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CATEDRA DE FARMACOLOGIA FACULTAD DE VETERINARIA UNIVERSIDAD COMPLUTENSE DE MADRID INFLUENCIA DE LA GOTERA RETICULAR EN LA BIODISPONIBILIDAD DE LOS MECLOFENAMATOS POR VIA ORAL EN OVIDOS ADULTOS Teresa Encinas Cerezo Madrid, 1993.

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CATEDRA DE FARMACOLOGIA

FACULTAD DE VETERINARIA

UNIVERSIDAD COMPLUTENSEDE MADRID

INFLUENCIA DE LA GOTERARETICULAR EN LA

BIODISPONIBILIDAD DE LOS MECLOFENAMATOS

POR VIA ORAL EN OVIDOS ADULTOS

Teresa Encinas Cerezo

Madrid, 1993.

TRABAJO QUE PRESENTA LA LICENCIADA DhaTERESAENCINASCEREZOPARA ASPIRARAL GRADODE DOCTOR

Fdo.: TeresaEncinasCerezo

Madrid, Octubre1993.

D. MANUEL IGNACIO SAN ANDRES LARREA, Profesor

Titular de Universidadde Farmacologíay TerapeútieaVeterinariasy

Dha. CASILDA RODRíGUEZFERNANDEZ. ProfesoraTitular de

EscuelasUniversitariasde Farmacologíay TerapeúticaVeterinarias,

ambosde la Facultadde Veterinariade la UniversidadComplutense

de Madrid.

CERTIFICAN:

Que la memoria presentadapor la Licenciada en

Veterinaria Dha. Teresa Encinas Cerezo con el título

“Influencia de Jagoterareticularen labiodisponibilidadde los

meclofenamatospor via oral en ovidos adultos” ha sido

realizada bajo nuestradirección en los laboratoriosde la

Cátedrade Farmacología.

Madrid, Octubrede 1993.

7+

Fdo.: C. RodríguezFernández Fdo: Mi. San Andrés Larrea

Quiero dar Las graciasa mis Directoresde Tesis, Casilday Manolo, porsu

labor de dirección. Ambos han compartidoconmigo las alegríasy decepcionesdel

trabajo. Su direcciónha sido una guíapermanenteque me ha permitidodesarrollar

estetrabajocon libertade independencia.

A D. Emilio Ballesterosque ha confiadoen nosotrosy nos ha ofrecidoen

todo momentosu apoyo y los medios de la Cátedrade Farmacologíaque hemos

necesitado.

A la firma PARKE DAVIS por cedernoslos fármacos utilizados en este

trabajo. Especialmentea D. JosepM~ Sol y D. Raul msaque sehan esmeradoen

atendernoscuantasveceshemosrequeridosu ayuda.

Al Departamentode ProducciónAnimal de nuestraFacultad,especialmente

a D. JaimeTos y a D. Miguel Ibañezque nos han cedidolos animalesutilizadosen

la experimentación.

A Dha. Margarita Arboix que nos ofreció el soporte informáticonecesario

para el procesadode los datos. A Carmen,que hizo realidadestaayuda.

A Todos los componentesde la Cátedrade Farmacología,por su ayuday su

estímulo,cadauno a sumanera.Especialmentea Emma,quea compartidoconmigo

muchashorasde laboratorio, deayuday de amistad.A Mariano, queha invertido

su pacienciaen ayudarmea prepararla presentacióndel trabajo. A Mara, Juan

Carlos, ManIó, JoséMaria, D. Rafael, Cristina, Fernando,Javier, Rafa y M~

Angeles que me han enseñadoa disfrutar trabajando.

A mis compañerosy alumnosde la Facultad y de la Coral Veterinaria

Complutense,que se hanpreocupadoporel progresodeestetrabajo.Especialmente

a JuanCarlos, Isabel, Iñaki y Pilar.

A Eduardo,Eulogio, Jose,Juanitoy Pablo,que me hanayudadosiemprecon

agradoen el manejode los animales.

A. mi familia y amigos, que nuncase han quejadodel tiempo que les ha

restadoestetrabajo. Graciastambiéna Pepey a Carmen

A mi familia

A mis amigos

1.- JUSTIFICACION 1

II.- REVISION BIBLIOGRAFICA

11.1.- GOTERARETICULAR11.1.1.-Estructurade la goteraesofágica

[1.1.1.1.- Anatomía11.1.1.2.-Histología11.1.1.3.-Organogénesise Histogénesis11.1.1.4.-Fisiología11.1.1.5.- Patología

11.1.2.- Función de la gotera en la Nutricion11.1.3.- Función de la gotera en la Farmacocinética

11.1.3.1.- Repercusión de la fisiología en lafarmacocinética

5.5.5.91114273136

3611.1.3.2.-Modelos farmacocinéticosde absorciónespeciales

para rumiantes 43II. 1.3.3.- Problemáticade la quimioterapiavía oral . . . 48

11.1.3.3.1.-Antibióticos 5111. 1.3.3.2.-Sulfamidas 5511.1.3.3.3.-Antiparasitarios 5911.1.3.4.-Problemáticade la terapia

antinflamatoria 6511.1.3.5.-Aplicacionesterapeúticas 6811.1.3.6.-Toxicocinética 73

11.1.4.-Control del estadofisiológico de la gotera 7411.1.4.1.-Métodospara detectarel estadode aperturao

cierre de la gotera 7411. 1.4.2.- Métodosparaprovocarel cierre de la gotera

en adultos 81

11.2.-MECLOFENAMATOS 871.2.1.-Actividad farmacológica 9111.2.2.-Mecanismode acción 9411.2.3.-Farmacocinética 10011.2.4.-Toxicidad y efectosadversos 10511.2.5.-Aplicacionesterapéuticasen Veterinaria 10811.2.6.-Aplicacionesexperimentalesen Veterinaria 112

4

III.- MATERIAL Y METODOS 115111.1.- MATERIAL 116

111.1.1.-Material biológico 116111.1.2.-Fármacos . 116111.1.3.-Reactivos 118111.1.4.-Material fungible 118¡11.1.5.-Instrumentacion . 119

111.2.-METODOS 120111.2.1.-Adaptacióny preparaciónde los animales 120ILL2.2.- Metodologíaanalítica 122111.2.3.-Comprobacióndel cierre de la goterareticular . . . . 125111.2.4.-Administraciónendovenosade meclofenamatosódico 127111.2.5.-Administraciónvía oral 130111.2.6.-Tratamientocinético 134111.2.7.-Tratamientoestadístico 135

IV< RESULTADOS 136IV. 1.- Método analíticodel meclofenamatosódico 137IV.2.- Comprobacióndel cierre de la goterareticular 145IV.3.- Administración intravenosa 149IV.4.- Administraciónoral 155

IV.4. 1.- Administraciónoral de meclofenamatosódicoypretratamientocon sueroendovenoso 155

IV.4.2.- Administraciónoral de meclofenamatosádicoypretratamientocon Lys-vasopresinaendovenosa . . . . 163

IV.4.3.- Administraciónoral de ácido meclofenámicoypretratamientoconsueroendovenoso 170

V.- DISCUSION 178V.1.- Del Método 179

V.1.1.- Método anaiítico 179V. 1.2.- Comprobación del cierre de la gotera reticular . . . . 182V.1.3.- Administraciónde meclofenamatospor distintas vías . 185V. 1.4.- Tratamientofarmacocinéticoy estadístico 188

V.2.- De los resultados 191V.2i1.- Administraciónendovenosa 193V.2.3.- Administraciónoral 195V.2.3.- Biodisponibilidad 206

VI.- CONCLUSIONES 209

VII.- RESUMEN 212

VIII.- BIBLIOGRAFíA 217

ABREVIATURAS

a Constantede la fasede distribucion.a. Arteria.A Coeficientede la fasede distribución.ABC Area bajocurvaen cromatogramas.ac. Acido.AINE Antiinflamatoriosno esteroideos.AUC Area bajo curva en gráficas de concentraciónplasmáticafrente al

tiempo.¡3 Constantede la fasede eliminacion.B Coeficientede la fasede eliminación.Cl Aclaramiento.Cmax Maximo de concentraciónplasmática.C.V. Coeficiente de variación.E. 5. Estadísticamentesignificativo.E.S.M. Error standard medio.e.v. Endovenoso.F Biodisponibilidad.Ka Constantede la fasede absorción.n. Nervio.NEFA Acidos grasosno esterificados.O Coeficientede la fasede absorción.p.o. Per os.PV. Peso en vivo.

Semividade la fse dedistribución.t1143 Semividade la fasede eliminación.t119 Semividade la vasede absorción.tmax Tiempo al que apareceun máximode concentraciónplasmática.TMR Tiempo medio de residencia.UN. Ultravioleta.V.inter Variación interdía.V.intra Variación intradía.V. C. Vértex-caudal.Vd Volumen de distribución.VIO Vía oral

1.- JUSTIFICACION

JLTSTTFICACTCN

1.- JUSTIFICACION

El estómagode los rumiantes,concuatrocavidadessumamenteespecializadas

y una fisiología complicada, es una muestra de la adaptaciónde los animales al

medio en queviven. La digestióny el aprovechamientode la celulosadel alimento

no seria posibleen los rumiantessin la existenciade su estómagopluricavitario.

Sin embargo,estehecho,queresultaimprescindibleparala vida del animal,

puede plantear muchos problemas cuando el hombre intenta intervenir para

conservarla. Precisamenteel gran volumen del estómago de los rumiantes,

especialmenteel retículorrumen, es el principal obstáculo que encuentra el

veterinario en la terapéuticade estas especies,cualquiera que sea la vía de

administración,máximo cuandose trata de vía oral.

Las funciones que se realizan en esta porción del aparato digestivo,

necesarias para la nutrición del animal (actividad microbiana, dilución y

estratificaciónen rumen, cierre de gotera reticular, limitación de la absorciónen

turnen,tamponizaciónde la saliva,medioanaeróbicoy reductor,turnia, eructo,...)pueden ser positivas o negativassobre la actuación de los fármacos pero, en

cualquierade los casos, suponenun gran número de factores que es necesario

controlar. Hoy en día no es muy amplio el conocimientoque tenemossobre estos

temas.

Dentro de las repercusionesque la actividad gástricapuede tener en la

farmacocinéticade fármacosen rumiantesparanosotrostiene gran importanciala

actividadde la goteraesofágicao gotera reticular.

La goterareticular es una estructuraanatómicaen forma de surco que se

2

JLJSTIFIGAGION

encuentraen el conjunto de los estómagos “aglandulares” de los rumiantes.

Comunicael esófagocon el omasoy tiene capacidádpara convertirseen un tubo

cerrado.Cuandoéstosucede,la ingestapuededirigirse directamenteal omasoy de

éstea abomaso,eludiendoel reticulorrumen.

La importanciade la actividad de esta estructurase encuentraen que los

alimentoso fármacosque pasana su través seven privadosde los fenómenosque

tienenlugar en la cavidadretículorruminal,que es la zona másactiva del conjunto

proventricular.

Nosotrospretendemosaportardatossobre la influenciadelcierrede la gotera

reticular en la biodisponibilidadde fármacosadministradospor vía oral. Existen

algunostrabajosal respecto,conun enfoqueevidentementepráctico,ya queanalizan

los efectosdel cierre de la goteraen funciónde la evolucióndel procesopatológico

tratado(MIKHAIL, 1987).

Nos hemoscentradoen el estudiosobre meclofenamatosen ovejasdebidoa

la existenciaprevia de datos (MARRINER y BOGAN, 1979) que hacensospechar

una intervenciónde la contracciónde la goteraen la absorciónde estoscompuestos.

Este hechosepuedecomplicarpor la implicaciónde los propios meclofenamatosen

el cierre de la estructura.

3

II.- REVISION BIBLIOGRAFICA

REVISTON EIELIOCRAFICA

II.- REVISION BIBLIOGRAFICA

.

11.1.- GOTERA RETICULAR.

11.1.1.-Estructura de la 2otera esofá2ica

.

11.1.1.1.-Anatomía

.

La goteraesofágicao reticular es unaestructuraanatómicaquese halla en

el estómagopluricavitario de los rumiantes,en un conjunto denominadocanal

gástrico. Este se encuentracompuestopor dos partes fundamentales:la gotera

esofágica (su/cus retículO y el surco omasal (su/cusamaso. Ambas partes se

encuentran dispuestasen sentido longitudinal respecto al eje principal de los

proventriculosdigestivosy de forma consecutiva(RABEL, 1982; RUCKEBUSCH,

1977).Algunosautorescontemplanunaterceraestructura,el surcoabomasal(su/cus

abomasí),que constituyela continuaciónde la goteraomasal (Nómina Anatómica

Veterinaria, 1983).

El surcoesofágicoseencuentralocalizadoen la paredderechadel retículo,

desdeel cardiashastael orificio retículo-omasal,y sus dimensionesoscilan entre

18-20 cm (RABEL, 1982), 15-20 cm y 15-18 cm (KRAHMER, 1982) en los

bóvidos y alrededorde 10 cm en óvidos y cápridos. El surco omasalpresentauna

longitudde 6-7 cm (KRAHMER, 1982) a 10-12cm (RABEL, 1982)en el ganado

vacunoy sesitúaen el puentedel omaso,acontinuacióndel orificio retículo-omasal.

Ambos se reflejan en la caraexternade las paredesde los proventrículosmediante

hacesde fibras musculareslongitudinalesque marcansu curso (FIGURA 11.1).

La goteraesofágicase encuentraperfectamentedelimitaday constade tres

E

¡ 4

FIGUPA 11.1.- Disposición de la gotera reticular en

la cavidad abdominal de los bóvidos (ASHDOWNy DONE,

j

1984)

REVISION RIBLIOGRAFICA

partes diferenciadas, mientras el surco omasal constituye una sola entidad

diferenciadaen la paredde¡ librillo, formadapor dos pliegues,conpapilaslargas y

gruesas,que delimitan una zona de mucosacarentede las hojas típicas de este

reservorio.Así, en el surco reticular sedistinguen:el suelo (fundus sulcO retículO)

y los dos labioso pliegues,derecho(labiumdestrum)e izquierdo (labiumsinistrum),

dispuestosa amboslados de aquél desdeel cardias(HABEL, 1982; KRAHMER,

1982; NóminaAnatómica Veterinaria, 1983). Excepcionalmente,algunasespecies

rumiantes,como son las llamasy los camellos,sólo poseenun !abio (BERGMAN

y DIJKES, 1926).

La zona reticular se encuentradispuestaen forma de espiral de j~QJ,

proyectandosu luz (desdeesófagohastaomaso):caudalmente,hacia la izquierda.

cranealmentey terminaen un rodetemuscularcruzado(esfínterretículo-omasal).El

canalomasalse disponede forma inclinada,haciaatrásy haciaabajo,durantetodo

su trayecto(1-IABEL, 1982). La irrigación de la zonacorre a cargo de las arterias

Gastroepiploicaizquierda, Reticularaccesoriay ramasreticularesde la a. Gástrica

izquierday de la a. Reticular, procedentede la a. Ruminal izquierda(COSI-IAL,

1982). De ella partenlas arteriasdorsaly ventral de la goterareticuLar, que irrigan

independientementelos dos labios (PASTEA y col., 1975-1976).

La inervaciónde todo el canal gástricoesbastantecomplejay su estudiono

está totalmente finalizado aunque se conoce perfectamente la existencia y

localizaciónde gran partede los sistemasintrínsecoy extrínsecoque la componen.

El sistema intrínseco se fundamentaen la existenciadel plexo subseroso,

formadopor los plexosde Auerbachy el de Meissnero submucoso.El primero se

localiza en la capaexternade la musculaturalisa, a vecesen la submucosa,y está

formado por fibras dispuestasen abanico: controla la motilidad de las fibras

.7

REVISION BIBLIOGRAFIGA

musculareslisas.

El plexo submucosoes el responsablede la sensibilidadde la zona. Se

localiza en la capa submucosa,preferentementedel labio izquierdo del surco

esofágico.Está compuestopor dos estructuras:red amielínicasubpapilary células

ganglionaresaisladas.

La existenciade capasmuscularesestriadasconíleva la apariciónde placas

motoras, expandidasy a veces lobulares,en las zonas dondeexiste este tipo de

tejido. Seconsideraque estasplacasformanpartedelsistemamotriz dependientedel

plexo mioentéricoque controlatoda la estructuraanatómica(PELAGALLI y col.,

1974; PELAGALLI y col., 1975).

El sistemaextrínsecocorrea cargode los troncos vagales,ventral y dorsal.

El ventral proporcionaramasque se extiendenpor todo el retículo y algunasen

particularseconcentranen el labio izquierdodel surcoesofágico.El labio derecho,

sin embargo,se encuentrainervadoprincipalmentepor unaspequeñasramasque

partendel tronco dorsal del n. Vago a la altura del cuello del omaso(HABEL,

1982). Existen también algunas fibras parasimpáticasperiarterialesque también

parten independientementepara cadalabio. Las fibras simpáticassólo seextienden

de forma paralela a las arterias (HARDING y LEEK, 1971; PASTEA y col.,

1975-1976).

El sistemade inervacióndescritoes, en base,similar paratodaslas especies

de rumiantes,si bien puedepresentarligeras modificacionesen cuantoa las formas

de las terminacioneso fibras nerviosas.

8

REVISTON BIBLIOGRAFTGA

11.1.1.2.-Histología

.

La estructurahistológicade la goteraesofágicacomprendecuatrocapasque

colocadashacia la luz son serosa,muscular,submucosay mucosa.

La serosaesde tejido conjuntivo,principalmentefibrascolágenasy elásticas,

y seencuentrarecubiertapor el mesotelio,tambiénde tejido conectivo.

La capamusculares muy compleja,de origenmixto (liso y estriado)y difiere

entrelas distintaszonasde la estructura.En los labiosel músculoes liso y susfibras

se disponenen sentido longitudinal, paralelasal eje principal de la estructura.

Algunas de estas fibras se insertan lateralmenteen la capa interna de la túnica

muscularde la pareddel retículo, fundiéndosecon las fibras propiasde estazona.

Otras, forman unasbandasmuscularesespesasque dan lugar a unas “asas’ que

delimitan los esfínteres: cardias y orificio retículo-omasal (éste, con fibras

procedentesprincipalmentedel labio izquierdo)(DELLMAN, 1976; ASARI y col.,

1986).

En el suelose distinguendoscapasmusculares,externae interna. La capa

externaes longitudinal y secomponede fibras lisas y estriadas.Éstasse encuentran

en mayor proporciónen la zonapróximaal esófago,en la zonamediala proporción

se igualay en las proximidadesdel orificio retículo-omasalsólo perduranlas fibras

musculareslisas. La capainterna sólo se componede tejido muscular liso cuyas

fibras se disponen de forma perpendicular al eje longitudinal de La gotera

(DELLMAN, 1976). Partede las fibras internasse continúan con las de la capa

externa de la muscular del retículo y las restantes se insertan en las fibras

musculareslongitudinalesde los labios, por lo que algunosautoreshan denominado

a estacapacomomuscularcircular (ASARI y col., 1986).

9

REVISTaN BIIELICORAFIGA

La túnicasubmucosaestáconstituidapor fibras colágenasy elásticasde tejido

conjuntivo, al igual que la lámina propia de la mucosa,con la que se encuentra

íntimamenteunida.

La capamucosaestácompuestapor un epitelio escamosoestratificado,una

capa muscular de la mucosay una lámina propia. Entre la muscular y el estrato

granuloso del epitelio se encuentran las terminaciones nerviosas sensitivas,

generalmenteen forma de botón o de flecha, másabundantesen la zonadel labio

izquierdo (SCHENK-SABER y col., 1985). La muscularde la mucosaprovienede

la muscularmucosaedel esófagoy sólo se extiendede forma continuaen los labios

(LEWIS, 1962).

El epitelio es oscuroy con pliegueslongitudinalesen los labios, y másclaro

y con plieguesy papilascórneasen el suelo. Los pliegues del sueloson 12 (raras

veces más) y provienendel esófago(4-5) o de las láminas del omaso(10-11); de

estos últimos, algunosseprolongansólo hastael cardiasy otros seunena los del

esófago. Las papilas córneasson unguiliformesy se localizan entrey sobre los

surcoscercanosal orificio retículo-omasal(KANO y col., 1988).

Hastahacepoco tiempo, se creíaque estamucosaeraaglandular,pero hoy

está demostradala existencia de glándulas de tipo mucoso, principalmenteen

adultos,y de tipo serosoy mixto, casi exclusivasde prerrumiantes.Estasglándulas

sonpequeñas,de forma ovaladao redondeada,similaresa las glándulasdel esófago

humanoy bovino o a las del omasode la cabra. Se localizanprincipalmenteen la

mitad del suelo, máspróximasal orificio retículo-omasal,sobreéste y en el labio

izquierdo. Profundizanhastala submucosay a veceshastala capamuscular; sus

conductosvierten a La luz de la gotera(MUTOR y WAKURI, 1988).

lo

REVISTON BIBLTOGRAFIGA

¡1.1.1.3.-Organogénes¡se Histogenesis

.

La apariciónde la goterareticular en los fetos de animalesrumiantestiene

lugar de forma simultáneaa la diferenciaciónde los esbozosde panzay redecilla.

El desarrolloy los movimientosde traslacióny de rotaciónde estoscompartimentos

determinaránla forma y localización definitiva del surco esofágico, ya que ésta

siemprerecorrela mínimadistancia(desdecardiasapíloro), independientementede

las dilatacionesque tienenlugar desdela fasede estómagofusiforme hastala total

compartimentacióndel mismo en el rumiante (MOLINARI y JORQUERA, 1988:

VIVO y ROBINA, 1991 b).

Cuandoel feto tiene una longitud de diámetrovertex-caudal(V.C.) de 1,4

cm en bóvidos y de 0,6 cm en óvidos,todavíaposeenun primordio gástricoúnico,

en forma de dilatación fusiforme con una curvaturadorsal convexay otra ventral y

cóncava.Esta estructura,gira sobre su eje longitudinal y seguidamenteemite el

esbozoúnicodel retículo-rumen(V.C. 1,5cmen bóvidos).La zonadel primordio

gástrico inicial de dondese origina este esbozoquedadelimitadapor dos crestas

longitudinalesmesodérmicas,dorsaly ventral, situadasa la derechadel esbozoy que

constituyenel esbozode la goteraesofágica,junto conel del suelo, formadopor el

canal gástrico propiamentedicho y la parte craneal de la curvatura menor del

primordio inicial (PANCHAMUKHI y col., 1975 a; MICHEL y col., 1980; VIVO

y ROBINA, 1991 a).

Posteriormente,apareceel esbozodel amasoy, por último, el del abomaso

(V.C. =2,0 cm en bóvidos), quedandotodos los esbozosalineados,por ordende

formación y en situacióncaudal al esbozodel hígado. Con ellos se configuran

también los labios omasalesy el su/cus omas¡, que posteriormentese definen

completamente(V.C. =2,2 cm). Los esbozos,antesde comenzar su desarrollo,

11

REVISION SIELTQGRAFIGA

sufrenuna seriede desplazamientos:el rumeny el retículo giranparalocalizarseen

posicióndorsal e izquierda,el omaso,haciala derechay ventralmentey el abomaso

hacia la parte izquierda. Tras un periodo de desarrollo y diferenciación,

principalmentede los sacosciegosy de los surcosy pilaresdel rumen, el cuajarse

vuelve a desplazarpara situarseen el lateral derecho,girando a la par sobre su

propio eje transversal.Tras estos movimientos, el estómagopluricavitario queda

dispuestoen su típica forma de herraduray sólo necesitade su diferenciaciónpara

tomar la forma definitiva en el neonato (MICHEL y col., 1980; MOLINARI y

JORQUERA, 1988; VIVO y ROBINA, 1990).

Teniendoen cuentaque el surco reticularquedaformadocon anterioridada

las rotacionesde los esbozos,es de suponerque todos los movimientosdescritos

modifiquenla posiciónrelativadel surco dentrodel conjuntoproventricular.Así, en

un primer periodo (V.C.=5,0 cm), la gotera se encuentrainmersaen la pared

reticular derecha,con los labios definidos, en dirección horizontal paralelaal eje

principal fetal y recta. Más adelante(V.C. =7,0 cm), tras las rotacionesdescritas,

toma dirección vertical formando un ángulo de 500 aproximadamentecon el eje

principal (haciaabajo y haciaatrás)y retorcida. Finalmente,resultauna estructura

con una disposición en forma de espiral de 1800 como ya se ha descrito

(PANCHAMUKHI y col., 1975 b; VIVO y ROBINA, 1991 a). No estáclaro, sin

embargo,el origen y conformacióndel surco omasal,que puedederivar, bien de

aquel primordio inicial como proponen algunos autores (MICHEL y col., 1980),o

de su parte opuesta, con lo que la gotera esofágicase continuaríaa nivel del

abomasopor los pilaresde primer ordende su mucosa(KANO y col., 1988).

Las fases del desarrollo embriológico de estas estructurasparecen ser

similaresen todaslas especiesde rumiantes,con lógicasdiferenciasen cuantoa los

diámetrosdel feto en el momentoen que tienen lugar los distintos fenómenosy

12

REVISTON BIELIOGRAFICA

ligeras variacionesen la precocidadde diferenciacióndel rumen y de la goteraen

algunasespecies,comoes el casodel búfalo (PANCHAMUKHI y col, 1975 a y b).

En cuanto a la histiogénesis, los estudios realizados se basan

fundamentalmenteen grandesrumiantes y, dentro de ellos, en el búfalo como

especieprincipal. Así mismo, la capamucosaes la más atendida,ya que presenta

unaespecificidad,unida íntimamentea la función de [osdistintoscompartimentos.

La modificaciónepitelial comienzapor la goterareticular (V.C. =50,5 cm),

para extenderse desde ella al esófago y al resto de los proventrículos

(PANCHAMUKHI y MUDHOLKAR, 1978). En los fetos bovinosde WC.~2,2 cm

ya existe un epitelio embrionariotemprano, en el que se diferencian las zonas

superficial y basalentrelos 3,2 cm (PANCHAMUKHI y SRIVASTAVA, 1982) y

[os9 cm (OSMAN y BERG, 1982). Las formacionesde las mucosasde los distintos

proventrículosaparecenentre los 6 y 50 cm de V.C.: hojasdel omaso(6,2 cm),

plieguesdel cuajar (10,5 cm), crestasde la redecilla (29,5 cm) y vellosidadesdel

rumen (46 cm) (MICHEL y col., 1980). La apariciónde las modificacionesde la

mucosade la goterareticular no estádel todo clara y puedeser en una fase, a los

27 cm deV.C. (OSMAN y BERG, 1982)o en dos fases:unaevaginaciónde la zona

basal del suelo para originar un pliegue longitudinal (10,5 cm de V.C.) y otra

evaginaciónen la zona basal de los labios que da lugar a las papilas (25.5 cm)

(PANCHAMUKHI y SRIVASTAVA, 1982). A los 73 cm de V.C. se producela

diferenciaciónde la capamuscularde la mucosay la capaepitelial se diferenciaa

partir de la basal, originando los estratos espinoso, granuloso y córneo

(PANCHAMUKHT y MUDHOLKAR, 1978; OSMAN y BERG, 1982). El epitelio

de la gotera reticular parece ser el primero, dentro de los revestimientos

proventricularesen queratinizarse,a los 50,5 cm de V.C. (PANCHAMUKH[ y

SRIVASTAVA, 1982).

13

REVISION BTBLIOGRAPIGA

ILL.1.4.- Fisiología

.

Las funciones de la gotera reticular son fundamentalmentedos: motora y

secretora.La primera tiene una gran importancia en el conjunto de la fisiología

digestiva, mientrasla acción de secreciónconocidano tiene más objeto que el de

lubrificar y facilitar el transcursode las ingestaspor estaestructura(MUTOI-I y

WAKURI, 1988).

La motilidad de la goteraseproducepor la contracciónde las fibras lisas y

estriadasde su capamuscular. SegúnBorgatti (1956), esta contraccióntiene su

origen en el esfínteromasaly se propagapor los labios de la gotera,el retículo y

el atrio ruminal hasta los sacos dorsal y ventral del rumen (SEREN, 1975).

Macroscópicamente,estose traduceen dos movimientos: uno de acortamientoy

firme aposiciónde los labios y otro de inversiónde los mismoscon giro alrededor

del eje que discurrepor la longitudinaldel labio derecho(COMLINE y TITCHEN,

1951). Medianteesteúltimo, el surcose transformaen canaly permiteel transcurso

de contenidoa su través.Cuandosóloseproduceel primer movimiento, tan sólo el

30-40% del liquido ingerido se dirige a abomaso;si, además,se produce el

movimientode aproximacióne inversiónde los labios, el 75-90% del líquido pasa

a travésde la gotera(RUCKEBUSCHy KAY, 1971).

Los movimientosmacroscópicosen el bóvido adulto tienenlugaren número

de 3000 a 4000por día (RUCKEBUSCH, 1979). Sonbifásicosy durande 20 a 55

segundos.Sus registros tienen forma de altiplanicies con 3 ó 4 contraccionesy

periodosde relajaciónentreellas de 20 a 60 segundos,segúnBorgatti y Mateher

(HEGLAND y col., 1957; SEREN, 1975).

Para que la ingestatranscurradirectamentede esófagoa abomaso,no basta

14

REVISTaN BIJ3LIOGRAEIGA

solamentela contracciónde la gotera, por lo que este movimientomacroscópico

descritosuele ir acompañadode otrasactividadesmotorasdel sistemadigestivo.La

ingestaseacumulaen el esófagocaudaldandolugara la “ampolla frénica” que, tras

un movimientode eversiónde la mucosaesofágicahacia la gotera,pasaa éstade

forma violentay rítmica (0,5 s), acompasadacon el diafragma.Entonces,el líquido

pasa a través de la gotera contraída y del orificio retículo-omasal(que ha de

encontrarseabierto) y del surco ornasal al abomaso(NEWHOOK y TITCHEN,

1970).

Se ha estudiadola motilidad de las fibras musculareslisas que componenel

suelode la gotera,encontrándosedos tipos de contracciones:unasde pocatensión

y otrasde fuerzade contracciónmuchomayor. La frecuenciade las últimas oscila

entre 1,05 y 1,80 contracciones/mm,siendomayor en animales adultos que en

jóvenes,lo que confirma la mayor lentitud del tránsitoa travésdel canalgástricoen

los últimos (KOPER y MUCHA, 1983). La tensión varía de 2,83 x 1W N en

ternerasa2,14x 102 N en adultos.Todas las contraccionessecaracterizanpor una

morfologíatípica, con un tiempo corto de contraccióny un tiempo de 2 a 4 veces

mayor de relajación(ENCINAS y col., 1989). La existenciade estagran actividad

espontánease refleja en el elevadonivel de colinesterasaen la zona(BEGHELLI y

col., 1975).

El cierre de la gotera esofágica no está totalmente identificado con sus

movimientos y contracciones.Algunos autoreshablande variosestadosdel surco:

abierto, cerrado,parcialmenteabiertoy cerradolánguidamente.Así, la estructura,

a pesar de presentarcontracción de su pared, se puede encontrar en estado

parcialmenteabiertoy de la mismamanera,se puedeencontrarformandoun canal

a pesarde tener sus fibras totalmenterelajadas.Del mismo modo, el patrón de

reacciónde la goterano es uniforme en el tiempo, por lo que ha sido dividido en

15

REVISION BIBLIOGRAFICA

3 fases,que puedentomar todas las combinacionesposiblesde los estadosabierto

y cerrado,excepto el patróncerrado-cerrado-abierto,que no ha sido descrito en

ningunaocasión(GUILHERMET y coL., 1975; WISE y col., 1984). En cualquier

caso, cuandola goteraseencuentracerradade forma efectiva, la fuerza de cierre

es tal que permiteel pasoa su través de cápsulasde hasta1,58 cm de diámetro y

4,12 cm de longitud (HEGLAND y col., 1957).

La integración de este movimiento en el conjunto de la motilidad

proventriculartiene lugar de forma que en cadaciclo motor, durantela ingestión

normal, sesucedendos contraccionesde la gotera,y tres en los períodosde rumia

(RUCKEBUSCH. 1977).ElIo provocaunaseriede cambiosen la motilidad normal,

comoson la desapariciónde los ciclos rumino-reticulares,que vuelvena aparecer

(en forma monofásicay con menorfuerzaa los 3-5 mm) o el aumentode frecuencia

en la motilidad reticular, que se manifiestaen descargasaisladascon poca fuerza

sobre unacontracciónparcial mantenida(KAY y col., 1972). La inhibición de las

contraccionesretículorruminalestiene lugaren dosfases:una cefálicao inotrópica,

de inhibición reticular que tiene lugar durantela succión; en ella disminuye la

intensidadde las contraccionesaunqueaumentasu frecuencia;y otra, cronotrópica

o abomasal,quetienelugardespuésde la succión,en la quedisminuyela frecuencia

y se mantienela intensidadde las contracciones(RUCKEBUSCH y KAY, 1971;

RUCKEBUSCH, 1979; RUCKEBUSCH, 1983). Ambos movimientosvuelvena la

normalidad de forma gradual tras el cese de motilidad del surco esofágico

(TSIAMITAS y BRIKAS, 1981). Hay que señalartambién la coincidenciaen el

tiempo del cierre de la goteracon el del orificio retículo-omasal(WISE y col.,

1984). Estacoordinaciónde movimientosseproducetambiéndurantela eructación

y durante la mezcla en retículorrumen, ya que todos ellos están asociados

eléctricamente. El significado funcional de la inhibición motora puede ser la

prevención de interferencias que restarían eficacia al movimiento principal

16

REVISION BIBLIQGRJkPICA

(RUCKEBUSCH y KAY, 1971).

