Infecciones Oportunistas y Terapia Antiretroviral

Dr. Martín Lasso BarretoXII Curso de Terapia Antiretroviral

4-5 de Septiembre 2009Sociedad Chilena de Infectología

TEMARIO

• Cuando partir TAR en un paciente con infecciones oportunistas.

• Tuberculosis y TAR • Paciente en Terapia Intensiva, PCP y TAR• Infecciones oportunistas de SNC y TAR

TEMARIO

• Cuando partir TAR en un paciente con infecciones oportunistas .

• Tuberculosis y TAR • Paciente en Terapia Intensiva, PCP y TAR• Infecciones oportunistas de SNC y TAR

Ranking de enfermedades marcadoras en pacientes naive que inician TAR

Cohorte de 31620 pacientes que inician TARSeguimiento por 43 meses2262 pacientes con EM. CV 5,6 log, CD4:104Media de duración TAR hasta aparición de EM: 9 meses (IQR:3-20)

ART-CCCID 2009 48 1138-51

Dentro primeras2 semanas

Dentro 6 a 12 semanas

Zolopa A. PloS One 2009, 4(5) e.5575trucad4

Características Total Inicio Precoz Inicio Tardío

Número 282 141 141

Hombres (%) 241 (85%) 120 (85%) 121 (86%)

Edad (promedio) (IQR) 38 (32-44) 39 (33-44) 38 (32-44)

No blancos (%) 217 (78%) 111 (79%) 106 (76%)

L-CD4 (promedio) (IQR) 29 (10-55) 31 (12-54) 28 (10-56)

CV: VIH ARN (log10) (IQR) 5,07 (4,7-5,6) 5,07 (4,7-5,5) 5,08 (4,6-5,6)

Sin TAR previo 259 (92%) 131 (93%) 128 (91%)

PCP 177 (63%) 88 (62%) 89 (63%)

Infección bacteriana 34 (12%) 17 (12%) 17 (12%)

Otras IO 71 (25%) 36 (26%) 35 (25%)

Cryptococcus 35 (12%) 13 (9%) 22 (16%)

Toxoplasmosis 13 (5%) 9 (6%) 4 (3%)

Histoplasmosis 10 (4%) 7 (5%) 3 (2%)

CMV 6 (2%) 4 (3%) 2 (1%)

MAC 6 (2%) 3 (2%) 3 (2%)

Mltiples IO/BI 92 (33%) 45 (32%) 47 (33%)

Adaptado: Zolopa A. PloS One 2009, 4(5) e.5575

PERFIL CLINICO

EVOLUCION

Evolución Total Inicio Precoz12 d (IQR:9-13)

Inicio Tardío45 d (IQR:41-55)

Sin información 36 (12.8%) 18 (12.8%) 18 (12.8%)

TAR (%INNTR/IP) 89% / 11% 85% / 15%

SIDA/Muerte (p:0.035) 54 (19.1%)* 20 (14.2%)** 34 (24.1%)

CV >50 / no progresión 98 (34.8%) 54 (38.3%) 44 (31.2%)

CV <50 / no progresión 130 (46.1%) 67 (47.5%) 63 (44.7%)

CV < 50 a 48 w (ITT) 143 (51%) 71 (50.9%) 72 (51%)

Inc: L-CD4 (48 w) 187 (106-269) 187 (95 - 268) 187 (124-271)

Cambio TAR o interrupción 104 (39%) 59 (42%) 45 (35%)

SRI 20 (7.1%) 8 (5.7%) 12 (8.5%)

Efectos adversos 2-4(LAB) 192 (68%) 90 (64%) 102 (72%)

Efectos adversos 2-4 (CLI) 130 (46%) 61 (43%) 69 (50.9%)

Hospitalizaciones 106 (38%) 55 (39%) 51 (36.9%)

Días hospitalización 5 (2-10) 5 (2-10) 6 (2-10)

Adaptado: Zolopa A. PloS One 2009, 4(5) e.5575

RESULTADOS

Recomendaciones

•Intentar inicio precoz de TAR ante la presencia de IO

•TAR debe iniciar dentro de las primeras 2 semanasde partida de la IO

•Se aplica a todas las IO salvo Tuberculosis

•No debe ser una limitante la aparición de síndrome de reconstitución inmune

•No existe más riesgo de efectos adversos relacionados fármacos con la conducta de inicio precoz

TEMARIO

• Cuando partir TAR en un paciente con infecciones oportunistas.

