INFECCiON POR VIH - UCMwebs.ucm.es/BUCM/tesis//19911996/D/0/AD0049101.pdf · humana (VIH)....
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UNIVERSIDAD COMPLUTENSE DE MADRID FACULTAD DE MEDICINA DEPARTAMENTO DE MEDICINA TESIS DOCTORAL INFECCiON POR VIH HISTORIA NATURAL Y MARCADORES DE I>ROGRESION Autora: IY’ Marfti Antonia Menéndez Ni a rl itiez Director: Prof.Dr.D. Carlos Pérez de Oteyza Madrid, Septiembre dc 1995
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UNIVERSIDAD COMPLUTENSEDE MADRID
FACULTAD DE MEDICINA
DEPARTAMENTO DE MEDICINA
TESIS DOCTORAL
INFECCiON POR VIH
HISTORIA NATURAL Y MARCADORES DE I>ROGRESION
Autora: IY’ Marfti Antonia MenéndezNi arl itiez
Director: Prof.Dr.D. CarlosPérezde Oteyza
Madrid, Septiembredc 1995
UNIVERSIDAD COMPLUTENSEDE MADRID
FACULTAD DE MEDICINA
DEPARTAMENTO DE MEDICINA
TESISDOCTORAL
INFECCION POR VIH
HISTORIA NATURAL Y MARCADORES DE PROGRESION
Autora: W MaríaAntonia MenéndezMartínez
Director: Prof.Dr.D. CarlosPérezde Oteyza
Madrid, Septiembrede 1995
A ini madre, porque ahora que yotambiénlo soy,comprendolo difícil queresulta.
A la memoriade ini padreque, seguro,estaríaorgullosode mi por el esfuerzorealizado.
AGRADECIMIENTOS
Cuandofinalizas un trabajodevarios años,comoeseste,y vuelvesla vistaatrás,te dascuentaquesiempre,afortunadamente,estásrodeadadepersonasdispuestasa echarteuna mano.A algunasde esaspersonas,porquea todasno seríaposible,quieroexpresarlesaquími agradecimiento.
Al Dr. D. JoséM~ Pastor,jefe del Serviciode EnfermedadesInfecciosasdel Hospital“GómezUlla que,haceya bastantesaños,creyóenmíhaciendoposiblequecomenzarami carreraprofesionaly apoyándome,desdeentonces,en todo momento.
Al Prof. D. Manuel Gomis y a los Drs. D. JoséHernándezy D. JoséBarberán,excelentescompañerosy “sin embargo”amigos,endistintasépocasdemí vida.
A todas y cada una de las personasque componenel Servicio deEnfermedadesInfecciosasdel Hospital “GómezUlla”, por su inestimablecolaboracióny constantededicacióna los enfermos.
A D~ PalomaRodríguez,secretariadel Servicio, que con su gran eficacianos facilita la tareadiaria a los médicosy a los pacientes,queacudena ella buscandosolucionescasipara todo.
Al Dr. D. RicardoMuro, jefe del Serviciode Inmunologíadel Hospital‘GómezUlla”, y a todo el personalde dicho Servicio,por la realizaciónde los estudiosinmunológicostan necesariosparala evaluacióny seguimientode nuestrospacientes.
A DA AlmudenaGarcía, y a los Drs. D. Juan Torres y D. SantiagoVillanueva por su ayudaen la arduatareade la recogidade datos.
A Guillermo, mi marido,que me condujo con pacienciapor el, paramí,intrincadomundodel ordenadorpersonal,y fueel responsablede la edicióndeestatesis.
A mis hijos Diego y Celia, queesperosepanperdonarmeel tiempoquenoles dediquémientrashacía“mis deberes”.
Finalmente,quierodarlasgraciasde formamuy especialal Prof.D. CarlosPérezde Oteyza,director de estatesis. No sesi todos los directoresserániguales,o elsuyo es un casoatípico, porqueno escatimaun segundode su tiempo ni un ápice deesfuerzopara que las cosasse lleven a cabo.Sin dudaalguna,graciasa su entusiasmoy a sus múltiples consejosha sido posibleestetrabajo.
INDICE
INTRODUCCION: 1
- Conceptode Sida 2
- Estructuradel VIH 4
- Mecanismosde transmisión 4
- Patogenia 5
- Historianaturalde la infección por VII-I 10
- Nuevadefinición de “caso de Sida”,
clasificaciónactualde la infecciónpor VIH 12
- Manifestacionesclínicasdel Sida 15
- Marcadorespronósticosde evolución a Sida 22
* Marcadoresclínicos 23
* Marcadoresbiológicos 24
OBJETIVOS 38
PACIENTES Y METODO: 40
- Protocolode seguimiento 40
- Basede datos 42
- Análisis estadístico 43
RESULTADOS:
1.- Aspectosepidemiológicosy clínicos 49
2.- Caracterizaciónde las diferenciasentre
las distintascategoríasevolutivasde la
infecciónporVIH 71
3.- Valoraciónde marcadoresde progresióna Sida 96
3.1.- Análisis multivariante
3.2.- Sensibilidad y especificidad
DISCUSION
CONCLUSIONES
BIBLIOGRAFIA
96
105
110
127
131
ANEXOS 146
INTRODUCCION
Introducción
INTRODUCCION
Hastahacepoco más de una décadase pensabaque las enfermedades
infecciosashabíandejadode constituir una amenazaparael mundodesarrolladoy que
los nuevosdesafíosa la salud pública vendríande agresionesno infecciosas,como el
cáncer,cardiopatíasy enfermedadesde tipo degenerativo.Tal confianzasevino abajo
a principios de los ochentacon la aparicióndel Sida.
Los primeros casos del denominadoSíndrome de Inmunodeficiencia
Adquirida (SIDA) sereconocieronen el veranode 1981 en EstadosUnidosdeAmérica,
trasla aparicióndeun númeroinusualde informesde neumoníaporPnewnocystiscarinii
y sarcomade Kaposien hombresjóvenes,en los queposteriormentesecomprobóque
eranhomosexualesy presentabanmarcadodeteriorode la inmunidad1’2.
Desdemediadosde 1982hastala mitad de 1984 sedefinieronlos perfiles
de la epidemia,seaislóun nuevovirus, quetras recibir distintosnombreshoy seconoce
internacionalmentecomovirus de la inmunodeficienciahumana(VIR), y se demostró
queprovocabala enfermedad,sepusoa puntoun ensayoen sangreparadetectarloy se
identificaronlos objetivos del virus en el interior del cuerpohumano.
Perola infección por VIH no es un fenómenoabsolutamentenuevo.Se
conocendatosdesu existenciaal examinarbancosde sueroalmacenadosdesde1959en
Africa Central3,asícomopor el reconocimientoretrospectivode determinadoscasosen
Europay EEUU en las últimas dos décadas.
1
Introducción
Es, sin embargo,a partir de 1981 cuando se produce un importante
crecimiento del número de casos y una penetración en los cinco continentes.
Actualmente,el Sida constituyeunapandemiaaltamenteletal, queenalgunospaisesse
ha convertidoen la primera causade muerteentre los adultosde 25 a 54 años4,con
importantescostessocialesy económicos.
Portodo lo anterior,podemosafirmar quela infecciónporVIH constituye
uno de los mayoresretos de la salud pública mundial, hastael punto de que todos los
médicosy personalsanitarionosveremosrelacionadosconlos problemasplanteadospor
el Sidaduranteel restode nuestrasvidas profesionales.
CONCEPTO DE SIDA
El Sida es el estadioclínico más avanzadode la infecciónpor el Virus de
la InmunodeficienciaHumana (VIH). Se trata de una enfermedadtransmisible
producidapor un retrovirus que afecta, directa y fundamentalmente,entreotros, al
SistemaInmunológico,produciendosu destrucción,y al SistemaNervioso,presentando
un amplio espectrode manifestacionesclínicasqueposteriormentecomentaremos.
EL VIRUS DE LA INMUNODEFICIENCIA HUMANA
El agentecausantedel Sida,un lentivirus de la familia de los retrovirus,fue
descubiertopor Barré-Sinonssi,Montaignery cois. en el instituto Pasteurde Parísen
1983~, recibiendoel nombrede virus asociadoa linfadenopatía(LAy).
2
Introducción
Con el fin de confirmar suhallazgo los investigadoresfrancesesenviaron
a EEUU muestrasde los virus aislados,y fue allí en 1984, donde Popovic y Gallo6’7’8
consiguieroncultivar el virus denominándoloHTLY-III, en la linea de los otros dos
retrovirusdescritospreviamentepor ellos, el HTLV-I y el HTLV-II.
Tantoel LAV comoel HTLV-III y otros virus aisladosde pacientescon
Sida y complejo relacionadocon el Sida en América, Europa y Africa Central,
constituyenel mismovirus que hoy endia seconocecomovirus de la inmunodeficiencia
humana(VIH).
Aproximadamenteen 1985 se describióotro virus distinto del VIH, en
pacientesque habíanestadoen contactoconAfrica Occidental9.Estevirus denominado
VIH-2 se halla también asociadoal Sida y al complejo relacionadocon él, aunque
estructuralmentese parecemásal retrovirus VIS de los simios que al VIH. El virus de
los simiosse observaenmonosverdesafricanos,sin queen ellos origine patología.Sin
embargo,en monos rhesuscautivos,produceuna enfermedadparecidaal Sida. Esta
infecciónpor VIH-2 esrara fuera de Africa Occidental.
En el presentetrabajoal mencionarla infecciónpor VIH nos referiremos
siempreal VIH-1.
Los retrovirus reciben este nombre debido a que sus genomastienen
codificada una enzima poco frecuente, la transcriptasainversa, que permite la
transcripcióndel ADN a partir del ARN. Dicho “retroceso”enel ciclo genéticojustifica
precisamentela denominaciónque le hasido otorgadaa estosvirus.
3
Introducción
ESTRUCTURA DEL VIH
El VIR estácompuestopor una envolturaformadapor una doble capa
lipídica, queprocedede la célula infectada,y que contienelas proteinasviralesgp 120,
gp4l, e internamente,la gpl7. La nucleocápsidecentral(que se denomina‘core”), está
formadapor la proteinap24 y envuelvedos cadenasidénticasde ARN y las enzimas
necesariasparala integraciónenel genomadel huesped(transeriptasainversa,proteasa
e integrasa)’0.
La estructuragenéticade] VIH estáconstituidapor elARN viral con una
longitud de 10 Kilobases,que comprendeunassecuenciasrepetitivasqueseencuentran
a ambosextremosdel genoma(‘Long TerminalRepeat”o LTR) y nuevegenes,tres de
los cualessongenesestructurales(GAG, POL y ENV), y codifican los componentesde
la partículavírica; mientrasque los seis restantesson genesreguladores,que codifican
proteinasque actuana distanciasobreel genomavital, manteniendoun papelesencial
en la replicacióndel virus.
MECANISMOS DETRANSMISION
Aunqueel VIIi se ha aisladoen casi todos los fluidos corporales,las
evidencias epidemiológicasreconocen únicamente, en el momento actual, tres
mecanismosimplicadosen la transmisióndel virus:
4
Introducción
1) El contacto sexual a través del semeny las secrecionesvaginales.
Aunquelas primerasdescripcionesdel Sida correspondíana varoneshomosexuales,a
nivel mundial, la mayoría de los casosse producenpor contagio heterosexual’1.Este
mecanismo de contagio es cada vez más frecuente también en algunos paises
desarrollados.
2) A travésde la sangrey susderivados,comoocurreenlos receptoresde
transfusionesy adictosa drogaspor via parenteral(ADVP). Siendo el papel de la
toxicomaníael más importanteen nuestromedio’2.
3) Desdela madreinfectadaal hijo reciénnacido.Mecanismoque está
aumentandoen relacióncon la transmisiónheterosexualy con la drogadicciónparenteral.
Así, enalgunaszonasdeAfrica subsahariana,del 10 al 30%de las mujeresembarazadas
estáninfectadaspor el VIH. Por todo ello, el incrementodel Sida pediátrico está
produciendoun aumentode la mortalidad infantil, tanto en paisessubdesarrollados,
comoen los industrializados’3.
No existeevidenciadetransmisiónpormediodealimentos,aguao insectos,
dentro de los ámbitosfamiliar o social.
PATOGENLX
Es claro quela constelaciónde infeccionesoportunistasqueseproduceen
los enfermosde Sida,esconsecuenciade un profundodefectode la inmunidad.
5
Introducción
La primeraalteraciónque se observófue un descensosignificativo de los
linfocitos T cooperadores/inductores,que expresanen su superficiemoléculasCD4’4,
y que jueganun papelfundamentalen la regulaciónde toda la respuestainmune del
individuo.
Tras su introducciónen el organismo,el virus debepenetrarenel interior
de las células del huesped.Para ello, la proteina gp120 de envoltura del virus
interaccionacon los receptoresCD4, expresadosprincipalmenteen los linfocitos T
cooperadores/inductores,pero presentestambiénen menorproporciónen célulasdel
sistema monocito-macrófago,y en ciertos linfocitos B que muestranun estadode
activacióncrónica15.
En otros tipos celularescomo las células gliales y las de la mucosa
intestinal,en los que seha demostradoinfeccióndirectapor técnicasde hibridaciónin
situ1617 se ha establecido,in vitro, la presenciade otro receptordistinto del CD4, la
Galactosilceramida’8”9.Lo que planteala posibilidadde que existanotros receptores
diferentesa los conocidoshastael momentoactual.
