicamente después de la ingestión. Como las inmunoglobulinas humanas se excretan en la leche, las mujeres no deben dar el pecho durante al menos 6 meses después del tratamiento.


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6.4 Interacción con otros medicamentos. No se han realizado estudios de interacciones. Uso concomitante con anakinra y abatacept No se recomienda la administración conjunta de Golimumab y anakinra o abatacept Vacunas de virus vivos Las vacunas de virus vivos no se deben administrar simultáneamente con Simponi. Metotrexato Aunque el uso concomitante de MTX provoca un aumento de las concentraciones en estado estacionario de golimumab en pacientes con AR, APs o EA, los datos no sugieren que sea necesario realizar un ajuste de dosis ni de golimumab ni de MTX. 7. AREA ECONÓMICA 7.1 Coste tratamiento/día y coste del tratamiento completo. Coste incremental.

El coste de la terapia concomitante con MTX, no se ha incluido.

Comparación de costes del tratamiento evaluado frente a otra/s alternativa/s

Paciente de 70Kg

Infliximab. Vial 100mg.

Adalimumab Pluma prec.

40mg.

Etanercept. Jeringa prec.

50mg.

Rituximab. Vial 500mg.

Abatacept. Vial 250mg.

Tocilizumab. Vial 80mg y

200mg.

Golimumab. Pluma prec.

50mg.

Precio unitario* 514,35 €

(5,14 €/mg)

494,61 €

227,81 €

1199,61 €

322,10 €

80mg:

134,3 € 200mg:

335,74 €

1117€

Posología.

3mg/Kg semanas 0, 2, 6 y c/8 semanas

(210mg)

5mg/Kg/8 sem.

(350mg)

40mg/14 dias

50mg/sem.

Ciclo.

2 dosis de 1G

750mg/4sem.

560mg/4sem.

50mg/4sem.

Coste anual.

Años

1º. 8.635 € 2º. 7.556 €

Años

1º. 14.392 € 2º. 12.593 €

12.860 €

11.846 €

Un Ciclo. 4.798 €

12.562 €

12.221 €

14.521 €

Coste incremental respecto a la terapia de referencia

Terapia de

Referencia en Artritis

Reumatoide.

Terapia de

Referencia en Espondilitis

Anquilosante y Artritis

Psoriasica.

AR:

1º. +4.225 € 2º. +5.304 €

EA y AP: 1º. -1.532 € 2º. +267 €

AR:

1º. +3.211 € 2º. +4.290 €

EA y AP: 1º. -2.546 € 2º. -747 €

AR:

1º. -3.837 € 2º. -2.758 €

AR:

1º. +3.927 € 2º. +5.006 €

AR:

1º. +3.586 € 2º. +4.665 €

AR:

1º. +5.886 € 2º. +6.965 €

EA y AP: 1º. +129 €

2º. +1.928 €

* PVL + IVA - Descuentos Los costes de infliximab en pacientes con otros pesos serían los siguientes:

• 80 kg: 9.869 € primer año, 8.635 € a partir del segundo. • 90 kg: 11.102 € primer año, 9.784 € a partir del segundo. • 100 kg: 12.336 € primer año, 10.794 € a partir del segundo.

Debido a que no existen EC comparativos directos entre infliximab, etanercept, adalimumab y golimumab, se calcula el coste de eficacia Incremental de cada uno de ellos por separado frente a placebo, tomando como referencia los resultados de los ensayos Weinblatt 1999 (Etanercept + MTX vs placebo), DE019 (Adalimumab + MTX vs placebo), Maini 1999 (Infliximab + MTX vs placebo) y Keystone 2009 (Golimumab + MTX vs placebo).


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Farmaco

(Referencia)

Variable

evaluada. Semana 24.

Grupo

control.

NNT

IC (95%)

Coste

Incremental en un año

CEI

(IC 95%)*

Etanercept+MTX (Weinblatt 1999)

ACR20

Placebo+MTX

3

(2 a 4)

11.846 €

35.538 €

(23.692 – 47.384)

Adalimumab+MTX (DE019)

ACR20

Placebo+MTX

3

(2 a 5)

12.860 €

38.580 €

(25.720 – 64.300)

Infliximab+MTX (Maini 1999)

ACR20

Placebo+MTX

4

(4 a 7)

8.635 €

34.540 €

(34.540 – 60.445)

Golimumab+MTX (keystone 2009)

ACR20

Placebo+MTX

4

(3 a 6)

14.521 €

58.084 €

(43.563 – 87.126)

Farmaco

(Referencia)

Variable


Grupo

control.