• Tuberculosis y TAR • Paciente en Terapia Intensiva, PCP y TAR• Infecciones oportunistas de SNC y TAR

Proyección de sobrevida acumulada en pacientes VIH/TBC con o sin TAR

VARMA JK. BMC Infectious Diseases 2009. 9.42

n.667n:450

thai

Tuberculosis en pacientes naive:Rol del Efavirenz

Lartey M. IAS 2009 Abstract TUPEB126

Respuesta precoz a TAR con Efavirez: Pacientes con y sin tuberculosis

74 pacientesHIV (+)DDI-3TC-EFACV:0,3,7,14 y 28 wGhana/US

34 TBC (+)

40 TBC (-)

3 RIP y 2 ABA

Basal Evolución ® semana 28(CV< 400)

n Eval

29 20 (69%)

1 RIP y 2 ABA 37 18 (49%)

(p:0,16)

Lartey M. IAS 2009 Abstract TUPEB126

Efavirez 600 vs 800 en pacientes VIH y TBC en tratamiento con rifampicina

130 pacientesTBC-VIHEFA+2INTRCosta de Marfil

600 mgn: 65CD4:154CV: 5,7 log

800 mgn: 65CD4: 168CV: 5,6 log

EN 24 SEMANAS

CD4 %CV< 300 RAM

261 70 7%

237 59 17,6% *

p: 0.34 p: 0.38

ELLO NF. IAS 2009, TUPEB 142

Peso de paciente con VIH-TBCen Tratamiento con Efavirenz

Tailandia : 71 pacientes (65% M) EFA 600 mg + D4T- 3TCMedición de niveles de Efavirenz 12h (6-12 sem y e n 6 a 12 sem sin RFP)

MANOSUTHI W. IAS2009 ABSTRACT TUPEB125

Basal Semana 6

Semana 12

Semana 60

Peso DS (Kg) 53 (+/-10) 54(+/-9) 57 (+/-9)

L-CD4 DS (cel/mL) 75 (+/-68) 341 (+/-213)

Carga viral 5.8 log CV < 50 70,4% ITT81,9% OT

Peso de paciente con VIH-TBCen Tratamiento con Efavirenz

SEMANA 6

35-45: 7.6 mg/L46-55: 4.1 mg/L56-65: 2.4 mg/L> 65 :1.8 mg/L

MANOSUTHI W. IAS2009 ABSTRACT TUPEB125

N2R TrialEfavirenz vs Nevirapina en TBC/rifampicina

MANOSUTHI W. CID 2009: 48, 1752-9

N2R TrialEfavirenz vs Nevirapina en TBC/rifampicina

MANOSUTHI W. CID 2009: 48, 1752-9

N2R TrialEfavirenz vs Nevirapina en TBC/rifampicina

(4,3 a 3,1%) (20 a 21,3%)MANOSUTHI W. CID 2009: 48, 1752-9

Riesgo de Reconstitución Inmune: TBC/TAR

n: 756 inician TARn: 160 (21%) TAR/TBCDelta TBC y TAR:105 días (IQR:61-164 d)n: 142 (89%) TAR x 4 m

SRI: 19 (12%)

Tiempo inicio TAR40 d vs 117d (p:< 0.001)Recuento de L-CD4Media: 31 vs 74 (p: 0.003)< 50 : 12(63%) vs 45 (32%)(p: 0.03)

LAWN SD. AIDS 2007, 21:335-41

Interacciones Rifampicina : Otros Atiretrovirales

• Rifampicina reduce un 75-95% los niveles plasmáticos de Inhibidores de Proteasa

• Hay más riesgo de hepatotoxicidad al combinar rifampicina con Lopinavir/r y Saquinavir/r

• Rifabutina puede ser usada disminuyendo su dosis concomitantemente con IP

• Rifampicina disminuye concentración de Maraviroc, Raltegravir y Elvitegravir

• Plantear otras alternativas rifampicinaBALCELLS ME Rev Chil Infect 2009 26(2)126-34

CDC. MMWR 2009; 58. Nº RR-4

Recomendaciones TBC/TAR

Recuento de L-CD4

Tiempo de inicio de TAR luego de anti TBC

Observaciones Evidencia

< 100 Después de 2 semanas Reduce confusión sobre toxicidades

B II

100-200 Inmediatamente después de fase diaria

Evitar carga de pastillas. Incluir IPs

BII

200-350 En fase mantención BII

> 350 Finalizado tratamiento BII

Preferir efavirenz o nevirapineRifabutina en caso de uso IPPacientes VIH en TAR con dg de TBC deben iniciar terapia anti-TBCinmediatamente

IO Guidelines cdc. mmwr apr 10, 2009 / Vol 58 / No RR-4

TEMARIO

• Cuando partir TAR en un paciente con infecciones oportunistas.