Sin embargo,a pesarde que por técnicasde reacciónen cadenade la
polimerasa(PCR) se ha demostradoque el número de células infectadasen sangre
periférica es superiordel que se creyó en un principio, puésalcanzahastael 1% de
linfocitos CD4-4- en pacientescon Sida y entreel 0,01 y el 1% en estadiosprecocesde
la infección por V1H20’21’22, no se explica como la infección de un número tan
pequeñode célulasescapazde destruirtodo el sistemainmune.
6
Introducción
Estehechoha llevadoalos investigadoresa postularla posibilidaddeotros
mecanismosparaexplicar la depleeciónde célulasT CD4+.
Jgua]niente,seha podido comprobarla existenciade reservoriosen otros
tejidos del organismo,como los ganglios linfáticos, donde la frecuenciade células
infectadases 5 a 10 vecesmás alta que en sangreperiférica23,y en los que se ha
demostradoreplicaciónactivaen el periodode latenciade la infección24.
Distintos son los mecanismosposibles causantesde la disminución
progresivade linfocitos CD4±:muertecelular debidaa la acumulaciónde ADN vírico
no integrado,formaciónde sincitios, lisis de célulasinfectadassecundariaa la lesiónde
la membranapor la gemaciónvírica, fenómenosde autoinmunidad,etc.
De entre todosellos, uno de los más interesantes,sin duda, es el de la
apoptosiso muertecelular programada.Este término fue acuñadoen 1972 por Kerr,
WyUie y Currie al describir los cambiosultraestructuralesacontecidosen las células
muertas25,cuyacaracterísticaprincipal es la ausenciade inflamacion.
Laapoptosisseproducedurantela embriogénesis,en el cursodelrecambio
tisular normaly despuésde la separaciónde una hormonatrófica de su tejido diana26.
Perola regulacióndefectuosade estamuertecelularprogramadapuededesempeñarun
papel importante en la etiología del cáncer, las enfermedadesautoinmunes,las
enfermedadesdegenerativasdel sistemanervioso centraly el 27•
En el casodel Sida, pareceque la glucoproteinavirica gpl2O purificada
marca los linfocitos T en los que va a ser activadala muerte celular, actuandoen
7
Introducción
cantidadespicomolares~.El marcadopuedeserdirecto o indirecto.
Un marcadodirecto se producea consecuenciadel contacto físico del
receptorCD4 y la glucoproteinagpl2O. La interacciónentreun receptor CD4 de un
linfocito no infectadoy la glucoproteinavírica gp120 circulanteenel medioextracelular,
o presenteen la membranade la célula infectada,puedehacer que un linfocito no
infectadoentreen apoptosis.La activaciónde la apoptosispor marcadoindirecto está
mediadapor otros factorescomo los superantígenosy las células presentadorasde
antígeno.
La investigación sobre la apoptosis puede encontrar aplicaciones
terapéuticas,y asísehanestudiadonuevosfármacosantiapoptóticoscomola memantina,
aunquesu aplicaciónen sereshumanoses todavía lejana29. Estudios más recientes
muestranquelos glucocorticoidespodríanserpotentesinhibidoresde la apoptosisde las
célulasT en pacientescon infecciónpor VIIi30.
Porotraparte,el VIH presentauna seriede característicasexclusivasque
le permitenescapara la respuestainmunológicadel huesped,y que sonesencialesa la
hora de perpetuarla infección:
- La variabilidad genética31,detectadapoco tiempo despuésde la
descripciónde estevirus como causantedel Sida, debidafundamentalmenteal alto
porcentajedeerror de la trancriptasainversaviral.
- La existenciade célulasreservorio,definidas por su capacidadpara
sustentarla replicación viral de forma crónica sin ser destruidaspor el virus, y sin
8
Introducción
expresaren su superficie antígenosvirales, por lo que no serán reconocidaspor el
sistemainmune del individuo.
Sehapostuladoquelas célulasdel sistemamononuclearfagocíticopodrían
cumplir esta misión32. Dichas células al interaccionarcon otras, como sucedepor
ejemploen el procesodepresentaciónantigénica,podríanproducir la diseminaciónde
la infecciónpor contagio célula a célula33;y la ausencia,enestetipo de interacción,de
liberacióndepartículasviralesal medioextracelular,imposibilitaríasuneutralizaciónpor
los anticuerposdel huésped.
- La existenciade una infección latente,comoya se ha comentado,con
replicaciónvírica activa en tejido linfático, pero sin expresiónde la infección en sangre
periférica.
Finalmentesehademostradoquela activaciónpordistintosfactoresdelos
linfocitos de sangreperiférica,conlíevaun aumentoen la replicacióndel VIIi34, y que
dichoaumentoserealizaporactivaciónde las secuenciasreguladorassituadasenel Long
TerminalRepeat(LTR) del genomadel virus35.
Los factorescapacesde estimularla replicacióndel VIH son: mitógenos,
como la fitohemaglutinina; virus heterólogoscomo los Herpes virus tipo 1 y 6,
Citomegalovirus,virus de la HepatitisB, virus de Epstein-Barry el virus de la leucemia
humanade células T (HTLV-I)36’37’38; y distintas citocinas segregadasdurante la
respuestainmunológicanormalcomolas interleucinas1 y 6, el factordenecrosistumoral
(TNF) o el factor de estimulaciónde coloniasdegranulocitos-macrófagos(GM-CSF)39.
9
Introducción
LIISTORLX NATURAL DE LA INFECCION POR VIH
Tras la infeccion por VIIi, aproximadamenteel 50-70% de pacientes
puedenpresentarentrelasdos y cuatrosemanasmanifestacionesclínicas,caracterizadas
por un cuadrofebril agudosimilar a un síndromemononucleósicocon o sin meningitis
aséptica40•La duraciónde estossíntomasesvariabley pareceestaren relacióncon la
posteriorprogresióna Sida41.
En esteperiodo se puededetectarAg p24 circulante y altos nivelesde
viremia. La aparición de anticuerposse produceentre uno y dos mesesdespués42’43
aunqueen algunospacientesse puederetrasarhastainclusodoce meses.
El virus sediseminaextensamenteen esteestadioprecozde la infección,
y el curso posteriorde la misma pareceinfluido por la siembradel VIR en distintos
44lugaresdel organismo,particularmentea nivel de órganoslinfoides
Duranteun periodode tiempo variable,que oscilaentrelos ochoy diez
años,elpacientepermaneceráclinicamenteasintomático,aunqueelnúmerodelinfocitos
CD4 disminuyede forma progresiva45’46y la actividad replicativaviral persiste,si bien
a bajo nivel. Por lo que es probableque nuncahaya un verdaderoestadode latencia
microbiológicaen el cursode la infecciónporVIIi.
En este sentido, estudios muy recientesindican que en los sujetos
infectadosla replicación es continuay muy rápida47.El 50% de la viremia se renueva
cadadosdias o menosy la frecuenciade producciónde virionesesde alrededorde un
10
Introducción
billón de partículasdiarias.Por lo cuál, a lo largo de los diez añosque sueledurar la
48
infecciónsecalculaque se producencercade 10 trillones de virus
Deformaprecoz,en algunospacientessepuedeobservarla presenciade
linfadenopatíageneralizadapersistente,que sedefinecomola presenciadeadenopatías
(>1 cm),endoso másregionesextrainguinales,durantemásde tres mesessin unacausa
evidente.Estamanifestaciónestácausadaporuna enérgicarespuestainmune contrael
VIH en los ganglioslinfáticos49.Si bien, en un principio la presenciade adenopatíasse
consideró un signo de mal pronóstico, estudios posterioresevidenciaron que es,
precisamente,la desapariciónde las mismaslo que indica una inminenteprogresiónde
la infección por VIIi50.
Lasprimerasmanifestacionesde la fasesintomáticasuelenserlas cutáneo-
mucosas.Entre ellas, las más frecuentesson la candidiasisorofaríngeao vaginal, la
leucoplasiavellosa,lasúlcerasaftosas,la dermatitisseborréicay la reactivacióndeherpes
51zoster
Posteriormente,el incrementode la actividadreplicativadel virus coincide
clínícamentecon la apariciónde una severaalteracióndel estadogeneralo “wasting
syndrome”52,de infeccionesoportunistasde localizacióndiversa o de cierto tipo de
neoplasias.De igual forma, puedenaparecertrastornosneurológicos53,causadospor
efecto directo del propio VIH sobreel SNC, posiblementea travésde la liberaciónde
óxido nítrico por macrcófagosactivados54,y que conformanel denominado“complejo
demencia-Sida”.Es a partir de este momento,con la aparición de cualquierade los
procesosanteriormenteseñalados,cuandoconsideramosqueel pacientetiene un Sida.
11
Introducción
NUEVA DEFINICION DE CASO SIDA Y CLASIFICACION ACTUAL DE
LA INFECCION POR VIH
En 1992los “Centers for DiseaseControl” (CDC) propusieron una nueva
definición de “caso de Sida” que entró en vigor a partir de Enero de 1993, en ella se
consideracomo tal a todo sujeto adulto o adolescenteinfectadopor el VIIi y con un
SS
recuentode linfocitos CD4+ inferior a 200/uL, tengao no tengasíntomas
Estanuevadefiniciónhacreadounagrancontroversia,no siendoaceptada
por el CentroEuropeopara el control epidemiológicodel Sida, que sin embargosí
aceptalos tres nuevosprocesosque seañadena la lista deenfermedadesindicativasde
Sida: tuberculosispulmonar,neumoníarecurrente(al menosdos enel transcursode 12
meses),y cancercervical invasivo (Tabla 11)56.
Así mismo,el CentroEuropeoadmitela nuevaclasificaciónpropuestapor
los mismos CDC, que se puedeconsiderarbasadaen la elaboradapor la OMS en
199O~~,con pocafortunaen aquélmomento,ya que no se llegó a poneren práctica.
Estaclasificaciónvienea
por los CDC en 1986~~,e introducela
la clasificaciónde Walter-Reed59)de
recuento de linfocitos CD4+. Esta
pronósticay terapéuticade estedato
las manifestacionesclínicas.
sustituira la utilizadaanteriormente,establecida
relativa novedad(puestoque ya se proponíaen
aunarcriterios clínicos e inmunológicos,con el
decisión se justifica por la utilidad diagnóstica,
analítico,que seequiparaahoraen importanciaa
12
Introducción
asintomática,y
que no
cursoo
En dichaclasificación(Tabla 1) seestablecentres categoríasclínicas:
- CategoríaA, en la que se incluyen la infección aguda, la infección
la linfadenopatíageneralizadapersistente(LGP).
- CategoríaB, seconsideranen estacategoríaa los sujetossintomáticos,
presentenenfermedadesindicativasde Sida,pero quepadezcanprocesoscuyo
tratamientopuedeversealteradopor la subyacenteinfecciónpor el VIH.
- CategoríaC, seincluyenaquellospacientesquecumplencriteriosdeSida,
algunode los procesosconsideradoscomoindicativospor los CDC (Tablapor padecer
II).
Dentrode cadaunadeestastrescategoríasclínicasseestablecenotrastres
categoríasanalíticaso de laboratorio,dependiendodel nivel de linfocitos CD4+/uL:
- Categoría1, si el nivel de CD4+ es =500/uL.
- Categoría2, si los CD4+ estánentre200-499/uL.
- Categoría3, si los CD4±son < 200/uL.
Del crucedeambascategorías,seformannuevegruposdistintosen los que
los pacientessepuedenclasificar,ademásde por las distintas manifestacionesclínicas,
por la situacióninmunológica desdeel punto de vista del laboratorio, lo que da una
mejor ideadel estadode la infección en cadamomentoy facilita la toma de actitudes
terapéuticas,tanto desdeel punto de vista del tratamientoantirretroviral,como de la
profilaxis de infeccionesoportunistas.
13
Introducción
TABLA 1: CLASIFICACION DE LA INFECCION POR VIH. CDC-93
CATEGORíASCELULAS CD4
CATEGORíAS CLINICAS
(A)
Asintomático, Irifeccién agudaVIH o LGP
(B)
Sintomáticos, sin cumplircondiciones(A) o (C)
(C)
Enfermedadesindicadoras de SIDA
(1) > 500IuL Al Bí Cl
(2) 200-499/uL A2 B2 C2
(3)<200/uL A3 B3 C3
LGP:Linfadenopatlageneralizadapersistente.
“Caso de SIDA” segúnla definición del CDC dc 1993 paraUSA.
* Procesosañadidosen la revisión de 1993.
14
TABLA II: LISTA DE ENFERMEDADES INDICADORAS DE SIDA(1993EuropeanAIDS SurveillanceCaseDefinition)
- Candidiasisbronquial, traquealo pulmonar.- Candidiasisesofágica.- Cancercervical invasivo.*- Coccídioldomicosísdiseminadao extrapulmonar.- Cryptococosisextrapulmonar.- Cryptosporidiosisintestinalcon diarrea(duración>1 mes)- Enfermedad por Citomegalovirus(localizacióndistintade hígado,bazo o ganglios),en pacientemayorde un mes.- Retinitis por Citomegalovirus(con pérdidade visión).- Encefalopatíaasociadaa VIR.- Herpessimple: úlcerascrónicas(> 1 mes de duración);o bronquitis,neumonitiso esofagitisenpacientemayorde un mesde edad.- Histoplasmosisdiseminadao extrapulmonar.- Isosporidiasisintestinalcondiarrea (> 1 mesde duración).- Sarcomade Kaposi.- Linfoma de Burkitt (o término equivalente).- Linfoma inmunoblástico(o término equivalente).