NNT

IC (95%)

Coste


CEI

(IC 95%)*


ACR50

Placebo+MTX

3

(2 a 5)

11.846 €

35.538 €

(23.692 – 59.230)


ACR50

Placebo+MTX

4

(3 a 5)

12.860 €

51.440 €

(38.580 – 64.300)


ACR50

Placebo+MTX

5

(4 a 9)

8.635 €

43.175 €

(34.540 – 77.715)

Golimumab+MTX (keystone 2009)

ACR50

Placebo+MTX

5

(3 a 9)

14.521 €

72.605 €

(43.563 – 130.689)

Farmaco

(Referencia)

Variable


Grupo

control.

NNT

IC (95%)

Coste


CEI

(IC 95%)*


ACR70

Placebo+MTX

7

(5 a 17)

11.846 €

82.922 €

(59.230 – 201.382)


ACR70

Placebo+MTX

6

(5 a 9)

12.860 €

77.160 €

(64.300 – 115.740)


ACR70

Placebo+MTX

12

(7 a 41)

8.635 €

103.620 €

(60.445 – 354.035)

Golimumab+MTX (Keystone 2009)

ACR70

Placebo+MTX

7

(5 a 18)

14.521 €

101.647 €

(72.605 – 261.378)


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Se puede apreciar claramente que golimumab es menos costo/efectivo que el resto de anti-TNFα en las variables principales seleccionadas en los ensayos pivotales (ACR20, ACR50), a las 24 semanas. Tan solo en ACR70 se iguala el coste de eficacia incremental con el del infliximab. 8.- AREA DE CONCLUSIONES 8.1 Resumen de los aspectos más significativos.

• Pacientes que no han recibido tratamiento previo con MTX: - Golimumab asociado a MTX ha demostrado ser más eficaz que placebo+MTX en pacientes con AR moderada-grave. Adalimumab, etanercept e infliximab han demostrado resultados similares. - Golimumab en monoterapia muestra una igual eficacia que MTX. Adalimumab en estos pacientes muestra una eficacia ligeramente superior a MTX y etanercept no muestra superioridad.

• Pacientes con respuesta inadecuada a MTX: - Golimumab asociado a MTX ha demostrado ser más eficaz que placebo+MTX Abatacept, adalimumab, certolizumab, etanercept, infliximab, rituximab y tocilizumab han demostrado resultados similares.

- Golimumab en monoterapia, muestra una igual eficacia que MTX. Rituximab en monoterapia ha demostrado ser más eficaz que MTX en estos pacientes.

- Golimumab asociado a FAME ha demostrado ser más eficaz que placebo+FAME. Abatacept, rituximab y tocilizumab también han demostrado más eficacia en estos pacientes.

• No hay estudios randomizados controlados que avalen el cambio entre

infliximab, etanercept y adalimumab. Dos revisiones muestran el beneficio de un primer cambio, pero no de un segundo. Es decir no hay beneficio con el uso de un tercer anti-TNFα

• No se ha demostrado la superioridad de la dosis de 100 mg de golimumab

frente a la de 50 mg.

• La experiencia de uso de golimumab es muy inferior a la de otros anti-TNFα y sin embargo el coste de tratamiento es superior al de otras alternativas terapéuticas.

• La administración de golimumab es bien tolerada en la mayoría de los

pacientes. Las reacciones adversas notificadas con mayor frecuencia fueron similares a las notificadas con otros anti-TNFα y las más comunes fueron las infecciones del tracto respiratorio, anemia, cefalea, mareo o hipertensión.

• La vida media del golimumab nos permite su administración subcutánea en

periodos de 4 semanas, lo que facilita el cumplimiento en estos pacientes. Adalimumab es subcutáneo y también facilita la adherencia el tener una posología una vez cada 15 dias.

• No se han realizado estudios de golimumab en AR en menores de 18 años.

Etanercept tiene estudios en > 4 años, abatacept en > 6 años, adalimumab en


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> 13 años. Infliximab tiene estudios en > 6 años, pero solo en enfermedad de Crohn, no en AR.

• Se están realizando ensayos con nuevos fármacos, con distintos

mecanismos de acción que también podrían ser una alternativa a los tratamientos actuales, como: • Epratuzumab (Ac monoclonal anti-CD22) un inhibidor de la IL-1β. • Belimumab (anticuerpo monoclonal humano que inhibe la actividad

biológica del estimulador del B-linfocito).

• También están iniciando varios ensayos clínicos en fase III de comparación entre biosimilares y anti-TNFα, uno de ellos se ha aprobado recientemente en nuestro centro: Estudio de fase 3, aleatorizado, doble ciego y con grupos paralelos para demostrar la equivalencia en eficacia y seguridad de CT-P13 comparado con Remicade® cuando se administra con Metotrexato a pacientes con artritis reumatoide activa.