Por otra parte,cuandoseproduceel cierrede la goteray la ingestaprogresa

por ella y alcanzael abomaso,en un periodode 1 a 15 mm, puededetectarsesu

llegadaa duodeno. Ello provoca la inmediata reacción motora y secretoradel

intestino,detectablepor el aumentodel pH. En casode no verificarseel cierre, este

aumentotardaentre5 y 5 1/2 h en aparecer(KAY y col., 1972).

Todo este mecanismode motilidadestáreguladopor un mecanismoreflejo

que fue estudiado por Comline y Titchen sobre óvidos y bóvidos jóvenes

descerebrados.La vía aferentede dicho reflejo la constituyenlos caboscentraiesde

los nervios laríngeossuperiores(n. Trigémino),reforzadospor aferenciascorticales.

La vía eferenteestáconstituidapor las fibrasparasimpáticascolinérgicasdel nervio

Vago abdominaldorsalqueabordanel surco y la ramaventralde estemismo nervio,

aunqueésta,en menor proporción. Este reflejo compartevía aferentecon el de

deglución, al que se encuentraíntimamenteligado, a pesar de constituir actos

totalmenteindependientes.Así, se puedeinhibir el reflejo de cierre de la gotera, y

no el de deglución,por estimulacióndel cabocentralde la ramaabomasaldel nervio

Vago abdominalventral. Existen tambiéndiferencias en cuanto a Ja respuestaa

estímulos, que resulta de tipo subliminal para el reflejo de deglución pero son

eficaces en el de cierre de la gotera (COMLINE y TITCHEN, 1962;

RUCKEBUSCH, 1977). El reflejo de la goterapuede inhibirse ademáspor otros

mecanismos:estimulaciónde la ramadorsaldel nervio glosofaríngeo,estimulación

de los nervios esplácnicos o administración endovenosa de adrenalina o

noradrenalina,a pesarde no haberencontradoinervación simpáticadirecta. Así

mismo,se puedeconseguirunacontracciónmantenida,sin pérdidade reaccióna los

estímuloslaríngeos,mediantela secciónde los nerviosesplácnicos(COMLINE y

TITCHEN, 1951).

‘7

REVISION PIELTOGRAFIGA

Este mecanismoreflejo poseealgunaspropiedadescomo son: respuestaa la

“ley del todo o nada’ (HEDDE y WARD, 1973), sumación de estímulos

subliminales, fatiga, latencia refleja, postdescargae inhibición (COMLINE y

TITCHEN, 1962).

Las estructurasque hacenposiblela existenciade estereflejo son las fibras

sensiblesde la red amielínica,que puede terminaren expansionescon arabescoso

en corpúsculosde Ruffini, bien simpleso ultraexpansivos(de formas libres o tipo

Ruffini) (PELAGALLI y col., 1974; PELAGALLI y col., 1975; RABEL, 1982).

Filotto, Negri y Miraval, en 1956, ya pusieronde manifiestola existenciade estos

corpúsculos,no sóloen la goteraesofágica,sino tambiénen el píloro y los orificios

omaso-abomasaly retículo-omasal (SEREN, 1975). Posteriormente, se ha

demostradola existenciade mecano-receptoresvagales,dispersosen todo el tracto

digestivo(ovejas)y muy concentradosen la goteraesofágica.Estos receptoresson

del tipo de adaptaciónlenta, rara vez de actividadespontáneay se continúancon

fibras no medularesde velocidadmedia de conducciónde 1,3 mIs (FALEMPIN y

col., 1978).

La parte efectora está llevada a cabo por la inervación vagal, cuyo

predominiosobre el simpáticoen la zona sedesprendede la distribucióny de la

actividad de la colinesterasay la monoamino-oxidasa;ambos parámetrosson

mayorespara la primeraenzima(67 3+17 1 ml CQ/g/min) que para la segunda

(9,06±2,6ml 021g/min) (BEGRELLI y col,, 1975). De igual forma, la total

inhibición del reflejo de cierre tras la vagotomíacervical y abdominal, indican la

implicación de esta vía en el proceso(NEWHOOK y TITCHEN, 1974).

Las ramasvagales,cuya disposiciónen la goteraya se ha descrito, forman

una densa trama en forma de red en la que se puedenencontrar tres tipos de

18

REVISION SIBLTOGPAFTCA

formaciones:fibras largas,gangliospequeñosconramificacionesy célulasaisladas.

Los dos últimos seencuentranen mayor porporciónen la zonacentral de los labios

de la gotera (PELAGALLI y col., 1974; PELAGALLI y col., 1975). Se han

encontradodos tipos de células ganglionares,con y sin terminacionesvagalesen el

conjunto de los proventrículos. Las más importantes son las que poseen

terminaciones,y seencuentrandistribuidascon mayordensidaden la llamada “área

central” (la más activa y susceptiblea la estimulaciónvagal y ganglionar)dondese

encuentrala gotera(MORRISONy HABEL, 1964).

La noradrenalinatambiéntieneacciónsobrela motilidadde la goteraa través

de un mecanismocolinérgico. Estaacciónsecompruebapor la inhibición, mediante

administraciónendovenosade clonidina (agonistaÉv,), de la contracciónproducida

por salesde sulfato cúprico,que puedeserprevenidamedianteidazoxán(antagonista

cy,) (NICHOLSON y BELKHIRI, 1991).

En los trabajos realizados“in vivo”, las administracionesendovenosasde

hexametonio (8-10 mg/kg) y de atropina (200-800 ug/kg) inhibieron total y

parcialmenteel reflejo, respectivamente.Sin embargo,la adrenalina(5-40 ¿xglkg,

e.v.) no producíaesteefecto(NEWHOOK y TITCHEN, 1974).

La existenciade receptorescolinérgicosy adrenérgicosen la musculaturadel

suelode la goteraya fue apuntadaanteriormenteen un estudiopreliminar in vitro

(ENCINAS, 1987).

Posteriormente,en estudios “in vitro”, se ha comprobadoque la adrenalina

y la noradrenalinatienen un efectoestimulantesobre la musculaturalisa, tanto del

suelo como de los labios, de la gotera. Esta contracciónse inhibe por acciónde

prazosín, yohimbina y atropina, pero no por TTX, de lo que se deduceque el

19

REVISION BIBLIOGRAPICA

bloqueode la atropinaes inespecificoy que existenambostipos de receptores,con

una mayor densidad de receptoresa1 (estimulantesde la contracción) que ¡3

(relajantes)(OERTLE. 1988, DENAC y col, 1990; DENAC y col, 1991).

La actividadde sustanciasopioidesy que actúansobre receptoresCABA no

ha sido demostradaen la goterareticular. Sin embargo,dada la evidenciade su

papel en la motilidad de otrasestructurasde los proventrículos,es de suponerque

tambiéntenganefectosobre estaestructura(RUCKEBUSCH y SOLDANI, 1986;

BRIKAS, 1992).

Se hanrealizadotrabajos in vitro sobre estimulaciónde musculaturalisa de

gotera con concentracioneselevadasde potasio en el medio, con fenilefrina y

mediante estimulación eléctrica transmural. Todos ellos producían respuestas

contráctiles de la fibra muscular lisa del suelo de la gotera, de distintas

características(LOPEZ, 1992; SAN ANDRES, 1992).

Serealizaronexperimentosde incubaciónconverapamil,nitroprusiatosódico,

TTX, cafeínay en medioslibres de calcio. De los resultadosobtenidossedesprende

la importancia de la influencia del calcio extracelular y de la capacidadde

almacenamientode calcio en los depósitosintracelularesque confierena estetejido

caracteressemejantesa los de la musculaturaestriada(SAN ANDRES, 1992).

Las placasmotorastambiénintervienenen la regulaciónde la funciónmotora

de la gotera,ya que éstacontienefibras muscularesestriadasen su pared.

A pesarde que lasestructurasdescritas,por sí solas,soncapacesde producir

la contracciónde las fibras muscularesquecomponenla goteraesofágica,no lo son

de provocarel tránsitode la digestaa travésde la estructura.Así, Duncan,en 1953,

20

REVISION BTBLICGRAFIGA

demostróque la motilidad, no sólo del surco reticular, sino de la totalidad de los

proventrículos,no se podíaanularcon unasimple vagotomía(SEREN, 1975).

Además del reflejo bucofaringeode origen vagal, existe una componente

psíquicadeterminante,en formade reflejo condicionado,queescapazde reproducir

por si mismo, el cierre de la gotera (PHILLIPSON, 1946; ORSKOV, 1975;

PARAGON y HACHET, 1980; ORSKOV, 1988).

De forma paralelaa la red descritadel sistema nervioso,existendiversos

nervios inmunorreactivos,estimuladosporpéptidosneurotransmisoresde acciónmuy

localizada que, pareceser, desempeñanun papel importante en la regulacióndel

estadode la gotera,aunquetodavíase desconoceel mecanismoy la magnitudde la

acción de estas estructurasen la motilidad. Todos ellos tienen características

comunes: la mayor densidad en gotera que en el resto del reticulo-rumen; la

localización primordial, dentro del surco reticular, en los labios y su mayor

proliferaciónen ternerosqueen adultos.Así, los agonistasmuscarinicossoncapaces

de reforzarel cierreen animalesjóvenesy las drogasanticolinérgicasy estimulantes

adrenérgicas,de reducir su porcentajede eficacia. La Dopamina provoca una

inhibición de las contraccionestantode la goteracomodel retículo-rumenquepuede

ser suprimidapor administraciónde Metoclopramida.Todo ello sugiereun control

de la goteramediantereceptoresinhibidoresy excitadoresde Dopamina,mediados

quizás por el sistemapurinérgico(RUCKEBUSCH, 1983).

Los nervios inmunorreactivos al Met-enk-8

(Metionin-encefalín-Arg6-Gly7-Leu8)seextiendenpor el suelo,en forma de fibras.

En los labios, presentancuerpos,ganglios (formadospor 1 ó 2 cuerpos)y fibras,

inmersosen la musculaturalisa. Las últimas, muy densas,se localizan también

alrededorde la misma. Estos nervios son tambiénmuy frecuentesen el orificio

21.

REVISION BIELTOCRAFICA

retículo-omasal (K]TAMURA y col., 1987). Otros nervios inmunorreactivos

encontradosen gotera, en orden decrecientede densidad, son: SP-IR (nervios

inmunoreactivosa la sustanciaP), VIP-IR (nervios inmunoreactivosa péptidos

vasoactivos),LENK-IR (nervios inmunoreactivosa la leucina-encefalina),SOM-[R

(nerviosinniunoreactivosa la soniatostatina)y GRP-IR (nervios inmunoreactivosal

polipéptidogástrico liberador) (KITAMURA y col., 1986).

Existen una serie de factoresque puedenalterar tanto la capacidadde los

animalespara cerrar la goteracomo las característicasdel reflejo cuandoéste se

produce(FIGURA 11.2). En primer lugar, hayquedestacarqueexisteunaincidencia

muy variableen cuantoa la motilidad del surco dentrode animalesde una misma

especie, de una misma raza, e incluso dentro de un mismo individuo

(GUILHERMET y col., 1975; WISE y col., 1984).

El principal factor que seconsideraafectaa la facultadde los rumiantespara

cerrar la goteraes la edad. Hay autoresque consideranindependienteel cierre de

la goterade la edad(ORSKOV, 1975; GUILHERMET y col., 1975).Sin embargo,

la mayoríade los trabajosapuntanlo contrario: el mecanismoreflejo deja de tener

lugar de forma espontáneaa partir de determinadaedad, aunque los rumiantes

adultos mantienen la capacidady puedencerrar la estructura siempre que sean

provocadosmedianteestímulosespecíficos.

La edad del animal en que tiene lugar este cambio en el reflejo, de

espontáneoa provocado,varíaparalos distintosautoresdesde6 semanas(ABE y

col., 1978; SILVA y CAMPO, 1986), 4 meses(RUCKEBUSCH,1977)a 20 meses

(I-IEGLAND y col., 1957) en bóvidos;otros autoresno determinantiempo exacto

y centranel hechoen el primer añode vida (McEWAN y OAKLEY, 1978). Todos

ellos coincidenen no asociarestehechodirectamentea la edadabsolutadel

22

REvISTaN ETELIOGRAFICA

individuo sino al desarrollode su estómago,que a su vez estárelacionadocon sus

hábitosalimentarios.

El pasode “prerrumiante’a “rumiante” no estáclaramentedelimitadoen los

animales de estómagopluricavitario; tal cambio consiste en un desarrollo del

reticulorrumenmayor, en proporción,al del omasoy abomaso.Esta transformación

seproducepaulatinamenteen los rumiantesdesdeel nacimientoy estáencaminada

aadaptarel aparatodigestivoparael aprovechamientode los alimentosque ingieren

estasespecies(HABEL, 1982). Los cambiosseproducena la par que la paulatina

transformacióndel alimento líquido en sólido, de forma que, cuando la dieta del

animal es en su totalidad de tipo sólido y los proventrículos están totalmente

desarrollados,se hace necesarioel concurso del retículorrumenpara digerir y

aprovecharlos alimentos,y el cierre de la goteradeja de producirsede manera

espontánea(WISE y col., 1984; SILVA y CAMPOS, 1986).Sin embargo,el aporte

ocasional de leche intrarruminalmente a terneros prerrumiantes no altera el

porcentajede cierre de la goterani la ingestióndel alimento(NUNES DO PRADO

y col., 1987),aunquesí seobservauna deficienciaen el desarrollode los corderos

(LAWLOR y col., 1971 a; LAWLOR y col., 1971 b).

Pastea y col (1977-1978)resumieronsus observacionesa este respecto

afirmandoque existendos estadosde la goteraesofágica:uno activo, propio del

animal neonatoy otro adaptativo,propio del animal adulto.

La naturalezaquímicadel alimento puede variar la incidencia del cierre;

alimentosricos en proteínasde leche, sojay pescado,y los componentesdel suero

de la leche, principalmentelos iones,sonalgunosde los compuestosque favorecen

el reflejo (SILVA y CAMPOS, 1986).Paraotros autores,el reflejo es independiente

de la naturalezaquímica del alimento (HEGLAND y col., 1957; ORSKOV y

24

REVISTaN BIBLIOCRAFIGA

BENZIE, 1969 a; ORSKOV y BENZIE, 1969 b, ORSKOV y col., 1970 a;

GUILHERMET y col., 1975; PARAGON y HACHET, 1980).

La forma de administrar los alimentos líquidos es otro de los factores a

estudiar;el biberónfrente al cubo,comomedioparaproporcionarlos líquidosa los

rumiantesjóveneshan sido utilizados para diferenciar la succión de la sorción,

respectivamente.La incidenciaen el cierre de La gotera,para algunosautores,es

mayor en los animalesque ingierenel alimentopor succión(mediantebiberón)que

en los que lo hacenpor sorción(MILLER y col., 1969; ORSKOV y col., 1970 a;

ABE y col., 1978; DUKES, 1983; SILVA y CAMPOS, 1986). El porcentajede

caídadel alimentoal rumen(no hay cierre del surco) es de 17,5% en los animales

que succionanfrente al 95% en los animalesque sorben(WISE y col., 1984).

Otrosautoresdefiendenque el procedimientode ingestión no infiuje en el

cierre de la goterasiempreque los animalesse hayanentrenadoal métodoescogido

duranteun tiempo que oscilaentreunasemana(ABE y col., 1979) y toda la vida

(ORSKOV y BENZIE, 1969 a y b; ORSKOV, 1975; ORSKOV, 1988). Sí resulta

importanteque el animal no llegue a salivar y masticarpara deglutir, ya que, en

caso de hacerlo,el reflejo no se produce(ORSKOV, 1975). El método ideal para

la realización de posterioresestudioses aquel que se adoptatras el destetepara

seguiradministrandolechey queha de recordarseperiódicamente.Los estímulosson

de tipo visual y quizástambiénolfativos o/y auditivos,y desencadenanun reflejo

condicionadocuyo efectoes el cierre del surco reticular, que se manifiestapor el

entusiasmodemostradopor el animal al beber(HEGLAND y col.. 1957; ORSKOV

y col., 1970 a). La únicadiferenciaen el cierre de la goteracuandose utiliza uno

u otro métodoseencuentraen el momentoen que comienzanlas ondasperistálticas

del esófagoque impulsan las ingestashacia la estructurareticular (KAY y col.,

1972).

25

REVISTaN BIBLIOGRAFIGA

La naturalezafísica del alimento(líquido/sólido)puedeinfluir tambiénen la

capacidadde cierre. Se precisaun porcentajemínimo de aguaen el volumentotal

a ingerir paraque aquel puedatenerlugar; el alimentosólidoreduceen un 12-13%

la capacidadde cierre de estaestructura(HEGLAND y col., 1957; LAWLOR y

col., 1971 b).

La sed y el apetito también pueden favorecer el cierre de la gotera,

principalmentepor aumentar la avidez de ingestión e intensificar los fenómenos

desencadenantesdel reflejo (GUILHERMET y col., 1975; WISE y col., 1984;

BRUGÉRE y col., 1987 a; BRUGÉRE y col., 1987 b). De igual forma, el gusto y

el olfato puedeninfluir en el cierre por su acción sobre la avidez y el ansia de

ingerir (PHILLIPSON, 1946).

Tambiénintervienenen el procesoreflejoscondicionados,provocadospor el

aumento del volumen ruminal o por la percepción de la madre o del biberón

(GUILI-IERMET y col., 1975). El manejo de los animales por parte de los

cuidadoresafecta,en el cierre de la gotera,al tratar a los animalesen grupo frente

al cuidado individual. El manejo actúa tanto por condicionamientodel reflejo

(ORSKOV, 1988), como por disminución del 24-25% de la aparición del arco

reflejo (LAWLOR y col., 1971 a; LAWLOR y col.. 1971 b).

Así pues,el cierredel surcoreticular es un mecanismocomplejoen el que

participannumerososfactores,controladopor un mecanismoreflejo decomponente

orofaringeo principal, pero con intervención de otro tipo de fenómenos

condicionadoso no (RUCKEBUSCHy KAY, 1971).

26

REVISION BIELIÚCRAFICA

11.1.1.5.-Patología

.

Los casospatológicosrelacionadoscon el surco reticular, descritoshastael

momento,sepuedendividir en dosgrupos: los dependientesy los independientesde

la funcionalidad de la gotera (BRUGEREy col., 1987 a). La gotera también se

puede encontrar afectada en procesos digestivos o generales de igual forma que lo

estánlas estructurasque la circundan.

Dentrode los independientessehadescritola existenciade un fibropapiloma,

de apariciónrelativamentefrecuente,que tambiénpuedeapareceren esófagoy en

rumen y que afecta a los fibroblastos subepitelialesy a la lámina escamosadel

epitelio. Aunque no se han encontradoformasvegetativasdel mismo, se cree que

el agenteproductores el virus del papilomabovino tipo 2 (BPV-2) (JARRET y col.,

1984). Macroscópicamenteapareceen forma múltiple, como pequeñosnódulos

separados(0,5-1 cm de diámetro)o formandounaplaca(30 cm de diámetro),con

los bordes enrojecidos y raramenteulcerado. Histológicamentees similar al

fibropapilomacutáneoy no producecambioscitopatológicosevidentesen la capade

células subqueratinizadas.

Los estadospatológicosderivados del estado fisiológico de la goterase

puedenpresentaren dos situaciones:el fallo del cierre del surco en ternerosy el

cierre mantenidodel mismoen adultos.

En el primer caso (ausenciade reflejo de cierre en animales en estado

prerrumiante)se ha dado la denominaciónde “ruminal drinkers” (DE VISSER y

BREUKINK, 1984)o de “chronic ruminaldrinking” (VAN WEEREN-KEVERLING

BUISMAN y col., 1986; VAN WEEREN-KEVERLING BUISMAN y col., 1988),

traducidoal castellanocomo “beberen el rumen” (DIRKSEN, 1989),a los animales

27

REVISION BTBLIGRSPAFICA

afectadosy el nombrede “síndromede malajuste”,al procesoen sí (LAWLOR y

KEALY, 1971). Las causasprincipales son la inexistencia de las condiciones

fundamentalespara que se cierre la gotera: ausenciade estímulo de los reflejos

bucofaríngeos(abscesoszonaleso faringitis), oloreso saboresrepelentes,no beber

a pequeñossorbosy con tranquilidad (stressdel transporte)(DIRKSEN y DIRR,

1989; DIRKSEN, 1989).

Algunos autores consideran que el cuadro se identifica con diarreas

neonatalesen las que el fallo del cierre de la goteraes un síntomaconcomitante

(aparecenjuntos en un 11,2-25% de los casos, dependiendodel autor) o una

consecuenciadel cuadroprincipal (DIRKSEN, 1989: DIRR y DIRKSEN, 1989).

En cualquierade los casos, la apariciónconjuntade ambosprocesoses fatal

y suele terminar con la muerte del animal o desembocaen otros desórdenes

gastrointestinalesgraves(DIRKSEN y DIRR, 1989).

El cuadrocursaconapetito irregular, pelo largoy seco,picaconlameteodel

box y del restode los animales,timpanismorecurrente,distensiónabdominal,heces

arcillosas (secas y claras), desnutrición y retraso en el crecimiento (VAN

WEEREN-KEVERLINGBUISMAN y col., 1986).

El procesopuedeevolucionara una acidosiscrónica latente, tomando las

hecesun color amarillento,o haciaunaputrefacciónruminal, con hecesgris oscuro

y olor nauseabundo(DIRKSEN, 1989). Las fermentacionesruminalesque tienen

lugar duranteesteprocesopuedenser de cuatrotipos: predominantementebutírica,

predominantementelácticao bifásicas,primerobutírica y luego lácticao viceversa

(DIRR y DIRKSEN, 1989; DIRKSEN y DIRR, 1989).

28

REVISION BTELIOGPAPICA

Como consecuenciade la caídade la leche al rumen, además,se puede

detectaruna atrofia hiperplásicavellosa y acortamientode las criptas en intestino

delgado,hiper-paraqueratosisruminal o disqueratosisen caso de acidosislatente,y

ausenciade cuajos de caseínaen rumen (BREUKINK y col., 1988; DIRKSEN,

1989).

Además, el aprovechamientodel calostro es menor y la concentración

plasmáticade gamma-globulinases significativamentemáspequeñaque en terneros

con goterafuncional (ZAREMBA, 1983), por lo que el animal se encuentracon

menosdefensasfrente a posiblesenfermedadesconcomitantes.

El tratamientoconsisteen lavado ruminal, restauracióndel reflejo de cierre

(medianteadministraciónde leche con biberón), y fraccionamientodel agua de

bebida (VAN WEEREN-KEVERLING BUISMAN y col., 1986). Con esto se

consigueun aumentoen la longitudde las vellosidadessin alterar la profundidadde

las criptas,aumentoen el númerode mitosis y gananciade pesodel animal,aunque

no se alcanza la recuperación del retraso en el crecimiento (VAN

WEEREN-KEVERLING BUISMAN y col., 1988; BREUKINK y col., 1988).

Sin embargo,la administraciónocasionalde lechedirectamenteen rumena

ternerosprerrumiantes,no provoca estas alteraciones descritas, aunque sí se

observandisminución del pH ruminal y aumentode la concentraciónde ácidos

grasosvolátiles en rumen(NUNES DO PRADO y col., 1987).

Para el estudio de este cuadro patológico se ha creado un modelo

experimentalde reproduccióndel mismo, que consisteen la administraciónde

sustitutivoslácteos mediantefístula ruminal. La recuperaciónse consigue en 3-4

semanas,una vez suspendidala administración (VAN WEEREN-KEVERLING

29

REVISION BIELIOCRAPIGA

BUISMAN y col., 1990).

Por otra parte, los animales adultos que mantienen durante un tiempo

prolongado la goteraen forma activa, presentanatrofia en las vellosidadesdel

rumen, con disminución del pesode los tejidos retículo-ruminalesy omasalesy

aumentode los mismosa nivel de abomasoe intestino delgado,dondeaumentala

digestiónde almidón. También se aprecianalteracionesreparablesen su mucosa

comoconsecuenciade la ausenciade fermentaciónruminal (ABE y col., 1978).

30

REVISTON BIBLIOGRAFIGA

11.1.2.-Intervención en la di2estión y la nutrición

.

Los procesosde desarrollode los rumiantes,a nivel de suaparatodigestivo,

conllevancambiosmorfológicos,histológicosy funcionalesque determinanel paso

de los animalesdel estadoprerrumianteal de rumiante.Cuandola goterareticular,

despuésde estemomento,secierra por un periodode tiempo, el sistemadigestivo

vuelve a funcionarcomoen los momentosjuvenilesacarreandoprocesosdigestivos

distintosa los del animal adulto. Si estasituaciónperdurapoco tiempo, los cambios

no trascienden,perosumantenimientoduranteun periodoconsiderablepuedeinfluir

en la morfología,desarrolloy nutrición del animal.

Así, cuando un animal adulto se mantienedurante casi tres meses con

alimentaciónlíquida vía gotera, sepuedenobservarcambiosen el desarrolloy en

la especializaciónnormales de los tejidos, frente a controles de las mismas

característicasalimentadosconracionessimilaresvía rumen. El porcentajede peso

de los distintoscompartimentosgástricosvaríaostensiblementeen los animalesque

cierran la gotera: disminuyen los de retículorrumen y omasoy aumentael de

abomaso,mientras,en los individuosalimentadoscondietasólidaexperimentansólo

ligeros cambios.

Además,el desarrollodel intestinodelgadoy susvellosidadeses mayory disminuye

el númeroy tamañode las papilasruminalesen los animalesque experimentanel

by-passruminal frente a aquellosen los que el alimentose dirige al rumen (ABE y

col., 1977).

Con el desarrollo del retículorrumen, este compartimento toma una

importanciaenormeen los procesosdigestivosy en la nutrición del rumiante, Sus

procesosmecánicos,bioquímicos, microbiológicos, de absorcióny de secreción

31

REVISION BIBLIOGRAFICA

determinanel particular procesonutritivo de estasespecies.El cierre de la gotera

reticular, proporcionael accesodirecto de los alimentosaabomaso;estassustancias

ya no sufrenla transformaciónde los hidratosde carbonoen ácidosgrasosvolátiles

y su posteriorabsorciónen rumen, la degradaciónde las proteínasvegetalespor los

microorganismosy la posteriorelaboraciónde proteínasanimales,lasíntesisde estos

mismos microorganismosde vitaminas, .. . (ORSKOV, 1969).

El resultadode todo ello es que, conel cierre del surco reticular, se aumenta

el índice de utilización de las proteínasen un 27% a la par que disminuye la

degradaciónproteicaruminal y se registraun aumentopostprandialde la glucemia

(ROBINSONy col., 1977a; ROBINSON y col., 19771».

Algunos de los parámetrostípicos en nutrición no se ven alteradosal

administrar la dieta normal vía gotera como los niveles de glucosaplasmática

(exceptoel pico postprandial)o la concentraciónde riboflavina en plasmae hígado.

Otros, puedenaumentaro disminuir, dependiendodel individuo.

Lasconcentracionesplasmáticasde glucógenoy cuerposcetónicosdecrecen,

mientrasaumentanlas de triglicéridosy fosfolípidos y los lípidos totalesen hígado

(triglicéridos, colesterol,ácidos grasos, ...). El amoníacoen el intestino delgado

disminuye,aunquemantienesu concentraciónen rumen. La proporción de ácido

acético crecey las de butírico e isobutírico decrecen,dentrodel total de ácidos

grasosvolátiles ruminalesque, en conjunto,se encuentrandisminuidos.Estostres

últimos parámetrossecomportande forma totalmenteopuestaa nivel del intestino

delgado(ABE y col., 1978).

Por ello, su aplicaciónen el aprovechamientode los hidratosde carbonoes

muy limitada, ya que, aunqueevita su descomposición,presentauna absorciónen

32

REVISION SIBLTOGRAFICA

intestino delgado muy pobre. Sí resulta interesanteen lo que se refiere a la

administraciónde lactosaya que, al aprovecharseen mayorproporción, disminuye

la cantidadde alimento ingerido, no alterandola tasade crecimientoni la relación

de conversióny aportaun beneficioeconómicointeresante.

Con los lípidos, su eficaciaes mayor, ya que se absorbenbien en intestino

y, al no caer a rumen, no reducen la ingestión de alimento; el factor económico

limita en este casoel uso de la goteraen nutrición (ORSKOV, 1972). Sóloen el

casodel colesterol,podríaestarjustificadaestapráctica:su administracióncon leche

evita la degradaciónruminaly lograaumentarla absorcióny el aprovechamientodel

mismo (WRENN y col., 1980).

El hecho de evitar el tratamiento previo de las proteínas por los

microorganismos y las fermentaciones del rumen, hace pensar que el

aprovechamientode los suplementosproteicosseramayor cuandosalvenel rumen

por medio del cierre de la gotera reticular. De aquí deriva su uso en corderosy

ternerosdestetadostempranamente(ORSKOV, 1977, ORSKOV, 1990).

Estapráctica resultadifícil con suplementossólidosya que éstos raramente

activan el reflejo de cierre (MORGAN, 1978; ORSKOV y FRASER, 1972). No

parecetanclara la acciónbeneficiosadel by-passruminal frente a la administración

clásica de los suplementos,mezcladoscon la ración basal, ya que, para algunos

autores,ni el pesodel animal ni el nitrógeno retenido experimentanaumentos

significativos, aunquesi se registranen los nivelesplasmáticosde nitrógenoureico,

que son, además,más tardíos (ROBINSON y col., 1977 b; WADLEIGH y

MOWAT, 1978).

Mientras, otros autoresdetectanaumentoen la retencióny excreción fecal

33

REVISION BI~LIOGRAFTCA

de nitrógeno, disminución en su excreciónurinaria y aumentodel pesovivo, así

comoun incrementode la producciónlácteadel 5% y de la proteínalácteaentre 10

y 20,12% (índicede conversiónde proteínaláctea,35-63%) (ORKSOV y col., 1970

b; ORSKOV, 1975; STANDAERT y col., 1978; HUBER y col., 1982).Estoúltimo

explica suposible aplicaciónen la nutriciónde vacasde elevadaproducciónláctea

(ORSKOV y col, 1973; ORSKOV, 1977).

En cuanto a la administración de urea o nitrógeno no proteico, no se

recomiendaestaprácticaya que, apesarde producirseun ligero aumentode La tasa

de crecimiento,disminuyela relaciónde conversióny aumentala toma de alimento,

lo que haceantieconómicoel cierre de la gotera(ORSKOVy col., 1973).

La importanciade la funcionalidadde la goteraesofágicaes mayor durante

el periodo de lactación y durante el destete, aunque se ha demostradoque el

mantenimientodel reflejo duranteo tras el desteteno influye en la gananciade peso

del animal (ORSKOV, 1973; BUSH y NICHOLSON, 1986).

En terneroslactantes,el cierre de la goterapareceimprescindiblepara la

formacióndel cuajo en el abomasoy el completoaprovechamientode estealimento.

Mayor importanciapodría tener aúnen los primeros momentosde vida, en

los quela lecheaportalas inmunoglobulinasO maternasque proporcionanal neonato

la inmunidad pasiva necesariapara que haga frente al mundo exterior en sus

primerassemanasde vida (RUCKEBUSCH y col., 1991). Sin embargo,la propia

configuración del estómagoen estos periodos hace posible obtener la óptima

imunidadpasivaen ternerosaunqueel calostroseadministrecon sondaesofágicay

se dirija a rumen.

34

REVISTON SIBLIOGRAFICA

El porcentajede inmunoglobulinaG absorbidaen intestinodelgadoes similar

cuando se administrapor sonda que por biberón, en las 12 horas siguientesal

nacimiento,y, ligeramenteinferior, en la administraciónpor sondaentrelas 20 y

32 horas posterioresal nacimiento,sin afectara la inmunidaden ninguno de los

casos(ADAMS y col., 1985).

Duranteel periodode tres semanassiguientesal parto, el reticulorrumendel

terneroestátan poco desarrolladoy presentauna funcionalidadtan restringidaque

la leche, en caso de introducirseen él, pasa rápidamentea abomasoe intestino

delgado,dondelas inmunoglobulinasseabsorbenconfacilidad y engranproporción,

no alterandosu efectividaden el sistemainmune (LATEUR-ROWET y BREUKINK,

1983).

Además,paraotroautor, la caídade lecheal rumen, por administraciónpor

sonda estomacal, disminuye los niveles plasmáticos de gamma-globulinas

(ZAREMBA, 1983).

En conclusión,La aplicacióndel cierre de la goteraen nutrición se centraen

evitar el metabolismo,principalmentefermentativo,de los principios nutritivos en

el rumen: proteínasde alta calidad, colesterol,vitaminas, ... y permitir que el

alimentogroserosedirija al rumendondese llevan a cabola producciónde ácidos

grasosvolátiles, la hidrogenaciónde los ácidos grasos insaturadosy la síntesis

proteica.La reproduccióndiariadel reflejo decierrede la goteraresultaríacostoso

y difícil, por lo que, tras múltiples estudios,los autoreshan llegadoa la conclusión

de que hay métodosmásprácticosque el cierre de la gotera,como la protecciónde

los elementosnutritivos de alto valor con melazas,encapsulación,... (ORSKOV,

1969; DE VUYST, 1974).