¡ - Linfoma primario cerebral.- Micobacteriosisatipicasdiseminadaso extrapulmonares.- Tuberculosispulmonaren adulto o adolescente(>13 años))’- Tuberculosisextrapulmonar.- Neumoníapor Pncunzocystiscannu.- Neumoníarecurrente(en 12 meses))’- Leucoencefalopatíamultifocal progresiva.- Septicemiarecurrente por Salmonellano Tipby.- Toxoplasmosiscerebralenpacientemayorde un mes.- Sindromecontitucionaldebido al VIR.
Introducción
MANIFESTACIONES CLíNICAS DEL SIDA
Las manifestacionesclínicas del Sida sonmúltiples y de naturaJezamuy
variada. No existe ningún órgano o sistema que no pueda ser afectadopor la
enfermedad.
En ocasioneslos síntomasy signosderivande la accióndirectadel VIIi;
en la mayoríade los casos,sin embargo,obedecena la existenciade infeccioneso
tumores oportunistas,aunque también estos pacientesson sensibles a infecciones
comunitariaso nosocomialesprevalentesen el resto de la poblacion.
Además,los defectosde la funciónde linfocitos B contribuyenaunamayor
frecuenciade infeccionesbacterianas(S.pneumoniae,H.influenzae)60’61.Habitualmente
coexistenmanifestacionesa variosniveles,y por lo generalsonatribuiblesa másde un
agenteetiológico.
La mayoríade las infeccionesoportunistasresultande una reactivación
endógenay no representanun riesgode transmisióna otraspersonas,exceptoalgunas
de ellascomola tuberculosis,herpeszostery salmonelosis62.
La respuestaal tratamientodependeráen gran partede la prontitud con
que se establezcael mismo, por lo que un diagnósticoetiológico precoz en estas
infeccionesseráfundamentalparael futuro del paciente.
15
Introducción
Las infeccionesporvirus, hongosy parásitos,se caracterizanporquetras
una respuestafavorablea la terapéuticaespecífica,tiendena recidivar, por lo quees
precisomantenerun tratamientosupresoro profilaxis secundaria,avecesde porvida63.
Por otra parte, la prevenciónde muchasde estasinfeccionesse podrá
realizar, en ocasiones,evitando la exposición del enfermo a ciertos patógenos
(Toxoplasma,CMV), o bienrealizandouna profilaxis antiinfecciosaespecíficaprimaria
(por ej: Isoniacidaen pacientescon Mantoux positivo)64.
Aunque las infecciones oportunistas pueden apareceren cualquier
momentoevolutivo de la infección VJH, algunasincidencon másfrecuenciaen estadios
inicialescuandoel gradode inmunosupresiónno estansevero(tuberculosis,candidiasis
orofaríngeay esofágica,etc), otraspor el contrario,ocurrenen estadiosmásavanzados
cuandoel gradode inmunosupresiónesmuyimportante(enfermedadinvasivaporCMV,
infección invasivaporM. aviurn, neumoníapor P. carinii).
El cursoclínico de los pacientescon Sida sueleestarconstituidoporuna
sucesiónde distintas infeccioneshastaque una de ellas, o una neoplasia,comportael
fallecimiento.
Como ya seha mencionado,las manifestacionescutáneo-mucosassuelen
aparecerenetapasprecoces,pudiendoconstituiren ocasionesel primer signoclínico de
la infección por VIIi65. Su naturalezaes muy variada, y el diagnóstico se basa
generalmenteen la aparienciade las lesiones,aunquela presentaciónatipica o la no
respuestaal tratamientoinstauradopuedeobligara la realizaciónde biopsiasy cultivos.
16
Introducción
La mucosaoral es la localización más frecuente66’67.En ella podemos
encontrarcandidiasis,leucoplasiavellosa(causadapor virus de Epstein-Barr),úlceras
aftosasy, en fasesmás avanzadas,úlcerasdebidasa citomegalovirus(CMV) que se
suelenasociara enfermedaddiseminadapor estevirus.
El sarcomadeKaposi(SK), queesla neoplasiamásfrecuenteenpacientes
con Sida, puedeafectartanto a piel y mucosascomo a órganosinternos.Las lesiones
cutaneomucosasdel 5K suelenser características,pero el diagnósticose basaen la
biopsiade las mismas.
Datosepidemiológicossugeríanuna causainfecciosaen la producciónde
este tumor68. RecientementeMoore y Chang69han detectadosecuenciasde DNA de
un nuevoherpesvirushumanoencélulasde sarcomade Kaposi,tanto enpacientesVIIi
positivoscomoen VIH negativos,lo queapoyaríael origeninfecciosode dichosarcoma.
El tractorespiratorioes localizaciónfrecuentede infeccionesy neoplasias
en los pacientesVIH. El espectroetiológico de las infeccionespulmonaresen estos
pacienteses muy amplio abarcandodistintasbacterias,virus, hongosy protozoos.
LasneumoníasbacterianashabitualmenteestáncausadasporStreptococcus
pneurnoniae,Haernopizilus influenzae o Staphylococcusaureus70, aunquetambién se
puedenver implicadasotrasbacteriasmenosfrecuentes.
Aproximadamenteel 70-80% de los pacientescon infección por VIIi
experimentan,al menos, un brote de neumoníapor Pneumocystiscarinii en algún
momentode la enfermedad71,si bien, como consecuenciadel desarrollode pautas
17
Introducción
eficacesde profilaxis, su incidencia y contribuciónrelativa a la morbimortalidadhan
disminuido.En estesentido,estudioscomparativoshan mostradounamayoreficaciade
las pautascon cotrimoxazolquecon pentamidinainhaladaparaprevenirla enfermedad
porP. caruui72
Los típicos hallazgosradiológicosde infiltrados pulmonaresintersticiales
difusos,el descensoen la saturaciónarterial o el ascensodel gradientealveolo-arterial
de oxígenoen los gasessanguíneos,y el frecuenteincrementode la lactodeshidrogenasa
sérica(LDH), sondatosqueorientanal diagnósticode estainfección.La confirmación
se realizarámedianteestudiodel esputo, lavado broncoalveolaro biopsiapulmonar
transbronquial73’74.
La tuberculosis plantea importantesproblemasen los pacientescon
infecciónpor VIH, ya que en algunospaisesentreel 20% y el 50% de los sujetoscon
Sida desarrolla enfermedad tuberculosa75. Si bien, la relación entre ambas
enfermedadesen Africa ha sido objeto de debate,desdela recientepublicaciónque
demostrabaquelos testsde inmunosorbenciaenzimáticay Westernblot parael VIH-t
puedendar resultadosfalsamentepositivos en individuos infectadosporM. leprae o M.
tuberculosis76.
Generalmentese trata de reactivación de una infección latente, que
apareceen fasestempranasde la enfermedadporVIIi (cuandolascélulasCD4+ estan
por encimade 200/uL).Secaracterizapor la modificaciónde lasmanifestacionesclínicas
clásicas,con un aumentode formas extrapulmonaresy atípicas77.
18
Introducción
La respuestaa] tratamientoconvencionalcon tres fármacosde primera
líneasueleserbuena,siendolos fallos debidos,frecuentemente,a la falta deseguimiento
de dicho tratamiento78.No obstante,es preciso reseñarla recienteaparición, en
pacientesVIR y sus contactos,de brotesde tuberculosismultirresistente a fármacos
habituales, con tasas de mortalidad mayores del 80%798o, lo que complica
enormementeel manejode estospacientes.
El tracto digestivo se puedeafectara cualquiernivel en el cursode la
infección por VIR. La enfermedadesofágicay la diarrea son las manifestacinesmás
frecuentes.
La presenciade disfagiau odinofagiasugierenenfermedadesofágica,que
en la mayoría de los casosestarácausadapor Candida albicans81.Otros patógenos
implicadossonCMV y virus del Herpessimple82.
La diarrea es el síntoma más común de enfermedadintestinal, que
generalmentese acompañade dolor abdominal. A nivel de intestino delgado los
gérmenesmás habitualescausantesde este procesoson Ciyptosporidiurn, AL avium-
complex,1. belil y Microsporidiurn.La afectacióndelcolonsepuedemanifestarpor fiebre,
dolor abdominalmásintensoy diarreade pequeñovolumencon mocoen lasheces.La
causamás frecuentees CMV, aunquetambiénC¡yptosporidium,M. avium-complexy la
toxina de C. dzfjlcile puedenoriginar estaafectación83•
El tratamiento de estos procesoses, a menudo, difícil, ya que las
resistenciasaparecencon rapidez,las recurrenciassonmuyfrecuentesy la terapiadebe
mantenerse,en general,de porvida.
19
Introducción
Alrededor del 40% de los pacientescon infección por VIR presentan
complicacionesneurológicasduranteel desarrollode suenfermedad,y hastaen el 10%
la afectacióndel SistemaNervioso Central (SNC) o del SistemaNervioso Periférico
puedeserel síntomade comienzo84.
Algunasdeestascomplicacionessepuedenachacara la accióndirectadel
propio VIH sobreestructurasnerviosas,y puedenaparecertanto de forma precoz,en
la fase aguda de la infección, como en fases más tardías.Otras, sin embargo,son
secundariasa infeccionesoportunistaso neoplasias.
Dentro de las infeccionesoportunistas,Toxoplasmagondiiy C,yptococcus
neoformans,responsablesde encefalitisy meningitisrespectivamente,son los gérmenes
más frecuentes85.En nuestro medio, hay que considerarque Al. tuberculosispuede
afectaral SNC en forma de abscesoso granulomas(tuberculomas)o de meningitis, y
representaaproximadamenteel 5%del total de los casosde tuberculosisqueseobservan
en los pacientesinfectadospor VIIi86.
Diferentesvirus como CMV, virus del Herpessimple y Herpeszoster,
Adenovirusy virus de Epstein-lBarrpuedenser causantesde encefalitis. Otro virus
distinto, el virus JC,pertenecientea la familia de los papovavirus,quedeformaselectiva
destruye los oligodendrocitosy causauna desmielinizaciónde la sustanciablanca
cerebral,es el responsablede la leucoencefalopatíamultifocal progresiva(LMP), que
puedeaparecerhastaenel 4% de pacientescon Sida~’7.
En el SNCtambiénsepuedendesarrollarneoplasias,la másfrecuentees
20
Introducción
el linfoma cerebralprimario, cuyo cuadroclínico es inindistinguibledel causadopor la
presencia de cualquier otra masa cerebral. Ocasionalmente,se puedenencontrar
metástasissecundariasa linfomasde otralocalización,y enestecaso,la afectaciónsuele
sera nivel de meninges.
EJ diagnósticode estos procesosrequiere, en general, la utilización de
técnicasde imagen (TC y RMN) y el estudio del líquido cefalorraquideo(LCR). En
ocasiones,sin embargo,seráprecisorealizarbiopsia de las lesiones.
La afectacióndel sistemanerviosoperiféricotambiénesfrecuente,y puede
estar causadapor distintos agentes.Pero además,hay que tener en cuentaque los
fármacosantirretroviralesutilizadosparael tratamientodela infecciónporVIH pueden
originar tanto miopatías88, comoneuropatíasperiféricas89’90.
En estosmomentos,puesto que ya conocemosla causadel Sida y los
sucesivosestadiosporlos quela enfermedadpuedeprogresar,la atenciónde los médicos
e investigadoresdebecentrarsesobre los comienzosde la infección, que de seguro
ocasionaráun progresivoy predecibledeterioro de la inmunidad, si queremosganar
tiempo para el tratamiento de la enfermedad91’92 y la prevención de sus
complicaciones93.
En la actualidad,el médico,ahoraquedisponedemétodosserológicosmás
eficaces,estáobligado a incluir la infección por VIIi en el diagnósticodiferencialde
cualquier síndromefebril, alteracionesneurológicas,citopeniashemáticas94,procesos
diarreicos,etc, queafectena un individuo con riesgo epidemiológicoparacontraerla
infección. El diagnósticoprecozpuedeser de gran importanciaen el control de la
21
Introducción
difusión dela enfermedaden la comunidad,asícomoparael propio individuo infectado.
MARCADORESPRONOSTICOSDE EVOLUCION A SIDA
Como ya seha mencionado,tras la infecciónpor el VIR, se produceun
largo periodoen queel pacienteseencuentraclínicamenteasintomático,cuyaduración
puedevariar entre los 7 y 11 años95, aunqueactualmente está demostradoque el
tratamientocon antirretroviralesy la profilaxis de la neumoníaporPneumocistyscarinii
puedenprolongardicho periodo96
Sin embargo,el deteriorode la funcióninmunitaria enestospacienteses
progresivo,y la expresiónclínica de la enfermedadsecorrelacionaíntimamentecon esta
inmunodeficiencia.
Así sehacomprobadoqueel valor absolutode linfocitos CD4+ desciende
anualmenteen torno a las 40-80células/mm3.No obstante,algunospacientespueden
mantenercifras de linfocitos CD4±relativamenteestablesduranteaños,mientrasque
97
otros presentanun rápido descensoenel periodode meses
La tasade progresióna Sida, que es de alrededordel 20% a los 5 años,
se incrementahastael 50% a los 10 añosde seguimiento98’99.Este fenómenose ha
podido documentargraciasal estudiodecohortesde hemofílicos,varoneshomosexuales
y receptoresde transfusiones,en los que seconocíael momentode la seroconversión.
En general,los receptoresde transfusióntiendena progresara Sida másrápidamente
que los homosexualeso los hemofílicos’00.