• Tuberculosis y TAR • Paciente en Terapia Intensiva, PCP y TAR• Infecciones oportunistas de SNC y TAR

Causas de ingreso a UPC en pacientes VIH

n: 86n: 443n: 354n: 328

Huang L. N Eng J Med 2006, 355(2):173-81

UPC y VIH: Motivo de IngresoHSR Julio 2005-Julio 2009

Edad promedio 43+/-13.8 años / Estadía 9.66 días+/- 9 .95 díasMORTALIDAD: 41.4% (17/41 )

UNIDAD DE INFECTOLOGIA / UPC 2009 CASR

Eventos adversos serios potencialmente letales de TAR

Huang L. N Eng J Med 2006, 355(2):173-81

Neumonia P jiroveci, UCI y TAR

Morris A. AIDS 2003, 17:73-80

Neumonia P jiroveci, UCI y TAR

Estudio retrospectivo 58 pacientes con Neumonía por P jirovecien UCI

Con TAR 12

Sin TAR 46

Mortalidad 25% (3/12)

Mortalidad 63% (29/46)

p:0,03

Morris A. AIDS 2003, 17:73-80

Neumonía P jiroveci, UCI y TAR

Morris A. AIDS 2003, 17:73-80

TEMARIO

• Cuando partir TAR en un paciente con infecciones oportunistas.

• Tuberculosis y TAR • Paciente en Terapia Intensiva, PCP y TAR• Infecciones oportunistas de SNC y TAR

JOHN CUNNINGHAM VIRUS

LMP y TAR: Caso Clínico

Paciente sexo femenino 32 años, portadora de VIH ha ce 9 años, sin TAR sepresenta con déficit motor, sub agudo, RNM cerebral con lesiones compatibles con LMP, RCP de LCR positiva para Virus JC.Su recuento de L-CD4 fue 28 cel/mL con una CV: 750. 000 copias/RNASe inicia TAR con AZT+ 3TC + Efavirenz + Nelfinavir

Adaptado de: Majda M. AJNR, 2001, 22:977-84

RNM control luego 1 mes de iniciado TAR demuestra i ncremento de lesionescon efecto de masa (FLAIR) con difusa captación de contraste (T1)

LMP y TAR: Caso Clínico

Adaptado de: Majda M. AJNR, 2001, 22:977-84

LMP y TAR: Caso Clínico

Control a los 2 meses de iniciada TAR: Progresión de lesiones hiperintensas en sustancia b lanca (FLAIR)Hipoatenuación de lesiones con pobre captación de c ontraste (T1)Disminución de efecto de masa.Se cambia TAR: AZT+3TC+Efavirenz + Indinavir

Adaptado de: Majda M. AJNR, 2001, 22:977-84

LMP y TAR: Caso Clínico

4 meses post TAR 21 m post TAR

Regresión de lesiones de sustancia blanca, cambios atróficos y ausencia de captación de contraste a los 4 meses. Cambios at róficos, leucomalacia e hidrocefalia ex-vacuo ventrículo izquierdo en 21 me ses

Control Basal 3 mes 6 mes 8 mes

L-CD4 28 165 162 178

Carga viral 750.000 140 100 < LDE

Adaptado de: Majda M. AJNR, 2001, 22:977-84

Leucoencefalopatía multifocal progresiva: Hospital “Dr. Sótero Del Río”

En 10 años de 2000 pacientes se dg 16 LMP, en 15 pacientes se logra iniciar o reiniciar TAR

3 (19%) fallecidos13 (81%) vivos

Seguimiento50 (+/-35) mesesr: 17-124

Sobrevida2 meses

UNIDAD DE INFECTOLOGIA CASR 2009

PENETRACION DE ANTIRETROVIRALES EN SNC

1 0.5 0NRTIs Abacavir Lamivudine Didanosine

Emtricitabine Stavudine TenofovirZidovudine Zalcitabine

NNRTIs Delavirdine EfavirenzNevirapine

PIs Indinavir Amprenavir-r AmprenavirIndinavir-r Atazanavir NelfinavirLopinavir-r Atazanavir-r Ritonavir

Darunavir-r SaquinavirSaquinavir-rTipranavir-r

FusionInhibitors

Enfuvirtide

Letendre S, Arch Neurol 2008, 65(1) 65Letendre S, Arch Neurol 2008, 65(1) 65 --7070

Influencia de TAR en LMP

Gasnault J. CROI 2008 Abstract 385

Antiretrovirales: Penetración al SNC y LMP

1427 pacientes (1992-2004) ) 923 muertos

Supervivencia 1 año Pre TAR: 19,8% (1992-1995)Supervivencia 1 año TAR: 54,1% (1996-2004)

Gasnault J. CROI 2008 Abstract 385

Mortalidad asociada a LMP de acuerdo a la penetración de ARV en SNC

Gasnault J. CROI 2008 Abstract 385

Conclusiones

1. TAR esta indicado para IO para las cuales una terapia efectiva específica no existe: LMP, criptosporidiosis y microsporidiosis

2. Disminuye el riego de aparición de una segunda IO3. Puede existir problemas de niveles séricos de ARV en

pacientes severamente enfermo: resistencia viral4. Se puede incrementar el riego de toxicidad5. Aparición de fenómenos de reconstitución inmune6. No existe consenso en cuando al mejor momento de inicio

de TAR en IO, debe ser lo más precoz posible7. En IO del SNC preferir TAR con CPE > 2.0

Guidelines IO. MMMWR vol 58 / RR4

¡MUCHAS GRACIAS!