35

REVISION BILIQcERAFIGA

11.1.3.-Función de la gotera en la Farmacocinética

.

11.1.3.1.-Repercusión de la Fisiología digestiva en la Farinacocinética

.

El peculiaraparatodigestivode los rumiantesno es másqueel resultadode

la adaptaciónde un animal herbívoroa su incapacidadparadigerir y aprovecharla

celulosamedianteenzimasendógenas.Los animalesmonogástricoshansolucionado

este problemamediantedigestionespostgástricas(en colon y ciego), mientraslos

rumiantes,han desarrolladounadigestiónfermentativapregástrica(retículorrumen

y omaso)de gran magnitud.

El buen aprovechamientode la materia vegetal precisauna fermentación

eficaz y ésta, a su vez, necesitauna serie de condiciones, que se consiguen

fisiológicamenteen los proventrículos.Los procesosa los que se ven sometidoslos

alimentosatañende igual forma a los xenobióticosadministradospor vía oral, por

lo que, algunosfactores fisiológicos de la digestión ruminal son de gran interés

farmacoterapeútico.

En primer lugar hay que hacer una clara distinción entre los rumiantes

lactantesy los adultos, ya que los primeros no tienen desarrolladoel complejo

proventricular,no ingierenvegetalesy poseenactivoel reflejo de la goterareticular.

Por todo ello, se les puede considerarcomo animales monogástricos,tanto en

aspectos nutricionales como fármacocinéticos.Así, la terapeútica vía oral de

prerrumiantesresulta más amplia y presentamenosproblemasque en animales

adultos,principalmenteen el tratamientode diarreascon antibióticosy sulfamidas.

Se ha comprobadotambiénque las curvasde concentraciónplasmáticade

sulfamerazinaadministradapor vía oral no presentabadiferencias entre ovejas

36

REVISICN BILTCGRAFTCA

adultasatropinizadasy corderosreciénnacidos(DE BACKER y col., 1984).

Así pues,vamosa analizar aquellosaspectosfisiológicosque tienen interés

precisoen la terapeútica,entendiendoqueel interésparticularde la goterareticular

reside en la posibilidad de evitar la actuación de los mismos sobre fármacos

administradospor vía oral (FIGURA 11.3).

El reticulorrumentiene un gran volumen,comparableal volumen del total

del espacioextracelularcorporal (16 1 en ovejas y 150 1 en vacas), y un peso

aproximadamenteigual al 20% del pesodel animal (DOBSON, 1967). Hay que

contemplartambiénla baja relaciónsuperficie/volumen,a pesarde la existenciade

estructuraspapilaresen rumeny celdillas en retículo que aumentanla superficie de

absorción.La queratinizaciónde algunaszonasdel epitelio tambiéninfluye en la

baja relación superficie-volumen.Estos hechos influyen, en primer lugar, en la

dilución del fármacoy, en segundolugar, en la absorcióndel mismo.

Hay que tener en cuenta que el contenido de estas cavidades no es

homogéneo,seencuentraestratificado,en baseal tamañode sus particulas y a la

densidad de las mismas. Los fármacos puedensituarseen cualquiera de estos

estratos,sufriendodiferentesprocesosy aumentandosu tiempode absorción. Si se

encuentranen la fase gaseosapuedenexpulsarsecon el eructo; si se encuentran

unidosa materialgroseropuedenser regurgitadosy rumiados;si caena la capade

depósitose retieneny si seencuentranen la capade partículasidóneas(V=20-30

mí, d=1,2 g/ml) pasana omaso(KORITZ, 1982). Así, en ovejasse necesitaron5

h para equilibrar las concentracionesa ambos ladosdel epitelio de aguamarcada

(tiempo dos vecesmayor que en monogástricos)(DOBSON, 1967).

37

A

FIGURA 11.3.- Principales funciones del sistema

retículorrumen que pueden influir en la

biodisponibilidad de un fármaco (DUNLOP, 1983)

REVISION EILIOGRAPIICA

Otro aspectointeresantea resaltares la velocidadde tránsito de la ingestay,

en nuestrocaso,del fármacoa través de los distintos compartimentos.El pasopor

retículorrumensuponeun retrasonaturalfrente a las ingestasque, vía gotera,pasan

directamentea omasoy abomaso.El tiempo ocupadopor las fases líquidas en

transitar todo el conjuntode preestómagosy estómagooscila entre6 y 7 h para

bóvidos y óvidos. respectivamente,con una velocidadmediade 380-460ml/h.

Sin embargo,el flujo entreabomasoe intestino delgado es prácticamente

continuo,con la velocidadmediamarcadapor el vaciadode las cavidadesanteriores

(400 ml/h) y se realiza a borbotonesde 30-40 ml (ovejas), lo que no suponeun

retraso adicional sobre el que se produceen las estanciasanteriores (KORITZ,

1982).

Cuandoseproduceel cierre de gotera,las ingestastardanaproximadamente

1-1,5 h en completarel transcursodel conjunto estomacal. Esto se traduceen

tiempos de concentración plasmática máxima diferentes para los fármacos,

dependiendode la ruta adoptadapor el fármacoy el tamañoy densidadde sus

partículas.

Los movimientosfisiológicos que tienen lugar en estascavidadesgástricas

comprendentambiéndas funcionessignificativas en los rumiantes:la rumia y el

eructo. La primera ofrece la posibilidad de volver a masticar, diluir en saliva y

absorberpor mucosabucofaríngeaa aquellosfármacosquese encuentraninmersos

en la partedel bolo quese regurgita(JENKINS, 1988). El eructo,tiene importancia

en cuantoque ofrecela posibilidad, a los fármacosvolátiles, presentesen la bolsa

de gas, de pasara pulmón, dondepuedenser absorbidas(DOBSON, 1967).

La saliva tiene mucha importanciaen los procesosdigestivos,especialmente

39

REVISION BILIOGRAFICA

en estasespecies,en las que su poder tampón (pH =8,2) es imprescindiblepara

mantenerel pH ruminal adecuado,y su elevadaproducción(1-2 vecesel volumen

extracelularcorporal;6-161/díaen ovejasy 100-1901/día en vacas)aportael medio

líquido necesariopara que tenganlugar las fermentaciones(DOBSON, 1967).

A nivel farmacológico,hay que destacarla isotonicidadde la saliva con la

sangre,quepermiteel equilibrio de concentracionesentreambas.Esteequilibrio se

producemedianteun constantepasode fármacode sangrea saliva,dadala continua

produccióny liberaciónde la misma.

Por todo ello, esprecisoprestaratencióna los ciclos rumen-sangre-salivaen

los fármacosadministradospor vía oral, y tambiéna la liberaciónsangre-salivade

fármacosadministradosparenteralmente(MORMEDE y LEDOUX, 1980).

El procesomás importanteque tiene lugar en los proventriculosruminales

es la fermentación.Estase lleva a caboen un medioanaeróbico,conpH ligeramente

ácido (pH=6,5; entre6 y 7), de gran poder reductor (entre -250 y -450 mV) e

hipotónicorespectoal plasma(250-300mOsm/l), En él habitanbacterias,con una

población que oscila entre 1x108 y 1x1011 individuos/ml (dependiendode la

alimentación),y protozoos, 1x106 individuos/ml (JENKINS, 1988).

La administraciónde fármacosque sediluyan en reticulorrumenpuededar

lugar a cuatro situaciones:que los fármacos no afecten en ninguna medida a la

fermentación ni ésta les modifique a ellos, que alteren cualitativa o/y

cuantitativamente la población ruminal sin verse modificados, que sufran

transformacionesa consecuenciade la acciónde la microbiotasin intervenir sobre

ella y quehayaun efectoen ambasdirecciones.

40

REVISTON BILIOGRAFIGA

El caos de la quimioterapiavía oral en rumiantesadultos, que se tratará

posteriormente,es el ejemploprincipal de fármacosque interfierenel crecimiento

y desarrollonormalde la poblaciónruminal, aunqueexistenotroscasos,comoel de

los quelantes de cofactores enzimáticos. Sin embargo, la acción de los

microorganismossobre los fármacos,no dependede la acciónde éstas sino de su

estructuraquímica. Por ello, se ven afectadosfármacosde accionesdiversas,bien

disminuyendoo anulandosuactividad(cloranfenicol),bienaumentándola(glucósidos

cianogenéticos),o incluso trasformándola(nitratos) (JENKINS, 1988).

Comoúltimo aspectoa considerarseencuentrael pasode sustanciasa través

del epitelio de los proventrículos,tanto en un sentido comoen otro. Dentro de los

distintos epitelios tiene mayor importanciael epitelio ruminal, dado que en esta

cavidades la de mayor superficiey en la quemástiempose retienela ingesta.Este

epitelio es permeablea sustanciasliposolubles,no a iones. Sin embargo,el epitelio

omasal es permeable a sustancias hidrosolubles, cuya absorción se ve muy

favorecidapor el prensadodel bolo que tiene lugar como consecuenciade la

motilidad de este órgano (KORITZ, 1982). No obstante, existen mecanismos

especialesde absorciónpara ciertassustanciasque, rompiendo la norma general,

puedenpasara travésde esteepitelio.

El estudiodel pasode sustanciasa través de estamembranaescomplicado,

debidoa que el pH del interior ruminal puedeoscilar entre5,4 y 7,4 dentrode las

condicionesfisiológicas, dependiendodel momentode la digestióny del tipo de

alimentaciónrecibida (KOLB, 1979). Las clásicasecuacionesde pasode sustancias

a través de membranasbiológicasdependende 2 factores, uno de ellos los pH a

ambos lados de la membranay otro, el pKa de la sustancia. Por ello las

particularidadesfisiológicasde estasespeciesafectanespectacularmenteel pasode

fármacosa travésde membranas(JENKINS y col., 1975).

41

REVISJION BILIOGRAFICA

El pasode xenobióticosen sentidoplasma-contenidoruminal tiene también

importanciapara la disposiciónde fármacos,ya que, fármacosadministradospor vía

oral que hayanalcanzadonivelesplasmáticosconsiderables,puedenver mermados

éstosa consecuenciade su dilución en el extensovolumenruminorreticular. Este

hecho tiene importancia para el cálculo de la posología de los fármacos

administradospor cualquier vía. El paso se realiza por difusión no iónica

(sulfadimidina);tambiénpuedentenerlugarprocesosdeatrapamientode iones,dada

la diferenciade pH entreamboscompartimentos(JENKINS, 1988).

La absorciónen abomasoe intestino delgadoessimilar a la que tiene lugar

en los órganoscorrespondientesde los animalesmonogástricos,por lo queno vamos

a prestarleespecialatención.

Comoconsecuenciade todo ello, la administraciónde muchosfármacospor

vía oral en rumianteses poco práctica ya que, si la velocidad de metabolización

sistémicay/o la excreciónde unasustanciason rápidas,la concentraciónsistémica

quesealcanzaespoco útil (BOGAN, 1986).Sin embargo,algunosfármacos,como

es el litio, utilizado en el tratamientode enfermedadespsicomotorasen ovejas, se

aumentanlos nivelesde concentraciónplasmáticacuandoseadministranpor vía oral

graciasa algunosde estosaspectos,comoel cierre de circuitosrumen-sangre-saliva.

42

REVSICN BILIQGPAFIGA

111.3.2.- Modelos farmacocinéticos de absorción esDeciales para

rumiantes

.

Clásicamantese han planteado y aceptadodos modelos diferentes de

aplicación farmacocinética:el compartimentaly el fisiológico.

El modelo compartimentalatiendeprincipalmentea la disposición de los

fármacosen el organismo,estableciendoel términocompartimentopara el volumen

ideal enel que existe la mismaprobabilidadde encontrarsecadamoléculao partícula

elementaldel fármaco.

La base que toma el modelo fisiológico es el conjuntode aspectosde la

fisiología del individuo que pueden influir en la cinética de Los xenobióticos

(FIGURA 11.3) (DUNLOP, 1983).

Todos los métodos tienen sus ventajase inconvenientes;cada uno tiene

aplicacionesespecíficasy se ajusta mejor a las condicionesde especiesanimal, vía

de administracióno característicasdel fármacoadministrado.En concreto, parael

estudio de la absorción de fármacos administradospor vía oral en animales

rumiantes, la mayoría de los autores se han decidido por aplicar un modelo

farmacocinéticomixto, fisiológico-compartimental(KORITZ, 1982).

El modelo mixto considera,tanto la disposicióndel fármacoen los distintos

compartimentoscomo el flujo gastrointestinal.La importancia de los distintos

proventrículosy las actividades que en ellos tienen lugar, como del flujo de la

ingestaya han sido tratados.Creemosque la mejor forma de reflejar este modelo

es medianteun esquema(FIGURA 11.4.).

43

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kEVISION BILIOGRAFICA

Pararealizarun estudiocompletode los parámetrosque definenestacinética

seprecisaun complejomontajey manejode los animálesde experimentación.Se ha

de administrar el fármaco en solución acuosacon un marcador que no sea ni

digerido, ni fermentado,ni absorbido(generalmenteCr-EDTA o propilénglicol),

bienpor vía oral o directamentea unode los compartimentosgástricos.El marcador

se utiliza parasaberla velocidadde flujo de la ingestapor las cavidades.Se hande

tomar muestrasde los contenidosde cadauno de los preestómagosparadeterminar

los pl-! y las concentracionestanto de fármacocomode marcador.También ha de

realizarseun experimentocon administraciónendovenosaparaconocerla magnitud

de la difusión de fármacode sangrea compartimentos.

De los datos obtenidosdel complejo protocolo someramentedescrito se

puedencalcular las constantesde absorcióny catabolismodel fármacoen el tracto

gastrointestinal,así como las constantesde velocidad de paso del mismo de un

árganoa otro <KORITZ, 1982).

El estudio se puede complicar más cuando el fármaco es eliminado en

elevadoporcentajepor saliva, realizacircuitosentero-hepáticoso se ve sometidoa

metabolismoruminal.

En muchoscasos,el esquemase puedereducira un modelosimplificadoen

el que el omasoy abomasose puedeneliminar como compartimentos,ya que no

constituyenun lugar dondetenganaccionesespecialessobreel fármacoque influyan

en su cinética.

Modelosde estetipo ya han sido utilizadosparael estudiode la disposición

cinéticadel tiabendazoly del febendazolen vacas,tras administraciónintrarruminal

(PRLCI-IARD y col., 1981). Se aplicó un modelo con el siguienteesquema:

46

REVISION BILIOCRAFIGA

/T/ /A/ /1/

donde:

= interferenciadel rumen.

= posible interferenciade retículo y omaso.

= interferenciaen abomaso.

/1/ = interferenciaen intestino.

47

REVISION BILIOGRAFICA

11.1.3.3.-Problemática de la quimioterapia vía oral

.

Los agentesquimioterápicospresentanmuchosproblemasparasuaplicación

terapeúticavía oral en rumiantesadultos.En animalesjóvenes,por el contrario, se

utilizan bastante,obteniendoconcentracionesplasmáticasadecuadasy, con ello,

buenosresultadosclínicos (DE BACKER y col., 1984).

Todas las especiesquímicas están sujetasa las enérgicasaccionesde las

cavidadesgástricas,pudiendo modificarseen gran medida su interaccióncon el

organismo; los quimioterápicos,además,puedenactuarde forma activa sobre la

fisiología digestiva, principalmenteen lo que se refiere a la microbiota ruminal

(BOGAN y MARRINER, 1987).

Los quimioterápicossonsustanciasquetienenefectosantagónicosespecíficos

sobreun agentevivo, productorde unaenfermedad.Estoscompuestospuedenactuar

también sobre microorganismos no patógenos (acción no terapeútica), de

característicassimilares.Estoes lo que sucedecuandoestasdrogasllegan, en forma

activa, al retículorrumen.

El efectoquese producepuededar lugar a situacionesmuy variadaspero,

en cualquierade los casosque contemplaremos,sealterala disposicióndel fármaco

y la fisiología de la cavidadruminal.

Tambiénpuedesucederque el fármacoseadegradadoo transformadoen una

sustanciainactiva,que se transformeen otra especiequímicaconactividaddiferente

o con mayor acción, que la droga actúe como biocida o biostático sobre los

microorganismosruminalese incluso que varias de estasposibilidadessucedana la

par (un tipo de microoorganismosinutilizan al quimioterápicomientras, la fracción

48

REVISION BILIOGRAFICA

activa que restaactúaeliminandootrasespeciesbacterianas).

En un mediocerrado,comoes el reticulorrumen,con unamicropoblacióntan

diversay específica,ha de existir un perfectoequilibrio entreel medio(pH, fluidez,

isotonicidad, nutrientes, anaerobiosis, ...) y los habitantes (especies,número,

productosmetabólicos,...). En el momentoen que se descompensealgunode estos

parámetros,el sistema se desequilibraen una dirección y esto acarreacambios

concatenadosque terminan en un caos fisiológico digestivo total. Esto es lo que

sucedecuandoun quimioterápicoescapazde alterarla proporciónde las poblaciones

de la ‘calderaruminal” (BOOTH, 1982; BOGAN y MARRINER, 1987).

El aparatodigestivo de los rumiantesy, en particular, el retículorrumen,

representatan gran proporción frente al conjunto del organismo (en cuanto a

volumen,pesoe importanciafuncional), que, cualquier alteraciónocurrida en el

mismorepercutede formadefinitivaen el estadogeneraldel animal,pudiendollegar

incluso a causarlela muerte(KOLB y col., 1979).

Todo ello complicala utilización de la vía oral para los quimioterápicosen

rumiantesadultos, aunque, por otra parte, este mismo hecho los convierte en

fármacosterapeúticamenteútiles en casosde alteracionespatológicasdel equilibrio

de la microbiota.

Así, serecomiendael uso de neomicinao tetraciclinascon el fin de suprimir

la acciónde los microorganismosconactividadureásicaen los casosde intoxicación

por amoniaco, o el uso de estos mismos antibióticos u otros (cloranfenicol,

eritromicina)parasuprimir los organismosGram-positivosqueproliferandurantela

acidosisruminal.

49

REVISTON SILIOGRAFIGA

Engeneral,la microbiotaruminal estáformadapor bacteriasGram-negativas

aneróbicas,por lo que, en los procesosque cursancon alteraciónde la cualidadde

esta población, se suelen utilizar agentes específicos contra Gram-positivos

(BOOTH, 1982).

50

REVISTaN BILIOGRAFICA

11.1.3.3.1.-Antibióticos.

Sehan llevadoa cabobastantesestudiossobrelas diferenciasen la absorción

de los distintos tipos de antibióticosen animales rumiantes y prerrumiantes.Los

resultadosobtenidoshan llevadoa los autoresadesestimarla posibilidadde utilizar

la vía oral enrumiantesadultoscomoalternativaen la antibioterapia.Quizásporello

no se ha profundizadosobre la influencia de estos fármacossobre la microbiota

ruminal. Sí se han llevado a cabo investigacionessobre la accióndel contenido

ruminal sobre las drogas,con el fin de explicar la inactividad de las mismas.

Sehan obtenidobuenosresultadosen la terapiavía oral en prerrumiantescon

penicilinas,potenciadaso no con ácido clavulánico.Los estudiosllevadosa caboen

vacuno con fenoximetil penicilina (10, 20 y 40 mg/kg) y con amoxicilina más

clavulánico(20 mg/kg) revelan que se alcanzanniveles terapeúticosen tiempos

relativamente cortos (30-60 mm) que se mantienen durante horas. La

biodisponibilidadseencuentraentreel 10% y el 34,5%parala fenoximetilpenicilina

(dependiendode la dosis) y del 35% para la amoxicilina potenciada(SOBACK y

col., 1987a;SOBACK y col., 1987b).

En ambos casos se administraron las mismas dosis a animales con el

retículorrumenfuncional, obteniendoconcentracionesplasmáticaserráticasy muy

bajas,que sólo en rarasocasionesalcanzabanlos nivelesterapeúticos.En el casode

la amoxicilinasecomprobóque era inactivadapor el metabolismoque sufría en el

contenidogastro-intestinal(SOBACK y col., 1987ay b).

También se han llevado a cabo estudios con ampicilina, administrada

intrarruminalmenteo mezcladacon la raciónbase,vía oral; encualquierade los dos

casosno se consiguierondetectarni el antibiótico ni susmetabolitosen plasma. El

51.

REVISION BILIOGRAFICA

mismo estudiodemuestraque, cuandola ampicilinase administravía oral, disuelta

en leche, tras estimular el cierre de la gotera reticular, se pueden detectar

concentracionesconsiderablesen plasmaa partir de los 52-72 mm. La apariciónde

concentracionesefectivas en sangrees tardíadebido a que este fármacoinhibe la

motilidaddel tractodigestivo(especialmentela intestinal) (THOMPSONy BLACK,

1978).

En estudiosrealizadosposteriormenteen ovejas y cabrasse han obtenido

biodisponibilidadesdel 56% y 63% respectivamentey concentracionesplasmáticas

mediasde 0,39y 0,65 ng/ml tras administraciónvía oral de 10 mg/kg (NAWAZ y

KAHN, 1991).

La eritromicinatiene restringidosu uso a animalesprerrumiantesdebidoa

que los nivelesplasmáticostras administraciónoral (20 mg/kg) en adultosson bajos

erráticos y variables. Sin embargo, la misma dosis en terneros prerrumiantes

presentauna biodisponibilidaddel 24,5% y concentracionesplasmáticasmáximas

(2,21 ng/ml) a las 4 h.

Con las cefalosporinassucedíaalgo semejante;fueronprobadastambiénen

bóvidos prerrumiantes(2-4 semanasde edad; 10 y 20 mg/kg) y rumiantes (8-10

semanasdeedad; 20 mg/kg). Los cinco antibióticosprobados(cefatrizina,cefalexín,

cefradina,cefaclory cefadroxil> presentaronuna biodisponibilidadaproximadadel

35%, contiemposmáximosde absorciónentre 3 y 4 h, en animalesjóvenes.En los

terneroscon la función gástricadesarrolladalos nivelesplasmáticoseran erráticos

y sólo en el caso del cefadroxil alcanzabanuna concentracióncercanaa la

terapeútica(2,75 pg/ml) (SOBACK y col. 1987c).

El casodel cloranfenicolha sidoestudiadoenbóvidos,óvidos y cápridos.En

52

REVISION RILIOCRAFICA

todos ellosse ha comprobadoquese absorbebien por la mucosadel abomasoy que

se degrada en el rumen por acción de la microbiota en magnitud variable

dependiendode la alimentación(NIJMEIJERy col., 1990).

Con dosisde 50 mg/kg, en prerrumiantes,se consiguennivelesterapeúticos

(5,5 ¡xg/ml) entre las 2 y 3 h post-administración.A medidaque se desarrollael

retículorrumen y se instaura la flora en su interior, los niveles plasmáticos

descienden(entre las semanas6 y 18 de edad) hasta hacerse inapreciablesen

animalesadultos (DE BACKER y col., 1978; DE CORTE-BAETEN, 1978). En

éstos produce diarreas e incluso muerte en un 75% de los casos, cuando se

administrarepetidamente.

Sólo en algunoscasos,sesuponeque con motivo del cierre ocasionalde la

goterareticular, sehanobtenidoconcentracionesplasmáticasterapeúticasen adultos

con rumenfuncional (DE BACKER y DEBACKERE, 1979). Esto sejustifica por

que el cloranfenicol, administradovía oral a vacas en forma de solución, alcanza

mayoresconcentracionesplasmáticas,en un tiempo menor (1 h) que en forma de

cápsulas(4h), debidoposiblementea que la soluciónprovocael cierre de la gotera

(HUFFMAN y col., 1981).

Las tetraciclinaspresentanun comportamientocinético más complejo al

administrarsevía oral. En los prerrumianteso en los rumiantesalimentadoscon

líquidosde origen lácteo (conservanun porcentajede cierre de la goteramayor que

los alimentadoscon dieta sólida),seobtienendos picosde concentraciónplasmática

conclortetraciclina,mientrasen los adultosalimentadosconsólidos,sólo seobtienen

un pico máximo (BRADLEY y col., 1982). Los picosaparecencomo consecuencia

del antibiótico absorbido en abomaso tras pasar vía gotera (30-60 mm

post-administración)y víareticulorrumen(5 h), respectivamente.Los ternerosde4-6

53

REVISION BILIOGRAFIGA

semanaspresentanuna biodisponibilidadabsolutadel 46,35% de la oxitetraciclina

administradavía oral (50 mg/kg), de la cual, un 27% se absorbeen abomasode

forma rápidaal transcurrirpor gotera(SCHIFFERLI y col., 1982).

El casode la monensinasódica,antibióticoionóforomuy utilizadohastahace

poco tiempo como aditivo promotor del crecimiento, no se ha tratado con fines

terapeúticos,sino para comprobarsu implicación en la toxicidad del selenio. La

alteración de la flora ruminal producida por este fármaco hace imposible la

transformacióndel elementoen sal insoluble,quedandoen forma absorbible(WANG

y col., 1990).

La tiamulina, utilizada hoy en aves y cerdos, tanto por vía oral como

parenteral,en el tratamientode enfermedadesinfecciosasrespiratoriasy digestivas,

se ha visto experimentalmenteque, administradaa ternerosprerrumiantespor vía

oral también ofrece rápida absorción (30 mm) y alcanzaniveles plasmáticos

terapeúticos,con un pico único y pequeño(ZIV y col., 1983).

Seda la circunstanciade que otros fármacosque sesuelenadministrarjunto

a antibióticos, como es la bromohexidina,en infecciones de vías respiratorias,

precisanadministraciónparenteralen vacas,debidoa que el metabolismoen rumen

es elevadoy, en consecuencia,su biodisponibilidades muy baja (17%) (FRIIS y

col., 1991). En estos casos es más práctico administrar todos los fármacos

(antibióticoy espectorante)por vía parenteral.

54

REVISION BILIOCRAFICA

11.1.3.3.2.-Sulfamidas.

Las sulfamidas, solas o potenciadascon diaminopiridinas, tienen un

comportamientocinético similar al visto para los antibióticostras la administración

oral a rumiantes.Por ello, no se recomiendael uso de estos quimioterápicosen

adultosaunquesí se utilizan muchoen el tratamientode diarreasen reciénnacidos

y terneros.

Casi todas las sulfamidas,por suspropiedadesquímicas,seabsorbenbiena

través de la mucosadel abomasoy son destruidaspor la microbiota ruminal, por

ello, sus niveles plasmáticostras la administraciónper os a las dosis terapeuticas

indicadas no alcanzan las concentracionesinhibitorias mínimas (MIC) de las

bacteriassusceptibles.Además,en algunoscasosse ha observadola aparicióndel

efecto “fi ip-flop”, ya que la velocidad de la absorción es menor que la de

eliminación (ODEGAARD y RASTAD, 1987).

En algunos casos -como la sulfadimidina, sulfameracina,sulfapiridina y

sulfadiazina-se han conseguidoalcanzar los niveles plasmáticosterapeuticos(50

ng/ml) a costade aumentarla dosis terapeutica(50-70 mg/kg, p.o.), hasta 143

mg/kg (SCHIPPER, 1964; GARWACKI y col., 1991). Otras sulfamidasno han

sido probadasa dosis mayoresque las recomendadas,como el sulfafenazol(50

mg/kg) (ODEGAARD y RASTAD, 1987). En los casos del sulfametoxazol,

sulfatiazoly sulfanilamida,ni siquieraaumentandola dosisa 100 y 140 mg/kg se

ha conseguidoobtener niveles terapeúticosmínimos (JAIN y UPPAL, 1984;

SCHIPPER,1964).

Seha comprobadoqueen cuadrosde mastitisovina quecursanconaumento

del pH de la leche (pH=7,5) puedeser útil la terapiaoral con algunassulfamidas,

55

REVISION BILICORAFICA

como es la sulfametazina,ya que seconsiguennivelesde 50-60 ~¿g/mldel fármaco

en leche, con 20 mg/kg vía oral (TUNNIELIFF y SWINGLE, 1965). Además,la

sulfametazinaes una de las sulfamidascon mayor biodisponibilidad (52-58%) en

ovejas tras la administraciónoral (100 mg/kg) (BULGIN y col., 1991).

También se ha intentado conseguir una buena biodisponibilidad de estas

drogas mediante administraciónconjunta con leche o preparados lácteos; con

sulfadiazinapotenciadacontrimetoprínseconsiguieronbuenosresultadosenterneros

sólo durante un periodo de tiempo corto post-destetey con concentraciones

plasmáticaseficaces(>MIC) pero poco duraderas(SHOAF y col., 1987).

Se ha comprobadoque la administración conjunta de sulfamidas con

trimetoprim y aditoprím para conseguir su potenciación no mejora los niveles

plasmáticosobtenidos para el quimioterápico(JAIN y UPPAL, 1984). Si se ha

observadoque los niveles máximos de sulfametazinaen corderosson mayores y

másprecoces,aunquemenosduraderos,en los animalesdesparasitados(RIGHTER

y col., 1979).

El aditoprím(10 mg/kg) y el trimetoprím (20 mg/kg) se han utilizadocomo

potenciadores de las sulfamidas con muy buenos resultados en animales

monogástricosy en prerrumiantes,en los que la biodisponibilidadesprácticamente

del 100%. En cabrasadultasesta biodisponibilidaddisminuyea un 71% y a un

10,3%, respectivamente,paraambosfármacos(KNOPPERTy col., 1988); con las

dosis indicadas, en ninguna de las especies rumiantes se obtienen niveles

terapeúticos.Ello sedebeal acúmulode factoresque concurrensobreestasespecies

químicasen el rumen: se acumulanen el contenidopor su carácterliposoluble, no

se absorbenpor pared ruminal y son metabolizadospor la microbiota (JAIN y

UPPAL, 1983).

56

REVISION BILICORAFIGA

En pruebasrealizadascon sulfadiazina(15 mg/kg) con trimetoprímpor vía

oral en ternerosde distintasedades,se ha comprobadoque las concentraciones

plasmáticasmáximasdisminuyencon la edad(48 h-6 semanaspost-nacimiento).En

los de mayoredadno seconseguíanen ningúnmomentoconcentracionesterapeúticas

de sulfamida(GUARD y col., 1986).

Para poder administrar oralmente la sulfadimidina (240 mg/kg) con

trimetoprímen ovejas,evitandoestosproblemas(alteraciónde la motilidadruminal,

disminuciónde la síntesisde vitaminasK y B, inapetencia,...) se han buscadodos

soluciones:formulacionesgranuladas,queprotegenal fármacode la acciónruminal

y administraciónmediantebiberón, consiguiendoel cierre de la gotera(PASHOV

y col., 1991).

Otrosquimioterápicosde aplicacionesterapeúticassimilaresalas sulfamidas,

comolas quinolonas,planteanproblemassimilares.Se han utilizadoconéxito en el

tratamientovía oral de diarreasneonatalesen rumiantes(fiumequina),por su elevada

biodisponibilidad,consiguiendoun único y elevadopico máximo de concentración

plasmática(ZIV y col., 1986), perono sonútiles en animalesconel retículorrumen

desarrollado.

Los trabajosllevadosa cabopor Mustafay col. (1985)confurazolidonaen

cabrasdemostrabanque la administraciónde estefármacopor vía oral, a dosisde

lO mg/kg, presentabadiferentespatronesde comportamientodependiendode la

aparicióno no del cierre de la gotera.Las diferenciasseencontrabanen la magnitud

y el tiempode presentaciónde los picos de concentracionesplasmáticas:1,57pg/ml

a las 8 h post-administraciónen caso de no verificarseel cierre de la goterafrente

a 2,13 ng/ml, a las 6 h en caso de producirsedicho cierre.

5,7

REVISION BILIOGRAFICA

En terneros prerrumiantes se han obtenido también picos bajos de

concentracionesplasmáticas(2,5 y 3,5 gg/ml) tras la administraciónoral tanto de

furaltadona como de nitrofurazona (14 mg/kg, ambas), con elevados tiempos

máximos (3h) (NOUWS y col., 1987).

58

REVISION BILIOCRAFICA

¡1.1.3.3.3.-Antiparasitarios.

La terapeuticaantiparasitariatiene unasconnotacionesespecialesfrente al

restode los quimioterápicosrevisados.Por unaparte, la vía oral es obligadaen gran

partede los fármacos,debidoa la insolubilidadde éstosenvehículosadecuadospara

las víasparenterales.Además,la duraciónde algunosciclos parasitariosrequiereque

los nivelesplasmáticosde los fármacosse mantengandurantebastantetiempo(días),

a veces, con una sola administración, incluso en los casos de parasitosis

gastro-intestinales(COOPER, 1982; SCOTT y col., 1990; PRICHARD y col.,

1991).

En estecaso,el rumenpuederealizarunaacciónbeneficiosaal actuarcomo

reservorioy liberar de forma continuay prolongadael antiparasitarioparaque éste

seaabsorbidoen el abomaso,consiguiendoconcentracionesplasmáticasduraderas

y efectivas (KELLY y col., 1977; PRICI-IARD y col., 1981); es el caso de los

benzimidazolcarbamatos.