22
Introducción
Portodo lo anterior,es indispensableparael clínico podercontarconuna
seriedeparámetrosquedefinanel estadoactualde los pacientesinfectadosy permitan
predecircualesdeellosdesarrollaránenfermedadavanzada(marcadoresde progresión),
a fin de poderadoptarlas actitudesterapéuticasadecuadas,no sólo desdeel puntode
vista de tratamientoantirretroviral, sino tambiénde profilaxis de distintasinfecciones
oportunistas,lo cual se ha demostradoaltamentebeneficiosopara la supervivenciade
estosenfermos96.
Estos marcadoresde progresióno predictores,puedenser clínicos o de
laboratorio,siendoestosúltimos los queen análisismultivarianteshan demostradoun
mayorvalor pronóstico.Existen tambiénuna serie de factoresque puedenvariar, de
estar presentes,la evolución de la enfermedad.Todos ellos los analizaremosa
continuación.
A) MARCADORESCLINICOS: No todaslas manifestacionesclínicasque
sepuedenpresentartras el periodoasintomáticotienenel mismovalor predictivo.De
hecho, en la clasificación actual de los CDC, los pacientes con linfadenopatía
generalizadapersistente(LGP) se encuentranincluidos en la misma categoríaque
aquellosotros quepermanecenasintomáticos,ya que no estánsometidosa un mayor
riesgode evolución a Sida.
Sin embargo,otros signosy síntomasson generalmenteindicadoresde
inmunodeficienciasevera.Deentreellos el muguet,la leucoplasiavellosay el síndrome
constitucionalson los quehanmostradoun mayorpoderpredictivo de evolucióna Sida.
La tasade progresióna los dosañosde haberpadecidouna de estasafeccionesse ha
23
Introducción
estimadoen39%,42% y 100%respectivamente,frentea 16% en individuossin ninguno
de estossíntomas’01.
El principal inconvenienteque presentanestos marcadoreses el de su
aparicióntardía,por lo queen realidad,enel momentoactualdeberíanconsiderarsemás
que comopredictoresde nial pronóstico,comoindicadoresde fracasoterapéuticotras
la instauraciónde tratamientoantirretrovírico.
Portodo lo anterior,esdegranimportanciala identificacióndemarcadores
de laboratoriocon capacidadpara predecirla progresiónclínica de la infección.
B) MARCADORESBIOLOGICOS:Lascondicionesquedeberíareunirun
buenmarcadorbiológico parapoderserutilizado, independientementede la clínica,en
la progresiónde la enfermedadson’02:
1- Sensibilidad,el marcadordeberíareflejar lo másdirectamenteposible,
a lo largo del tiempo,el estadoreplicativo del virus y la situación del estadoinmune.
2- Especificidad,no deberíainfluirse poreventosdistintosa los reseñados
o a la manipulaciónterapéuticasobreellos.
3- Precocidad,el marcador debería predecir el declive inmune con
suficiente antelaciónpara permitir la iniciación o modificación del tratamientocon
antirretroviricos.
4- Finalmente,deberíaserreproducible,de fácil disponibilidadpara los
24
Introducción
distintoslaboratoriosy tenerun costerazonable.
Desgraciadamenteninguno de los marcadoresde que disponemosen el
momentoactualcumple todoslos requisitosprevios.Estosmarcadoresnos indicaránde
forma directao indirectala accióndel VIR sobreel sistemainmunológicodel paciente,
y podríamosagruparlosen la siguienteforma:
25
Introducción
B.1) MARCADORES DE SITUACION INMUNE:
- Linfocitos totales.
- N0 y % de linfocitos CD4+.
- N0 y % de linfocitos CD8+.
- CocienteCD4/CDS.
- Pruebascutáneas.
- Anti GAG (Ac frenteAg p24).
B.2) MARCADORES QUE INDICAN LA ACTiVACION DEL SISTEMA
INMUNE QUE PRODUCEEL VIII:
- Beta-2microglobulina.
- Neopterina.
- InmunoglobulinaA (Ig A).
- Receptoresde Interleueina-2.
- Factor de necrosistumoral (TNF) y otrascitocinas.
- Adenosinadesaminasa(ADA)
B.3) MARCADORES VIRICOS:
- Ag p24 VIIi convencionaly disociado.
- ADN y ARN vírico.
B.4) MARCADORES GENERALES INESPECIFICOS:
- Hemoglobina.
- VSG.
26
Introducción
B.1) MARCADORES DE SITUACION INMUNE:
Los linfocitos CD4+ constituyen la diana fundamental para el virus de Ja
inmunodeficienciahumana,y tras un descensotransitorio inicial en el momentode la
infecciónaguda,sunúmeroabsolutova disminuyendode formaprogresiva.Estenúmero
absolutode linfocitos CD4+ se ha mostradocomo el marcadorde laboratorio más
importante de evolución a Sida’03, sin que se haya podido demostrarel valor
pronósticosuperiordel porcentajede Jinfocitos CD4±o del cocienteCD4+/CD8+,
comose sugirió en un principio’04
En pacientes esplenectomizadospor trombocitopenia (PTI), se ha
comprobadoun aumentode los CD4÷en númeroabsolutocomo consecuenciadel
aumentode linfocitos totales,peroel porcentajede los mismospermanecerelativamente
estable.Por ello, en estospacientesdeberíautilizarseel porcentajede linfocitos CD4±,
y no su valor absoluto, como monitor de progresión y para tomar decisiones
terapéuticas’05”06.
Sin embargo,en pacientescon similar recuentode linfocitos CD4+ la
107presenciade signosy síntomasclínicos ensombreceel pronóstico
Porotraparte,esimportanteconsiderarlasvariacionesqueel recuentode
linfocitos CD4+ puedesufrir en susdeterminacionesen distintoslaboratorios,e incluso
en el mismo laboratorioy en la mismamuestrade sangre.Por lo que no se deberían
extraer conclusionespronósticasni tomar decisionesterapéuticassobre un recuento
ais]ado.
27
Introducción
Habitualmente,cuandoel númerode células CD4+ estáalrededorde
500/mm3 se inicia la terapia antirretrovíricacon zidovudina’08,con lo que se consigue
un mantenimientoo ligero aumentode susvalores.
En individuos con menos de 300 CD4+/mm3 algunos clínicos inician
terapiacombinadacon zidovudina(ZDV) y didanosina(DDI) o zalcitabina(DDC), ya
que hay observacionesque sugierenqueestacombinaciónes máseficazqueZDV sola
parasuprimir la replicaciónvírical~íWíí¡
Si bien, en el momentoactual el aspectomás controvertidoes cuándoy
cómo iniciar el tratamiento antirretrovírico, especialmente en los individuos
asintomáticos.Volberdingacabadepublicarlos resultadosdel GrupodeEnsayosClínicos
sobreel SidadeEEUU, los cualesindicanqueel tratamientoinmediatoconzidovudina,
comparadocon el tratamientodiferido, en individuos asintomáticoscon más de 500
linfocitos CD4+/uL, no prolongael periodolibre de enfermedadni confiereunamayor
112supervivencia
Simultáneamenteel grupode Kinloch de Lo~s”3, en Europay Australia,
ha observadoque el uso muy precoz de zidovudinaen la infección agudapor VIH,
mantenidoduranteseismeses,proporcionaunamejoríadetectableenel cursoclínico así
como un incrementodel recuentode célulasCD4+.
A pesarde la aparentecontradicciónentre los anteriorestrabajos,con la
información disponible hastaAgosto de 1995, Ro114 editorializaen New Englandque
el tratamiento de la infección VIH debería ser precoz e intenso, empleandouna
combinaciónde múltiplesy potentesagentesantirretrovíricos,que incluiría nucleósidos
28
Introducción
inhibidoresde la retrotranseriptasajunto con inhibidoresde la proteasay quizásotros
inhibidoresno nucleósidosde la transcriptasainversa.
En cambio, sí existeunanimidaden iniciar la profilaxis parala neumonía
por Pneumocys¡iscarinii”5 cuando los niveles de linfocitos CD4±desciendenpor
debajode 200 cél/mm3.
Tambiénse ha comprobadoquepuedenexistir alteracionesfuncionales
importantesde los linfocitos CD4+ con una cifra relativamenteconservadade los
mismos. Así, en distintos estudios116’117se han encontradoniveles disminuidos de
interferóngamma,una de las linfocinas queproducenlas célulasT en respuestafrente
a estímulosantigénicos,en aquellospacientesque evolucionaronrapidamentea Sida, a
pesarde permanecerestablela cifra de linfocitos CD4+.
Otros autores118han sugeridoincluso, que a lo largo de la infección por
VIR se produceun cambio en el patrón de secreciónde diversascitocinas,que puede
tenervalor pronóstico.
B.2) MARCADORES DE ACTLVACION DEL SISTEMA INMUNE POR
EL VIII:
La B2 microglobulina (B2-M) esuna proteina de bajo pesomolecular,cuya
secuenciade aminoácidoses semejantea la región constantede las cadenasligerasy
pesadasde las inmunoglobulinas y que forma parte del complejo mayor de
histocompatibilidadclase1. Es producidapor todas las célulasnucleadas,incluyendo
29
Introducción
linfocitos y macrófagos.Su incrementorefleja la activacióndeestascélulas.
LosnivelesséricosdeB2-M sepuedenencontrarelevadosenpacientesque
presentantrastornoslinfoproliferativos, autoinmunes,fallo renaly distintasinfecciones
víricas,por lo que no es un marcadorespecíficode la infecciónpor VIH.
Diversos estudios prospectivos”9”20’101 han demostrado que en
pacientesVIH positivos,los nivelesséricosaumentadosde B2-M (>3 mg/L) seasocian
a un mayorriesgo de progresióna Sida,e inclusoel rápido incrementodedichosniveles
séricosseconsiderapredietordemuerteen mujeresafricanas121.
La determinaciónde B2-M junto a la IgA y la velocidadde sedimentación
globular,mejora el valor predictivo del recuentode linfocitos CD4+, sobretodo en
aquellospacientescon niveles inferiores a 500 cél/uL’22. Sin embargo,en pacientes
ADVP, en los que la B2-M puedeestaraumentadapor razonesdistintasde la infección
por VIR, el valor predictívode estemarcadores más débil123.
La concentraciónséricade 132-M hasido tambiénestudiadacomoposible
marcadorútil enel seguimientode la terapiaantivírica, encontrandoseun descensode
su nivel entrelascuatroy ochosemanasde iniciadoel tratamiento,conposteriorregreso
al valor basal a las 24 semanas124.A pesar de ello, su papel en estesentidono está
todavíabien establecido.
La neopterinaesunmetabolitodel trifosfatodeguanosina.Seproduceen
linfocitos y macrófagos,al ser estimuladospor interferón gamma.Sus niveleselevados
en sangrey orina se considerancomobuenmarcadorde evolucióna SIDA.
30
Introducción
Cifrassuperioresa20 nmol/Ldeneopterinaensuero,indicaríanprogresión
a SIDA enun año.En estudiosen homosexualessehaobservadoqueel poderpredictivo
deevolución a Sida del nivel séricode neopterinaestápróximoal del númeroabsoluto
de linfocitos CD4+, y essimilar a] de la B2-M’19.
El nivel sérico de inmunoglobulinaA (IgA) se eleva en estospacientes
como reflejo de la activaciónque sufrenlos linfocitos B. En un principio sepensóque
esteascensoteníaescasovalor predictivo, no obstante,en estudiosrealizadoscon un
largo tiempo de seguimientose ha comprobadoqueel aumentodel nivel séricode IgA
tiene un importantevalor pronósticode prediccióna Sida, independientede] númerode
linfocitos CD4+125.
Paraalgunosautores122,el valor predictivo de esteparámetroes superior
en pacientescon más de 500 linfocitos CD4+; si bien, e] ascensoen estospacientes
podríadebersemása infeccionesmucosastempranasque al estímulono específicodel
sistemainmune humoral,sobretodo en pacienteshomosexuales.
Receptorsoluble de Interleucina-2 (sIL-2R): La activación linfocitaria
inducela expresiónen la membranacelular del receptor de IL-2, con la subsiguiente
liberación del sIL-2R, que constituyeunaparte mayoritariade la moléculaCD25. El
aumentodel nivel séricode estereceptor,comoreflejo de la activacióninespecíficadel
sistemainmune,ha mostradounabuenacorrelaciónconel estadioclínico y el recuento
de linfocitos CD4±126.Sin embargo,el valor predictivo de estemarcadores inferior
al de la B2-M y al de la neopterina.
Diversascitocinas,queprobablementedesempeñanun importantepapel
31
Introducción
en la patogeniade la infecciónpor VIIi, así comosusreceptores,podríanconstituir en
un futuro variablesque seasociena activaciónde la infeccióny a progresióna Sida, tal
comoseha observadorecientementecon el receptorsoluble parael factor de necrosis
tumoral (TNF)’27.
La Adenosinadesaminasa(ADA) es un enzimaesencialdel catabolismo
de las purinas, que interviene en los procesosde proliferacióny diferenciaciónde
128linfocitos T y monocitos
SehaobservadohiperactividaddeADA en líquidosbiológicosde diversos
procesos que cursan con alteraciones de la inmunidad celular’29”30 y más
recientemente,en suerode pacientescon diversasinfeccionesde caracterintracelular
como fiebre botonosamediterránea’31,tifoidea’32, brucelosis’33,etc.