• Hay otra petición del servicio de Reumatología para las mismas indicaciones

con otro anticuerpo monoclonal más: Certolizumab, pendiente de evaluación

8.2 Lugar en terapéutica.

Actualmente en nuestro hospital existe el siguiente protocolo de tratamiento de la AR:

- Pacientes con AR de ≤ 80kg. o Primera línea: Infliximab 3mg/kg 0, 2, 6 y cada 8 semanas + MTX. o Segunda línea Etanercept 25 mg 2 x semana ± MTX o Adalimumab

40mg/2semanas + MTX. - Pacientes con AR de > 80 kg.

o Primera línea Etanercept 25 mg sc 2 x semana ± MTX o Adalimumab 40mg/2 semanas + MTX.

o Segunda línea se administra Infliximab 3 mg/kg 0, 2, 6 y 8 semanas + MTX.

Tercera línea: - Rituximab en combinación con MTX en caso de fracaso con dos anti-TNF.

Cuarta línea: - Pacientes con AR de < 60 kg: abatacept 500mg en semana 0, 2 y 4, y a partir

de entonces, cada 4 semanas. - Pacientes con AR entre 60 y 79 kg: tocilizumab 8 mg/kg cada cuatro

semanas. - Pacientes con AR de ≥ 80 kg: abatacept 750 mg en semanas 0, 2 y 4, y a

partir de entonces, cada 4 semanas. Actualmente se preparan desde la unidad de mezclas intravenosas del Servicio de Farmacia las dosis correspondientes de infliximab, abatacept, tocilizumab y rituximab y se administran en el hospital de día.


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PACIENTES CON INFLIXIMAB DEL 01/01/2010 AL 30/11/2010 DIAGNOSTICO ARTRITIS REUMATOIDE 67PSORIASIS 7ESPONDILITIS ANQUILOSANTE 38ARTRITIS PSORIASICA 20ENFERMEDAD DE BEHCET 10ENFERMEDAD DE CROHN 34COLITIS ULCEROSA 16

TOTAL 192 PACIENTES CON ABATACEPT DEL 01/01/2010 AL 30/11/2010 DIAGNOSTICO ARTRITIS REUMATOIDE 9ARTRITIS PSORIASICA 4ARTRITIS IDIOPATICA JUVENIL 1

TOTAL 14 PACIENTES CON TOCILIZUMAB DEL 01/01/2010 AL 30/11/2010 DIAGNOSTICO ARTRITIS REUMATOIDE 13

TOTAL 13 PACIENTES CON RITUXIMAB DEL 01/01/2010 AL 30/11/2010 DIAGNOSTICO ARTRITIS REUMATOIDE 26DERMATOMIOSITIS 1 NEUROLOGIA 5 LUPUS 3 NEFRO 1 PURPURA AUTOINMUNE 2

TOTAL 38 Adalimumab, etanercept y anakinra se dispensan a través de la unidad de pacientes externos del Servicio de Farmacia. PACIENTES CON ADALIMUMAB DEL 01/01/2010 AL 30/11/2010 DIAGNOSTICO ARTRITIS REUMATOIDE 82PSORIASIS 18ESPONDILITIS ANQUILOSANTE 18ARTRITIS PSORIASICA 37ARTRITIS REUMATOIDE JUVENIL 8ENFERMEDAD DE CROHN 25

TOTAL 188 PACIENTES CON ETANERCEPT DEL 01/01/2010 AL 30/11/2010 DIAGNOSTICO ARTRITIS REUMATOIDE 48PSORIASIS 11ESPONDILITIS ANQUILOSANTE 11ARTRITIS PSORIASICA 33ARTRITIS REUMATOIDE JUVENIL 30

TOTAL 133


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PACIENTES CON ANAKINRA DEL 01/01/2010 AL 30/11/2010 DIAGNOSTICO ARTRITIS REUMATOIDE 4

TOTAL 4 En total, 44 pacientes han sido tratados con dos anti-TNF y 13 con tres. 8.3 Propuesta de inclusión.

Se propone incluir Golimumab como C-2 para AR severa-moderada: SE INCLUYE COMO EQUIVALENTE TERAPÉUTICO de otros anti-TNFα ya incluidos en GFT. El medicamento es de eficacia y seguridad comparable a las alternativas existentes para las indicaciones propuestas y por tanto, el fármaco que existirá en el hospital será el que resulte de la evaluación de minimización de costes. Con esta inclusión se considera necesaria la actualización del protocolo vigente en el hospital en aras de conseguir el mejor coste/efectividad de estos tratamientos. 9.- BIBLIOGRAFÍA.

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