Parapotenciaresteefectosehaensayadoen ovejas la reducciónde la ración

alimenticia a la mitad durante 12 h antes de la administraciónoral de estos

compuestos.De estaforma se consigueun aumentode la biodisponibilidady de la

acciónantihelmínticade los mismos, debido a la disminución de la velocidadde

tránsito de la ingestapor los preestómagos(HENNESSY y col., 1991).

El rumentambiénpuedeactuarmetabolizandoel fármaco,mediantela acción

de sus microorganismosparadar sustanciasmásactivas;es el casodel netobimin,

que se reduceen el rumende los ternerosa albendazolo a sulfitos y sulfatos de

albendazol(LANUSSE y col., 1991 a).

59

REVISION BILIOGRAFIGA

Estos fármacos, utilizados principalmenteen el tratamiento de distintas

tricoestrongilidosis,muestranuna efectividaderráticafrente a Ostenagiaostertagi

y Trichostronguluscolutr¿formis,al ser administradosoralmente.

Aunque se han estudiadovarios posibles motivos de este hecho, se ha

comprobadoqueel factor determinantede la variaciónde la actividadfarmacológica

era la vía de administraciónelegida y la ruta tomada por los antihelmínticos

(DUNCAN y col., 1977; PRICHARDy col., 1991). Cuandolos benzimidazolesse

dirigen directamenteal abomaso(por administraciónintraabomasalo vía oral con

cierre de gotera) la eficacia antihelminticadisminuyeconsiderablementefrente a

tratamientos idénticos por vía intrarruminal u oral sin cierre de gotera

(HOGARTH-SCOTTy col., 1976; CUMMINS y CALLINAN, 1979).

Sin embargo,el cierre de la goterareticular en rumiantesadultos, como

hemosvisto, no es tan frecuentecomo para explicar por sí solo los resultados

obtenidos;se ha comprobadoque, algunasde estasdrogas,por sí mismas,tienen

efecto positivo sobre el cierre de la gotera(hastaun 42% de efectividad), como

sucedeconel oxibendazol(PRICHARD y HENNESY, 1981), o puedenretrasarsu

estanciaen retículorrumen,comoocurrecon el oxfendazol(PRICHARD, 1985).

Además,en algunoscasos,comoocurreconel oxfendazoladministradovía

oral a cabrasy el febantelen ovejas, la biodisponibilidadde los mismos se puede

reducir de forma marcadacomoconsecuenciadirectadela presenciade parásitosen

abomaso(O. cincuncincta)o en duodenoy yeyuno (T. colubriformis) (BOGAN y

coL, 1987; VYNCKIER y col., 1991).

En los experimentos realizados en ovejas con tres antihelmínticos

benzimidazólicosse hanobtenidoligerasvariacionesen cuantoa su comportamiento

60

REVISION BILIOCRAFIGA

dentro del estómagopluricavitario. El fenbendazol presenta concentraciones

plasmáticasmáximasa las 24 h, transformadoprin¿ipalmenteen oxfendazol(más

activo) (MARRINER y BOGAN, 1981a). Estosdatosse hancorroboradoen vacas,

en las que seadmiteun 88% de absorciónruminal (frentea un 70% del tiabendazol)

(PRICHARD y col., 1981).

El oxfendazol alcanzaconcentracionesterapeuticasapartir de las 4 h de su

administracióny las mantiene durante7 días,graciasa suretencióny dosificación

en rumen; además, el oxfendazol es reducido por la microbiota ruminal y

transformadoen fenbendazol,que es menosactivo (MARRINER y BOGAN, 1981

b; PRICHARO, 1985).

El albendazolpresentala concentraciónplasmáticamáximaa las 16 h de su

administración,manteniendonivelesóptimoshastalas 48 h; se metabolizaen gran

medida,a compuestosque tambiénson farmacológicamenteactivos (MARRINER

y BOGAN, 1979).

Todos ellos presentanconcentracionesapreciables tempranas (10 mm

post-administración)en fluido abomasalcomoconsecuenciadel cierre de la gotera,

perosólo el oxfendazollo haceen un porcentajesuficientecomopara repercutiren

los niveles plasmáticosde forma notoria. Los otros compuestospresentanuna

eficaciade cierrede la goteradel 42%.

Se han realizadopruebasadicionalescon albendazolparasabersi la forma

del preparadofarmaceuticomodifica las concentracionesplasmáticasy la eficaciade

estadroga. En U.S.A. estosantihelmínticosse utilizan en forma de soluciones,con

las que se ha visto se provocael cierre de la gotera: en el resto de los paísesse

utilizan en forma de pasta (no existe cierre demostradode gotera). Ni en las

61

REVISION BILIOGRAEIIICA

concentracionesen plasma ni en los contenidos ruminal y abomasal se han

encontradodiferenciassignificativas entre las dos formas (MARRINER y col.,

1981).

Los trabajosrealizadosconnetobimín(20 mg/kg)en ternerosaportanniveles

plasmáticosbajos; sin embargo,se obtienenpicos elevadosde albendazol,que se

originapor ciclacióndel netobimínen algúnlugardel tractodigestivo,posiblemente

en el rumen (LANUSSE y col., 1991). Estos resultados coinciden con los

encontradosen ovejas, en las que, además,se ha comprobadoque el metimazol

puedemodificar estadisposicióncinética(LANUSSE y col., 1992).

La administraciónvía oral de las ivermectinas,por el contrario, no está

indicada en rumiantes adultos, ya que se metabolizanen el rumen originando

especiesquímicas,farmacológicamentemenosactivas (PRICHARD, 1985). Tanto

las ivermectinascomo sus metabolitospresentanuna biodisponibilidad muy baja

(25%).

En experimentos realizados en ovejas y cabras, se obtuvo una

biodisponibilidad prácticamente del 100% con administración intraabomasal,

apareciendorápidamenteun pico elevadoen las concentracionesplasmáticas,quese

manteníanduranteun períodolargo de tiempo. Sin embargo,conla administración

intrarruminal (200 ug/kg) se obtenían una biodisponibilidad del 25%, bajas

concentracionesplasmáticas,mástardíasy menosduraderasquelas anteriores(hasta

72-120h) (PRICHARD y col., 1985; SCOTT y col., 1990).

Despuésde conocersu comportamientocinético, la escasapersistenciade su

efecto (por ejemplo, contra Trichostrongulus sp.) y los mejores resultados

farmacológicosde la administraciónsubcutánea,en el Reino Unido estápermitido

62

REVISION STLIOGRAFICA

el uso de ivermectinasen ovejas en forma de solución oral como antihelmíntico

(MARRINER y col., 1987).

AlgunosantiparasitarioscontratrematodosutiLizadosenrumiantes,tantopara

el tratamientode la fasciolasiscomode la paramfistomosis,son apropiadospara

administrar por vía oral (rafoxanida y closantel), mientras otros (niclofolán,

oxiclozaniday nitroclofene),no lo son.

El niclofoján probadoen ovejaspor vía oral (4 mg/kg) ha mostradounabaja

biodisponibilidad.A ello achacanlos autoressu bajaeficaciacontraE. hepaticay

E. gigantica. Los bajos niveles plasmáticosobtenidos podrían deberse a un

metabolismode primer pasoenrumeno hígado,lo quesepodríaevitar parcialmente

si estefármacosedirigiera directamentea abomaso(ALI y col., 1990).

El clorsulón, tanto en ovejacomoen vacay cabra,a dosisde 7 mg/kg por

vía oral presentabuenosnivelesplasmáticos.El rumenretrasaconsiderablementela

aparición de los picos máximos de concentraciónfrente a los que aparecenen

monogástricos,peroparecedestruirel compuesto(SUNDLOFy WHITLOCK, 1992

b).

La oxiclozanida, aunque se absorbe rápidamente, no consigue niveles

plasmáticosterapeuticosmantenidos(MOHAMMED-ALLI y BOGAN, 1987).

El nitroclofene, como todos los nitrocompuestos,es reducidopor la flora

ruminaly por ello no alcanzalos nivelesplasmáticosterapeuticosadosisde 5 mg/kg

P.V. Sin embargo,en prerrumiantes,a la misma dosis,consigueconcentraciones

plasmáticas diez veces mayores (22,4hg/ml), por lo queseestudiacomotratamiento

de elección(LADAGE y col., 1989).

63

REVISION BILTOGRAFICA

El niclofolán, ademásde sufrir metabolismoruminal, presentauna pobre

absorcióna nivel del tractogastro-intestinal,por lo que, no se recomiendatampoco

en animalesjóvenes(ALÍ y col., 1990).

Con los otros fármacosmencionadosse obtieneneficaciasdel 86-87% en la

eliminaciónde las “duelas”, graciasa las concentracionesplasmáticasalcanzadasy

mantenidas(23 ng/ml de rafoxamiday 19 ng/ml de closantel),con 7,5 mg/kg de

cualquierade los dos fármacos(MOHAMMED-ALI y BOGAN, 1987).

El metronidazol, utilizado en el control de la tricomoniasis bovina, es

recomendadopor vía parenteral, ya que, por vía oral (vía de elección en

monogástricos,por su baja solubilidaden agua)presentaunabiodisponibilidadde

6 9 + 3,6%, en vacas,como resultadodel elevadometabolismoruminal (FRIIS,

199~.

Un caso similar es el del ronidazol en ovejas,con biodisponibilidadesdel

5,45 y 4,62% por vías oral e intrarruminal, respectivamente(VYNCKIER y

DEBACKERE, 1991).

64

REVISTaN BILIQORAFICA

11.1.3.4.-Problemática de la terapia antiinflamatoria

.

Los antiinflamatorios utilizados en rumiantes, por norma general se

administranpor vía parenteral;sin embargo,se estáestudiandola posibilidad de

utilizarlos por vía oral, como antiinflamatorios, analgésicosy antagonistasde

prostaglandinas(Los queposeenestemecanismode acción).

Los experimentos llevados a cabo en vacas con fenilbutazona son

contradictorios;pataunosautoresseríaposibley útil su administraciónpor vía oral

con el siguiente régimen: dosis inicial de 10-20 mg/kg P.V. y dosis de

mantenimientode 2,5-5 mg/kg P.V. (DE BACKER y col., 1980), consiguiendo

concentracionesplasmáticasbuenas,con picos únicos, a las 8 h aproximadamente

(pasandopor rumen),y unabiodisponibilidaddel 67,5% (EBERARDSON y col.,

1979; MARTIN y col., 1984), con el único inconvenientede la lenta eliminación.

Para otros autores, las concentraciones séricas no se mantienen constantes, reflejando

dos picos. No se tiene la certeza de que este hecho se deba al paso de un porcentaje

del fármacovía gotera, ya que se ha observadoen algunasocasioneseste mismo

efecto en caballos (LEES y col., ~988b).

Nos interesan más las investigaciones que se han llevado a cabo con los

agentes derivados del ácido antranílico, en concreto, con el ácido mecLofenámico y

su sal sódica. Este fármaco se administra vía oral o intravenosa, y

experimentalmente,intrarruminalaterneros.Suabsorcióna nivel digestivoes rápida

en animalesmonogástricos,pero, en los poligástricos,presentavariacionesen orden

a la ruta tomada(KOUP y col., 1990; BOOTH, 1982).

Cuandose administravía endovenosase presentabauna caídarápidaentre

los 20 y 60 mm y un descensolento de 4 h. Si se administraoralmentea équidos,

65

REVISION BILIOGPAFTGA

aparecela concentraciónplasmáticamáximaentrela primera y cuartahora y los

niveles terapeúticos(2 pg/ml) se mantienen durante 6-8 h. En rumiantes, la

administraciónoral del ácido meclofenámico(20 mg/kg, en 150 ml de solución>

producedos picos, de magnitud similar, en la curvade concentraciónplasmática:

uno a los 30-40 mm y otro entre las 4 y 6 horas. Si se administrael fármaco

intrarruminalmente(20 mg/kg, 150 ml de solución), apareceun solo pico a las 5

horas aproximadamente,más pequeño que el segundopico del caso anterior

(AITKEN y SANFORD, 1975 a; COOKE y NICHOLSON, 1981).

Tras la administración a terneros prerrumiantes de meclofenamato sódico, por

vía intramuscular (20 mg/kg, en solución acuosa), se consiguieron niveles

plasmáticosmáximosa los 15 minutos, seguidosde una lenta disminucióndurante

24 h. Estamismaforma administradapor vía oral (10 mg/kg. en sol, acuosa>ofrece

resultados diferentes dependiendodel desarrollo fisiológico del estómago. En

animalescon retículorrumenfuncional seobtienendos picos máximos: unoa los 20

mm. y otro entre las 8 y lO h. Si el retículorrumenno es funcional, sólo seobserva

una concentraciónmáximaa los 20 mm (MARRINER y BOGAN, 1979).

La posible explicaciónque se ha dadoa esteconjuntode resultadoses que

el compuesto,por si mismo, en forma de ácido meclofenámico,no es capaz de

provocar el cierre de la gotera reticular. Por ello sólo una pequeñapartepasa

directamentea abomasoparadar lugar a un primer pico, de pequeñamagnitud;el

resto de la dosis pasaa rumen, completael recorrido por todas las cavidadesy

apareceen abomasoe intestino,dandolugaral segundopico.Cuandoseadministra

meclofenamatosódico, se sospechaquela goteraesofágicasecierra por accióndel

ión sodio, y ello da lugar a un primer pico de mayor calibre que el segundo

(AITKEN y SANFORD, 1975 a; MARRINER y BOGAN, 1979).

66

REVISTaN BILIOGRAFTGA

No sepuedenatribuir con certezalas variacionesde los nivelesplasmáticos

de este fármacoal cierre de la gotera reticular, pero sí se puede decir que los

experimentosrealizadosen cabras con ácido meclofenámicopor vía oral (500

mg/animal/día),para su posible aplicación como inhibidores de la síntesis de

prostaglandinasdurantelos 4 días anterioresal parto, no han sido efectivos. La

ausenciade efectossobre el desarrollodel parto y la ausenciade reducciónde

liberaciónde prostaglandinashacepensarque la ruta oral no es la más adecuada

para la administracióndel ácido meclofenámicoy que estehechoes el responsable

de los erráticosniveles plasmáticosalcanzados(Cmax entre2,05 y 4,25 gg/ml)

(COOKE y KNIFTON, 1981).

6,7

REVISION EILIOCRAFICA

11.1.3.5.- Aplicaciones terapéuticas

.

Como consecuenciade todo lo expuestoanteriormente,la dosificaciónde

fármacosvía oral a animalesrumiantesha constituido,paralos clínicos veterinarios,

farmacólogosy farmaceúticos,un reto. Graciasal estudiode la fisiología digestiva

de estas especiesy mediantela aplicaciónde diseñosy modelos farmacocinéticos

apropiados,se ha llegadoa una mejoraen la absorciónde los fármacos,en muchas

ocasiones,a través del diseñode formasespecialesde administración.

Así, existen formulaciones farmaceúticas que intentan utilizar el

retículorrumen como reservorio del que se liberan los fármacos lentamente.

Consistenen bolos o tabletasque se localizantemporalmenteen el rumengraciasa

que sudensidadles impide flotar; contienenfármacosqueactúansobre la microbiota

ruminal o bien fármacosresistentesa la mismaque se liberan a la fase líquida y

pasande forma lenta pero continuaa las zonasdigestivasde absorción(bolos de

cobaltoo de sulfamidas)(HERD, 1988; LANUSSEy col., 1992 a).

Otra de estas formas especialesconsisteen especialidadesprotegidasde la

degradaciónmicrobiana o/y de los ácidos del abomaso.Son preparacionescon

cubiertasresistentesa las fermentacionesde los microorganismosy ácido lábiles o

ácido resistentes,dependiendode que se deseesu liberación en abomasoo en

intestinodelgado,respectivamente.

Paraevitar el pasode los fármacospor retículorrumeny la interaccióncon

la microbiota, tambiénse puedeprovocarel cierre de la goterareticular. Este es el

métodoen que estamostrabajandoy que ya se ha ensayadoen algunoscasos,con

resultadosvariables,como vamosa ver.

68

REVISION SILIOCRAFIGA

De forma natural,en animalesprerrumiantes,se utiliza el cierre de la gotera

reticular para vehicular xenobióticos directamentea abomaso, para evitar su

destrucciónen el rumen. De aquíque la terapeúticaporvía oral estémuy extendida

en animalesde cortaedad.Se ha comprobadoque sepuedenadministrara terneros

hastacápsulasde 1,5 x 4 cm (carotenos,y vitaminasA y E) (HEGLAND y col.,

1957).

En bóvidos adultos se han utilizado técnicas de premedicaciónbastante

eficacesa la horade provocarel cierre de la gotera.Estapremedicaciónconsisteen

2 ml de una solución de Lys-vasopresina(0,03 U.I./kg PA’.) por vía endovenosa

(MIKI-IAIL, 1986). Se ha utilizado esta práctica en el tratamiento de cetosis

primarias, toxemiasde gestacióny diarreas inespecíficas.

Seprobarondosisde 0,01; 0,03; 0,2 y 0,5 UI/kg de Lys-Vasopresinahasta

averiguar las más adecuadas.Los valores fisiológicos de concentración de

vasopresinaen plasmason 1,49 pg/ml y se ha comprobadoque paraconseguirel

cierre de goterasenecesitanconcentracionessuperioreso igualesa 60 pg/ml. Esto

sólo se consiguecondosismínimasde 0,03 UI/kg, cuyo tiempomedio deexcreción

es de 3 h (MIKHAIL, 1986: MIKHAIL, 1987).

En la cetosis,trasla premedicación(0,08 U.I./kgP.V.) seadministrabauna

solución de aguatemplada(1 1) con 500 g de glucosavía oral; el tratamientose

repetíadosvecesal día. Conunaadministraciónúnicaseconseguianconcentraciones

plasmáticasde glucosa mayores y mantenidasdurantemás tiempo que con la

infusión endovenosadel azúcar(REHAGE, 1986).

Si se quiere conseguiruna mejora total, hay que mantenerel tratamiento

durante 10-20 días, al cabo de los cuales se llegan a conseguirrecuperaciones

69

REVISTON SILICCRAPICA

rápidasde los valoresde funcionalidadhepáticay metabólicaasí comoun aumento

dei 32% en la producciónláctea (SCHOLZ y REHAGE, 1987; SCHOLZ, 1990).

Los resultadosdel tratamientovía oral en cetosisprimarias son mejoresque

por vía endovenosa;sin embargo, no hay diferencias entre ambas formas de

administración en cuanto a la respuestaal tratamiento de cetosis secundarias

(REHAGE, 1986).

El tratamientode la toxemiaen ovejasen gestacióntambiénse llevó a cabo

medianteadministraciónde solución de glucosapor vía oral (50 g/índividuo), tras

la premedicacióncon vasopresina.El tratamientose repetidados vecesal día y se

manteníadurante3 díasconsecutivos.Los resultadosfueronaumentode glucemia,

disminución de cuerposcetónicosy NEFA en sangre,recuperacióndel apetito y

partosnormales(EL-HAMAMSY y col., 1990).

Los cuadrosde diarrea inespecíficaen bóvidos setrataronvía oral con2 1 de

una solución que contenía: NaCí (0,9 %), carbón activado (250 g) y un agente

antidiarreaicocomercial (100 g), tras la vasopresinapor vía endovenosa.Se

obtuvieronmejoresresultadosen cuantoa reducciónde contenidode aguade las

heces,normalizacióndel color de las mismas,aumentode ingestiónde alimentosy

aumentode pesocorporal, frente a los animales tratadoscon solucionessimilares

pero sin pretratamiento(SCHOLZ, 1990).

Así mismo,una terapiaoral similar, consistenteen carbónactivoy extractos

vegetalesdisueltosen soluciónsalinay aceite de linaza, aplicada2 vecesal día en

vacasde 2-4 añosde edad, durante3 días, ofrecía un 90 % de efectividadsi se

acompañabade pretratamiento con vasopresina e.v. (0,08 U.1./kg). Sin

pretratamiento.la efectividadera del 69 %.

70

REVISIEON BILIOcSRAFIGA

En los casosde recuperación,la restauracióndel apetito, de la consistencia

fecal y de los valores hemáticosde Na, K, C02 y pH era másrápidaen el primer

caso (MIKHAIL, 1986). Además,se recuperabatotalmenteel pesoperdido,mejora

quenuncase conseguíacon el protocoloclásicode tratamiento(SCHOLZ y col.,

1987; MIKHAIL, 1987).

Tambiénsehanrealizadopruebasparamejorarla absorcióndel cloranfenicol

por vía oral en cabrasadultas,mediantetratamientopreviocon Lys-Vasopresina.Se

pretendíaconseguiruna biodisponibilidadpara el antibiótico semejantea la que

ofrece el fármacoen animales monogástricosy prerrumiantes(muy próxima al

100%). Sin embargo,a pesarde habersecomprobadoanteriormentela efectividad

en esta especiedel cierre de la gotera medianteadministracióne.v. del péptido

(BRUGERE y col., 1987 a; BRUGEREy col., 1987 b>, los nivelesplasmáticosde

cloranfenicol conseguidos fueron similares a los alcanzados en las mismas

condicionessin pretratamiento;siemprepor debajode los terapeúticos(NIJMEIJER

y col., 1990).

Tampoco se han encontrado diferencias significativas en los niveles

plasmáticos, salivares y urinarios de fósforo entre administración del mismo

intrarruminalmente y tras la administración vía oral con pretratamientode

Lys-vasopresinaen vacas.En estecaso,las concentracionesplasmáticasconseguidas

estabanen el rangode las terapeúticas(SCHOLZ y TI-IOMSEN, 1990).

Algo similar ocurría en las pruebasrealizadasen novillos paracontrolar la

ostertagiasiscon fenbendazol.La eficaciadel mismo tratamiento,medidaen % de

inhibición del cuarto estado larvario del parásito, no presentabadiferencias

significativas con cierre de goterafrente a goteraabierta. El tratamientoclásico

ofreceuna eficaciadel 93 %, mientrasel pretratamientode cierre de goterareticular

72.

REVISTON BILIOGRAFICA

aumentabael mismo hastael 99% (ANDERSON, 1979).

72

REVISION ETBLIOGRAFJiCA

11.1.3.6.-Toxicocinética

.

Se han descrito casos de cuadros tóxicos en los que la gotera reticular

desempeñaun papel fundamentalen cuantoa la modificaciónde la cinéticade las

sustanciastóxicas productorasde los mismos.

En 1979, secomprobóla diferenciade toxicidad encontradaparauna misma

dosisde sulfatode cinc (ZnSO4)en ovejascuandoseadministrabavíaoral (mediante

pistola) o intrarruminalmente.En el primer casoaparecíanlesionesen abomasoy

páncreasy, en ocasiones,la muerte del animal. Con la administracióndirecta a

rumen no se encontrabasigno aparentealguno de intoxicación. El cierre de la

gotera,provocadopor la propia sal de cinc, conducíala solución tóxicaa abomaso,

dondeprovocabadañoslocalesy eraabsorbida,produciendootros dañossistémicos

(SMITH y col., 1977; SMITH y col., 1979).

Otro caso de intoxicaciónen el quese encuentraimplicada la goteraes el

descrito en ganadovacuno por raíces acuosasde cicuta. El principio tóxico, la

cicutoxina, es susceptiblede metabolizaciónen el rumen. Sin embargo,cuandose

ha comprobadoque existe cierre del surco reticular, esta sustanciase dirige

directamentea abomaso,es absorbiday produceel cuadro tóxico típico (SMITH y

LEWIS, 1987).

‘73

REVTSION BIBLIOCRAFICA

11.1.4.-Control del estado fisioló2ico de la 2otera

.

11.1.4.1.- Métodospara detectarel estadode anertura o cierre de la

2otera

.

La capacidaddel surco reticularparaconvertirseen un conductocerradopor

el que puedentranscurrir las ingestas,produciendoel by-passdel rumenconstituye

la propiedadmás importantede estaestructura,con gran númerode consecuencias

y aplicaciones,como ya hemosvisto. De ello sedesprendela necesidadde conocer

el estadode aperturao cierre (labios separadoso solapados)de la gotera.

No ha sidofácil encontrarun métodofiable, sencilloy que no causaradaños

al animal; en los distintos estudiosconsultadoshemosencontradotécnicas muy

variadasqueavecesprecisabande utilizaciónparalelaparaobtenerfiabilidad en los

datos (ROBINSONy col., 1977 b).

Hemos clasificado las técnicas con el fin de ordenar y sistematizar los

conocimientosadquiridos:

1.- DIRECTOS

1.- Con sacrificio del animal.

a.- Visual directa.

2.- Sin sacrificio del animal.

a.- fístula ruminal + visual.

b.- palpaciónde los labios.

c.- palpacióndel caudal.

d.- fibroendoscopia.

74

REVISION BIBLIOGRAFICA

II.- INDIRECTOS

1.- Subjetivos

a.- conductaagresiva.

b.- excitaciónjuvenil.

c. - tinción con cristal violeta.

2.- Objetivos

A) Químicos

a.- detecciónde sustanciasen rumeny abomaso:

- polietilenglicol-4000.

- cloruro de estroncio.

- salicilato sódico.

b.- detecciónde sustanciasen plasma.

- glucosa.

- xilosa.

B> Físicos

a.- marcajecon sustanciasradiopacas:

- radiografía.

- radioescopia

b.- marcajeconsustancias

c. - cinerradiografía.

d.- marcajecon sustancias

- glucosaC14.

- 5Cr-E + 103-Ru-P.

- Cel4l.

e. - termosensores.

f.- presosensores.

g.- electromiografía.

radiopacas + fotografía.

radioactivas:

.75

REVISION BIELIOGRAFICA

Los métodosdirectospueden,o no, necesitardel sacrificio del animal. Los

cruentos, precisan de intervención quirúrgica previa, que consiste en una

ruminotomía, tras la cual se deja una vía permanentepor la que se puedaver o

palpar la posición relativa de las partes de la gotera (HEGLAND y col., 1957;

WISE y col., 1984; SCHOLZ y MIKHAIL, 1987). Otro método cruentoconsiste

en medir, inmediatamentedespuésdel sacrificio, el volumende ingestas,marcadas

o no, que seencuentranentre los labios (WISE y coJ., 1984).

Las técnicas subjetivas valoran fundamentalmentela actitud del animal

durantela ingestióndel alimento.Todaslas formasagresivasy ávidasde ingerir el

alimento,quese asemejena la forma en que lo hacíael animal cuandoerajoven

(prerrumiante>en su alimentacióncon leche, son indicativo del cierre de la gotera.

Sobretodo si los animalesfueronentrenadosduranteel desteteaalimentarsede una

determinadaforma (ROBINSON y col., 1977 a, ORSKOV, 1988).

El métodode tinción con cristal violeta seconsideracomosubjetivoya que

se basaen la valoracióndel grado de tinción de la mucosaabomasalfrente a una

escaladel O al 5 previamenteestablecidapor el autor. La administraciónde esta

sustancia(20 mí, solución al 10%) y el posterior sacrificio del animal, permiten

accederal abomasoy valorarel grado de rinción de su mucosay de su contenido

(SMITH y col., 1977).

Conocidoel patrón de distribucióndel estroncioadministradovía oral (5

mg/kg), sesabequesu concentraciónen rumenesmáxima30 minutospostingesrión

cuandola gotera no se ha cerrado.Así, determinando,por espectrofotometríade

absorciónatómica, la concentraciónde estroncioen el contenidoruminal extraído

medianteuna fístula, podemosdeterminarsi ha tenido lugar (concentracionesmuy

bajas) o no (concentraciónmáximaa los 30 minutos) el by-passruminal (HEDDE

‘76

REVISION BISLIOGRAFICA

y WARD, 1973; ROBINSON y col., 1977 a; ROBINSON y col., 1977 b).

La técnica del polietilénglicol-400 consisteen administrar el compuesto

diluido con el alimento liquido (2-5%). La concentracióndel mismo, valoradapor

el método de Smith en muestrasde líquido ruminal, obtenidasmediantefístula en

las 6-7 horas siguientesa la ingestión, nos indica el porcentajede líquido que ha

caído a rumen(GUILHERMET y col., 1974; GUILI-IERMET y col, 1975).

El marcaje de las ingestascon salicilato sódico (5%; 10 ml/kg> y su

inmediatadetecciónen contenidoabomasalnos indican el porcentajede liquido que

pasadirectamentea abomaso(RUCKEBUSCHy KAY, 1971).

La determinaciónen plasmade azúcaresse basaen el característicoproceso

que sufrenlos hidratosde carbonoen el estómagode los rumiantes.Cuandoestos

principios inmediatosllegan a rumen, son transformadosen ácidosgrasosvolátiles

y absorbidoscomo tales a travésdel epitelio ruminal. Por ello, la glucemia no se

afecta en estos animales tras las comidas. Sin embargo,cuando las ingestasse

dirigen directamentea abomaso,los azúcaresseabsorbeny sus nivelesen sangre

aumentan.

Estees el fundamentode las técnicasde determinacióndel cierrede la gotera

por “test de toleranciaa la glucosa” y a la xilosa. Se administrael azúcarvía oral

(lg!kg en solucionesacuosas templadasde lg/ml en vacas) y se determinala

concentraciónde glucosaen plasmaa tiempos regularesdurantelas 24-32 horas

siguientes(SCHOLZ y MIKHAIL, 1987).

En caso de habersecerrado la gotera, se observa un incremento del

parámetroque se hacemáximoa los 60 minutos para la glucosa(RIEK. 1954) y

.77

REVISION BIBLIOGRAFICA

entre90 y 150 minutosparala xilosa (NICHOLSON, 1984).Estosmétodoshansido

utilizadospor numerososautores,biensolos(STANDAERT y col., 1978; ERGENE

y NICHOLSON, 1986; BRUGÉREy col., 1987 a; BRUGÉRE y col., 1987 b) o

combinadosentresí o con otras técnicas(ROBINSON y col., 1977 a, CHAPMAN

y col., 1986; SCHOLZ y MIKHAIL, 1987).

La radiologíaha sidouno de los métodosfísicospropuestos,ya seaayudada

o no de técnicas fotográficas. Se administra un marcador, generalmentebario

(BaSO4; 1/6 y/y), mezcladocon el alimentoy se realizan 3 radiografíasseriadas:

2 lateralesizquierdasy 1 dorso-ventral,o todaslateralesderechas,dependiendode

los autores. Así, se compruebasi la ingestase dirige a rumen o directamentea

abomaso;indicando que la goteraseencuentraabiertao cerrada,respectivamente.

A veces,cuandoseencuentracerrada,sepuedever el surcocomounacontinuación

radiopacadel esófago(ORSKOV y col., 1970 a y b; LAWLOR y col., 1971 b;

THOMPSONy BLACK, 1978>.

Algunos autores(CZEPA y STIGLER, 1930) comprobaronque cuandola

goterasecierrael bariono transpasael orificio omaso-abomasal,por lo que no llega

a alcanzarel abomaso.

También la observaciónse puede realizar medianteradioescopia,tras la

administracióndel alimentocon el contraste,tomandoconstanciade la progresión

de la papilla medianteuna cámarafotográfica, incorporadaa un colimador de la

imagen, que realizafotografías seriadas(16/mm) (KOPER y MUCHA, 1983). La

escopiatambiénseha utilizadoparacomprobarel métodoradiográfico;en estecaso,

sin tomar evidenciafotográfica de ello (ORSKOV y BENZIE, 1969 a y b).

La cinerradiografíaes una técnicacombinadade cine, amplificaciónde la

78

REVISION EIELIiOCRAFICA

imagen y radiología,que se suele unir al uso de marcadoresmetálicos (acero

inoxidable) colocadosen la mucosade las zonas clave a estudiar. Así, se han

determinadolos movimientossecuencialesque tienen lugar durantela succiónde

líquidosen animaleslactantes(KAY y col., 1972; NEWHOOK y TLTCI-IEN, 1974>.

El marcajecon sustanciasradioactivasy la detecciónposteriorde las mismas

en distintos compartimentosse ha empleadotambiénde muy diversasformas. Las

sustanciaspuedenser buscadasen sangre, como la glucosa-C14, en contenidos

ruminal o/y abomasal,como el 5-Cr-E y el 103-Ru-P, o en las heces como el

Cel4I.

El método de la glucosa marcadacon carbono 14 es similar al test de

tolerancia a la glucosa, del que se diferencia en que el azúcar administrado

oralmenteestá marcadoy, por tanto, la cantidad de compuestomarcadoque se

detectaen sangresólo puedeprovenir de la ingestiónde) mismo.Con ello, se evita

la influencia de una posible hiperglucemia,ajenaal cierre de la gotera, en el

resultadopositivo de la prueba(PRICHARD y HENNESY, 1981).

Otra forma consiste en marcar las fracciones solubles de suplementos

alimenticiosen pruebacon 5 1-Cr-E (cromo con etilén-diaminotetra-acético)y las

particular groserasde los mismoscon 103-Ru-P (tris (1,lO-fenantrolina)Ru(Il1)

cloruro). La detecciónde las sustanciasmarcadasen muestrasextraídasde Jíquido

ruminaly abomasal,previa fistulizaciónde amboscompartimentos,indicael estado

de aperturao cierre de la gotera,respectivamente(MORGAN, 1978).