Con respectoa la infección por VIIi, se han descrito nivelesséricos de
ADA elevados en aquellos pacientes que progresan a Sida’34’135. En esta
hiperactividaddeADA, sediscuteel papelde las infeccionesasociadas,asísehaquerido
relacionar,por ejemplo, con la presenciade tuberculosis’36.Pero, a pesarde que la
elevaciónenzimáticaessuperioren pacientesen los que coexisteinfeccióntuberculosa,
estahiperactividadde ADA pareceestarmás enrelación con el estadoinmunitario de
los pacientesVIH que con la propia tuberculosis’37
En estesentido,medianteexperimentaciónanimal,seha demostradoque
en las células infectadaspor el VIH, estevirus modificala expresiónde algunosgenes,
incluida la región promotora de la síntesis de ADA, cuya actividad resulta
138aumentada
32
Introducción
B.3) MARCADORES VIRICOS:
Otra serie de marcadoresvan a mostrar directamentela actividad del
propio virus dentrodel organismo.
La detecciónde Ag p24, proteinade la nucleocápsidedel VIH, refleja la
actividaddereplicaciónvírica. La antigenemiase produceinmediatamentedespuésde
la adquisicióndel VIR, antesdel desarrollode los anticuerposfrente a estevirus y,
posteriormente,en los últimos estadiosde la infección,en los quela replicacióndelvirus
superala producciónde dichos anticuerpos.
La incidenciade antigenemiaes muy baja(7%) en pacientescon másde
600 linfocitos CD4+¡mm3,y muy alta (75%) en los que tienen menosde 200¡mm3139.
La progresióna Sida en estosúltimos aumentaentre4 y 20 veces140’141.
Se haobservadoque la formaciónde inmunocomplejoscirculantes(ICC)
impide la detecciónde Ag p24 libre en suero,por lo que la disociaciónde estosICC
mediantetratamientoácidodel sueroincrementanotablementela frecuenciade casos
positivos para el Ag p24’42, aumentandotambiénsu utilidad comoposiblemarcador
predictivo deprogresióna Sida.
La determinación de la carga vírica por cultivo cuantitativo’43 o,
detecciónmediantereacciónen cadenade la polimerasa(PCR) de ADN provírico y
ARN VIIi en célulasmononuclearesde sangreperiféricay de ARN VIH en plasma,
parecen útiles como marcador de progresión de la enfermedad144”45’146.Así
33
Introducción
mismo, son prometedoresencuantoa la valoraciónde la respuestaal tratamientocon
antirretrovíricos.
No obstante,los problemasde necesidadde infraestructura,personal
especializadoy falta de reproductividaden los resultados,no permitenel uso rutinario
de las tácnicasmencionadasen la asistenciaclínica.
Recientementese ha evaluado el valor pronóstico de cambios en el
fenotipo del virus. Así, Koot y cols.’47 han observadoun 70% de evolucióna Sida en
30 mesesen pacientesque tienenvirus formadorde sincitios (FS), frenteal 15,8% en
pacientescon virus no formadoresde sincitios (NFS), en el mismoperiodo de tiempo.
Parece,segúnlos mismosautores,que existeuna clara relaciónentrela cargaviral y la
formaciónde sincitios, y que,probablemente,el cambiode fenotipovírico de NES a ES
ocurre cuandoJos linfocitos CD4+ se encuentranentre400-480cé]/mm3.
B.4) MARCADORES GENERALES INESPECIFICOS:
Distintos estudios han intentado relacionar diversos parámetros
inespecíficosde laboratoriocon la tasade progresióna Sida.Así seha observadoque
el descensode hemoglobina,el incrementode la velocidadde sedimentación’01’118y la
148
hipertrigliceridemia , entre otros, tienenvalor pronósticoparapredecir la evolución
a Sida.
34
Introducción
COFACTORES: Edad, sexoy práctica de riesgo
Desdela publicacióndel estudiorealizadopor Bacchetti’49,parececlaro
que la edaden el momentode la seroconversiónesun factor predictorindependiente
de progresióna Sida; este dato ha sido confirmado más recientementepor distintos
15
autores 0,151 Por el contrario, no se han demostradodiferenciasclaras respectoa
la razay al sexode los pacientes,ya quela menorsupervivenciaenmujeresy ensujetos
de razanegraobservadaen EEUU, parecerelacionarsecon una mayor dificultad de
accesode estosgruposde poblacióna los cuidadosmédicosendicho país(utilización de
tratamientosantirretrovíricosy profilaxis de infeccionesoportunistas)’52.
En cuanto a la vía de transmisión sexual, se ha observadouna mayor
progresiónen pacienteshomosexualescon respectoa los heterosexuales,que persistea
pesardel ajustesegúnla edad’50.Es posiblequeenlos homosexualesjueguealgúnpape]
la repetidaexposiciónal VIH y a otrospatógenostransmitidossexiualmente.Así mismo,
el elevado riesgo de progresión a Sida y la menor supervivenciade los varones
homosexualespodría estar relacionadacon la mayor probabilidadde desarrollarun
sarcomade Kaposi’51.
Respectoa otrasprácticasde riesgo, distintos autores153”54encuentran
relaciónentrela drogadicciónactivay el progresode la infecciónporVIH. Hay estudios
que demuestranuna mayor tasade progresiónen los drogadictosqueen los restantes
grupos de riesgo155, incluso se hacen distinciones pronósticasentre los drogadictos
activos y aquellos que abandonaronla toxicomanía156.Sin embargo el tema es
controvertido,por la gran cantidadde factores adversosasociadosa la drogadicción
intravenosa.
35
Introducción
Resumiendotodo lo anterior, podemosafirmar que a pesar de que el nivel
absolutode linfocitos CD4+ siguesiendoel marcadorde progresiónmasaceptado,el
clínico en ocasionesprecisaapoyarseen otros datosque le permitanindividualizar la
toma de decisionesen cadacasoconcreto.Por ello, nos hemospropuestoa la luz de
nuestrapropiaexperiencia,valorarla utilidaddediversosparámetrosde laboratorio,más
accesibles y baratos, como posibles marcadores de progresión alternativos o
complementariosde los linfocitos CD4+.
Por otraparte,tras nueveañosde seguimientopersonalde pacientescon
infección por VIIi o Sida, hemos observadociertaspeculiaridadesepidemiológicasy
clínicas en los individuos atendidosen la Unidad VIR del Servicio de Enfermedades
Infecciosasdel HospitalGómezUlla, que parecendiferir de las comunicadaspor otros
centros hospitalariosde nuestro entorno y por ello pretendemosdescribiríasen el
presentetrabajo.
36
ORJETIVOS
Objetivos
OBJETIVOS
:
1.-Describirlas característicasepidemiológicasy clínicasde la infecciónpor
VIIi, tal comola hemosobservadoen la “Unidad VIH” del Serviciode Enfermedades
Infecciosasdel HospitalMilitar Universitario “GómezUlla”.
2.- Caracterizarlas diferenciasentrelas distintascategoríasevolutivasde
la infección por VIH, segúnla clasificaciónCDC-93, en cuantoa diversosparámetros
biológicos.
3.- Valorar la utilidad de algunos de estos parámetrosbiológicos como
marcadorespronósticos(predictores) de progresión a Sida.
38
PACIENTES YME TODO
Pacientesy Método
PACIENThS Y METODO
:
Hemosestudiadode formaprospectivalos primeros118 pacientesadultos
con infecciónporVIH, seguidosdesde1986hastaAbril de 1995 en la “Unidad VIH” del
Servicio de EnfermedadesInfecciosas, en el Hospital Militar Central Universitario
“GómezUlla” deMadrid.
El diagnósticode la infecciónporVIH serealizó mediantedeterminación
deanticuerposporELISA endosocasionesseparadas,y confirmaciónporWesternblot.
En todos los pacientes se efectuaron controles clínico-biológicos
trimestrales.
PROTOCOLO DE SEGUIMIENTO:
El protocolode seguimientoincluyó:
10 Historia clínica detalladay exploraciónclínica generalen el momento
del ingresoy en cadarevisióntrimestral.
20 Estudio analítico básico,realizado en el laboratorio de Análisis Clínicos,
que comprendehematimetría,bioquímica(20 parámetros),sistemáticode orina.
30 Estudio serológicoy microbiológico, realizado en el laboratorio de
Microbiología,conserologíaparavirus, luesy toxoplasma;microbiología:micobacterias,
40
Pacientesy Método
hongosy protozoos,en diversosfluidos corporales(sangre,orina, heces,esputo,LCR,
líquido ascíticoy pleural), segúnlas manifestacionesclínicas.
40 Estudio inmunológico, realizado en el laboratorio del Servicio de
Inmunologíadel HMC “GómezUlla”, conprendiendolas siguientesdeterminaciones:
Poblacioneslinfocitariasensanureperiférica: CD3+ (Linfocitos T totales,
Normal: 68-85%), CD4+ (Linfocitos T colaboradores,Normal: 29-59%),
(Linfocitos T supresores!citotóxicos,Normal: 19-48%),CD19+ (Linfocitos B totales,
Normal: 7-23%), DR+ (Linfocitos B y T activados, Normal: 7-25%), CD3+,DR+
(Linfocitos T activados, Normal: 2-10%) por citometría de flujo con el citómetro
FACSCAN (BECTON DICKINSON) y anticuerposmonoclonales.
Inmunoglobulinasséricas:IgG (Normal: 564-1765mg/dL), IgA (Normal:
85-385mg/dL) e IgM (Normal: 45-250mg/dL), por nefelometría.
Complementosérico: C3 (Normal: 70-176mg/dL) y C4 (Normal: 16-45
mg/dL), por nefelometría.
Beta-2micro~lobulina (B2M’>: por fluoroinmunoensayo(Normal: 0,9-3
mg/L).
Multitest IMC y/o Mantoux.
50 Estudio radiológico: Rx de tórax y simple de abdomen, y cuando fue
preciso,otrastécnicasde imagennecesariasparael diagnóstico(Ecografía,TAC, RNM,
CD8+
41
Pacientesy Método
Gammagrafías,etc.)
En las sucesivasrevisiones de cada pacientese anotaron todas las
manifestacionesclínicas habidas desde la consulta anterior; así como los distintos
tratamientosantirretroviralesy de profilaxis de infeccionesoportunistasinstaurados.
Finalmente,seregistróel motivo de la salidadel protocolo (abandonoo
fallecimiento),y la causadel fallecimiento cuandoestese produjo.
Concluidoel estudio,seclasificóretrospectivamentea cadapacienteenun
grupoinicial y otro final, conlos datosde lavaloraciónclínicay de laboratoriorealizadas
al ingresoy salidadel protocolo,segúnel sistemade CDC de 1993~~.
BASE DE DATOS
:
MedianteelprogramabioestadísticoRSIGMA-1990(HorusHardwareSA),
sediseñarondosbasesde datos: “SIDAThS” y “EVOLVIH1”.
La primerade ellas(“SIDATES”) con 42 variablesque incluían los datos
defiliación, prácticasde riesgo,el motivo de la primeraconsulta,los datosde laboratorio
inicialesde cadapacientey las poblacioneslinfocitarias (CD4+ y CD8+), realizadasal
inicio y al final del protocolo.Así mismoseincluyeron las principalesmanifestaciones
clínicas, criterio diagnóstico de Sida, tratamientosefectuados,causa de muerte y
comentariofinal (ANEXO 1).
42
Pacientesy Método
La segundabase de datos (EVOLVIHI), se disefló para recogerlos
resultadosclínicosy de laboratoriodecadarevisióntrimestral,de tal modo queporcada
pacienteexistentantasfichas comoestudiosinmunológicosseefectuaron:332 estudios
correspondientesa los 118 pacientes.
Estasegundabasede datosconstade 32 variables,que incluyen la fecha
y númerode consulta,principalesdatosinmunológicos,bioquímicosy hematológicos,así
comola categoríaclínicae inmunológicadel paciente,dentrode la clasificaciónCDC-93,
en el momentode la consulta(ANEXO II).
ANALISIS ESTADISTICO
:
Se realizóen un ordenadorINVES PCX30 (microprocesador8088),con
el paquetebioestadísticoRSIGMA 1990, segúnel manualde referenciay la obra de
JL.CARRASCO’57, obteniendo:
1.- La estadística básica de cada variable. En el caso de las variables
numéricassecalculóla media,desviacióntípica, mínimo,máximo, tamañode la muestra,
intervalode confianzapara la mediacon nivel de seguridaddel 95%,y el intervalo de
confianzapara la desviacióntípica con el mismo nivel de seguridad.Así mismo, se
comprobó la bondad de ajuste a una distribución normal mediantela pruebade
KOLMOGOROV-SMIRNOV.
En el casode las variablescualitativas,se obtuvo la distribución de las
frecuenciasde aparición en las diferentes categoríasde la muestra,así como los
porcentajes(frecuenciasrelativas)con un intervalo de confianzadel 95%.
43
Pacientes yMétodo
2.- Comparaciónde las mediasde las variables cuantitativas,con los
pacientesagrupadospor prácticasde riesgo, motivos de consultay estadiosevolutivos
(CDC-93),medianteanálisisde la varianzaen bloque(ANOVA) paraun factor al nivel
designificación:p’c0,05.Dicho factorvienerepresentado,en]a mayoríade los casos,por
las tres categoríasclínicas (A, B y C) o las tres inmunológicas(“1’, “2” y “3”) segúnlos
valoresabsolutosde linfocitos CD4+ en sangreperiférica.
3.- Prueba de Newman-Keuls: si por ANOVA el contraste resultó
significativo, serealizóla determinaciónparticularizadade la diferenciaentrelasmedias
de todos los grupos(NEWMAN-KEULS).