Parautilizar el métodode marcajecon Cel4l hay que conocerpreviamente

los patronesde excrecióndel cesio en rumiantes.Así, cuando este elementose

administraintrarruminalmenteseelimina un 85% por hecesen las primeras8 horas,

.79

REVISTON SISLICORAFICA

mientras, administrado intraabomasalmente,tarda 42 h en excretar el mismo

porcentaje.En aplicación de estos datos, se mezclael elementomarcadocon el

alimento y se detectaen hecesa las 8 ó 42 horas, interpretandosi la goterase

encuentraabiertao cerradadependiendodel tiempo de excreción(MILLER y col.,

1969).

Un métododiferente a todos los anteriores,pero tambiénde tipo físico, es

el que utiliza termosensores,colocadosen la mucosadel retículorrumeny del

abomaso,para detectarel cierre de la gotera.

Se precisade un patrón térmico,propiodecadaanimal, en el quese reflejen

los incrementosde temperaturaen amboscompartimentoscuandose introduceen

ellos, vía intrarruminal o intraabomasal,distintos volúmenes de líquido a una

temperaturadeterminada.Ello se cuantifica medianteel coeficiente térmico del

retículorrumen(kr). Comparandoestospatronesde lcr con los valoresobtenidostras

la administraciónoral de alimentoslíquidos, se puedesabersi éstosse han dirigido

a rumen (goteraabierta) o a abomaso(goteracerrada)(PARAGON y HACHET,

1980).

80

REVISiSON BIBLiIOGRAFICA

11.1.4.2.- Métodos para provocar el cierre de la Eotera en adultos

.

El control de la goterareticular, de sus movimientos y, por tanto, de la

distribuciónde las sustanciasingeridasen el complejoestómagopluricavitariode los

rumiantes,es el objetivoprincipal de muchosde los trabajosrevisadosy tambiéneJ

nuestro.La mayoríade los esfuerzosseencaminana encontrarJa forma de cerrar

la estructuraaunquealgunosautorestambiénhan estudiadolas posiblesformas de

impedir su contracción.

Dentro de los métodosutilizadosparacerrar la goteradistinguimos cuatro

caminosprincipales:

1.- Por estímulodel reflejo condicionado.

2.- Por estímulodel reflejo bucofaríngeo.

3.- Medianteadministraciónde salesminerales:

3.1.- Salesde sodio.

3.2.- Salesde cobre.

3.3.- Salesde cinc.

4.- Medianteadministraciónde fármacos:

4. 1.- Vasopresinay otrosextractosposthipofisarios.

4.2.-Benzimidazolcarbamatos.

4.3.- DerivadosN-aril-antranílicos.

4.4.- Agonistasmuscarínicos.

81

REVISION BIBLIOGRAPTCA

Algunos autoresopinan que el estímulo mecánicotiene poca importancia

frenteal “ansia por succionar” (ORSKOV y BENZIE, 1969a) y, paraello, el reflejo

condicionado parece ser uno de los métodos más eficaces, aunque precisa de

adiestramiento previo de los animales y creación de un ‘comportamiento

succionador”.

El manejo, desdeel nacimiento del rumiante, debe instaurardos formas

distintasde alimentación:unade ellas debeir ligada a la administraciónde lecheen

el períodoprerrumiantey la otra,a la administraciónde dieta sólida. El animal debe

asociarlasy, paraqueel reflejo de cierre se mantenga,el cuidadordebe“recordar”,

mediantenuevasadministracionesy cadadeterminadosperiodosde tiempo (cada 1

ó 2 días en adultos)durantetoda la vida.

Cuanto más fuertementegravado esté el condicionamientoy con más

frecuencia se repita, mayor facilidad hay para reproducir el cierre del surco

esofágico, cuandoel cuidador quiera, a lo largo de toda la vida del animal

(ORSKOV, 1975; ORSKOV, 1988).

Algunos autoresidentifican el mantenimientodel reflejo de cierre con el

“apetito por la leche”, y mantienenque puedepermanecerhasta4 añosen ovejas

(CHAPMAN y col., 1986).

El procedimiento descrito provoca la ingestión ávida del alimento, con

movimientossimilaresa los del animaljoven al ingerir la leche. Por ello, algunos

autoreshanutilizado la sed (privaciónde aguadurante10-12h comomínimo)como

estimulantedel reflejo. ya que tambiénprovocaavideze incluso violenciaen la

ingestiónde los líquidos(STANDAERT y col., 1978; BRUGÉREy col., 1987 c;

MIKHAIL y col,, 1988>.

82

.1 II

REVISTaN EISLIOGRAFICA

Ademásde provocar una ingestión másávida del agua,con la privación de

aguadurante48 h seprovocaun aumentode los nivelesplasmáticosde vasopresina

plasmáticaigual a 3 veceslos valores fisiológicos (MIKHAIL y SCHOLZ, 1987).

El reflejo bucofaríngeose puedeprovocar medianteel sondajedirecto; la

sonda,al estimular los receptoresde la faringey paladar,inicia el reflejo y secierra

la gotera,por lo que, al seguirprogresando,la sondaentradirectamenteen abomaso

(CHAPMAN, 1986).

En cuantoa las sales utilizadas,principalmentelas de sodio y cobre, tanto

por vía oral comointravenosa,sehan obtenidoporcentajesde eficaciamuy variables

que difieren entre especies. Parece ser que las solucionesde sales de sodio,

principalmentelas de pH muy elevado,son másefectivasen bóvidos y las de cobre

en pequeñosrumiantes(CHURCH, 1974, AITKEN y SANFORD, 1975).

Así, algunosautoresrecomiendandosisde clorurosódicode 1,5 ml (solución

al 1,5%) intravenosaó 10,5 ml (solución saturada)vía oral (MIKHAIL y col.,

1988), otros ofrecen mayor eficacia, 93%, con 60 ml (solución al 10%) de

bicarbonatosódicovía oral, mientrascon 60 ml de cloruro o de bicarbonatosódico

(solución al 10% y 5%, respectivamente)la eficacia es del 80% (RIEK, 1954,

DOBSON, 1967).

Aunque para algunosautores las sales de sodio no tienen efecto alguno

(ORSKOV y BENZIE, 1969b) y paraotros, los resultadosobtenidossonmediocres,

comparadoscon otros métodos(SCHOLZ y MIKHAIL, 1987), la tónicagenerales

queel ión sodio tiene unaacciónprobada,positiva, sobreel cierre de la gotera,cuya

eficaciadependede la naturalezadel anión que le acompaña(RIEK, 1954).

83

II; 1 LI

REVISION BIELIOCRAPICA

Por otra parte, el ión cúprico, en forma de sulfato de cobre parecetener

resultadosmediocres,con un bajo porcentajede eficaciaen bóvidos (MILLER y

col., 1969; VAN WYK y col., 1984; SCHOLZ y MIKHAIL, 1987), aunque,en

ovejas, bastan 10 ml de CuSO4 (10%) para conseguirel cierre (TSIAMITAS y

BRIKAS, 1981>. El ión cinc pareceserque tambiéntieneactividadestimulante,con

eficaciaen ovejas,dependientede la concentración,similar a la del cobre (SMITH

y col., 1977).

Dentro de los fármacosque puedencerrar la goteraen animalesadultos,la

vasopresinay otros extractos posthipofisariosparecenser los más eficaces; su

acción, tras administraciónintravenosa,estácomprobadaen cabras (BRUGEREy

col., 1987 b; BRUGÉRE y col., 1987 c). Las dosis recomendadasoscilanentre

0,03 U.l./kg (SCHOLZy MIKHAIL, 1987)y 0,5 U.l./kg (MIKHAIL y col., 1988),

a partir de una solución de 20,9 U.l./ml. Sus efectos son contundentesy se

prolongandurante10-15 mm aunquela contracciónde la goterapuedeinterrumpirse

por excitación o manipulacióndel esófago(SCHOLZ y MIKHAIL, 1987 a y b;

MIKHAIL, 1987).

Sólo hemos encontradouna referencia en la que la administraciónde

vasopresina(e.v.) no produzcacierre netode la gotera.A las dosisutilizadas(0,03;

0,05 y 0,08 UI/kg) sólo se consiguieronporcentajesbajos de cierre (40 y 25>,

comprobadospor los test de glucemiay de xilemia (van WEEREN-KEVERLING

BUISMAN y col., 1990).

La administración intravenosade estas sustanciasproduceinhibición de la

motilidadde los proventriculos,muy potentea nivel del retículo-rumen,conretorno

graduala la normalidady más leve y duraderaen el abomaso(BRUGERE y col.,

1987 b; MIKHAIL y ZITTLAU, 1988).

84

REVTSIQN ETELIOCRAFICA

Los niveles fisiológicosde vasopresinaintrínsecaen la vacason 1,85 + 0 6

pg/ml (MIKHAIL y SCHOLZ, 1987) y conadministraciónde Lys-vasopresina(0,08

U.1./kg, e.v.), asciendena 65 pg/ml duranteal menos 15 mm despuésde la

administraciónparavolver a la normalidada las 3 h (MIKI-IAIL, 1987).

El mecanismoíntimo, tanto de la inyecciónde vasopresinacomola de ciertas

sales intravenosas,se cree que se debea la acciónde la vasopresina(exógenao

endógena,respectivamente),que tambiénproducebradicardiay postración.Porello

estosmétodosno son recomendadospor algunosautoresparaconseguirel cierre de

la gotera(MIKHAIL y col., 1988).

Tambiénseha intentadoprovocarel cierre de la goteraen ovejas mediante

sustanciasanálogasa la vasopresina,con accionesespecíficas:desmopresina,que

actúaprincipalmentesobreel control hídricodel organismoy glypresina,de acción

primordialmentecardiovascular. Con ninguna de ellas se han obtenido buenos

resultadossobre la actividadde la gotera(VINCKIER y DEBACKERE, 1991).

Con los benzimidazol carbamatos,cuya errática acción se ha atribuido al

by-passruminal, sólosehaencontradoun 42% de eficaciaen el cierre. Estoexplica

su comportamientofarmacológico,perono los convierteen sustanciaseficacespara

cerrar la goterareticular (PRICHARD y 1-IENNESY, 1981).

La acciónde los derivadosdel ácidoN-aril-antranílicosobrela goterano está

comprobada.Se apuntala posibilidadde queestecasoseexpliquepor la accióndel

ión sodio que acompañaa algunos de estos compuestos.Así, el meclofenamato

sódico presenta concentracionessanguíneas,tras administración intrarruminal,

iguales a las del ácido meclofenámicoadministradooralmente. Sin embargo, la

administraciónoral de la sal produceconcentracionesen sangremuy superioresalas

85

REVISTaN BIBLIOCRAFICA

alcanzadaspor la forma ácidavía oral (AITKEN y SANFORD, 1975).

Se conoceel efectode refuerzode los agonistasmuscarínicossobreel cierre

de la gotera en animales prerrumiantes,si bien no se ha determinadosi estos

fármacossoncapacespor si solasde producirel cierre en adultos(RUCKEBUSCH,

1983).

En los casosen que intereseevitar el cierre, se sugieren:anticolinérgicos

(atropina.0,8 mg/kg. intravenosa),estimulantesadrenérgicos(adrenalina40 ng/kg.

intravenoso),o dopamina,con el inconvenientede la posibleparalizaciónconjunta

del retículorrumen;los anestésicoslocales en cavidadbucal y faríngea,conel fin de

evitar la producción del mecanismo reflejo: la intubación torácica, que se

introduciríanlos líquidos directamenteen rumen (NEWHOOK y TITCHEN. 1970;

COOKE y NICHOLSON, 1981; RUCKEBUSCH, 1983>.

86

REVISION BIELIOGRAFIGA

11.2.- MECLOFENAMATOS.

El ácidomeclofenámicoesun fármacoantinflamatoriono esteroideo(AINE)

del tipo de los salicilatos, de relativa novedad,sintetizadoen 1965 por Winder y

cois. (WINDER y col., 1966).

Es un derivadodel ácido antranílico,consustitucionesen las posiciones2,3

y 6 del anillo no carboxílico,que seencuentraenglobadoen el grupo denominado

de los ácidos fenámicos,junto a los ácidosmefenámicoy flufenámico. Su nombre

y estructuraquímicos completosaparecenen la FIGURA 11.5.

Se conocentres formas químicas: ácida, sal de sodio y sal de calcio (esta

última dihidratada).El ácido sepresentaen forma de cristalesy las salescomopolvo

blanco.Las propiedadesfísico-químicasmás importantesaparecenen la TABLA

11.1.

Sepuedesintetizartantopor el métodode condensaciónde Ullman-Coldberg

como por el método de condensación con (2-carboxifenil)feniliodo

(KALTENBRONN y col., 1983).

Las sustitucionesen posiciones2,3 y 6 colocana estecompuestoentre los

más activos de los derivados tri-sustituídos del ácido antranílido. Además, la

posición de susradicaleshacequeestecompuestopresenteescasaabsorbanciaa 285

nm (longitud de ondaa la que los derivadosN-antranílicospresentangeneralmente

buenaabsorción)y sin embargo,presentaun pico despbzadoa 226 nm y otro, de

menormagnitud a 250 nm ((KALTENBRONN y col., 1983).

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REVISION BIBLIOCRAFICA

Relaciónestructura-actividad.

No estátotalmenteaceptadala existenciade relaciónestructura-actividaden

estetipo de fármacos(AINE en general)aunquevarios autoreshan hechopropuesta

de un receptor hipotético al cual deberíanunirse químicamenteestos compuestos

parapoderdesempeñarsu actividadfarmacológica.

Seherrery col. en 1964 propusieronun modelode receptorpara los ácidos

N-aril antranílicos,semejanteal propuestopor Shen,en 1965, parala indometacina

y sus derivadosy al de Keltenbronn,en 1977, para el ácido arilnaftalenacético

(KALTENBRONN y col., 1983).

El modelo de receptorpresentaríaun áreaplana en la que se instalaríael

anillo aromático,un canalen el que seacomodaríaun radical lineal planoy al otro

lado del área plana, en disposición para respecto al canal, un lugar de unión

catiónica(KALTENBRONN y col., 1983>.

90

REV~SION BIBLIOCRAFICA

11.2.1.-Actividad fannacoló2ica

.

Los meclofenamatos,como la mayoría de los AINE presentanla triple

actividad:antiinflamatoria,analgésicay antitérmica.

La acciónanalgésicaes moderadao media, con actividadalgo menorque el

ácido acetil salicílico aunquepuedeser máspotente.Por ello son eficacesfrente a

dolores somáticosde medianaintensidady tegumentarios,no viscerales.

El origende su actividad los liberade producir modificacionessensorialesy

de percepción;no producenni sedaciónni excitación.Aunque se dudade su posible

accióna nivel central.

Son efectivosen doloresperiféricos(articulares,musculares,dentarios,...)

y, a dosiselevadas,en dolores post-operatorioso post-traumáticos.

Su actividad antitérmica está probada, aunque a dosis elevadaspueden

producir aumentode temperaturacomo consecuenciade sus efectos metabólicos

(aumentodel metabolismoy del consumode oxígeno) (SERRANOy SERRANO,

1993).

Como antiinflamatoriosreducen tanto la permeabilidadvascular como el

edema,el dolor y la congestiónlocal en los procesosagudos.En las inflamaciones

crónicas y reumáticasson más eficacesal comienzode la enfermedad(donde los

elcosanoidestienenun papel más importante)ya que son incapacesde controlarel

curso de la enfermedadni de evitar la apariciónde lesionesen los tejidos (corazón,

vísceras, articulaciones).Sí colaboranen el control de la difusión del proceso

inflamatorio.

91

REVISION BIBLIOCRAEICA

Las potencias relativas inhibitoria de prostaglandinas,antiinflamatoria,

antipiréticay antigranulocitariadel ácido meclofenámicoadministradopor vía oral

frente a la fenilbutazonase probaronrespectivamentepor diferentestest (TABLA

11.2).

Dentro de los efectosfarmacológicosdel meclofenamatosódicoobservados

sedestacanla disminuciónde la broncoconstricciónanafilácticaen cobayaasí como

la producidapor SRS-Aen humano(BURKA y EYRE, 1977 b), la reduccióndel

aumentode la frecuenciacardíacay de la inhibición de la motilidadrumino-reticular

producidas por la bradiquinina en cabras (2 mg/kg P.V., e.vú. In vitro se ha

observadoque antagonizalos fenómenoscontráctilesde la bradiquininasobre el

músculoliso ruminal en cabras(10 ug/ml) (VEENENDAAD y col., 1980).

Ademásde estasactividadesfarmacológicasgeneralestienenotras acciones

que se encuentranimplicadasen la producciónde efectossecundarios.

A nivel gastrointestinalpuedenproducir lesionesde intensidadvariableque

cursan con alteracionesde las mucosas gástrica y duodenal. En animales

monogástricosestas lesiones aparecen en un 5-25% de los casos y son más

frecuentesen la zonadel antropilórico. Las accionessobre riñón son evidentesen

animalescon alteracionesrenalesprevias en los que las prostaglandinas(1, y E)

actúancomoprotectores.(FLOREZ,1992).

92

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REVISTaN BISLIOCRAFICA

11.2.2.-Mecanismode acción

.

Todas las células de los animalesmamíferos(exceptolos eritrocitos) tienen

la capacidadde sintetizarprostaglandinasen sus microsomascomo respuestay

defensaa una agresión externa. La síntesis se realiza como consecuenciadel

estímulo, ya que en el interior de ningunacélula se han encontradodepósitosde

prostaglandinas.

Estasíntesisserealizaa partir del ácido araquidónico,comose indicaen la

FIGURA 11.6. Los meclofenamatos,igual que el restode los AINE, actúansobre

la enzimaciclooxigenasa,inhibiendosólouna ramade síntesisde eicosanoides.Por

tanto, inhibe la síntesisde prostaglandinas,tromboxanosy prostaciclinas,dejando

disponiblela vía de transformacióndel ác. araquidónicoa Jeucotrienosmediantela

acciónde la lipooxigenasa(MITCHEL y col., 1990).

Además,el ácido meclofenámicotiene capacidadde antagonizaralgunas

prostaglandinasa nivel de receptoresen su lugarde acción,propiedadque no poseen

otros AINE (McLEAN y GLUCKMAN, 1983).

Algunos autoresponenen duda la inexistenciade accióndel meclofenamato

sódicosobrela enzinalipooxigenasa,basándoseen la potenteacciónantiinflamatoria

de este fármaco, particularmentesobre la quimiotaxis inflamatoria (McLEAN y

GLUCKMAN, 1983).

El mecanismoíntimo de la inhibición del enzima consisteen impedir la

sustraccióndel hidrógenode] carbono13 del ácido araquidónico,bloqueandola

peroxidaciónde los carbonos11 y 15. El resultadoes una inhibición competitivay

estereoespecífica.Además,a diferenciade otros AINE y de otros fenamatos,el

94

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REVISION BELTOGPAFICA

ácido meclofenámico presenta una inhibición irreversible (McLEAN y

GLUCKMAN, 1983).

No obstante,se cree que los meclofenamatosy, en general,todos los AINE

pueden actuar a otros niveles ya que su potencia de inhibición de síntesis de

prostaglandinasno presentacorrelaciónconlaspotenciasantiinflamatoria,antiálgica,

migración leucocitaria,antitérmica, ... No obstante,estafalta de relacióndirecta

puede deberseen parte a la diversidad de la distribución y penetraciónde estos

compuestosen los distintos tejidos.

Algunos de estasaccionesparalelastienen caracterbioquímico;en general,

inhibenel metabolismointermediarioal impedir la formaciónde ATP necesariopara

muchasreacciones,entreellas las que tienenlugardurantela respuestainflamatoria.

Tambiénpuedenafectara las proteínasy al ARN de los linfocitos disminuyendola

respuestainmune.

El mecanismo de acción por el que interfieren el mecanismo de la

inflamaciónsedebetanto a la actividad anticiclooxigenasacomoa la interferencia

en Ja actividadde los neutrófilos (FIGURA 11.7).

Como consecuenciade la primera se reduce la actividad vasodilatadoray

quimiotácticade prostaglandinasy tromboxanosen el foco inflamatorio y se reduce

la actividadsensibilizadoraque estos mediadoresproducensobre las terminaciones

nerviosassensitivas

Ya que en la inflamación existenotros mediadoresquímicos,derivadosy no

derivadosdel ácido araquidónico,la acciónde los meclofenamatoses limitada. Esta

limitación se acentúaen las inflamacionescrónicasen las que los mediadores

96

REVISION BISLIOCRAFTCA

celularestienen más importanciaque los químicos.

La actividadde los meclofenamatossobre los neutrófilosseproducea nivel

de interferenciadel metabolismode nucleótidos,de la actividadde la fosfolipasaA2,

alteraciones de la membrana liposomal, de los receptores de la membrana

plasmática, ... Todo ello afecta a las capacidadesde adhesión, agregación,

quimiotaxis, fagocitosisy degranulaciónde los neutrófilos.

La acción analgésicade los meclofenamatostiene origen periférico

fundamentalmente,aunqueno sedescartatambiénun mecanismocentral a nivel del

tálamo(FIGURA 11.7).

La acciónperiférica se debecompletamentea la acciónanticiclooxigenasa

que afecta al procesodolorosode cuatro formas distintas: ausenciade acción de

prostaglandinasen el foco inflamatorio, reducción de la acción de histamina,

serotoninay bradiquinina (por ausenciade la sensibilizaciónde los receptores

dolorososa estos mediadores),ineficaciadel estímulode otros mediadoressobrela

síntesislocal de prostaglandinasy efecto bloqueantedirecto de los fenamatossobre

los receptoresdolorososlocales frente a las PG (DAWOOD, 1988).

La diversidadde estasaccioneshacenque los meclofenamatoslleguena ser

analgésicosmás potentesque la aspirina. Además, puedenactuar localmente en

algunostejidos en los que otros AINE no actúan,comoes el casodel útero, donde

presentanunaefectividaddel 80% comoconsecuenciade su acciónsobre las PGF24

y PGE2 y puedeabolir los efectosproducidospor oxitocina en el útero de la cabra

durante50-100 minutos (COOKE y KNIFTON, 198Q). Los salicilatosson incapaces

de actuarsobre la síntesisde estasprostaglandinasen úteroy por ello, los fenamatos

tienenimportanciaen terapéuticahumanaen el tratamientode dismenorreas<CHAN,

98

REVISTON BIBLIOCRAFICA

1983).

La acciónantitérmicade los AINE tiene origen central y periférica, aunque

éstade menor importancia(FIGURA 11.7). Por ello, sólo puedenactuarcuandolos

aumentosde temperaturacorporal se debena mecanismoscentralesy no a factores

externos(aumentosde temperaturaambiental,ejercicioexcesivo,administraciónde

PG, ...).

La temperaturacorporal,en los animaleshomeotermos,estáreguladapor la

acción continuada del área preóptica del hipotálamo que actúa por medio de

mecanismoslocalesde acuerdoa la informaciónrecibidade los receptoresde calor

y frío distribuidospor todo el organismo.

Cuandoapareceuna sustanciapirógenaen el organismo, ésta provocala

síntesisde POE2enel hipotálamo.Estaprostaglandinaactúaa nivel local impidiendo

que la región preóptica respondaa los estímulos caloríficos recibidos. Los

rneclofenamatospueden frenar la inhibición del centro preóptico mediante la

inhibición de síntesisy liberaciónde PG a nivel de hipotálamo.

Además, tienen una acción periférica vasodilatadoray aumentan la

sudoración,con lo que colaborana la pérdidade calor.

99

REVISION BIBLIOCRAFICA

11.2.3.-Farmacocinética

.

Los estudiosfarmacocinéticosrealizadoscon ácido meclofenámicose han

llevado a caboprincipalmenteen el hombrey en el caballoya que son las especies

en las que más se utiliza,. Existen también algunos trabajos en rumiantes,más

extensosen vacasqueen ovejas y cabras.

En general,el ácido meclofenámicono sepuedeadministrarcomotal por vía

endovenosa,pero sí su sal sódica, más solubleen agua(BOOTI-l, 1982). Por vía

oral existen preparados farmaceúticos en ambas formas: ácida (ARQUEL,

Parke-Davis)y salina(MECLOMEN, Parke-Davis),que escomose administraen

la prácticaterapeúticaen équidos.

Por vía oral, en animalesmonogástricos,presenteunaabsorciónrápida y

buena, aunqueno tanto como otros AINE (SERRANO y SERRANO, 1993). La

absorciónse produceen el estómagoy el duodenodondeel pH ácido favorecesu

pasopor difusión pasiva,ya que los meclofenamatostienenun pKa=3,6.

Cuandoel pH del mediodigestivoaumenta(dentrode la acidez)seproducen

dosefectosque compensansu absorción:por una parte, disminuyeel porcentajede

fármacoionizadoy la absorcióndecrecey, por otro lado, aumentala solubilidaddel

producto, lo que favoreceel pasoa travésdel epitelio.

La conjunción de los pH del medio intracelular (básico), del interior del

estómago(ácido)y del pKadel ácido meclofenámicohacenqueestefármacopenetre

con muchafacilidad en las célulasdel epitelio de estaszonasdigestivas,originando

cuadros de toxicidad gastrointestinal. Por ello, se han estudiadopreparados

farmaceúticostamponizadosque impidan la aparición de efectos secundarios,a

loo

REVISION BIBLTOCRAFTCA

expensasde las repercusionesque ello pueda temer en la biodisponibilidad del

preparado(FLOREZ, 1993)

Los niveles plasmáticosmáximos conseguidostras administraciónoral en

humana(300 mg/día,dosisúnica) fueron 15,1 ¡xg/ml a las 1,1 h y en caballo(2,2

mg/kg. dosis única), ligeramentesuperioresa 1 hg/ml a las 1-4 h (FLOWER y

MONCADA, 1982; KOUP y col., 1990). No obstante,a pesarde la precocidazde

las concentracionesmáximas, el comienzode la acción en équidoses tardío (36-96

h), lo que ha reducidobastantesu utilización en procesosagudosen esta especie

(BOOTH, 1982>.

La administracióncontinuada,durante14 días del ácido meclofenámicoen

el hombre(100 mg/8h) resultabaen nivelesplasmáticosmáximosde 4,8 gg/ml que

se conseguían0,9 h post-administración.

En sangreseencuentrafuertementeligado a proteínasplasmáticas(99%>,

principalmentea albúmina, a la que se une de forma fácilmente desplazable

(FLOREZ, 1992).

La distribución de los meclofenamatoses buena; se realiza por difusión

pasiva dependientedel pH. Pasande sangrea líquido sinovial, leche, saliva y

atraviesanlas barrerasplacentariasy hemato-encefálica(SERRANO y SERRANO,

1993).

El metabolismose ha estudiadocon másprofundidaden la especiehumana,

en la que sehanencontrado5 metabolitosprincipalesen orina. El primero supone

un 50-60% de la excreción urinaria del fármaco, tiene una acción farmacológica

igual a 1/5 la del ácido meclofenámicoy se producepor hidroxilación del grupo

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REVISION EISLIOGRAFICA

metilo y conjugacióncon ácido glucurónico. El segundoes un ácido carboxílico

inactivo (3-5%). Otrosdos metabolitossurgende la hidroxilacióncíclicaseguidade

conjugación con ác. glucurónico (5-7% y 3-6%). Del último se desconocesu

fórmula química, aunquese sabe que se producepor deshalogenacióncíclica e

hidroxilación (35-45%).

Se han estudiadolas concentracionesde estosmetabolítosen plasmadurante

tratamientos por vía oral de dosis únicas y dosis múltiples en voluntarios,

observandoque las concentracionesdel metabolito 1 son comparablese incluso

mayoresque las del propio ácidodurantetodo el experimentoy quepresentanpicos

máximosa tiempos similaresa los del fármacoen sí (KOUP y col., 1990).

La eliminación se realiza por hecesy orina, principalmentemetabolizado

(<6% en forma original), donde puede encontrarsehasta 96 h despuésde la

administraciónoral de dosismúltiples en caballo(2,2 mg/kg/día,5-7días). Coneste

régimenteraapeúticola semividaen équidosdel fármacoes de 6-8 h. En el hombre,

administradotambiénvía oral (100 mg/8h, 14 días), la semividaes 1,2 h, y de 1,4

h si se administrauna dosis única (300 mg/día) (KOUP y col., 1990; BOOTI-1,

1982).

Las variaciones observadas en los parámetros cinéticos del ácido

meclofenámicoadministradopor vía oral en équidossepuedendebera la unión del

fármacoal henoy a la ingestaque toma el animal. Estaunión, menor que la que

sufre la fenilbutazona,pero mayor que la de otros AINE, dependedel tiempo de

contacto, de la concentraciónde] fármaco y de] pH del contenido digestivo

(SULLI VAN y SNOW, 1982; LEES y col., 1988 a).

En rumiantes, la administraciónintravenosade meclofenamatosódico (2

102

REVISION BTBLIQCRAFICA

mg/kg) no presentagrandesvariacionesfrente a monogástricos.En ternerosla curva

de concentraciónplasmática-tiempotieneuna primerafase,de distribución,conuna

semividade 20 mm y otra segunda,de eliminación, con semividade 4 h.

A los 5 minutosde la administraciónse presentaunaconcentraciónmediade

8,8 hg/ml (10 veces mayor que la encontrada para el pico máximo tras

administraciónoral con la mismadosis) (AITKEN y SANFORD, 1975 a).

La administraciónintramuscularde meclofenamatos(20 mg/kg/día,4 días>

a vacas producía un pico de concentraciónmáxima antesde los 15 mm de la

administración,mayor a 9 pg/ml el primer día y de 6 pg/ml aproximadamenteel

restode los días del tratamiento(MARRINER y BOGAN, 1979).

En la misma especies,por vía oral (20 mg/kg), los niveles plasmáticos

presentaban2 picos, uno a los 30 mm y otro a las 6-8 h de administración,con

valores mediosalrededorde 3 gg/ml. A las 24 h los niveles plasmáticoshabían

descendidopor debajode los terapeúticos(2~ig/ml).

En ovejas la administración oral de meclofenamatosódico (20 mg/kg)

también originaba un patrón bifásico de concentracionesplasmáticas.El primer

máximo a los 40 ó 60 mm (dependiendode los autores)y un segundopico, de

mayorduraciónaunquede menoralturaa las 2,5 h (COOKE y NICHOLSON, 1981)

o a las 5 h (MARRINER y BOGAN, 1979).

En ternerossin destetar,con la mismadosis se obteníaun pico plasmático

único a los 30 mm postadministración,de 9-10~gIml. Despuéslas concentraciones

descendíanprogresivamentehasta las 24 h (2,5 ~xg/ml)para desaparecer

aproximadamentea las 48 h (MARRINER y BOGAN, 1979).

103

REVISION LIBLIOGRAFICA

En las curvas de niveles plasmáticosfrente a tiempo, tras administración

intrarruminal por cánulaa vacasadultas(10 mg/kg), desaparecíael pico de los 30

mm y el segundomáximoaparecíamástarde(8-12 h) (AITKEN y SANFORD, 1975

b).

Con la administraciónpor vía oral (10 mg/kg/día) en dos tomas diarias,

durantevarios días de meclofenamatosa ovejas se consiguenniveles plasmáticos

medios mantenidosentre0,2 y 0,6 pg/ml (MITCHELL y col., 1990).

Se han probado pautas de tratamiento consistentesen administraciones

conjuntasde meclofenamatosódico por vía endovenosa(2 mg/kg) y vía oral (10

mg/kg) para intentar conseguir,con cierto éxito, niveles plasmáticosterapeúticos

sostenidos.Las concentracionesde fármacoen plasmacaían rápidamentedurantela

primera horahasta4kg/ml aproximadamentey se manteníanpor encimade 3 ng/ml

durantelas siguientes11 h. A las 24 h los niveles descendíana 1-1,5 ~gIml de

forma lenta (AITKEN y SANFORD, 1975 a).

104

REVISTaN SIBLIOCRAFICA

11.2.4.-Toxicidad y efectosadversos

.

Los meclofenamatos,al igual que los otros fármacosderivadosdel ácido

antranilico,produce,adosiselevadas,principalmentealteracionesgastrointestinales

y de forma menos intensa, alteracioneshepáticasy renales. Por ello, SU USO está

contraindicadoen aquellosanimalesque presentenpatologíasque interesena estos

órganos.

Las lesionesgastrointestinalesconsistenen inflamación de la mucosaque se

transformaen erosión y perforación,originandoperitonitis.Ello provocadiarreas

que lleganasersanguinolentasconel avancede la lesión. En caballosque presenten

una infestaciónmasivapor Gastrophillusspp. se puedepresentarun cólico leve con

diarrea(BOOTH, 1982).

La localizaciónde estaslesionesdentro del aparatodigestivo varía con la

especieanimal; en rata, el intestinodelgadoes la zona másafectada,mientrasen el

perro es el píloro y en el mono, el colon. Además,en estaúltima especiela lesión

no llega a perforar la pared intestinal incluso tras 12 semanasde administración

diaria del fármaco(100 mg/kg/dia).

Las lesionesestánacompañadasde anorexiay ocasionalmentevómitos, que

puedenaparecerinmediatamentedespuésde la administración,antesquelas lesiones.

Comoconsecuenciade la pérdidade sangreseproduceanemianormoblástica

con leucopenia, deshidratacióny bajadade la concentracióntotal de proteínas

plasmáticas.Puedenaparecercasosde anemiaaplásticaen perro, perono parecen

estarrelacionadoscon los trastornosdigestivos(WEISS y KLAUSNER, 1990).

105

REVISICN BIBLIOSPAFICA

Los dañoshepáticosaparecenen 4 días y sólo cuandoseadministrandosis

muy elevadas.Consistenen degeneraciónhidrópicaque provocaun aumentode las

concentracionesde transaminasasy la caídade los nivelesde colesteroly fosfatasa

alcalinaen plasma.

Las lesiones renales afectan tanto a médula como a corteza y varían

ligeramentecon la especie.En generalapareceedemaglomerulary pielonefritis, a

vecesse dilatan los túbuloscolectoresy apareceedemaintersticialcon infiltración

linfocitaria.

Todosestosignossehanobservadoadministrandomeclofenamatosódicopor

vía oral, a diferentesdosis, duranteperiodosde 12-14 semanas.Los síntomasde

toxicidad dependíande la magnitud de la dosisadministrada,apareciendoalgunos

de ellos solamentecon dosiselevadas(KAUMP, 1966).

En équidos, la administracióndurante42 días seguidosde meclofenamato

sódicoporvía oral a las dosisterapéuticasrecomendadas(2,2 mg/kg/día)no produce

síntomaalgunode toxicidad (BOOTH, 1982). Tampocose hanencontradosignos

clínicosadversostras la administraciónde meclofenamatosódico(2,2 mg/kg/día, 15

días + 7 días 2,2 mg/kg/2veces/día)en la mismaespecie;sólamenteseaprecióun

ligero descensode proteínasplasmáticasque no se asociéa la patologíagástrica

(SNOW y col., 1983).

Las reaccionesde hipersensibilidady las hematológicassonpoco frecuentes,

pero con los fenamatos en general aparecen más que con otros AINE. Están

descritas en el hombre, las primeras con manifestacionesrespiratorias (asma,

rinorrea, congestiónnasal,...) y cutáneas(erupciones,urticarias,fotodermatitis,...)

y Zas segundascondiversasformas:cuadroshemorrágicos,agranulocitosis,anemias

106

REVTSION BIBLIOCRAFICA

aplásticay hemolítica..-. En perros también se han descritos casos de anemia

aplástica(WEISS y GLUSNER, 1990).

Se han realizadopruebasen rata y ratón de toxicidad agudapor víasoral e

intraperitonealy pruebassubcrónicasvía oral durante7 díasen ratas.

No obstante,los datosde toxicidad hay que interpretarlosen relacióncon la

potencia del fármaco. Así, Winder y col. (1966) relacionaron la potencia

antigranulocitariade los ácidos fenámicos con su toxicidad relativa vía oral

(subcrónica), adjudicandoal ácido flufenámico el valor de la unidad como

referencia.Conestoscálculos,el ácido meclofenámicopresentóunarelaciónde 1,4,

demostrandoqueera el compuestodel grupo cuya relaciónpotencia/toxicidadera

máselevada.

107

REVISTaN SIBLIOGRAFICA

11.2.5.-Aplicaciones terapéuticasen Veterinana

.

Los meclofenamatosse introdujeron por primera vez en la Farmacopea

Británica en 1985 (BRITISH PHARMACOPOEIA) aunqueya sedierona conocer

comopreparadosfarmaceúticos(ARQUEL) en 1973 (CONNERy col., 1974).

Se han realizadonumerosaspruebasde actividad y toleranciaen especies

domésticasy en el hombre. resultandode ellas el uso terapeúticogeneralizadoen

afeccionesmúsculo-esqueléticas,principalmenteen équidos.

Su uso terapeúticoen rumiantesse centra en el tratamientode casos de

anafilaxia de diversos orígenes en terneros, en mastitis bovinas agudas,en la

inducción al parto, tanto en ovejas como en cabras, y experimentalmentese ha

utilizado como medio para averiguarel origende algunosprocesosanafilácticosy

el mecanismode acciónde algunassustancias.

Algunos procesosanafilácticosen ternerosproducidosporvacunas,comolas

avirulentasde Salmonelladublin se han prevenidoclásicamentecon administración

subcutáneade adrenalina.Se ha comprobadoque el cuadroanafilácticoes reducido

con mayoreficaciasi al tratamientosubcutáneocon adrenalinase le suplementacon

administración vía oral de ácido acetil salicílico o meclofenamatos(BURKA y

SCARNELL, 1978).

También se ha utilizado el mecofenamatosódico (2,0 mg/kg) junto con

dietilcarbamacinaparaprevenir la anafilaxiasistémicaproducidapor sueroequino

en terneros.Se consiguióUna reducciónde la hemoconcentracióny la hipercalemia

y controlaren gran medidala aparicióndel edemapulmonar(WELLS y col., 1973).

108

REVISTaN BIBLIOGRAFIGA

En general,el meclofenamatosódicose ha demostradoque ofreceun efecto

protector considerable frente a las anafilaxias de terneros mediadas por

prostaglandinas(AITKEN y SANFORD, 1975 a), especialmenteefectivo en tos

casosen los que se expresanconshockcardiovascular(BURKA y EYRE, 1974).

Los protocolosde los prevenciónde anafilaxia agudasistémicaen terneros

consistenen 2 mg/kg, por vía endovenosalenta 15 minutos antesde entrar en

contactocon el agenteproductor de la anafilaxia o/y 10 mg/kg por vía oral 4 h

antes.Comotratamientose recomienda2 mg/kg por vía endovenosaen el momento

de apariciónde los síntomas(WELLS y col., 1973).

Estos tratamientosse han experimentadotanto en cuadros anafilácticas

producidosexperimentalmente(cininas,SRS, ATP, . .) comoen procesosnaturales

(neumoníaintersticial atípica, autoalergia, vacunaciones,. . -) (AITKEN y col.,

1975).

El tratamientoen mastitisaguday peragudaen ganadovacunosebasaen Las

elevadasconcentracionesde estosfármacoen la leche,que aumentacuandoaparece

el procesopatológicoproducidopor ciertasespeciesde bacterias,comoEscherichia

coli (LOHUIS y col., 1991).

En ovejas y cabras se ha utilizado experimentalmentepara mejorar la

sincronizacióndel partoconcloprostenol(250ug, dosisúnica, hM) o dexametasona

(2 mg/día, intrafetal). Estos dos compuestosinducen al parto pero sin producir

dilatación de la cervix uterina. El tratamientocon ácido meclofenámico(VIO, 10

mg/kg/8h), tras uno de los dos pretratamientosmencionados,produceun retrasoen

la caídade niveles plasmáticosde PGF2 y el consiguienteretrasodel parto, sin

afectar a la dilatación del canal, con lo que se consiguesimultanearcontraccióny

109

REVTSION BIBLIOCRAPICA

dilataciónen un plazo de 36 horas (FITZPATRICK, 1977).

El uso del ácido meclofenámico en el tratamiento de parasitosis

gastrointestinalesen ovejases muy discutidoya queestefármacopuedeactuarados

niveles, conefectoscontrapuestos.Por una parte,como inhibidor de la síntesisde

prostaglandinas,al igual que el resto de los AINE, puede inhibir la motilidad

gastrointestinaly evitar la degranulaciónde las células mieloides, con lo que,

teóricamente,favoreceríala instalaciónde los parásitosen el tracto digestivo. Por

otra parte, el ácido meclofenámicoejerce un efecto directo sobre los parásitos(el

resto de los AINE no poseenesta acción) que consisteen reducir la capacidad

motriz, impidiendo que sedesplacena la cavidadgástricaen la que completansu

desarrollo.

Se hanrealizadoexperimentosparaconocer la influenciadel tratamientocon

meclofenamatosódico(10 mg/kg/día,VIO) en óvidos infestadosartificialmentecon

L3 de Ostertagiacircuncinctay se ha comprobadoque el tratamientono afectaal

númerode parásitosestablecidosen abomaso,aunqueen corderosde 6 mesesque

no teníancontactoprevio con el parásitose pudoobservaruna ligera reducciónde

la parasitosis,no significativa estadísticamente(MITCHEL y col., 1990).

En otras especiesde animales domésticos tiene también aplicaciones

terapéuticas,principalmenteenel caballo,especieen la quesu usoestágeneralizado

en el tratamientode osteoartritisaguda o crónica, en procesosinflamatorios de

tejidosblandosdel sistemalocomotory en laminitis(ViO, 10 mg/kg/día,durante5-7

días) (BOOTH, 1988).

También se recomiendasu uso en cerdasparasincronizacióndel parto. El

tratamientoconsiste en administración vía oral de meclofenamatosódico solo

11.0

REVISION RIBLICGRAPTCA

(Smg/kg/día,durantelos días 112, 113 y 114 de gestación)o bien administración

junto con cloprostenol (hM, 200 ug, dosis única el día 115 de gestación).Con

ambasfórmulas seretrasael parto2 días, no seproducealteraciónalgunaen los

lechonesy presentala ventaja de poderseadministrar mezclado con el pienso

(GOONERATNEy col., 1982).

En yeguas preñadas de dos fetos se han comprobado que el ácido

meclofenámicopor vía oral (1 g/díaen dos tomas,4 días + lg ¡día, 4 días)durante

los días30-42 de gestaciónfacilita la viabilidad de los dos fetos en un 61% de los

casosfrente al 23% en yeguasno tratadas(PASCOE, 1983).

1.11

REVISION EIBLIOGRAFTCA

11.2.6.-Aplicacionesexperimentalesen Veterinaria

.

Se ha utilizado tambiéncomoherramientaen investigación.Un ejemploes

la utilización del meclofenamatosódico (2 mg/kg, solución salina ev.) y de la

indometazinaparaaveriguar la posible participaciónde las prostaglandinasen la

hemorragiapersistenteen poílos. La ausenciade efectode amboscompuestosen la

prevenciónde los síntomasdel cuadro,hizo sospecharque las prostaglandinasno

intervienen de forma directa en la patogenia del proceso (ZAMBRASKI y

SCHULER, 1980).

Pensandoen un posibletratamientode leishmaniasisse hanrealizadopruebas

con meclofenamatosódico sobre cultivos de células esplánicasy macrófagosde

exudadoperitonealprocedentesde ratonesinfestadoscon L. donovani. Se había

observadoque las actividadesde la ciclooxigenasay de la lipoxigenasade estas

células estabanaumentadas,y ello alteraba la función inmunitaria normal de los

linfocitos T.

En Los cultivos de célulasesptácnicasseconsiguióuna blastogénesisnormal

medianteadición de meclofenamatosódico al cultivo (REINER y MALEMUD,

1984). En los cultivos de macrófagosel meclofenamatosódico (0,2-30 MM)

conseguíanormalizar la producciónde PGEQ y PGF2ay, curiosamente,tambiénla

síntesisde leucotrienoC (REINER y MALEMUD, 1985).

La oxitocina (100 U.1., dosisúnica) seha utilizado con éxito en cabras(no

en ovejasni en yeguas)parasincronizarcelos.Administradaentrelos días3 y 6 del

ciclo, apareceun estro fértil el 70 día, reduciendoel ciclo de 21 a 7 días. La

administraciónconjuntade ácido meclofenámicoconoxitocina inhibe la aparición

del estro fértil, lo que hacesospecharque el papel quejuegala oxitocinaen el ciclo

112

REVISTaN BIBLIOCRAFJCA

estral de la cabrase debea su acciónsobresíntesisde prostaglandinas(HOMEIDA,

1986).

Todo ello pareceestarrelacionadoconla capacidaddel ácidomeclofenámico

para abolir completamente Ja motilidad uterina provocada en cabras por

administraciónde oxitocina (COOKE y KNIFTON, 1980). Por esta intervención

local a nivel de úterose ha utilizado en trabajosde investigaciónsobre el origen de

la actividad del miometrio provocadapor administraciónde sustanciasexógenas,

como PGE (LYE y col., 1983).

En ovejas,estaacciónsobre útero se refleja especialmenteen la cervix. El

tratamientoconmeclofenamatosódicode ovejasantesdel parto,impide la dilatación

normal de la cervix y provoca distocias cervicales. Esto confirma que las

prostaglandinasson los mediadoresde los cambiosde concentracionesplasmáticas

de esteroides,responsablesdel aumentode las contraccionesuterinas y de la

relajación de la cervix en el parto (MITCHELL y FLINT, 1978).

Conel fin deaveriguarel origende lasafeccionesbronquialesproducidaspor

el síndromerespiratorio bovino tipo A y poder encontraralgunasustanciaque

controle los síntomasde esta patología,se han realizadopruebas in vitro con

meclofenamatosódicosobrepreparacionesdeparedbronquial.Se comprobóqueeste

antiinflamatorio, a concentracionesde 100 hg/ml, provocabacaída del tono

musculary, antagonizabala respuestacontráctil del tejido producidapor la SRS-A

bov. Sin embargo, concentracionesidénticas del fármaco no modificaban las

respuestasdel tejido a la histaminani a la serotonina.Todo ello llevó apensarque

el meclofenamatosódicoantagonizabaselectivamentea la SRS-Abov (BURKA y

EYRE, 1977 tÚ.

“3

REVISTON BIBLIOCRAFTGA

Sin embargo,sobre los cambiosde la permeabilidadvascular cutáneaen

bóvidoscomocausade reacciónanafiláctica,e] meclofenamatosódicoha demostrado

no ser capazde antagonizarla SRS-Aaunquesí antagonizala PGE y la histamina

(BURKA y EYRE, 1977a).

En caballo se hanutilizado varios inhibidores de mediadorescelularescon

el fin de conocerlas sustanciasendógenasrelacionadascon la anafilaxiaen esta

especie.El meclofenamatosádicoresultóserel fármacomáseficazde los probados

en suprimir la anafilaxia experimental, seguidodel ác. acetilsalicílico y de la

dietilcarbamacina.De ello parecedesprenderseque en los procesosanafilácticosde

los équidos tienen mayor importancia las cininas, prostaglandinasy SRS como

mediadoresque la histaminay la serotonina(EYRE, 1976).

“4

III.- MATERIAL Y METODOS

MATERIAL Y METODOS

III.- MATERIAL Y METODOS

111.1.-MATERIAL.

111.1.1.-Material bioló2ico

.

Se utilizaron 6 ovejasde razaRubiadel Molar, sanas,cuyospesos,edades,

sexos y valoresfisiológicosmás importantesse reflejan en la TABLA 111.1. Todas

ellas fuerondesparasitadas2 mesesantesde realizarlas pruebascon albendazol(7

mg/kg)

111.1.2.-Fármacos

.

Los meciofenamatosutilizadosfueronsuministradospor LaboratoriosParke

& Davis, tanto en su forma de mectofenamatosódico,comocompuestopuro como

en forma de preparadocomercialde ácido meclofenámico(ARQUEL, 500 mg).

Lys-Vasopresina(18,2 UI/kg) (SIGMA).

Heparina(5%) (LEO).

1.16

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MATERIAL Y MEmaDaS

111.1.3.-Reactivos

.

Acetonitrilo (HPLC) (PANREAC).

Acido fosfórico (98%) (ALDRICH).

Acido clorhídrico (PANREAC).

Diclorometano(SIGMA).

Agua ultrapura.

Polietilénglicol 250 (PANREAC).

Glucosaanhidra(PANREAC).

Suero salino isotónico (IBYS).

Nitrógeno gas (purezade 40%, ARGON).

Helio gas (purezade 4,8 %, ARGON).

111.1.4.-Material fun2ible

.

Jeringasy agujasestériles.

TubosEppendorf(1,5 mí).

Viales de plástico(5 mí).

Filtros de purificaciónde solventes(GV,0,22vM) (MILLIPORE).

Material de vidrio diverso.

Sondasnasogástricas.

Testsde glucosaparaReflotron(BoehringerMannheim>

Catéterintravenoso(SURFLO, 16 X 2’)

1.18

MATERIAL Y METODOS

[11.1.5.-Instrumentación

.

pHmetro (CRISON, micropH 2001).

Estufa (TORRECILLA).

Micropipetas(GILSON, 20; 100; 200 y 1000 ul).

Dosificadorbucal (SBC, DIAMANT db-3000).

Purificadorde agua(MILLIPORE).

Bombade vacío (MILLIPORE, masterfiex).

Centrífuga(HERAEUS).

Agitador magnético(SELECTA, agimatic243).

Concentradorde muestras(TECHNE, DB-3A).

Congelador(ARISTON)-

Refiotrón(BOEHRINGER MANNHEIM).

Espectrofotómetro(BECKMAN, DU 850)

Ordenador(IBM PS/l).

Impresora(HEWLETT PACKARD, LaserJet4L).

Equipo de cromatografíalíquida de alta resolución:

Bomba (KONTRON, 420).

Mezcladorde gradientes(KONTRON, 425).

Detectorde fluorescencia(WATERS, 848).

Integrador(SPECTRA-PHYSICS,4270).

Ordenador(ACER, 500+).

“9

MATERIAL Y METODOS

111.2.-METODOS.

111.2.1.-Adaptación y preparación de Los animales

.

Los animaleseranpreparadosunasemanaantesdel comienzode las pruebas,

estabuladosen boxes separadosy mantenidosen condiciones homogéneasde

temperaturay humedad.Sealimentabanconpiensoconcentradoy alfalfa y disponían

de agua“ad libitum”.

Duranteesteperiodose les sometíaa un análisisclínico paracomprobarsu

estadode salud. Los resultadosde la analítica sanguíneaaparecenen la TABLA

111.2.

El día anterior a la realizaciónde cadapruebase depilabael cuello de los

animales,dejando visibles los cursos cervicalesde las dos venas yugulares, se

colocabaun catéteren unadeellasy sefijabaconun puntode suturay esparadrapo.

Los catéteressequitabanen los periodosdedescansoentrepruebas,queeran

de 10 días,volviéndosea colocaren la venaopuesta,parael siguienteexperimento.

1.20

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MATERIAL Y YETODOS

111.2.2.-Metodolo2íaanalítica

.

Paradetectarmeclofenamatosen plasmay contenidoruminal se utilizó un

método específicode cromatografíalíquida de alta resolución (HPLC), creadoa

partir de modificacionessobre los métodosde Johanssony col. (1986), Oweny col.

(1987) y Koup y col. (1990).

Se realizaron pruebas con distintas fases móviles (metanol:agua y

acetonitrilo:agua),diferentesproporcionesde solventes(40:60; 50:50 y 60:40), pH

(2,3; 2,5 y 3,0) y flujo (0,85; 1,00 y 1,50 mí/mm) variables.También se hicieron

experimentoscon dos longitudesde onda (226 y 280 nm) y se probó un patrón

interno(ácido p-toluico).

De todaslas variacionesprobadas,las condicionesanalíticasfinaleselegidas

fueron:

Columna.-Ci8 (SPHERIGRAPH,3,9 mm x 25 cm; 10 1xm).

Precolumna.-C18 (BROWNLEE, 15 mm x 3,2 cm)

Fasemóvil.- acetonitrilo:agua(pH=2,5 con fosfato), (60:40).

Flujo.- 1,5 mí/mm.

Longitud de onda.-226 nm.

Atenuación.-32.

Velocidaddel papel.- 0,1 cm/mm.

Volumen de muestrainyectado.-20 ul.

Temperatura.- Ambiente.

La elecciónde la longitud de ondade lecturadel detectorse llevó a caboen

basea la máximaabsorbanciaobservadapara el compuestoen la realizaciónde un

1.22

MATERIAL Y METODOS

espectrode absorbanciaentre210 y 400 nm de longitud de onda.

La cuantificaciónde ¡os resultadosse realizó en función de las áreasbajo

curvade los picos obtenidospara los meclofenamatos(ABC).

La puestaapunto de la valoraciónde concentracionesde los meclofenamatos

se realizó con solucionesetanólicasde meclofenamatosódico de concentraciones

comprendidasentre0,5 y 30 pg/ml. La interpretacióndiariade las concentraciones

seobteníapor interpolaciónen la rectade calibración,previacorrecciónde los datos

frente a dos patronesdiarios.

El procesadode las muestras biológicas era igual para plasma y para

contenido ruminal. Se tomaban0,5 ml de muestray se mezclabancon 0,5 ml de

HCI (6N) en tubos de vidrio de 10 mi, se agitaba y se añadían 5 ml de

diclorometano. Los tubos se agitaban a baja velocidad durante 2 mm y se

centrifugabana 2000 g durante10 mm. Seseparaban4 ml de la faseorgánicay se

desecabana 40 0C en atmósferade nitrógeno.Las muestrasse reconstituíancon 0,2

ml dc fasemóvil y seprocedíaa la inyecciónen el cromatógrafo.

En las pruebas realizadaspara poner a punto el método analítico con

contenidoruminal, las muestrasde estelíquido sufríanprocesosprevios de filtrado

a través de gasaestéril (paraeliminar la materiasólida), de congelacióna -20 0C

durante24 h y de cocióndurante5 mm (para inactivar los microorganismosque

pudieranalterar las concentracionesde fármacode los patrones)-

Paravalidar el método analíticoutilizado secalculó el limite de deteccióny

se realizaronpruebasde linealidad, reproducibilidad y recuperabilidadtanto en

plasmacomo en contenidoruminal.

1.23

MATERIAL Y METODOS

El estudiode la linealidad se realizó entrevaloresde 0,5 y 30 pg/mI con

solucionespatrón. Los datos de concentracionesy áreas bajo curva (ABC) se

ajustarona una rectapor regresiónlineal.

La reproducibilidad de las áreas bajo curva cromatográficase estudió

realizando6 preparacionesde cadaunade las concentracioneselegidas,2 cadadía,

parapoderevaluar las variacionesintradíae interdía.Así mismo, los resultadosse

sometierona un test de comparaciónde mediasmuestrales.

La recuperabilidadsecalculóa partir de muestrasde plasmade ovejaal que

seañadíaun pequeñovolumen(< 1% del volumentotal) de soluciónconcentradade

meclofenamatosódico, para conseguirconcentracionesen plasmadc 0,5; 2,5; 4,5;

6,5; 9,5 y 15,0pg/ml (n=6). Las muestrasse sometíanal procedimientoanalítico

mencionadoy de los valoresobtenidossecalcularonlos porcentajesdeconcentración

de fármacodetectadoen función de la concentracióninicial conocida(100%). Las

mediasde las 6 recuperacionesobtenidasconcadaconcentraciónsesometierona un

test de comparaciónde mediasmuestrales.

El límite de deteccióndel métodose calculó con un margende confianza

igual a 3 veces la desviacióntípica de las solucionespatrón blancas,según la

fórmula:

LD=KDT/m

donde:

LP.- límite de detección(concentraciónmínimadetectable).

K.- margende seguridad(3).

DT.- desviacióntípica de la soluciónpatrónblanca.

m- pendientede la rectade regresión.

124

MATERIAL Y METODOS

111.2.3.-Comprobación del cierre de la 2otera reticular

.

El método elegidoparaprovocarel cierre de la goterareticular ha sido la

administraciónendovenosade Lys-Vasopresina(0,3 UI/kg). El método ha sido

utilizado y comprobadasu eficaciaen ganadovacuno(MIKHAIL, 1987), pero no

en ovino, por lo que tuvimos la necesidadde demostrarsu acciónen los animales

utilizados.

Paracomprobarsi estemétodoeraeficaz en el cierre de la goteray, en caso

positivo, durantecuánto tiempo se manteníala estructuraen estadocerrado, se

realizó con cadaoveja un test de toleranciaa la glucosa(RIEK, 1954).

Se probaronmodificacionesdel test propuestoparavacasen cuantoa dosis

de glucosa(0,625y 1,250g/kg) y volumende administración(25, 30 y 50 mí).

Finalmente,el test consistióen medir los nivelesplasmáticosde glucosade

los animalesa tiempos de 0, 15, 30, 60, 120 y 180 mm, tras administrarpor vía

oral 40 ml de una solución acuosatemplada,conteniendo0,625 g/kg P.V. de

glucosa.

La secuenciade tomas se llevabaa cabo dos veces, una de ellas 10 mm

despuésde la administración1/V de 0,6-0,95 ml de suerofisiológico y la otra, 10

mm despuésde la administracióndel mismo volumen de una soluciónacuosade

Lys-vasopresina(0,3 U.lJkg; en solución de 19 U.IÁlml).

Los datos de glucemia se transformaronen porcentajes,tomandocomo

referenciael valor de concentraciónde glucosafisiológico de cadaanimal (50%),

parapodertratar estadísticamentelos mismos.

1.25

MATERIAL Y METODOS

Se realizó una comparaciónde los valores medios de los porcentajesde

glucemiaobtenidosen ambaspruebaspara cadatoma. Las diferenciasencontradas

se utilizaron para averiguarel posible cierre de la goterareticular por efecto del

pretratamientocon Lys-Vasopresina.Se tomócomo indice de cierre la diferencia

estadísticamentesignificativaentredos medias,siemprequeel restode las muestras

no presentarandiferenciasE.S. y que en dichastomas los nivelesseanmayorestras

el tratamientocon Lys-vasopresina.El tiempode cierre es el comprendidoentrelas

muestrascuyasmediasdifieren estadísticamente,con un p <0,05.

1.26

MATERIAL Y METODOS

111.2.4.-Administración endovenosade meclofenamatosódico

.

Se administréuna dosisde 2,2 mg/kg de meclofenamatosódicoa 6 ovejas,

a partir de una solución en agua:polietilénglicol250 (75:25) con una concentración

de 0,1 g/ml.

Los volúmenesde soluciónadministradaa los animalesoscilaronentre0,84

y 1,25 mi, en funciónde los pesosde los mismos,ya que separtíasiemprede una

mismasolución (TABLA 111.3).

Para descartarposiblesinterferenciasde la administraciónendovenosade

suero fisiológico en el resto de las pruebas,diez minutos antesde comenzareste

experimentose administrépor vía endovenosaun volumen de suero fisiológico

(igual al volumen de la solución de meclofenamatosódico) en la vena yugular

opuestaa la de administracióndel fármaco.

La administraciónse realizabapor una de las venas yugulares,de forma

rápida (< 1 mm) y la obtenciónde muestrasde sangre,a travésdel catétercolocado

en la venayugular opuesta.

Las muestrasde sangre(2,5 mí) se tomabanen jeringasheparinizadasa los

siguientestiempospost-administración:0, lO, 20, 30, 45, 60 y 120 mm y 4, 6, 8

y 24 h.

Antes de procesarlas muestrasse realizó una pruebade determinaciónde

glucemiaen las muestrasde tiempos0, 10, 20 y 30 mm. Posteriormente,la sangre

se centrifugabaa 2000 g, durante20 mm, y se separabael plasma, que era

mantenidoa -20 0C hastasu análisis (<20 días). Las muestrasde plasma

127

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MATERIAL Y METODOS

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procesabancon el método descritoparasu inyecciónen el cromatógrafo.

1.29

1’4ATERIAL Y I’4ETOUOS

111.2.5.-Administración vía oral

.

Serealizó un diseñode cuadradocruzadolatino 3 x 3 en el que 3 grupos,de

2 ovejas cadauno, fueron sometidosa 3 pruebasdiferentes de administraciónde

meclofenamatospor vía oral. El primergrupoestabacompuestopor los animalesn<’

1 y 2, el segundogrupo, por los n0 3 y 4 y el último grupo, por las ovejas n<’ 5 y

6.

Las tres pruebas realizadas consistían en administración de ácido

meclofenámicosin pretratamientode Lys-Vasopresinao de meclofenamatosódico,

con y sin pretratamientode Lys-Vasopresina,a las dosis indicadasen la TABLA

111.4, en solución preparadasegúnaparecee la TABLA 111.3. Se intentabacrear

diversas situaciones de cierre y apertura de la gotera reticular durante la

administraciónde los fármacos(FIGURA 111.1).

PruebaA:

Se administrabapor vía intravenosaun volumende suero salino (0,60-0,95

mí) en la vena yugular opuestaa la colocación del catéter. A los 10 mm se

administrabanmediante pistola (per os) 30 ml de una suspensión de ácido

meclofenámico(ARQUEL) junto con 0,625 g/kg de glucosaen aguatemplada.

Se tomaronmuestrasde sangre(2,5 mí) en jeringasheparinizadas,a través

del catéter,a los tiempos: 0,15, 20, 45, 60, 90, 120 y 150 mm y 3, 5, 7, 9, 11,

24, 32 y 48 h (tomandocomo tiempo O el momentode administracióndel ácido

meclofenámicopor vía oral).

Con las muestrasde los tiempos0, 15 y 30 se realizó un test de glucemia

antesde ser procesadasde igual maneraque se hizo en las muestrassanguíneasde

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MATERIAL Y METODOS

la pruebaendovenosa.

Prueba8:

Un volumende suero fisiológico (0,60-0,95mí) se administrabaen la vena

yugularopuestaal catétery a los 10 minutosseadministrabameclofenamatosódico

(20 mg/kg) por vía oral, con pistola,junto con glucosa(0,625g/kg) disueltosen 30

ml de solución templadaen agua:polietilénglicol250 (75:25).

PruebaC:

Diez minutos antes de la administración de meclofenamatosódico se

administraba intravenosamenteun volumen de una solución (18 UI/mí) de

Lys-vasopresinaa dosis de 0,3 UI/kg. La administraciónoral de meclofenamato

sódico (20 mg/kg) y glucosa se realizabade la misma forma que en la prueba

anterior.

Las tomasde muestras,el testde glucemiay el procesadode las muestrasde

sangrede las pruebas8 y C eran idénticosa los descritosen las pruebasanteriores.

Las muestrasde sangrede todas las pruebasde la administraciónoral se

centrifugaban, conservabany tratabancomo se ha descrito en la prueba de

administraciónendovenosa.

‘33

MATERIAL Y METODOS

111.2.6.-Tratamiento cinético

.

Los datos de concentraciónplasmáticade meclofenamatosódicoobtenidos

de todaslas pruebasseajustaronmatemáticamentea ecuacionespoliexponenciales

de 1, 2, 3 y 4 exponentes mediante el programa informático PKCALC

(SI-IUMAKER, 1986).

En primer lugar se tratabanlos datosde cadaovejapor separadoy después,

las mediasdel parámetroparacadatiempo de los 6 individuos.

Con el fin de comprobar la bondaddel ajuste realizadose compararonLos

parámetros cinéticos obtenidos por ajuste de los valores medios de las

concentracionesplasmáticasde las 6 ovejascon los obtenidoscomo mediade los

ajustesindividuales de cadaanimal.

‘34

MATERIAL Y METanOS

111.2.7.-Tratamiento estadístico

.

Todos los resultados se han expresado como media aritmética + ES.M.

Paracompararlos resultadosobtenidosen las distintaspruebasse ha utilizado un test

de comparaciónindependientede mediasmuestralesy de comparaciónde varianzas,

tomandosiemprevaloresde significaciónp-<O,O5.

Las pruebasde linealidad del método analíticodel áreabajo la curva del

cromatogramafrente a la concentracióndel fármacose han realizadopor ajuste

medianteregresiónlineal de los datos por mínimoscuadrados.

Todos los cálculos se realizaroncon ayuda del programa informático de

estadísticaSIGMA.

‘35

IV.- RESULTADOS

RESULTADOS

IV.— RESULTADOS

IV.1.- Método analítico del meclofenamatosódico

.

El espectrofotogramarealizado con meclofenamatosódico en solución

etanólica(15 mg/ni!) presentabaun pico de máximaabsorbanciaa los 226 nm y otro

pico de menormagnituda los 293 nm (FIGURA IV. 1). El primerode estosvalores

se tomocomoreferenciapara el desarrollode la analíticade este fármaco.

Con el método cromatográficoutilizado, los meclofenamatospresentabaun

tiempo de retención de 5,10 + 0 15 mm y no interfería con los picos ni de los

solventesni de los frentesde las muestrasbiológicas(FIGURA 1V2).

En solución etanólica el meclofenamatosódico demostró mantener una

relacióndirectay proporcionalentreconcentracióny áreabajo la curvaentrevalores

de 0,5 y 30~¿g/ml.Con los valoresde estosparámetrosserealizóun ajustemediante

regresiónlineal por mínimoscuadrados,resultandola siguienteecuación:

CC 109925 ABC - 25728

(con un índicede ajuste r2 = 0,991, pcZO,01).

En la FIGURA IV.3 seencuentrala representacióngráficade estosresultados

y en la TABLA IV. 1 los valoresutilizadospara sucálculo.

Mediante estudio estadísticose pudieron calcular las variaciones inter e

intradíasde los valoresmedios para cadaconcentración.Los resultadosde dichas

variacionesno presentabandiferenciasestadísticamentesignificativasentre las tres

concentracionestestadas(p >0,05):

‘37

RESULTADOS

V.~~=2 ,59 %.

V.in~r=7 35 %.

El limite de detección,calculadocon un coeficientede seguridadde tres

veces la desviaciónstandarddel blanco,erade 0,171 pg/ml meclofenamatosódico

en plasma.

La recuperabilidaddel fármacoa partir de muestrasde plasmade oveja,

utilizando el procesodescrito en el apartadode método, con concentraciones

comprendidasentre0,5 y 15 pg/ml resultódel 90 26 + 2,34 (TABLA IV.2).

En muestrasde contenidoruminal ovino, con concentracionescomprendidas

entre3,5 y 15 pg/ml, la recuperabilidaddel meclofenamatosódico fue del 85,72%

+ 2 94 (TABLA IV.3).