4.- Prueba de “chi cuadrado”: serealizó comparaciónde las diferencias de
los porcentajesen las variables cualitativas, entre las distintas categoríasclínicas e
Qn
inmunológicas(CDC-93),mediante x
5.- Análisis estadísticomultivariante: engloba aquellosmétodosy técnicas
estadísticasquepermitenestudiary tratar en bloqueun conjuntodevariablesmedidas
u observadasen una colecciónde individuos’58.
Con el fin de seleccionarde entretodaslasvariablesrecogidasen la base
de datosSIDATES,lasdemayorcapacidaddeprediccióno discriminacióndeprogresión
a Sida,hemosrealizadoanálisisde regresiónlogísticamúltiple y análisisdiscriminante
lineal entredosgrupos,utilizando comovariable dependiente:la presenciao ausencia
de Sida (CASOSIDA=SI, CASOSIDA=NO).
44
Pacientesy Método
Como variablesindependienteso PREDICTORASse han empleadolas
siguientes:CD4+, CD8+, IgG, IgA, IgM, Hb, Leucocitos,Plaquetas,B2M y VSG, con
los valoresobtenidosa la entradaen el protocolode seguimiento,almacenadosen la
basede datosSIDATES.
5.1.- Regresiónlogísticamúltiple: estatécnica,queestudiala dependencia
entreel procesoanalizadoy un conjuntode másdeunavariableexplicativa,nospermite
estimaruna ecuaciónparacalcularla probabilidadde aparicióndeun suceso(Sida), en
función de unasvariablespredictoras.
La ecuaciónque nos determinala probabilidadde padecerSida es la
siguiente:
Donde p es la probabilidad de aparición del suceso; x es el valor de la variable
predictora;a y b son coeficientesque se estimarány e es la basede los logaritmos
naturales(2,7183).
Los coeficientes (a y b) de la ecuaciónde regresión nos permiten
cuantificarla contribucióno pesode cadavariable en el cálculo de la probabilidadde
detectar“casode Sida”.
45
Pacientesy Método
Así mismo, hemos obtenido la razón de verosimilitud de la ecuación
logística,consuprobabilidadasociaday nivel de significación,quenossirvede contraste
del modelo global.
Igualmente,se ha obtenido la razón de predominiopara cadavariable
predictora,con los límites inferior y superiorde su intervalode confianza(p’cO,OS).
5.2.- Comparaciónmultivariantedemedias(prueba‘[2 deLIOTELLINO):
hemosrealizadoestapruebamultivariante,queesanálogaa la “t” de Student,puesnos
permitecompararun vectorde mediasendosmuestrasindependientesdepacientescon
infección por VIIi:
Muestra 1: CASOSIDA=SI
Muestra2: CASOSIDA~NO
Se estudianasí de forma global varios parámetrosen cadamuestrade
pacientes,al nivel de significaciónp<0,05.
5.3.-Análisisdiscriminantelineal: constituyeunaalternativaala regresión
logística,puestambiénnospermiteclasificarlos pacientescon infecciónporVIH en dos
grupos:aparicióno no de Sida,en función de unasvariablesdadas.
El objetivo es obteneruna regla de decisión,lo más fiable posible,para
asignarcadanuevopacientequeentreenel seguimientoauno de los gruposdiagnósticos
(CASOSIDA=SI; CASOSIDA=NO) basándonos en las variables predictoras
seleccionadas.
46
Pacientesy Método
Mediante el programa RSIGMA, se obtiene la función discriminante
calculada a partir de los datos del fichero SIDATES, el valor límite “Za” de
discriminación,los tamañosde ambosgrupos,la distanciageneralizaday una estimación
de la probabilidad de clasificación errónea.
La distanciageneralizada“D” esuna medidade la bondadde la función
discriminante,queindicaencuantasdesviacionesestandarddifierenlasmediasde ambos
grupos.La estimaciónde la probabilidadde clasificaciónerróneatambiénnosda una
medidade la precisiónde la función discriminante.
6.- Fiabilidad de las variables predictoras: seha calculado la sensibilidad,
especificidad,valor predictivopositivoy valor predictivonegativoparadetectar“casode
Sida’, de las variables seleccionadas,para distintos puntos de corte empleandola
siguientefórmula’59:
CASOSIDA
PRESENTE AUSENTE
PositivoVARIABLE
Negativo
a b
c d
a~ verdaderopositivo; b= falso positivo
c= falsonegativo;d= verdaderonegativo
Sensibilidad= a/ a+c
Especificidad= d/ b+d
Valor predictivopositivo = a! a+b
Valor predictivonegativo = d/ c+d
47
RESUL LID OS
Resuliados
RESULTADOS
:
1.-ASPECTOSEPIDEMIOLOGICOSYCLINICOS (fichero”SIDATES’j:
Edad y sexo: desde 1986
pacientesconedadescomprendidasentre
91 (77%) eran varones,con una media
mujerescon edadmediade 30 18 + 8,88
hasta Abril
17 y 68 años
de edad de
años(Tabla 1).
de 1995 hemos estudiado 118
(media: 31,99± 11,02).Deellos,
3252 + 11,57 añosy 27 (23%)
Prácticas de riesgo: un 29% de
través de relacionesheterosexuales,el 53%
(ADVP), el 17% homosexuales, y sólo un
postranspiantede médula óseapor aplasia
ADVP (2760 + 5,92), fue significativamente
homosexuales(36 6 -~- 11 76) y que la de los
13,9) (Tabla 2).
nuestrospacientessehabíancontagiadoa
eran adictosa drogaspor vía parenteral
pacientehabía recibido hemoderivados
medular (Fig. 1). La edadmedia de los
menor(p< 0,01)que la de los pacientes
infectadosporvia heterosexual(37,85 ±
Motivo de la primera consulta: (Fig.2) el principal motivo por el que los
pacientesacudierona nuestraconsultafuela fiebre,queaparecióen 46 casos(39%)sola
o combinadacon otros síntomas,seguidade afectacióncutáneomucosaen 40 (34%),
pérdida de peso en 39 (33%), neumonía en 21 (18%), diarrea en 21 (18%),
trombopeniasen 13 (11%),adenomegaliasen 12 (10%)y manifestacionesneurológicas
en 6 (5%).
49
Resultados
Por otra parte, 36 pacientes(30,5%) se encontrabanasintomáticosal
ingresoen el protocolo, siendoremitidospor hallazgocasualde seropositividaden un
reconocimientomédico, o por su búsquedaintencionadaal tener antecedentesde
prácticasde riesgo.
Valoración clínica inicial segúncategoríasCDC-93 (Fig. 3): Al aplicar los
criterios del nuevosistemade clasificacióndel CDC de 1993,sobrelos datosrelativosa
la valoración clínica inicial de todos los pacientesestudiados,encontramosque 48 de
ellos (41%) podían incluirse en la Categoría A; es decir, estabanasintomáticos,
presentaroninfecciónagudaomanifestacionesdelinfadenopatíageneralizadapersistente
(LGP).
Otros 32 pacientes(27%) teníansíntomasrelacionadoscon la infección
VIIi no incluidos en la nueva definición de Sida, por lo que se clasificaronen la
categoríaB.
Por último, 37 de los enfermosestudiados(32%) cumplíanalguno de los
criterios definitorios de Sida aceptadospor el comité de expertosde la OMS para
Europaa partir de 1993, quedandoasí incluidos en la categoríaC.
Los datos relativos a la distribución de estos mismos pacientesen las
categorías1, 2 y 3, segúnel recuentode célulasCD4±/uL,figuran en la Tabla 3.
Con respectoa la infecciónaguda,sólo observamostrespacientes(2,5%)
con manifestacionesclínicas de seroconversión.En dos casosse trató de un síndrome
mononucleósico,con fiebre,adenomegaliasy exantemamorbiliforme,y enel otro, deuna
50
Resultados
encefalopatíaaguda,con cambio de la personalidad,alteraciónmentaly convulsiones
tónico-clónicasque remitió espontaneamenteen el plazode dos semanas.
Datosde laboratorioal entraren el protocolo: en la Tabla 4, figura la
estadísticabásica(media±DesviaciónTípica) de cadaunadelas variablescuantitativas
en el conjunto depacientesestudiados.
Hemos comparado dichos parámetrosen las tres categorías clínicas
evolutivas(A, B y C) del sistemaCDC-93, medianteanálisisde la varianzaen bloque:
ANOVA (Tabla5), y en los casosenqueéstafue estadísticamentesignificativa(pc0,05)
se realizódeterminaciónparticularizadade la diferenciaentre las medias:NEWMAN-
KEULS (Tablas6-11).
Se observandiferenciassignificativas(pc0,05)entrelos tres gruposde la
clasificaciónCDC-93: descensodeHb, leucocitosy linfocitos CD4+ y CD8+ enestadios
clínicos másavanzadosde la infección porVIIi. En cuantoal recuentoplaquetariola
diferenciaentre los tres gruposno essignificativa (pc0,1).
Por el contrario, la velocidadde sedimentación(VSG) muestrauna muy
significativa elevación(pc0,001)en los pacientescon infecciónmásavanzada.
La Beta-2microglobulina (B2M), a la entradade los pacientesen el
protocolo,seencuentratambién significativamenteelevada(pc0,01)enlos casosenque
la enfermedadhaprogresado,siendo el valor medio de B2M inferior a 3,0 mg/L en los
individuos asintomáticos(categoríaA) y superior a 3,5 mg¡L en los casosde Sida
(categoríaC).
51
Resultados
Conrespectoa lasinmunoglobulinas,la IgO apareceelvadaen la mayoría
de los pacientes,en torno a 2000 mg/dL, con distribución policlonal, sin diferencias
significativasentre las distintascategoríasclínicas.Por el contrario,la IgA sólo muestra
elevaciónsignificativa (p.cO,Ol)en los pacientesconmanifestacionesclínicas(categorías
B y C) respectoa los asintomáticos.La IgM, en nuestrospacientes,no presenta
alteracionesde interésa la entradaen protocolo.
Las manifestacionesclínicas presentadas por los pacientes durante el
periodo dc seguimiento son las que se reflejan en la Tabla 12. De ellas, las más
frecuentesfueron las infeccionesoportunistasno definitorias de Sida, de las que se
observaron73 episodiosen 59 enfermos,coincidiendoa menudovariasinfeccionesen
un mismopaciente.Es decir,el 50%de nuestrosenfermospresentaronalgunade estas
infecciones.La detectadacon mayor frecuenciafue la candidiasisorofaríngeaen su
forma membranosa(muguet),que aparecióen 54 sujetos(45,7%),seguidadel herpes
zostermetaméricoen 14 casos(11,8%).
Así mismo, se detectaronmanifestacionesde síndrome constitucional
(fiebre, diarrea o adelgazamiento)en 50 (42%) de los 118 pacientesincluidos en el
protocolo. Lamásfrecuentede dichasmanifestacionesfue la fiebre,queaparecióen 44
pacientes(37%),seguidapor la pérdidade peso(31%) y la diarrea(24%).
Diagnósticode Sida:51 de los 118 pacientes(43,2%)cumplieroncriterios
de “caso deSida,bien a la entradaenel protocoloo duranteel tiempo deseguimiento.
El criterio diagnósticode Sida (Fig. 4) de másfrecuenteaparición(13/51
casos:25%) fue la neumoníaporP.car¡nii, aunquedicho procesosepresentóen algún
52
Resultados
momentode la evolución en 16 de los 118 pacientes(13,5%).Los siguientesprocesos
definitorios de Sida, en orden de frecuencia,fueron: tuberculosis(7/5 1 casos:14%),
caquexia(7/51 casos:14%), candidiasisesofágica(6/51 casos:12%) y los tumores(5/51
casos:10%).
El herpessimple aparecióen el cursode la evolución en 12 pacientes
(10%),pero en todoslos casosse detectódespuésdel diagnósticode “caso de Sida” por
otro procesodiferente.
Como ya se ha mencionado,la tuberculosisocasionóel 14% de los 51
diagnósticosde Sida; sin embargo,su incidenciarealen el conjunto de los 118 pacientes
fue de 13 casos documentados:11 con afectación pulmonar y 2 exclusivamente
extrapulmonar,aunqueen la mayoría de los casoscoexistíanla forma pulmonar con
participaciónde otros órganos(hígado,ganglios,etc.)
La reacción de Mantoux se practicó en 101 de los 118 casosestudiados,
siendopositiva (>5 mm) en 19 pacientes(19%)y negativaen los 82 restantes.
Hemosanalizadola incidenciadepositividaddel Mantouxen relacióncon
los nivelesde CD4+ de cadapacienteen el momentode la prueba.
Tomandocomopuntodecorte500 cél/uL, la diferenciano essignificativa,
mientrasque la significaciónesmuy alta (pc0,01)cuandoel puntodecorteestáen 200
cél/uL. Es decir, que en los sujetosmásinmunodeprimidosla positividaddel Mantoux
es muy baja: 2 de 44 pacientes(5%), y en cambio es alta: 17 de 73 pacientes(23%)
cuandola inmunodepresiónesmenor(por encimade 200 linfocitos CD4+/uL).
53
Resultados
La serología de hepatitis serealizó sólo en 86 pacientes,siendonegativa
en 20 de ellos (23%).Los 66 casosrestantespresentabanpositividadparauno o varios
virus: B (59%),A (27%), C (25%) y Delta (1%). No obstante,la mayoríade las veces
no habíamanifestacionesclínicasde hepatitis.
La serología luética realizada en 87 de los pacientes estudiados, fue
negativaen el 93% de los casos.
Tratamientoefectuado:95 pacientesrecibieronterapéuticaantirretroviral
con zidovudina(AZT) sólao en combinaciónconDDI (16 casos:17%) o DDC (8 casos:
7%). En el 57% de los sujetos se instauró profilaxis para distintas infecciones
oportunistas,de acuerdocon el consensogeneralizado.
Duracióndel seguimiento:el promedioen mesesa partir de la inclusión
en el protocolofue de 17,62 + 19 71 (Rango:1-96meses). La duracióndel seguimiento
fue practicamenteel doble en los individuos que estabanasintomáticosa su ingreso
(22,54meses)con respectoa los que ya presentabanSida (11,91meses),las diferencias
entreambosgruposevolutivos (A y C) sonestadísticamentesignificativas(p<O,OS).Sin
embargo,no son significativas las diferenciasen el tiempo de seguimiento de los
pacientesagrupadospor prácticasde riesgo.
Motivo de salida del protocolo: (Hg. 5) todoslos pacientesfueronseguidos
en nuestraUnidad hastaque fallecieron (22/118 casos:19%) o abandonaron(42/118
casos:35%).
Se consideróabandonoel trasladodel pacientea otra institución (por
54
Resultados
razonesadministrativas)y/o el no acudira las revisionesen los tres mesessiguientesa
la última consulta.El porcentajede abandonosfue mayorentrelos ADVP (43%) que
entrelos homosexuales(25%) y los heterosexuales(29%), aunquelas diferenciasno son
estadísticamentesignificativas.
Del total de 118 enfermos que iniciaron el seguimiento, 54 (46%)
permanecíanvivos en el momento de cerrar la recogida de datos (Abril 1995) y
continuabanacudiendoregularmentea la consulta.
Valoraciónclínicafinal: de los 118 pacientesqueseincluyeroninicialmente
en el protocolo,sólo 95 tienensucesivasdeterminacionesdepoblacioneslinfocitarias.Al
hacerla valoraciónclínicafinal deestos95 pacientesseguidosdurantemesesen nuestra
unidadVIIi, la terceraparte(28casos)permanecíanasintomáticos(CategoríaA) al final
del estudio. Mientras que 21 (22%) se incluyeron en la categoríaclínica “B” y 46
enfermos(48%) en la categoría“C” (procesosdefinitorios deSida) (Hg. 6).
Causa de muerte: (Fig. 7) de los 22 pacientesfallecidos (18%), 13 casos
presentarongravestrastornosde conciencia(59%),acompañadoso no de alteraciones
cardiopulmonaresseverasen 9 casos(41%), o importantedesnutriciónen 7 enfermos
(32%).
El mayor índice de mortalidad en nuestra serie correspondea los
homosexuales(30%),seguidodelosheterosexuales(18%)y delosADVP (16%),aunque
las diferenciasde mortalidadpor prácticasde riesgo no sonsignificativas.
55
Resuliados
RESULTADOS TABLA 1:Distribución depacientessegúnedady sexo
SEXOSCASOS
EDAD DESV.MEDIA TINCA
MíNIMO MAXIMO
HOMBRE 91 77,11 32,52 ±11,57 17 68
MUJER 27 22,88 30,18 + 884 20 57
TOTAL 118 100 31,99 + 1102 17 68
RESULTADOS TABLA 2:Distribución de frecuenciaspor prácticasde riesgoy edadesmedias.
PRAC.RIESGO CASOS
EDAD DESV.MEDIA TíPICA
MíNIMO MAXIMO
ADVP 63 53,38 27,60 + 592 19 51
HOMOSEX 20 16,94 36,60 ±11,76 18 65
HETEROS 34 28,81 37,85 ±13,90 21 68
OTROS 1 0,84 17 -- -- --
56
Resuliados
Figura 1:
INFECCION POR VIH. HOSPITAL “GOMEZ ULLA”
PRACTICAS DE RIESGOADVP53%
OTROS1%
HOMOSEX17% HETEROS
29%
Valor de la muestra: 118 pacientes
Figura 2:
INFECCION POR VIH. HOSPITAL “GOMEZ ULLA”MOTIVOS DE PRIMERA CONSULTA
pacientes
48 AFIEBRE50 - A CUT-MUC40 ‘ I~A ASO A PESO
AASINTOMA ME U MON ¡A
30 ~-21 A DIARREAATROMBOP
20 13 12-- AADENOA NEUROL
10A OTROS
aSíNTOMAS
Valor de la muestra: 118 pacIentes
57
Resultados
Figura 3:
RESULTADOS TABLA 3:Valoración clínica inical: distribucióndc pacientesen catcgoríassegúnci sistemaCDC-93.
CATEGORIAS CLINICAS CDC-93
CATEGORIASCELULAS CD4
(A)Asintomático,
InfecciónagudaoLGP
(B)sintomáticossin cumplir
condicionesA o c
(C)Enfermedadesindicadorasde
SIDA
TOTAL
(1) =500/uL 29 (25%) 4 (3%) 3 (3%) 36 (31%)
(2) 499-200/uL 15 (13%) 17 (14%) 4 (3%) 36 (31%)
(3) .c 200/uL 4 (3%) 11 (9%) 31 (26%) 46 (39%)
TOTAL 48 (41%) 32 (27%) 38 (32%) ¡ 118(100%)
58
INFECCION POR VIH. HOSPITAL “GOMEZ ULLA”
CLASIFICACION INICIAL, CATEGORIAS CLíNICAS CDC-93
CATEGORIA B27%
Valor de la muestra: 118 pac¡entes
CATEGORIA A41%
CATEGORíA O32%
Resaliados
RESULTADOS TABLA 4:Datos de laboratorio:estadísticabásicadel total de la muestra
VARIABLE MEDIA DESV.TIP. MíNIMO MAXIMO
Hemoglob 13,35gIdL
+ 2 20 6,6 17,2
Leucocitos 5.608cél/uL
± 2.106 1.390 14.000
Plaquctas 194,63i0~ cél/uL
±82,25 2,87 440
VSG 29,56mm 1a hora
+ 2706 1 141
B2M 3,20mg/L
~1 38 0,5 7,8
CD4 381,48cél/uL
+ 33586 0 1,872
CDS 935,82cél/uL
± 509,09 115 2,631
IgO 2.057,56mg/dL
±744,19 613 4.843
IgA 340,05mg/dL
±229,88 45,3 1,240
IgM 189,32mg/dL
± 103,92 21,1 650
59
Resultados
RESULTADOSTABLA 5:Parámetrosdc laboratorio (media ± D.T.) en las categoríasclínicas de la clasificación CDC-93.Comparaciónpor ANOVA.
CATEGORIAS CDC.93 ¡____________
ASINTOM-LQP SíNTOMAS SIDA ANOVA(A) (B) (C)
VARIABLES
Hemoglob.g/dL
14,04±1,82
13,10±2,37
12,66+ 231
p.cO,05
Leucocitosccl¡uL
6.664±2.184
5.015±1.414
4.751±1.946
p.c0,OO1
Plaquetasi03 cel/uL
209,2±68,3
165,1± 85,5
199,2± 94,7
p’cO,l
VSGmm ía h.
17,82±19,44
32±34,40
42,37•21 96
p.CO,OOI
B2Mmg/L
2,58±1,09
3,15±1,00
3,88+ 140
p<O,Ol
CD4cel/uL
616,87±351,97
288,68±147,84
156,36±222,03
p’cO,00l
CDScél/ul
1070,04±547,11
848,46±330,15
837,27±556,49
p<O,l
IgOmg/dL
1976,22±719,22
2095,83±598,00
2122,21±882,10
N.S.
IgAmg/dL
232,33±131,48
369,41±273,34
443,56±232,56
p<0,OO1
IgMmg/dL
191,90t 106,22
203,07±106,24
174,75±100,14
N.S.
60
Resultados
RESULTADOS TABLA 6:Determinaciónparticularizadade las diferencias entre las medias de Hb en las categoríasclínicas(NEVVMAN-KEULS).(VR = 4,588; gí 114)
VARIABLE 1 VARIABLE 2 DIFER O EXI>ER R NIVEL O TEOR
ASINTOM- SIDA 1,3762 4,153LO? (A) (C)
3 p.cO,05 3,364
ASINTOM- SíNTOMAS 0,9343 2,703LO? (A) (B)
2 N.S. 2,803
SíNTOMAS SIDA 0,4418 1,208(B) (C)
2 NS, 2,803
RESULTADOS TABLA 7:Determinaciónparticularizadade las diferenciasentrelasmediasde Icucocitosen las categoríasclínicas (NEWMAN-KEULS).(VR = 3707685,66; gí = 114)
VARIABLE 1 VARIABLE 2 DIFER O EXPER R NIVELSIONIE
O TEOR
ASINTOM- SIDA 1912,8 6,422LO? (A) (C)
3 p’cO,Ol 4,208
ASINTOM- SíNTOMAS 1649,7 5,309LO? (A) (B)
2 p<O,01 3,706
SíNTOMAS SIDA 263,1 0,8004(B) (C)
2 NS. 2,803
61
Resuliados
RESULTADOSTABLA 8:Determinaciónparticularizadade las diferenciasentre las mediasde VSG en las categoríasclínicas(NEWMAN-KEULS).(VR = 632,48 ; gí = 113
VARIABLE 1 VARIABLE 2 DIFER Q EXPER R NIVEL O TEORSIGNIE
ASINTOM- SIDALO? (A) (C)
24,548 6,2809 3 p.cO,O1 4,209
ASINTOM. SíNTOMASLO? (A) (B)
10,378 2,4175 2 N.S. 2,803
SíNTOMAS SIDA(B) (C)
14,170 3,4768 2 p<O,OS 2,803
RESULTADOSTABLA 9:Determinaciónparticularizadade las diferenciasentrelas medias de B2M en las categoríasclínicas(NEWMAN-KEULS).(VR = 1,3636 ; gí = 63
VARIABLE 1 VARIABLE 2 DIFER Q EXPER R NIVEL Q TEORSIONIF
ASINTOM- SIDALO? (A) (C)
1,299 5,2537 3 pcO,OI 4,276
ASINTOM- SíNTOMASLO? (A) (E)
0,729 2,7566 2 N.S. 2,828
SíNTOMAS SIDA(8) (C)
0,569 2,3391 2 NS. 2,825
62
Resu liados
RESULTADOSTABLA 10:Determinaciónparticularizadade las diferenciasentre las mediasde IgA en las categoríasclínicas(NEWMAN-KEULS).(VR = 45247,98 ; gí = 109)
VARIABLE 1 VARIABLE 2 DIFER Q EXPER R NIVELSIGNIF
Q TEOR
ASINTOM- SIDALO? (A) (C)
211,23 6,296 3 pcO,Ol 4,214
ASINTOM- SíNTOMASLO? (A) (B)
74,14 2,024 2 N.S. 2,805
SíNTOMAS SIDA(B) (C)
137,08 3,886 2 pc0,01 3,711
RESULTADOS TABLA 11:Determinaciónparticularizadade las diferenciasentrelas medias dc CD4-i- en las categoríasclínicas(NEWMAN-KEULS).(VR = 72589,05 ; gí = 114)
VARIABLE 1 VARIABLE 2 DIFER O EX?ER R NIVELSIONIF
Q TEOR
ASINTOM-LGP (A)
SIDA(C)
460,51 11,049 3 p.c0,01 4,208
ASINTOM-LO? (A)
SíNTOMAS(B)
328,18 7,548 2 p.c0,Ol 3,706
SíNTOMAS(B)
SIDA(C)
132,32 2,877 2 pc0’05 2,8
63
Resukados
RESULTADOSTABLA 12:Manifestacionesclínicasobservadasdurantela evoluciónde los 118 pacientes.
ENFERMEDADES N0 % TOTAL#
Sindromeconstituc.Casos~’
Respuestas**:Fiebre,
P. pesoy/oDiarrea
50 100%109 -44 88%37 74%28 56%
42%
37%31%24%
Manifestac.neurológicas
CasosRespuestas**:
DcmenciaMielopatíaNeuropatía
11 100%1611 73%2 13%3 20%
9%
9%2%2%
Infeccionesdefinitoriasdc
SIDA
CasostRcspuestas**:
P. cariniiTuberculosisCand.esof.Mycobact.Citomegal.
HerpesToxoplasm.
SalmonelosisCriptospor.Criptococo
Lcucoen.M.P.
42 100%75 -16 38%13 31%11 26%
2 5%8 19%
12 29%6 14%2 5%2 5%2 5%1 2%
36%
13%11%9%2%7%
10%5%2%2%2%1%
OtrasInfec.oportunistas
CasosRespuestas**:
MuguctU. Zoster
Leucoplasia
59 100%73 -54 91%14 24%
5 8%
50%
46%12%4%
TumoresCasos*
Respuesta?”’ 5.Kaposi
Linfoma NHOtros
7 100%75 71%1 14%1 14%
6%
4%1%1%
Casos:número de pacientesque presentaroncorrespondiente.** Respuestas:frecuenciade apariciónde cadaprocesoen el subgrupo.# TOTAL: porcentajereferidoal total de la muestra(118pacientes).
64
una o varias de las manítestactonesen el subgrupo
Resultados
14~
12
lo8
6
4
2
o
Figura 4:
INFECCION POR VIH. HOSPITAL “GOMEZ ULLA”
MOTIVOS DIAGNOSTICOS DE SIDA
PACIENTES
13
5 544
3--2-
Valor de la muestra: 51 pacientes
ABANDONO
35%
¡ Valor de la muestra: 118 pacientes.