En ninguno de los líquidos biológicos se encontraron diferencias

estadísticamentesignificativas entre los valoresmedios de recuperaciónobtenidos

para las diferentesconcentracionesensayadas(p >0,05).

1.38

B)

A)

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-4

wít~tEL

Lit’

FIGURA IV.2.-

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1.1

Gromatogramas de

Lité

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1

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lf%í

ymeclofenamato sádico

obtenidos mediante el. método analítico descrito. A)

Solución etanólica (7 p.g/m1.> E> Plasma de oveja

(6,5 Mg/mi). 0 Contenido ruminal de oveja (7

gg/m1.> -

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45539 55350 41774 48054 4287

1,0 72995 97181 75661

75912 94213 72540 89700 4468

3,0 284933 301164 250748

281837 308115 256709 280584 9420

5,0 495848 511167 511379

491038 557660 495859 510491 10055

7,0 749677 838198 777518

764489 835003 829479 778949 15448

9,0 1057080 1044397 986578

1058698 1083044 977500 1034551 17412

13,0 1135207 1084549 1343972

1152453 1030311 1348392 1182480 54616

17,0 2169125 1908051 1917476

2128966 1582676 1953853 1993024 50489

25,0 2811080 2611225 2765158

2828742 2658018 2728245 2733557 35087

30,0 3520018 3146138 3472618

3482490 3145122 3451327 3389785_¡ 71460

TABLA IV.1.- Areas bajo la curva de meclofenarnatO

sádico a distintas concentracioneS (0,5-30 gg/ml>

en solución etanólica. (Valores individuales,

separados por días; media + E.StL, para cada

concentración)

-4

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RESULTADOS

liV.2.- Comurobación del cierre de la motera reticular

.

Los valores de glucemia obtenidos antes de iniciar cada prueba en las seis

ovejas(72,6-92,3mg/dl, en sangreentera) se encontrabandentro de los límites

fisiológicos de la especieovina (55-79 mg/dl, en plasma)(BLUNT y col., 1975).

Con los valoresmedios (±E.S.M.) del porcentajede glucemiapara cada

tiempode toma (TABLA IV.4) seelaboróuna gráficaen la que sepuedenobservar

los resultadosobtenidos(FIGURA IV.4).

En la pruebarealizadatras administraciónintravenosade suerofisiológico

sepuedeobservarque los nivelesde glucosaen plasmasemantienenprácticamente

constantes,alrededordel valor fisiológico, con márgenesde 49,18 y 54,25%y una

concentraciónmáxima2 h despuésde la administraciónde la glucosaporvía oral.

Los valoresdeglucemia,sin embargo,aumentanporencimadel 65% durante

los 30 mm posterioresa la administraciónen todaslas ovejastratadaspreviamente

con Lys-vasopresina(e.v.).

Del estudio estadísticorealizadopor comparación de medias muestrales

independientes se comprobó que no existían diferencias estadísticamente

significativasentrelas tomasde tiempocero de ambaspruebas.

Ninguno de los puntos de la curva obtenida al administrarsuero

fisiológicopresentabandiferenciasestadísticamentesignificativasfrentea los niveles

fisiológicos (p>0,05).

Sin embargo, los valores de los tiempos 15 y 30 mm de la prueba con

‘45

RESULTADOS

Lys-vasopresina sí presentaban diferencias E.S. (pcZO,OOl y p<O,Ol) respecto a los

valoresfisiológicos de glucemia.Además,la comparaciónde mediasde estos dos

puntosfrente a los valoresparalos mismostiemposde la pruebacon suerotambién

señaló diferencias E.S. (p’CO,OI) (TABLA IV.4).

De estosresultadosse desprendeque, con un tratamientoporvía endovenosa

de 0,3 UI/kg de Lys-vasopresinaa ovejasseprovocael cierre de la goterareticu!ar

dentrode los 15 mm siguientesa la administración,con una duraciónmínimade 15

mm. Ello serefleja en un aumentode la glucemiaen un 4 1,85% sobrelos niveles

fisiológicosa los <15 mm de la administraciónde unadosisde 0,625 g/kg de glucosa

(VIO).

1.46

A)

¡ OVEJA N0 t=0 z 15

GLUCEMIA (%>

t=30 t~60 120 = 180

1 49,49 54,39 51,99 52,85 48,67 48,42

2 46,50 51,40 52,28 5694 59,01 55,36 ¡

3 ¡ 46,09 54,199 5156 52,75 55,07 52,41

4 4947 49,81 ¡ soaz -- . --

5 52,96 50,18 493 — --

6 48,59 50,91 44,60 -- — --

MEDIA 49,18 51,31 5015 54,18 54,25 ¡ 52,07 ¡

ES.M.

E)

0914 0,66 1,15 1,38 3,01 ¡ 2,02

GLUCEMIA (%)

OVEJA N0 t = O t s 15 t 30 ¡ t = 60 t = 120 t 180

46,33 70,25 58,35 51,84 45,90 45,06

2 56,95 68,84 66,77 65,72 59,01 51,35

3 50,29 63,199 63,19 ¡ 63,19 ¡ 59,71 58,55

4 45,48 63,90 55,07 — -- --

5 48,70 79,62 80,24 — -- --

6 46,33 85,57 72,43 — .- --

MEDIA

E.SM.

50,66

2,58

71,89

3,64

65,96

3,77

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4,16

55,21

4,16

51,65

3,90

TABLA IVA

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administración

iveles

empos

por vía

plasmé t

(0-180

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icos de

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glucosa

después

(U

de

en

la

(0,625 g/kg) de una

solución de glucosa (30 mi) A) Previo tratamiento

endovenoso con suero fisiológico <0,6-0,95 mi), 10

mm antes de la administración oral. 3) Previo

tratamiento endovenoso con Lys-Vasopresina (0,03

tJL/kg), 1.0 mm antes de la administración oral.

(Valores individuales; media + E,SSL) -

RESULTADOS

IV.3.- Administración endovenosa

.

No se observóningunaalteraciónsignificativaen los nivelesplasmáticosde

glucosadurante los primeros 30 minutos post-administraciónde meclofenamato

sódico (TABLA IV.5). Así mismo no se observó ningún signo clínico de efectos

secundariosa la administracióndel fármacoo del suero.

Los valores de concentraciónplasmática de meclofenamatosódico tras

administraciónendovenosarápidaa 6 ovejas,junto a las mediasy E.S.M. aparecen

en la TABLA IV.6 y representadosen la FIGURA IV.5.

Las concentraciones plasmáticas máximas obtenidas a los 5 mm de la

administración (20 35 + 2,06 jxg/ml) descendían de forma rápida hasta los 20-30

mm (alrededorde 3 ¡tg/ml). A partir de este tiempo las caídas de los niveles

plasmáticoseran máslentas,llegandoa estarpordebajodel límite de deteccióna las

24 h.

El ajuste de las curvas de concentraciónplasmáticafrente al tiempo se

efectuóen todos los individuos a ecuacionesbiexponencialescuyoscoeficientes(A

y 8) y exponentes (alfa y beta) aparecen en la TABLA IV? junto a otros parámetros

cinéticos.

La comparaciónde los valores medios de estos parámetrospara los 6

individuoscon los parámetrosobtenidosal tratar las mediasde concentracionesde

las 6 ovejas no presentaban diferencias significativas.

Además, los C.V. de las mediasde los parámetrosde todos los individuos

eran menoresdel 20% en cualquierade los parámetroscinéticosestudiados.

1.49

RESULTADOS

Así, la ecuaciónque define la concentraciónplasmáticade meclofenamato

sódicoesperadatras la administraciónendovenosarápidade 2,2 mg/kg en ovejas

adultases:

CCP = 3,37 e009” + 0,05 e¡Z2E<~>t.

rangode r2 : 0,8984- 0,9979

donde:CCP = concentraciónplasmática

E(-4) = lOt

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RESULTADOS

IV.4.- Administración oral

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IV.4.1.- Administración oral de meclofenamatosódico y uretratamiento

con suero endovenoso

.

Los nivelesde glucemia durante la prueba se manteníanconstantesen cuatro

de las seisovejas(n0 1, 2, 3 y 4) peroseelevabansignificativamente(>67,5%)en

los individuos n0 5 y 6. Esto indicabaque los primeros animalesno cerrabanla

gotera reticular duranteel experimentomientras los dos últimos sí lo hicieron

(TABLA IV.8).

Tras estudiarestosdatos, los animalesde estapruebase han dividido en 2

gruposen los que seanalizanseparadamentelos resultadosobtenidos.

Las concentracionesplasmáticasde meclofenamatoobtenidaspara cada

individuo aparecenen la TABLA IV. 9 y la representacióngráfica de sus medias

frenteal tiempo, en la FIGURA IV.6.

En los individuos que no cerrabanla goterareticular seobservabaun solo

pico deconcentraciónplasmáticaalrededorde los 60 mm post-administración(8,18

+ 2 82 ~¿g/ml).Susdatosse trataron farmacocinéticamenteconsiderandouna fase

de absorción,una de distribucióny otra de eliminación(TABLA IV. 10).

Los datos seajustarona una ecuacióntriexponencial:

CCP = 19,29 e0<’54’ + 10,84 e774E(3>t + 1,63 e&<’4E<4>t

Los valoresplasmáticosde meclofenamatosódico en las ovejas n0 5 y 6

presentabandospicos: el primero a los 15 mm post-administración(24,01 + 0 63

1.55

RESULTADOS

gg/ml) y el segundo,de menor magnitud (11 05 + 0 54 pg/ml), a los 45-60 mm

(FIGURA IV.7).

La presencia de estos dos picos de absorción impidió ajustar los valores a

funcionesexponencialesclásicas,perosí sepudieronajustarlas fasesde distribución

y eliminacióna partir del último tiempo máximoy calcularel aclaramientoy el área

bajo la curva(de t=0 hastael tiempode la última concentracióndetectada)(TABLA

1V.I1).

Ni las constantes de velocidad de distribución y eliminación ni el

aclaramientodifieren de forma estadísticamentesignificativa (p>O,OS) de las

calculadastras administraciónendovenosade meclofenamatosódico, aunquesí lo

hacela semividade alfa (p<0,O5>.

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TiEMPO (mm)

TiEMPO (mm)

FIGURA IVA. Concentraciones plasmáticas

meclofenamato en ovejas frente

administración

al tiempo tras

por vía oral de meclofenamato sádico

(20 mg/kg) y precratamiento con suero fisiológico:

A) grupo de ovejas que no cierran La gotera

reticular (n=4) (MEDIA + E) grupo de

que cierran la gotera reticular

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FIGURA 1V7- Concentraciones plasmáticas de

meclofenamato en ovejas frente al tiempo tras

administración por vía oral de meclofenamato sádico

(20 mg/kg) y pretratamiento endovenoso de suero

fisiológico: grupo de ovejas que no cierran la

-gotera reticular (5) (n=4) ¡ grupo de ovejas que

¡ cierran la gotera reticular (~) (n=2) (MEDIA +

ESÁt) -

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TI EMPO (mm)

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TABLA IVll. - Parámetros cinéticos calculados a

partir de las concentraciones plasmáticas de

meclofenamatos en los individuos que presentaban la

gotera reticular cerrada tras administración oral

de meclofenamato sódico <20 mg/kg> y suero

fisiológico endovenoso (0,60-0,95 mí) - (Valores

individuales; media + E.S it> -

RESULTADOS

151.4.2.- Administración oral de ¡neclofenamatosádico y pretratamiento

con Lvs-Vasopresinaendovenosa

.

En estapruebalos nivelesde glucosaa los 15 y 30 mm superabanel 67,5 %

en todos los animales,indicando que la goterareticular se cerrabaduranteeste

tiempoen las 5 ovejas(TABLA IVÁ2).

Los datos de las muestrasplasmáticasde la oveja n0 6 no aparecenen las

tablas siguientespor alteracióndel plasmaduranteel procesado.Los valores de

concentracionesplasmáticasde meclofenamatodel restode los individuossereflejan

en la TABLA IV. 13 y sus mediasse han representadofrente aJ tiempo en la

FIGURA IV.8.

En la gráfica aparecentres picos plasmáticos.El primero (4,54 + 0 42

gg/ml) aparecea los 10 mm. Es ligeramenteanterior al de las ovejas5 y 6 de la

pruebaanterior. El segundo,demayorentidadqueel anterior(5,28±2,34gg/ml),

coincideen tiempo (p>0,05) con el pico de los dos gruposde ovejasde la prueba

anterior(45-60mm) (FIGURA IX’k9). El último, (3,82 ±1,05 gg/ml)aparecea las

7 h post-administración(FIGURA IVÁO).

Los parámetroscinéticoscalculadosen estapruebasemuestranen la TABLA

IV.14. Ni el AUC ni la biodisponibilidaddifieren estadísticamente(p>0,05)de las

encontradasen el primer grupode ovejasde la pruebacon pretratamientode suero

fisiológico.

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(20 rng/kg) pretratamiento endovenoso de suero

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meclofenamato en ovejas frente al tiempo tras

administración por vía oral de meclofenamato sádico

(20 mg/kg) pretratamiento endovenoso de suero

fisiológico con cierre de gotera reticular (4~)

(n=2); pretratamiento endovenoso de Lys-vasopresina

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RESULTADOS

IV.4.3.- Administración oral de ácido meclofenámico1’ pretratamiento con

suero endovenoso

.

Ninguna dc las ovejas de esta prueba reflejó el cierre de la gotera reticular

en sus nivelesplasmáticosde glucosa(TABLA IV. 15).

Los nivelesdel fármacoenplasmaparacadaindividuo y sus mediasaparecen

en la TABLA IV. 16. Las mediasy susE.S.M. sehan representadofrenteal tiempo

en la FIGURA IVÁI.

El único pico queapareceen la representacióngráficaes másanchoy tardío

(90-180mm) que en las pruebasrealizadascon meclofenamatosódico. No difiere

encuantoa magnitud(5,35 + 0 49 ng/ml) con los de las pruebasoralesanteriores

(p>O,OS)pero sien cuantoa tiempo (pczO,OS)(FIGURAS IV.12 y 1VA3).

Los nivelesplasmáticosse ajustanbien a ecuacionestriexponenciales:

CCP = 8,82 e¡~E<~)< + 4,36 e22E(»É+ 4,44 eSSSE<Á)<rangode r2: 0,8218 - 0,9364.

Su fasede absorciónno difiere con la de la pruebaoral de meclofenamato

sádicosin cierre de gotera en cuantoa la constantede velocidad pero sí en su

semivida (p<0,05) (TABLA IV. 17) (FIGURA IV. 12).

Las constantesde velocidadde las fasesde distribución y eliminación no

presentandiferencias E.S. con las de la prueba con meclofenamatosádico y

pretratamientocon suero fisiológico, pero sí con la prueba de administración

endovenosa(p<O,OS).Con estaúltimapruebadifiere tambiénen el coeficiente(A)

(p<0,O5) y en la semivida (p-czO,OOI).

170

RESULTADOS

A las 48 h post-administraciónen todas las ovejastodavíasedetectafármaco

en concentracionessuperioresal límite de detección(0,18gg/ml), a diferenciadel

restode las pruebasrealizadas.

La biodisponibilidad (65,10 % ±2,77) es significativamente mayor que en

las otras pruebas orales (p’CO,OS).

El aclaramientono varíasignificativamenteentreningunade las pruebaspor

vía oral entresí, ni entrecadauna de ellasy la pruebapor vía endovenosa.

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Y.- DISCUSION

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y.- DISCUSION

V.1 .- DEL METODO

V.1.L.- Método analítico

.

Parala deteccióny cuantificaciónde las concentracionesde meclofenamatos

en plasmase ha utilizado un métodoanalítico que consideramosválido, dadoslos

resultadosque ha presentadoen las pruebasde control. La linealidad (entre0,5 y 30

pg/ml), la reproducibilidad(variaciones< 8%) y el límite de detección(<0,2

hg/ml) se consideran apropiados, teniendo en cuenta los niveles plasmáticosterapeúticosy esperadosdel fármaco(0,5-5 pglml).

El método permitía separarclaramenteel frente de picos cromatográficos

debidos a los componentesplasmáticosy del contenido ruminal del pico del

meclofenamato sódico con una proporción de 60:40 en la fase móvil

(acetonitrilo:aguapH=2,5). Con las otras proporcionesprobadas(50:50y 40:60)

no se obteníatan buenaresolución. Además, la recuperacióna partir de plasma

(90,26%)y de contenidoruminal (85,72%)de oveja eraelevado.

Tanto las muestras de plasma como las de contenido ruminal podían

mantenerseen congelación(-20 0C) sin alterar la concentraciónde fármacodurante

un margende tiempode al menos30 días, lo que permitíarealizar~aspruebascon

un amplio margende tiempoy confianza.

No se han seguido los métodos analíticos descritos previamente por

problemasde reproducciónde los mismos.KOUP y col. (1990) trabajaroncon una

fasemóvil compuestapor metanol:agua:tetrabutilamonio(70:30:0,005M)y medían

179

DISCUSION

a una longitud de onda de 340 nm; el resto de los parámetrosera similar a los

utilizadospor nosotros.Con estascondicionesno conseguimosen ningún momento

detectar meclofenamatosódico en el eluyente durante los primeros 30 mm de

cromatograma.Tampoco conseguimosningún resultado positivo cambiando la

longitudde ondaa 280 ni a 226 nm.

En cuanto a la reproducibilidad de los trabajos de JOHANSSON y col

(1991>,en los quese trabajabasin par iónico, con una fase móvil muy parecidaa

la utilizadaen nuestrométodo,sin par iónico, trabajandocon una longitudde onda

de 280 nm, no se obteníabuenaresoluciónde picos y el límite de detecciónera

bajo. Por ello, se realizó el barrido espectrofotométricoentre210 y 400 nm para

encontrarla longitud de ondade mayor absorbancia(226 nm) del meclofenamato

sódico. Con este parámetroen el detectorse mejoraron considerablementelas

calidadesdel método.

Se intentó también utilizar un patrón interno que facilitara el trabajo de

procesadode datos.Se tomóel ácido p-toluicocomoposiblesustanciapatrónpor ser

el utilizado en la cromatografíade separacióne identificaciónde diferentesAINE

(BASELT,1987). Con las condicionescromatográficasensayadas,no se detectaba

estasustanciaen los primeros 30 mm del cromatograma,por lo que sedesechósu

uso. Segúnalgunosautores,en ocasionesel usodelpatrón internono aportaninguna

ventajasobre la calibraciónexterna(HAEFELFINGER, 1981).

El procesadode las muestrasse basóen la desproteinizaciónconunasolución

ácida (HCI, 6N), como indicaban KOUP y col. (1990) y en una extracción con

solventesorgánicos.Se probó la desproteinizacióncon sustanciasbásicas,como

acetonitrilo; se obtuvieron muestrascon un frente inicial más despejadopero

desaparecíael pico del fármacoen el registro. Como solventesorgánicosse han

180

DISGUSTeN

probado: diclorometano (JOHANNSON y col., 1S91) y etanol:tolueno(20:80>

(KOUP y col., 1990). Con ambosse extraía bien el productopero con el primero

se necesitabamenor volumen y presentabamayor velocidadde evaporacióna la

temperaturanecesariaparaque los meclofenaniatosno sealteren.

1181.

DISGUSION

V.1.2.- Comprobacióndel cierrede la 2otera reticular

.

Existe un métodoprobadoy utilizadoen pruebasterapeúticasparaprovocar

y comprobar,a la vez, el cierre de la goterareticular en vacasadultas(MIKHAIL,

1987). A pesar de la validez de este método, algunosautoresque han intentado

ponerlo en prácticaen cabras no han obtenido resultadosfiables en cuantoa la

reproducibilidadde cierre (NIJMEIJER y col., 1990). Por ello, se necesitabauna

validacióny puestaa punto del métodoen ovejas antesde utilizarlo comobasede

las pruebasfarmacológicasque planeamosrealizar.

La elecciónde este método,tanto en cuantoa la forma de provocarel cierre

como a la de verificarlo se ha basadoen la fiabilidad y viabilidad del mismo,

interfiriendo en la menor medida posible con las pruebasde administraciónde

meclofenamatosódico.

Dentro de los métodos conocidos para provocar el cierre de la gotera

reticular, la administraciónde Lys-Vasopresinao de extractospost-hipofisarioses

el único queofrecefiabilidad y éxito en más del 75 % de los casosy estáadmitido

por la mayoríade los autores.La administraciónde salespor vía endovenosao por

vía oral no provocabanel cierre en menosdel 50% de los casos y, cuandolo

provocaban,en una intensidadmuy variable. El reflejo condicionado,propuestopor

ORSKOV (1982) ofrece un elevadoporcentajede éxito en los animales bien

entrenados,perono es un métodoprácticoni económico.Quizáseamás interesante

en la práctica de la nutrición para aumentarel aprovechamientode suplementos

proteicos (que fue para lo que se disefió) pero no es rentablepara administrar

esporádicamentefármacospor vía oral.

En cuantoa la deteccióndel cierre creemosque el métodode la glucemia

182

DISGUSION

(RIEK, 1954) es válido siempreque se realicenpatronesprevios con los animales

en estudio. Los métodos directos de observaciónpor fístula, radioescopiao

radiografíasseriadasson másevidentespero en nuestrocasodificultaríany podrían

falsearlas pruebascinéticas(inhibición refleja de la motilidadde los proventrículos

por causade la fístula, reaccionesentrelos marcadoresradiológicosy el fármaco).

La técnica en un principio fue reproducciónexacta de la utilizada por

MIKHAIL (1987), con 0,03 UI./kg de Lys-vasopresina10 mm antes de la

administraciónoral de glucosa(lg/kg) y determinaciónde glucemiacada 15 mm

durantela primerahorapost-administración.Los resultadosobtenidosen tres ovejas

con suero fisiológico endovenosofrente a Lys-vasopresinano mostrabadiferencias

significativas ya que los niveles de glucemiaaumentabanen los dos casos. Se

disminuyóla dosisde glucosaa 0,625 g/kg y el volumende administración(de 50

ml a 30 mí), mejorandotos resultadosobtenidosy con diferenciassignificativasa

los 15 y 30 mm de la administraciónde glucosa,con patronessimilaresa los de

vacas.

La explicaciónde estehechocreeemosqueseencuentramásen el volumen

de administraciónya que en ovejas,50 ml suponeun porcentajeconsiderablemente

mayor frente al volumendel retículorrumenque en vacasy podría llegar incluso a

crear un estratolíquido superior de paso rápido a abomasoo mediantecierre de

goterapor estímuloorofaríngeo.

Aunque sehicieronpruebasde controlpreviasen todaslas ovejasutilizadas,

durantelos experimentoscinéticos con meclofenamatosódico se llevaron a cabo

unos controlesde cierre. Estos consistíanen medir la glucemiaen las muestras

correspondientesa los tiemposen que esteparámetrovaríasignificativamenteentre

los estadosde aperturay cierre de gotera(0-30 mm).

183

DISGUSION

De hecho, la necesidadde esta comprobaciónqueda demostradaen el

comportamientoanómalode las ovejasn0 5 y 6 durantela pruebade administración

oral de mectofenamatosódicoconpretratamientode suerofisiológico. El controlde

cierre demostróqueestos dos individuoscerrabanla goterareticular, en contrade

lo esperado.

No fue necesariala adicción de protectoresde glucosaya que, en todas las

pruebas,las muestrasse recogíanen jeringas heparinizadasy se analizabanen un

periodode tiempo máximo de 3 mm post-extracción(LA VIN y col., 1989).

184

DISGUSION

V.1.3.-Administracióndemeclofenamatospor distintasvías

.

Las dosis utilizadasdurantelas pruebasse han tomado en basea las dosis

terapeúticas en ovejas y en otras especies. Por vía endovenosa,las dosis

recomendadasen todas las especiesoscilanentre2,0 y 2,2 mg/kg (BOOTH, 1982;

KOUP y col., 1990; AITKEN y SANFORD, 1975).

Por vía oral, las dosisson muy variables,en animalesmonogástricossonde

1,40 mg/kg en administracionesrepetidasy 4,23 mg/kg paraadministraciónúnica

en humana(SERRANOy SERRANO,1993) y de 2,2, mg/kg en équidos.Las dosis

utilizadasen estasespeciessonmuchomenoresdebidoa la inexistenciadel volumen

de dilución del retículorrumeny no puedenextrapolarsea animalespoligástricos.

De las dosisensayadasen rumiantessevio que2 mg/kgerainsuficientepara

poder detectar el fármaco en plasma por encima de 0,5 hg/ml (AITKEN y

SANFORD, 1975>. En vacasse ha probadotambiénla administraciónde 10 mg/kg

aunqueen ovejassólo seha trabajadocon 20 mg/kg, que ha sido la dosisutilizada

por nosostros.

Las solucionespreparadasparaadministrarlos fármacosteníancomosolvente

agua:polietilénglicol250 (75:25), tanto paravía endovenosacomoparavía oral. El

polietilénglicol se utilizó para aumentarla solubilidad de los meclofenamatosen

solucionesacuosasy así reducir el volumende inyección.

En las pruebasde administraciónendovenosasse partió de una misma

solución(0, 1 g/ml) de la queseadministraronvolumenesvariablessegúnel pesodel

individuo (0,84-1,25 mí). Sin embargo,en las pruebasde administraciónoral se

prepararonsolucionesespecialesparacadaanimal, con diferentesconcentraciones

185

DI 5 CUSION

de meclofenamatosy de glucosapara que se mantuvieranconstantesla dosis y el

volumen de administracióna pesarde las diferencias de pesode las ovejas. El

motivo de esta medida fue evitar un posible estimulo de reflejo de cierre por

diferenciade volumenesde administraciónque pudieranfalsearlas pruebas.

En funciónde la solubilidaddel meclofenamatosódicoy de la glucosaen el

solventesebuscóun volumenmínimode administración(30 mí), que se encontraba

dentro de los rangos utilizados por otros autorespara administraciónvía oral a

ovejas(2-150 mi) (WANG y col., 1990; MARRINER y BOGAN, 1979).

En cuanto a la administración de los pretratamientosendovenososlos

volúmenescoincidíanparaun mismo individuo entrelos pretratamientoscon suero

fisiológico y con Lys-Vasopresina.Estos secalcularona partir de la dosisde Lys-

Vasopresinaadministradaa partir de una solución comercial (18 U.I./ml). El

periodode tiempo entreel pretratamientoy el tratamientofue de 10 mm, el mismo

utilizadoen las pruebasde comprobaciónde cierrede goteraentreel pretratamiento

y la administraciónoral de glucosay en otras pruebasterapeúticascon cierre de

gotera(MIKHAIL, 1987; más citas).

Los tiemposde tomade las muestrasde sangresedispusieronen función de

los datos previos de administracionesorales en ovejas y vacaspara el mismo

fármaco(MARRINER y BOGAN, 1979; AITKEN y SANFORD, 1975) y teniendo

en cuenta los tiempos que tardan los distintos estratosdel reticulorrumen en

progresarhastaabomaso(FAICHNEY, 1984). Por ello, en la vía oral se tomaron

muestrascontinuadashastalas 11 h post-administracióny aisladashastalas 48 h. En

la vía endovenosasólo se hizo el seguimientohastalas 24 h.

En la prueba de administración oral de meclofenamato sódico y

186

DISCUSION

pretratamientocon Lys-Vasopresinase aumentó el número de tomas en los

momentos iniciales del experimento. Ante la posible presenciade un pico de

concentraciónanterior a los 15 mm, en el resto de los individuos se tomaron

muestrasde sangrea los 5 y 10 mm.

La prueba con ácido meclofenámicoendovenosofue descartadapor la

dificultad que planteabasu baja solubilidady su carácterexcesivamenteirritante

(WINDER y col., 1966). Además, las dos formas (ácido y sal sódica> se han de

comportarde igual forma unavez ionizadasen el torrentesanguíneo.

La administraciónoral de ácido meclofenámicocon pretratamientode

Lys-Vasopresinafue reservadasólopararealizarseen el casode que la sal y el ácido

no secomportarancon un mismopatróntrasel pretratamientoconsuerofisiológico.

Como estas diferenciasde comportamientono se produjeron, valoramosque los

posibles datos obtenidos de este experimentosobre la biodisponibilidad de los

meclofenamatosno justificabanel prolongarel mantenimientode los individuosen

condicionesde experimentacióndurantemás tiempo.

187

DISCUSTON

V.it.4.- Tratamientofarmacocinét¡coy estadístico

.

El tratamientofarmacocinéticode los datos,despuésde todo lo expuestoen

la revisiónbibliográficasecomprendequees muy complejosiempreque se trata de

fármacosadministradospor vía oral a rumiantes.No se debenintentarajustara un

modeloclásicocompartimentalya queseestaríancometiendoerroresde omisiónde

factoresqueafectanal procesocinético (KORITZ, 1983; BOGAN y MARRINER,

1987). Además,nuestrosobjetivos no se centran en aportar un estudiocinético

clásicode los meclofenamatosen ovejas.

Por todo ello, hemosoptadopor un ajuste no lineal de los datosa fórmulas

que definenfasesde absorción,distribucióny eliminación, en los casosen que sea

posible. El ajustese ha realizadocon variosexponentestomandocomomejor aquel

que presentabamenor númerode exponentesparaun índice de ajuste r2 > 0,90.

El tratamientoeramáscomplicadocuandoexistíanvariospicos de absorción

con distintasKa, debidasal pasodel meclofenamatosádico a travésde las paredes

de los distintos compartimentosgástricos(FIGURA V. 1), cuyo orden lógico de

aparición(retículorrumen,omaso,abomaso,intestinodelgado)puedeversealterado

por efectodel cierrede la goterareticular.

Por estemotivo, el áreabajo la curvade concentracionesplasmáticasse ha

calculado por el método trapezoidal, que es independiente del modelo

farmacocinéticoutilizado y esválidaparael cálculo de aclaramiento,volúmenesde

distribucióny biodisponibilidades(BAGGOT, 1983).

Además,el cierre de estaestructurano asegurael pasodel 100% del fármaco

administradoa abomaso,con lo que no sólo existe la Ka abomasalsino otra Ka

188

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1

DISCIJSION

ruminal. Estosdatossólo se podríanconocerrealizandopruebasde administración

intrarruminale intraabomasal.

Habría que unir a todos estos factores de absorción la K~ debida al

metabolismodel interior de la cavidadretículorruminalque no podemosvalorar de

ningunaforma con los datosde que disponemos(DUNLOP, 1983).

Hay que señalarque en la pruebacon meclofenamatosódicoy pretratamiento

con suerofisiológico las ovejas 5 y 6 que cerrarongoteraen contradel pronóstico,

se trataronfarmacocinéticay estadísticamentepor separado.Quedarondos grupos

de ovejas(n=4 y n=2) de los queel de menor tamañono teníacasuísticasuficiente

para realizar comparaciónestadísticade mediasmuestralescon otros grupos de

diferentestratamientos.

190

DISGUSDON

V.2.- DE LOS RESULTADOS.

La discusiónde los resultadosobtenidosen las pruebasde administraciónde

meclofenamatospor diferentesrutasen ovejases difícil, dadoel escasonúmerode

trabajosencontradosque tenganrelacióncon estetema.

Además, las experienciasen otrasespeciesson difícilmenteextrapolablesa

ovejas por varias razones.Las diferencias anatómicasy funcionalesdel aparato

digestivo no nos permiten comparar resultados ni dosis utilizadas con animales

monogástricos(caballo) que son la principal fuente de información. El uso

terapeúticodiferente: en procesos crónicos en humana(KOUP y col., 1990;

SERRANOy SERRANO, 1993)y en caballos(BOOTH, 1982; BRANDER y col.,

1982) frente a tratamientoy prevenciónde procesosagudos.

Todos estos factores hacen que los regímenes de administración y la

posologíaseandiferentes:dosisbajas,varias vecesal día durantevariosdías en el

tratamientode procesoscrónicos y dosis únicas y elevadasen la terapeúticaen

rumiantes.Todo ello se une a que los niveles terapeúticosde meclofenamatos

requeridosparaque el tratamientoseaeficaz es másbajo en los procesoscrónicos

(1,2 ¡.¿g/ml) (RILEY y col., 1971) queen los procesosde anafilaxiaaguda(2 pg/ml)

(AITKEN y col., 1975).

Los niveles plasmáticosde meclofenamatosen rumiantesreflejadosen las

publicacionesencontradashan aportadola basey las ideaspreviasparala realización

de este trabajo (AITKEN y SANFORD, 1975; MARRINER y BOGAN, 1979;

COOKE y NICHOLSON, 1981).

En la únicareferenciaencontradaen cabrase trabajacondosismúltiples por

191

DI 9 CUSION

víaoral de 12,5-17mg/kg de meclofenamatosódico, repetidasdurante3-4días. Los

datosde estetrabajono se han podidocompararcon los obtenidospor nosotrosen

ovejas,con dosisúnicas.

Durantelas pruebasrealizadashemosutilizado dosisque seasemejana las

utilizadas en La terapeáticade estasespecies,aunqueen nuestrosobjetivos no se

encuentrael estableceruna pautaterapeúticaparael usode los meclofenamatosen

ovejas.

192

DISCUSION

V.2.1.- Administraciónendovenosa

.

Tras la administraciónendovenosade meclofenamatosádicose han obtenido

unos niveles plasmáticosen los que podemosdistinguir dos etapas: una de caída

rápiday otra de disminuciónlenta. Este mismo patrónseha observadoen pruebas

similaresrealizadasen ganadovacuno(AITKEN y SANFORO, 1975).

La primerafasetieneunaduraciónaproximadade 20-30mm y unasemivida

de 7,18mm, lo que indica quees máscortaque en vacas (1 h). Posiblementesea

originada por una rápida distribución del fármaco en el líquido extracelular. La

segundaseria fruto del metabolismoy la excreciónde los meclofenamatos.

La semividade la fase de eliminación en vacas es 4 h; más breve que la

calculadaen ovejaspartiendode nuestrosexperimentos(542,35 mm). Su duración

en vacasesde 11 h, frente a 22 h en ovejas.En algunosde los individuos, a las 12

h ya no se detectabameclofenamatoen plasma, a pesar de tener un límite de

detecciónmuy bajo (0,06 ng/ml); en ovejashemosencontradonivelesde fármaco

superioresa 0,18ng/ml hastalas 24 h en algunosanimales.

El volumende distribución calculado(1679,95mí) suponeun 33,59% del

pesomedio corporal de las ovejas que sedebeposiblementeal elevadoporcentaje

deunióna proteínasplasmáticasquesufrenlos meclofenamatos.Estono nospermite

saber, a partir de estos datos, si el fármacopasa en elevadaproporción a los

diferentestejidos (WAGNER, 1983).

Los niveles plasmáticosde fármacoobtenidosdurantetodo el experimento

han sido superioresen ovejasque en vacas,a pesarde que la dosisutilizada fuera

un 10% mayor en esta especie (2,2 mg/kg). A los 5 mm de administración,en

193

DISCUSION

ovejassealcanzóun nivel mediode 20,35 gg/ml y en vacas,al mismo tiempo, 8,8

pg/ml.

A pesar de que estos niveles sean superiores,a partir de los 30 mm se

encuentranpor debajo2 ptg/ml. En diversostrabajos sobre el tratamientoy la

prevenciónde procesosanafilácticos en ternerosse ha señaladoque la dosis

terapeáticamínimaes 2 pg/ml (BURKA y EYRE, 1974; BURKE y SCARNELL,

1978; AITKEN y col., 1975). Por ello, al igual queen vacas,la vía endovenosano

es por sí solaunabuenae]ecciónterapeútica,y se deberíanprobarcombinaciones

con administracióndel fármaco por otras vías para solucionar este problema

(AITKEN y SANFORD, 1975).

‘94

DISGUSION

V.2.3.- Administraciónoral

.

En todas las pruebas en las que se ha calculado el aclaramiento de

meclofenamatosse han obtenido valores muy homogéneos,no encontrándose

diferenciasestadísticamentesignificativas(p >0,05)entrelos valoresde las pruebas

orales entre sí ni entre éstos y los de administraciónendovenosa.Este hecho

significa que la velocidadcon queel fármacoeseliminadodel torrentesanguíneoes

igual, una vez alcanzadoslos niveles máximos de concentraciónplasmática.

La semividade la fasede distribuciónno presentadiferenciassignificativas

entre las pruebaspor vía oral (p>0,05) pero si resultasignificativamentedistinta

entre cada uno de los experimentos con administración oral frente a la

administraciónendovenosa(p<O,O5,en todos los casos).La evaluaciónde estos

datos no es clara; aparentementela distribución de los meclofenamatostras su

administraciónendovenosaes másrápidaque tras administraciónoral y no varíacon

la forma química del fármaco empleada. Sin embargo, la superposiciónde

fenómenos de absorción en los distintos compartimentossobre las fases de

distribución y eliminación puede estar transformandolos valores de algunos

parámetros.Estefenómeno,denominadode flip-flop’, cuandosepresenta,aumenta

la semividade la drogaen el organismo(BAGGOT, 1992).

La fase de eliminación pareceproducirsecon una velocidad semejanteen

todos los casos,incluida la pruebade administraciónendovenosa,como indica la

ausenciade diferenciassignificativasentrela constante1~ y la semividade la fasede

eliminación,entreningún par de pruebas.En los experimentosrealizadosen ovejas

por vía oral y ruminal, la semivida de esta fase de eliminación es de 4 h

(MARRINER y BOGAN, 1979), coincidiendoconlos resultadosenvacas(AITKEN

y SANFORD, 1975).

‘95

DISGUSTaN

Dado que las dosisutilizadasde meclofenamatosódicono eran las mismas

en todos los experimentosy que los nivelesplasmáticosmáximostambiénvariaban

entre las diferentespruebas,es lógico que el coeficiente A presentediferencias

significativasentrelas pruebaspor vía oral y endovenosa(p<O,OI; p=O,00l).Sin

embargo,no difiere entrelas pruebascon las diferentesformasquímicas,ambascon

pretratamientode suero,ya quetampocodifierensignificativamenteni susconstantes

a ni sus concentracionesmáximas.

El volumen de distribución, en aquellaspruebasorales en las que se ha

podido calcular, es significativamentemayor que en la prueba de administración

endovenosa.Oscila entre un 71,6% y un 93% del pesocorporal medio. Al ser

superior al 60%, quees el porcentajeaproximadode agua intersticial, se podría

suponerqueel fármacoha penetradoen unaelevadaproporciónen los tejidos y que

llega incluso a acumularseen ellos (WATSON, 1983). Sin embargo, se ha

comprobadoque el elevadovolumen del rumen, en el que el fármaco se puede

disolver, escapazde aumentarel volumende distribución(WATSON y col., 1987).

El númerodeconcentracionesplasmáticasmáximasadiferentestiemposvaría

con el tipo de pruebarealizada,fundamentalmentepor el pretratamientorecibido.

Antesde analizarel númerode picosplasmáticosde meclofenamatohay que

señalarque dentrode la pruebade administraciónoral de meclofenamatosádicoy

pretratamientocon suerofisiológico, las ovejas5 y 6, que previamentehabíansido

separadasdel restopor demostrarcierre de goterareticular, tambiénhanpresentado

un patrónde picosplasmáticosdiferentesal del restode los individuosde la prueba.

Por tanto, está doblementejustificado el que estasovejas hayan sido tratadasde

forma separada.

1.96

DISCUSION

La explicaciónde estecierre podríaserel estimulodel reflejo buco-faríngeo

comoefectodel sodiodel fármaco,comoapuntaronAITKEN y SANFORD (1975),

Esto explicaríaque en ningún individuo de la pruebacon administraciónde ácido

meclofenámicose haya producido este efecto. Sin embargo, no justificaría el

comportamientodel restode las ovejasde la prueba.

Otra causaposibledel cierre de la goteraen estasdos ovejasseríael reflejo

condicionadoprovocadoporalgunacircunstanciano controladaen la prueba<presión

de salida de la solución desde la pistola, ruido rnedioambiental,...) (ORSKOV,

1982>. Esta teoría explicaría bien el hecho de que las dos ovejas en cuestiónse

sometierana estapruebael mismodíabajocondicionessimilares,quepodríanvariar

de las del restode los individuos.

Los nivelesde meclofenamatoen plasmaen todaslas pruebasse mantenían

sobre los 2 ng/ml al menoshastalas 6 h. En los animalesen los que se demostró

quesecerrabala goterareticular, las concentracionesdisminuíanpor debajode este

límite de forma mástempranaqueen los individuosen los que la goterapermanecía

abierta. También se observó que la prueba de administración de ácido

meclofenámicopresentabanivelesplasmáticosmantenidosdurantemás tiempo que

la pruebahomóloga con la sal sódica. En algunasovejas, a las 48 h todavía se

detectabanconcentracionesde fármacosuperioresaO,18 yg/ml (límite de detección).

Estos hechosdenotan que la vía oral, en cualquiera de las formas de

administraciónprobadases capaz de mantenerniveles plasmáticosterapeúticos

duranteal menos6 h despuésde su administración.Por ello, esta vía seria, en

general, más aconsejableque la vía endovenosaen el tratamientode procesos

anafilácticosagudosen rumiantes.

‘97

LISGUSION

De los resultadosobtenidosse puede decir que la disposición de niveles

plasmáticosde meclofenamatoen las pruebasde administraciónoral presentandos

patronesbien diferenciados:uno, queapareceen los individuosen los que no seha

detectadociere de goterareticular, independientementede la prueba que se ha

realizadocon ellos y otro, en las ovejasque presentabancierre de gotera.

El primerose caracterizapor la apariciónde un solo pico de concentración

máximadurantelas dos horas y mediaposterioresa la administración.El segundo

patrón presentaademásdel máximo del primer modelo, otro pico anterior, de

magnitudvariableen este mismoperiodode tiempo. Parafacilitar su identificación

les llamaremospico 1 y pico 2, por orden cronológicode presentacióna pesarde

que algunaspruebascarecende pico 1.

La única elevaciónqueha aparecidoen comúnen todaslas pruebasha sido

el pico 2, cuyo tiempoaproximado(60 mm) no ha diferido significativamenteentre

las pruebas con meclofenamato sódico (p >0,05), Sí había diferencias

estadísticamentesignificativasentreel tiempode estemáximoen la pruebaconácido

meclofenámico(127,50 mm) y su homólogacon meclofenamatosódico(60,00mm)

(p>0,05).

Creemos que ambos máximos se identifican con el mismo proceso de

absorción. El hecho de que el pico plasmáticotras administracióndel ácido se

presentemástardey seprolonguedurantemástiempose puededebera la lentitud

con que esta forma químicaatraviesalas membranasbiológicas(como efectode su

PKa). En especiesmonogástricastambiénseha observadoque la forma ácidatarda

más tiempo en absorbersey proporciona niveles plasmáticos elevados más

persistentesque la sal sódica(FLOREZ, 1992).

1.98

LIS CUSí QN

En cuantoal tiempo de aparicióndel segundopico no se han encontrado

diferenciassignificativasentrelas dospruebasde meclofenamatopor vía oral: 60,00

mm en el experimentode pretratamientoconsuero fisiológico y 75,00 mm en el de

Lys-Vasopresina.Tampoco parecehaber diferencias con el segundopico de las

ovejas5 y 6 de la pruebacon meclofenamatoy suerofisiológico (52,50mm). Parece

ser que este pico coincidentesedebea la absorcióndel fármacodesdeun mismo

compartimentogástrico.

La concentraciónalcanzadaen este segundopico no varia entre Las tres

pruebas(6,92; 5,46y 6,439ng/ml). Sólo las dos ovejasde la pruebacon sal y suero

fisiológico que cerrabangoteraofrecíanvalores de concentraciónplasmáticamás

elevados(11,08,ug/ml).

Los dos trabajos que se han realizadocon meclofenamatosen rumiantes

coincidenen reseñarla apariciónde estepico a unos tiempossimilares: 30 mm en

vacas(AITKEN y SANFORD, 1975) y 40 mm en ovejas(MARRINER y BOGAN,

1979).

El pasode fármacosa travésdel epitelio ruminalseproducepor un fenómeno

de difusiónpasivadependientedel pH, de forma que sólo las sustanciasliposolubles

no ionizadasatraviesanestabarrera(DOBSON, 1967).Dado el pH sanguíneo(7,2),

el pH del contenidoruminal de oveja (5,5-6,5)y el pKa de los meclofenamatos(4

parael ácido y 3,2 para la sal sódica), la relaciónde las concentracionesde estos

compuestosentreplasmay rumendeberíaserde 10:1, lo que setraduceen queestas

sustanciasdebenabsorbersea través de] epitelio ruminal.

Basándoseen esteprocesode absorciónrumina] sepodríapensarque el pico

plasmático2 se debea estefenómeno,ya que, en todas las pruebas,incluidaslas

‘99

DIsCUsIQ~

que cursanconcierrede goterareticular,partede la solucióncon fármacosedirige

a rumen. Sin embargo, no pareceque los niveles plasmáticosde estos picos

corroborenestateoría;son muy homogéneos,salvoen las ovejasen las queel cierre

de goteraha sidomásevidente,queson másaltos.Seríalógico esperarqueen estos

individuosla cantidadde fármacoque se dirige a rumensea máspequeña.

Además, en los experimentos llevados a cabo con administración

intrarruminal mediantecánularuminal de meclofenamatosódico, tanto en ovejas

como en vacas, nuncaha aparecidoningún pico plasmáticoantesde las 5 h post-

administración,por lo que se piensaque la absorciónen rumendebeser muy lenta

y quedasolapadapor la absorciónen otraszonasdel aparatodigestivo(MARRINER

y BOGAN, 1979; A[TKEN y SANFORD, 1975>. Sin embargo, cuando la

administraciónintrarruminal se ha efectuadomediante sonda naso-gástrica,los

máximos de concentraciónplasmáticaaparecíana 1 y 2,5 h post-administración

(COOKE y NICHOLSON, 1981).

Estasdiferenciaspuedenestarrelacionadasconel lugar en que se deposita

el fármaco: mediantecánularuminal, el meclofenamatosódicosedepositabaen el

sacodorsal del rumenmientras,conel sondaje,no sepuededeterminarexactamente

si el fármacose ha quedadoen capassuperficialesdel contenidoruminal o en los

estratosinferiores, de tránsito más lento.

Así, el pH del abomasode las ovejas (3) creaun mediomás propicio que el

de retículorrumenpara la absorciónde los meclofenamatos.Por ello, en las dos

referenciasencontradaslos autorespostulanqueestepico esconsecuenciadel cierre

de la goterareticular y absorcióndel fármacoen abomasoe intestinodelgado.Bien

seapor efectode la solución en si, independientementede la composiciónquímica,

bien por efectodel ión sodio sobreel reflejo de cierre de gotera.

200

DI S CUSí QN

Nosotrosno podemoscorroborarestahipótesiscon los resultadosque hemos

obtenidoya que el máximo que obtenemossepresentaen individuosen los que no

existe ningunaevidenciade cierre.

Una explicaciónque nos parecemásacertadaes la que apoya la absorción

en abomasopero no comoconsecuenciade la contracciónde la goterareticular. Un

volumende solución líquida (sinelementossólidosen suspensión)queseadministra

de forma rápidaa un rumiantepuededar lugara un estratoindependiente,dentrodel

contenidoruminal. Partede esteestrato,por su fluidez y por la bajadensidadde sus

partículas,progresade forma rápidahacia los siguientespreestómagos.El tiempo

que dicho estrato superior tarda en un óvido en alcanzar el abomaso es

aproximadamentede 1 h. Este tiempo coincidecon el tiempo de presentacióndel

pico 2 de meclofenamatostrasadministraciónoral de los mismos.Tieneimportancia

tambiénel volumende administración(100-150ml en los trabajospreviosy 30 ml

en el nuestro),ya que algunosautoresindican que elevadosvolúmenesde solución

administrados oralmente pueden provocar el cierre de la gotera esofágica

(LANUSSE y col., 1993).

En las administracionesintrarruminaleses másdifícil conseguirque seforme

este nuevoestrato ya que, por efectode la manipulación,el volumen de solución

administradoposiblementese mezcle con todo el contenido ruminal y tenga que

sufrir los procesosfisiológicos de estratificación, regurgitación, etc... antes de

conducirsehaciaabomaso.Estosprocesosnecesitanun tiempoaproximadoen ovejas

de 6 -10 h (FAICHNEY, 1984).

Además,el fármacoque entreen contactocon el materia]sólido del rumen

puede unirsea él, de la misma forma que se ha descritopreviamenteen équidos

(LEES y col., 1988 a). Esta misma teoría se confirma al comprobar que las

201

DISGUSION

concentracionesplasmáticasde meclofenamatosen équidos,trasadministraciónoral,

aumentanconsiderablementesi la administraciónestáprecedidade un díade ayuno.

Este fenómenose acompañade un retrasoen la apariciónde los máximos,debido

a la disminución de la motilidad. Todo ello repercutesignificativamenteen la

biodisponibilidaddel fármaco(SULLIVAN y SNOW, 1982).

También la composiciónde la dieta puede influir en el comportamiento

cinético de los fármacos,comoseha comprobadoen ovejascon gentamicina.Las

dietas ricas en proteínasdisminuían los niveles plasmáticosdel fármaco y hacían

disminuir el áreabajo la curvade concentraciones1,7 vecespor debajodel valor

conseguidocondietas pobresen proteínas(OUKESSOUy TOUTAIN, 1992).

Otro factor que apoyaestateoríade absorciónen abomasoes la presenciade

un primerpico plasmáticode meclofenamatossóloen los individuosquepresentaban

evidenciadel cierre de gotera.Esto noshacesospecharque estemáximo es debido

a la contracciónde estaestructura.

En primer lugar, el tiempo de aparición de los picos plasmáticos se

correspondemás con un paso directo a abomasoy una rápida absorción. En la

pruebaconmeclofenamatosódicoy pretratamientode Lys-Vasopresinael tiempoes

de 12,00 mm y en lasdos ovejasque cierrangoterade la pruebacon meclofenamato

sódicoy suerofisiológico, 15,00 mm.

AITKEN y SANFORD (1975) tambiénmencionanla apariciónde estepico

a los 5 mm en la discusión de sus resultados tras administración oral de

meclofenamatosódico en vacas. No aportan datos sobre la magnitud de las

concentracionesde estospicos ni explicansupresencia.

202

DISCUSION

Resultamuy evidentela diferenciaentrelas mediasde concentraciónmáxima

de este pico (3,30 ~g/m]) para las ovejas tratadascon Lys-Vasopresinay 24,01

pg/ml para las tratadasconsuero.

La única diferenciaque hemosencontradoentrelas dos pruebasque pueda

causarestavariacióntan notablede concentraciónes el instantede produccióndel

cierre. En los individuosen los que seha administradoLys-vasopresinaendovenosa

comopretratamiento,el cierre de la goteraes consecuenciade estaadministración.

A pesarde queel tratamientooral con meclofenamatosódicose ha realizadoen el

momentocentral del periodoprobablede contracciónde la goterareticular (10 mm

después de la administraciónde Lys-Vasopresina),no podemos asegurar una

sincronizaciónperfectaentre el cierre de la estructura y la administracióndel

fármaco por vía oral. Sin embargo, en los individuos que se pretrataron

endovenosamentecon suerofisiológico, la contracciónde la goteraesofágicaha de

ser consecuenciadirectade la propia administracióndel fármaco. En este caso la

sincronizaciónde los doshechosesperfecta.

Hay queseñalartambiénque la contracciónde la goterareticular no es un

fenómenoquese rige por la ley del todo o nada,principalmenteen lo que se refiere

a su capacidadparaconducir Ja ingestaa abomaso.Esto quiere decir que la gotera

puede contraersey cerrarse total o parcialmente,conduciendotodo el volumen

ingerido o sólo un porcentajedel mismoa abomasoy el restoa retículorrumeno a

omaso(McEWAN y oakley, 1978).La sincronizacióndel cierre de la goteracon la

administracióndel fármaco puede tener relación estrechacon el porcentaje de

solución quesedirija a cadacompartimentogástrico.

Algunos autoreshan pretendidocomparar]os nivelesp]asmáticosobtenidos

tras administración oral de meclofenamatosa rumiantes sin destetar con los

203

DISCUSIQN

obtenidose rumiantesadultosen los que se ha cerradola gotera(MARRINER y

BOGAN, 1979). Es cierto que la aparicióndel primer pico en amboscasoses muy

significativo, ya queen amboscasosel fármacosedirige directamentea abomaso,

pero los animaLeslactantesno presentanningúnotro pico de absorciónposterior a

éste.

El aparatodigestivode estosanimalesposeenunascaracterísticasanatomo-

fisiológicas que no hacenposiblela extrapolaciónde datosa animalesadultos que

cierren la gotera: relaciónde volúmenesde compartimentosgástricos,ausenciade

fermentaciónen rumen, mayor acidezen abomaso,inmadurezenzimática,...) ( DE

BACKER y BOGAERT, 1983).

Además, las transformacionesde otros parámetrosfisiológicos, ajenos al

aparatodigestivo,comoel pH de la orina, tambiéncontribuyena estehechoy han

imposibilitado la extrapolaciónde los datosde sulfamidasadministradasoralmente

a prerrumiantescon adultosque cerrabanla gotera(WATSON y col., 1987). Sólo

en los casosen los que la administraciónpor vía endovenosade un fármaco,como

es el casode la eritromicina,se comportenfarmacocinéticamenteigual en terneros

queen adultos,sepodríandescartarestosfactoresextradigestivos(SOBACK y col.,

1987).

En algunasde las pruebasse puedever claramentela existenciade un pico

de concentraciónplasmáticaadicional, de menor entidad que aparecea las 5-7 h

post-administración.Se refleja principalmenteen la pruebade pretratamientocon

Lys-Vasopresina,en la que aparecea las 7 h, con unamedia de concentraciónde

3,82hg/ml. Coincidenen tiempo con los picos reflejadosen los trabajostanto tras

administraciónoral comointrarruminal del fármaco: a las 6 h en vacas (AITKEN

y SANFORD, 1975), a las 5 h en ovejas tras administración intrarruminal

204

DISCtJSIQN

(MARRINER y BOGAN, 1979) y a las 2,5-4 h trasadministraciónoral (COOKE

y NICHOLSON, 1981).

Esteúltimo pico se puededebertanto a la lenta absorciónen el rumencomo

a la absorciónen abomasode la fracción de fármacoque ha sufrido todos los

procesosfisiológicosdel retículorrumeno a un compendiode la dos causas.

Parala valoraciónexactade la importanciay significadode estetercerpico

sería interesanterealizarpruebasde metabolismoruminal de los meclofenamatos.

Estos experimentosserviríanparaconoceren qué medidael fármacose transforma

o/y destruyedurantesu permanenciaen este reservorio. Por ello, se ha puestoa

punto la extracciónde estos productosa partir de muestrasde contenidoruminal,

como pasoinicial de futuros trabajos.

Dado que se ha comprobadoque los meclofenamatosrealizan circuitos

enterohepáticosen perrosy monos(GLAZKO, 1966),habríaquecomprobarsi este

hecho se producetambiénen rumiantes.Si el procesotiene la entidad suficiente,

puedeser responsablede la apariciónde picos plasmáticostardíos.

205

DISGIJSIQN

V.2.3.- Biodisnonibilidad

.

Dado que el aclaramiento no presentabadiferencias significativas entre

ninguna de las pruebas realizadas, se han podido calcular tanto las

biodisponibilidadessistémicasabsolutascomorelativasde los meclofenamatosen las

distintaspruebas(BAGGOT, 1992).

Las biodisponibilidadescalculadasen las pruebasconmeclofenamatosódico

oscilaban entre 45,80% y 55,39%. En contra de lo esperado,tratándosede

rumiantesadultosy siendoel meclofenamatosódico susceptiblede metabolización

en rumen, estos valoresno son muy bajos. La biodisponibi]idadde meclofenamato

sódicopor vía oral (20 mg/kg)en équidospura sangrees del 64%; es unadiferencia

muy pequeñaentreespecies,sobre todo siendoel caballo un animal monogástrico

y en el que el uso terapeútico de los meclofenamatosesta muy extendido

(SULLIVAN y SNOW, 1982).

No se encontraron diferencias estadísticamentesignificativas entre las

biodisponibilidades de las pruebas con meclofenamato sódico administrado

oralmente, lo que quiere decir que el cierre de la gotera reticular, ya sea por

pretratamientocon Lys-Vasopresinao por accióndirecta de la administracióndel

fármaco,no modifica la biodisponibilidadde la sal administradapor vía oral.

Estos datos no se comportanigual que los obtenidospor OUKESSOU y

TOUTAIN (1992) con ampicilinaen ovejas.La administracióna ovejasadultaspor

vía oral de esteantibióticoofrecía unabiodisponibilidadmuy baja, que aumentaba

considerablementesi seconseguíael cierre de la goteramediantesupresiónde agua

durantelos dos díasprevios al tratamiento.

206

DISCUSION

Sin embargo, sí que se detectaron diferencias significativas entre las

biodisponibilidadesde las distintaspruebascon meclofenamatosódico frente a la

administración oral de ácido meclofenámico. En este último caso, !a

biodisponibilidadera mayor (65,10%)que en los anteriores.

No obstante,aunqueel ácido ofrecemayorbiodisponibilidadque la sal al ser

administradovía oral, su magnitud no es comparablecon la obtenidaen la especie

humanao en algunosanimalesmonogástricos,en los quesuperael 85 % (SERRANO

y SERRANO, 1993; BOOTH, 1982; FLOREZ, 1992).

Los datosde biodisponibilidad,observadosaisladamente,puedendirigir la

terapeúticahaciael usedel ácido frente al meclofenamatosódico en rumiantes.El

estudiodel conjunto de resultadosnos ofrece las ventajasde la sal, en cuantoa

nivelesplasmáticosrápidosy elevados,cuandoseacompañadel cierre de la gotera

reticular.

Por ello, sería más representativohablar del término bioequivalencia,que

dependeno sólo del áreabajo curvade concentracionesplasmáticasy de la dosis

utilizada sino tambiénde los tiempos y concentracionesmáximas obtenidosen

plasma.Estasugerenciaha sido hechapor algunosautoresespecialmentecuandose

trabajaen rumiantespor vía oral (SORACI y col., 1991).

Dado que la aplicación terapeúticade los meclofenamatosen rumiantesse

centraen el tratamientode procesosanafilácticos,se requierennivelesplasmáticos

rápidosy elevadoscomoterapiade choquey después,niveles mantenidos.Hastael

momento,para conseguireste comportamientoseha aconsejadola administración

endovenosaseguidade la administración intrarruminal (AITKEN y SANFORD,

1975) o la administraciónintramuscular seguidade otra oral (MARRINER y

207

DISCUSIQN

BOGAN, 1979).

Conuna solaadministraciónoral de meclofenamatosódicoprecedidade un

pretratamientocon Lys-Vasopresinatambiénse han logradoconseguirlos niveles

plasmáticosnecesarios(>2kg/ml>paracontrolarel procesoanafilácticodurante12

Ii (AITKEN y col., 1975). Si se precisan concentracionesplasmáticas más

prolongadas,parece ser la administraciónde dosis de mantenimientode ácido

meclofenámicoel modo másadecuadode conseguirlas,atendiendoa los resultados

obtenidos.

208

VI .-CONCLUSIONES

CQNCLUJSIONES

VI.- CONCLUSIONES

1.- El método de cierre de la gotera reticular mediante administración

endovenosade Lys-vasopresina(0,3 UI/kg) y su comprobaciónmediante

controlesde glucemiatras administraciónoral de glucosa(0,625g/kg)

es válido en ovejas.

2.- Se puedeprovocar la contracciónde estaestructuramedianteel métodode

cierre de gotera reticular descrito, aunque no se pueden prever ni

prevenir los cierresespontáneosdel surco en ovejas adultas.

3.- Tras administraciónendovenosade meclofenamatosódico (2,2 mg/kg) se

obtienenlos siguientesvaloresde cx=l0,OOx lAY2 mi&, j3~1,32x IO-3

min’; A=30,29 hg/ml y B= 1,62 hg/ml.

4.- Las curvasde concentraciónplasmáticade mec]ofenamatosfrente al tiempo

tras administración oral de meclofenamato sódico (20 mg/kg)

presentabandiferente número de picos de absorción durante las 3

primerashoras segúnseencontraraabierta (1 Cma) o cerrada(2 C~~D la

goterareticular.

5.- El cierre de la goterareticularen ovejasadultasprovocala apariciónde un

máximo de concentración plasmática de meclofenamatos tras

administraciónoral (20 mg¡kg) que aparecea los 12-15 minutospost-

administracióny cuya magnitud no eraconsecuenciadirectadel estado

de la goterapero sí dependíade la causadel cierre de esta estructura

(24,01ng/ml, cierrepor meclofenamatosádicooral; 3,30ng/ml, cierre

por Lys-vasopresinaendovenosa).

210

CONCLUSIONES

6.- Las concentracionesmáximas que aparecíandespuésde los 30 mm post-

administraciónsedebíanal transcurso,máso menosrápido,del fármaco

a través de los proventrículos de los óvidos (t,,,~=60 mm con

meclofenamatosódicoy t,11~j127 mm con ácido meclofenámico).

7.- La biodisponibilidadde los meclofenamatosadministradospor vía oral (20

mg/kg) no difiere comoconsecuenciadel estadode aperturao cierre de

la goterareticular perosí se ha encontradoun aumentode la mismatras

administraciónde la forma ácidafrente a la forma salina.

211

VII.- RESUMEN

RESUMEN

VII.- RESUMEN

Se ha realizadoun estudioparavalorar las variacionesde la biodiponibilidad

de los meclofenamatosen ovejasadultastrasadministraciónoral, debidasala forma

de administracióny al cierre de la goterareticular.

Las biodisponibilidadesse calcularon en función de las concentraciones

plasmáticasde meclofenamatos,determinadasmedianteuna técnicaespecíficade

cromatografíalíquida.

Por vía endovenosa(2,2 mg/kg) se obtuvieron resultadossemejantesa los

recogidosen la revisiónbibliográfica. Presentabados fasesbien definidas, una de

distribución(a = 10,00 x j~ 2 mm4) y otra de eliminación(fi = 1,32 x 1W minh.

Para poder controlarel estadode aperturao cierre de la goterareticular

durantelas pruebasde administraciónoral sehapuestoa puntoen oveja unatécnica

de cierre con Lys-Vasopresinacombinadacon comprobacióndel mismo mediante

un testde glucemia.

Laspruebaspor víaoral consistieronen:a) Administraciónde meclofenamato

sódicopor vía oral (20 mg/kg) sin provocar el cierre de la gotera reticular. b)

Idéntica a la anterior pero forzando el cierre de la gotera esofágica. c)

Administraciónde ácido meclofenámicopor vía oral (20 mg/kg) sin provocar la

contracciónde la gotera.

Los patronesde las concentracionesplasmáticasvariabanentre las distintas

pruebase incluso dentrode ellas, dependiendode ]a presenciao no de cierre de la

gotera esofágica. En los individuos y pruebasen los que no se producía la

21.3

RESUMEN

contracciónde estaestructuraseobservabaun solopico de concentraciónplasmática

duranteslas 3 h posterioresa la administracióndel fármaco. El tiempomáximo de

estaelevaciónvariaba de 60,00 mm con meclofenamatosódicoa 127,50 mm con

ácido meclofenámico.

En los individuosquecerrabanla goterareticular durantela prueba,además

seobservabaotro pico entrelos 12,00y los 15,00mm. Probablemente,estemáximo

se debea la absorciónen abomasode la fracción del fármacoque se ha dirigido

directamentea estacavidadvía goterareticular. La Cmas media de estepico varia

considerablemente,de 3,30 a 24,01 pg/ml, dependiendode si el cierre de la gotera

esproducidopor el pretratamientoconLys-Vasopresinao por la administraciónoral

del propio fármaco, respectivamente.

Los valoresmediosde la biodisponibilidaddel meclofenamatosódicopor vía

oral no presentódiferencias significativas entre las pruebascon (48,62 %) y sin

cierre (50,59 %) de goterareticular. Sí se observómenorbiodisponibilidaden las

pruebasde administraciónde meclofenamatosádicoporvía oral, concualquierade

los protocolos, que con la administraciónoral de ácido meclofenámico(45,80 %)

(p<0,0I).

214

REStIMEN

SUMMÁRY

A study aboutvariationsof Éhe bioavailabilityof Che meclofenamatesby oral

route in adult sheephasbeenperformed.

Plasma samples were analysed by a specific liquid chromatographic

technique.Plasmaconcentrationswere usedto calculatethe bloavailabilities.

Following intravenousinjection of sodium meclofenamate(2.2 mg/kg), the

pharmacokineticswere agreewith previousdata. It showedtwo phases:distribution

phase(a=40.00x UY2 mm4) and elimination phase(¡3=1.32 x 1W min’).

A techniquefor closingthe reticulargroove in sheepLys-Vasopresine(e.v.)

hasbeendeveloped.A verification of the closureof thegroovewas madetoo.

Three trials of oral administration were made: a> OraJ administrationof

sodiummeclofenamate(20 mg/kg) without closureof the reticulargroove. b) Equal

to a, but with closureofthereticulargroove.c) Oral administrationof meclofenamic

acid (20 mg/kg) without closureof the groove.

Theplasmaconcentrationpatternvaried with provesand with sheepin some

trials. Whenreticular groovewas openeda singlepeakof plasmaconcentrationwas

showedfor 3 h after administration.The t~ values were 60.00 mm for sodium

meclofenamateand 127.50mm for meclofenamieacid.

Whenreticular groovewas closed,otherconcentrationpeakwas observedat

12-15 mm. It probably may due to the absorptionof meclofenamatesfrom the

abomasum,when drug directly pass throught the reticular groove from the

21.5

RESUMEN

oesophagusto the abomasum.The Cmnx varied depending on the cause of the

reticular groove closure. When it was due to the Lys-Vasopresine (e.v.)

administration,Cmax was 3.30 pg/ml and when it was due to sodium meclofenamate

oral administration,Cmax was 24.01 ng/ml.

The bioavailability of the sodium meclofenamate following, oral

administration,when reticular groovewas open(48.62 %) did not show differences

from the bioavailability when the groove was closed (50.59 %). However, the

meclofenamicacid following oraladministrationshowedlargerbioavailability (45,80

%) than sodiummeclofenamate(p’c0.01).

2116

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