Figura 5:
EJ NC
EJTBCEJ OAQU EX
UCANDE
EJCMV
•E OTROS
LEnEM ENO
EJTOXoP
U LIN FO MA
PROCESOS
INFECCION POR VIH. HOSPITAL “GOMEZ ULLA”
MOTIVO DE SALIDA DEL PROTOCOLO
SIGUE46/o
MUERTE19%
65
Resultados
Figura 6:
Figura 7:
INFECCION POR VIH. HOSPITAL “GOMEZ ULLA”
CLASIFICACION CLíNICA FINAL. CDC-93
ASINTOMATICOS <A)SíNTOMAS (6) 30%
22%
SIDA <C)
48%
Valor de la muestra: 95 pacientes.
INFECCION POR VIH. HOSPITAL “GOMEZ ULLA”
CAUSAS DE MUERTE
COMA69%
l.CARDIORRESI41% OTROS
18%
CAQUEXIA
32 %
Valor de la muestra: 22 pacientes.
66
Resultados
L- CARACTERIZACION DE LAS DIFERENCIAS ENTRE
DISTINTAS CATEGORIAS EVOLUTIVAS DE LA INFECCION POR
VIH:
Durante el periodo de seguimiento de los 118 pacientesse realizaron
revisionesclínicasy de laboratoriotrimestralmente.En cadaunadeellasseefectuóuna
nuevavaloración con los datos obtenidos en ese momento, reclasificandoasí a los
pacientessegúncriterios del CDC-93.
De estaforma, obtuvimos332 valoracionesclínico-biológicasde los 118
pacientes(fichero “EVOLVIHí”), que se distribuyende la siguientemanera:
Categoríasclínicas:
A (asintomáticos): 127 casos(38,2%)
B (síntomas):
C (Sida):
95 casos(28,6%)
110 casos(33,1%)
Categorías inmunológicas:
“1” (CD4 =500): 81 casos(24,4%)
“2” (CD4 = 499-200):116casos(34,9%)
“3” (CD4 < 200): 135 casos(40,6%)
La distribución combinadade ambascategoríassepuedeobservaren la
Tabla 13.
LAS
67
Resuliados
Hemosrealizadoanálisis de la varianzaenbloque (ANOVA) (Tablas14,
15, 30, 31) y determinaciónparticularizadade las diferencias entre las medias
(NEWMAN-KEULS), para compararen las tres categoríasclínicas y en las tres de
laboratoriolas mediasde los diversosparámetrosbiológicos (hematimetría,bioquímica
e inmunología)obtenidosen cadarevisión.
Los resultadosde estas comparacionesse muestranen las páginas
siguientes(Tablas14 - 47), consuscorrespondientesniveles de significaciónestadística.
Se han representadográficamente(Figuras 8-15) las medias ± error típico sólo de
aquellas variablesque en los estudiosestadísticosposteriores(análisis multivariante)
mostraronun mayor valor predictor de progresióna ~~casode Sida”.
2.1.- HEMATIMETRIA:
Con respectoa la hemoglobina(lib) seapreciandiferenciassignificativas
(p’cO,OOl) tanto entre las categorías clínicas como entre las inmunológicas,
comprobándoseun significativo descensoen los grupos más evolucionados:C y “3”
(Tablas16 y 17).
En relación con los leucocitos, también se apreciandiferencias muy
significativas(pccO,OOl)en la comparaciónenbloque(ANOVA). Seobservaun claroy
significativo (p.c0,01)descensodelrecuentoleucocitarioa lo largode la evoluciónenlos
tres gruposinmunológicos:“1”, “2” y “3”. En cambioenlascategoríasclínicasel descenso
de leucocitossólo es significativo (pcO,Ol)entreel grupoA y los restantesgrupos:B y
C (Tablas 18 y 19).
68
Resalladas
El recuentoplaquetario,quese encuentradentrodel rangodenormalidad
en los gruposA y “1”, disminuye de forma significativa (p.cO,OS)en los gruposC y “3”
(Tablas20 y 21).
La velocidad de sedimentación (VSG) aumenta de forma clara y
significativa (p.c0,001)tantoen los tresgruposclínicos(Fig.8) comoen los inmunológicos
(Fig.9), ver Tablas22 y 23.
2.2.- BIOQUíMICA:
Albúmina: disminuye de forma muy significativa (p.cO,OO1)a lo largo de
la evolución,de modo másevidenteen las categoríasavanzadasde la infección por el
VIH: C y “3’ (Tablas24 y 25).
Triglicéridos: se aprecia un progresivo aumento del valor medio de
triglicéridos conforme evoluciona la infección, alcanzándoselas cifras más altas en los
grupos C y “3”, siendo la diferencia estadísticamentesignificativa (p.cO,O5). Por el
contrario, no se encuentrandiferenciassignificativas en los valoresmediosde colesterol
plasmáticode las diversascategorías(Tablas26 y 27).
Lácticodeshidrogenasa(LDII): se produce un elevación significativa
(pctfl,OOl) de LDH tanto en las categoríasclínicas comoen las inmunológicas,que es
másacusadaen los gruposC y “3” (Tablas28 y 29).
2.3.- INMUNOLOGLA:
Linfocitos CD4+: comoesobvio desciendena lo largo de la infección por
69
Res,,nados
VIH, no obstantese demuestraesteprogresivoy significativo descenso(p.cO,OO1), no
sólo en las categoríasinmunológicas(“1”, “2” y “3”: Fig. 10), sino también en las
categoríasclínicas:A, B y C: Hg. 11 (Tablas32 y 33).
Linfocitos CD8+: están anormalmenteelevados en estadios clínicos
precoces(A y “1”) observándoseuna significativa (p’cO,Ol) disminuciónhacia valores
normalesen las fasesmásavanzadas:C y “3” (Tablas34 y 35).
Linfocitos CD3 +: representanal conjunto de los linfocitos T, y sedetectan
diferencias muy significativas (p.cO,OOl) entre los distintos grupos clínicos e
inmunológicos,con descensoprogresivo(Tablas36 y 37)
Linfocitos CD19+: representanlos linfocitos B y también muestran
significativasdiferencias(pc0,001)entrelas diversascategorías,condescensoprogresivo
al evolucionarla infección (Tablas38 y 39). Algo semejanteocurre con los linfocitos
DR+ (Linfocitos B y T activados)y CD3+DR+ (Linfocitos T activados),como puede
apreciarseen las tablascorrespondientes(Tablas40,41,42y 43).
Inmunoglobulinas (IgO, IgA, IgM): sólo se observan diferencias
significativas(pc0,001)entrelas diversascategoríascon respectoa la IgA, queestámuy
elevada(entornoa 400 mg/dL) en los gruposC (ng. 12) y “3” (Fig. 13), ver Tablas 44
y 45. La igo también estáelevadaen todos los grupos, pero sólo de forma significativa
en las categoríasinmunológicas“2” y “3”. La IgM, por contrario, desciendeen las
categoríasmás evolucionadasde la infección por VIII, pero las diferenciasno son
significativasestadísticamente.
70
Res,,liados
Beta 2 Microglobulina (B2M): Aumentamás significativamenteen las
categoríasclínicas (p.cO,OOl, F¡g. 14) que en las inmunológicas(p.CO,O1, Fig. 15),
mostrandovaloresmediospor encimade 3mg/L en los gruposC y “3” (Tablas 46 y 47).
71
Resultados
11
I~I
O Media VSG
1 ±ErrorTípico
1
{
Figura 8:
Velocidad de sedimentación en infección VIHCategormas clínicas CDC 93
VSG mm ~h50
40
30
20
la
o _______
A: Asintom. B: Síntomas O: Sida
315 determinaciones en 118 pacientes
Comparación por ANOVA pcO,OO1
Figura 9:
Velocidad desedimentación en infección VIHCategorías laboratorio CPC¡93
VSG mm vh50
40
30 0 Medía VSG
20 1 tError TípIco
10
o1: CD4~500 2: CD4:499-200 3: CD4.c200
315 determinaciones en 118 pacientes
Comparación por ANOVA pcO,OOl
72
Resultados
Figura 10:
Figura 11:
1
o Media 004+
1 ±Error Típico
Linfocitos CD4+ en infección VIHCategoria abo atorio CDC193
0D4+/pL1.000
800
600O Media 004+
400 1 ±~rrorTípico
200
O
332 determinaciones en 118 pacIentes
Comparación por ANOVA p.cO,OOl
1: CD4=5002: 0D4:499-200 3: 0D4.c200
Linfocitos CD4+ en infección VIHCategorías clínicas CDC¡93
CD4 + ¡pL
¡ 600
¡ 500
400
300
200
100
oA: Asintom. B: Síntomas 0: Sida
332 determinaciones en 118 pacientes
Comparación por ANOVA p’cO,OOl
73
Resultados
Figura 12:
1 1O Media IgA
1 ±ErrorTípico
Figura 13:
Inmun 9gb bu!ina A (IgA~ en infección VIIICategorías cIín¡casC C193
IgA mg/L500
400
300
200
100
oA: Asintom. B: Síntomas C: Sida
315 determinaciones en 118 pacientes
Comparación por ANOVA p’cO,OO1
Inmunoglobulina A (IgA) en infección VIHCa egoruas laboratorio CD9/93
IgA mgldL500
400
300 0 Media IgA
200 1 ±ErrorTípico
100
o
315 determinaciones en 118 pacientes
Comparación por ANOVA p<O,OOl
1: CD4~500 2: CD4:499-200 3: CD4ct200
74
Resufiados
Figura 14:
Figura 15:
mr8-2 Microglob ulina en infeccio n VIHCategorías laboratorio CDC/93
O Media 132M
1 ±ErrorTípico
188 determinaciones en 118 pacientes
Comparación por ANOVA pCO,O1
8-2 Micro g!c bulina en infección VIHCalegorías c!.ín¡cas.CDC/93
fl2M mg/L5
4,54
3,53 0 Media fl2M
2,5 1 ±Ei-rorTípico2 ___________________
1,51
0,5o
188 determinaciones en 118 pacientes
Comparación por ANOVA p’cO,OOl
A: Asintom. E: Síntomas 0: Sida
82M mg/L4
3,5
3
2,5
2
1,5
1
0,5
a1: 004=500 2: 004:499-200 3: 004<200
75
Resultados
RESULTADOS TABLA 13:Distribución porcategoríasclínicasy delaboratoriode los 332controlesobtenidosduranteel seguimientode 118 pacientes.
CATEGORIASCELULAS CD4
CATEGORíASCLINICAS CDC-93 ¡____________
(A) (B) (C) TOTALAsintomático, Sintomáticossin Enfermedades
Infecciónagudao cumplir condiciones indicadorasde SIDALGP Aoc
(1) =500/uL 69 (20%) 7 (2%) 6 (2%) 81(24%)
(2) 499-200/uL 50 (15%) 48 (14%) 18 (5%) 116 (35%)
(3) < 200/uL 9 (3%) 40 (12%) 86 (26%) 135 (41%)
TOTAL 127 (38%) 95 (29%) 110 (33%) 332(100%)
76
Resultados
RESULTADOSTABLA 14:Mediasdelas variablesdehematimetríay bioquímicaduranteel seguimiento.ComparaciónporANOVA,segúncategoríasclínicas.
VARIABLES
CATEGORíAS CDC-93 ¡____________
ASINTOM-LGP SINTOMAS SIDA ANOVA(A) (B) (C)
Hcmoglob.g/dL
13,84±1,74
13,32±2,04
12,74±2,22
p<O,OOl
LeucocitosccltuL
5.688±2.177
4.597±1.785
4.602±2.313
p.c 0,001
?laquetaslo3 cel/uL
198,6±68,8
178,2± 80,5
168,1±104,4
p.cO,05
VSOmm la h.
15,85± 16,21
25,31±23,57
36,65±28,80
p.cO,0O1
Albúminag/dL
4,26±0,50
4,13±0,49
3,78±0,68
p.c0,OOl
Colesterolmg/dL
162,54± 37,33
176,39±160,07
151,79± 44,93
NS.
Triglicér.mg/dL
114,99± 67,61
127,18± 86,47
165,30±116,42
pc0,001
LDHU/L
172,82± 60,51
196,82± 69,13
241,24±174,79
pc0,001
77
Resuliados
RESULTADOS TABLA 15: Medias de las variables de hematimetriay bioquímica durante elseguimiento. Comparaciónpor ANOVA, segúncategoríasde laboratorio.
CATEGORíAS CDC-93
VARIABLES CD4=500(1)
CD4:499-200(2)
CD4<200(3)
ANOVA
Hemoglob.g/dL
14,17±1,76
13,85±1,90
12,38+ 196
p.c0,001
Leucocitoscel/uL
6.387±2.197
5.038±1.688
4.184±2.145
p.c0,001
?laquetasio3 cel/uL
211,2±70,7
168,6± 66,1
177,8±104,5
p.c0,01
VSGmm la It
15,10±15,42
19,52±20,06
37,05±27,31
pc0,00’
Albúminag/dL
4,24±0,49
4,19±0,58
3,85+ 062
pc0,001
Colesterolmg/dL
167,82± 40,04
170,66±144,33
153,16± 39,89
N.S.
Triglicér.mg/dL
128,35± 71,95
121,81± 77,55
152,04±114,70
p.c0,05
LDHU/L
179,05± 76,89
180,89± 50,61
236,77±164,58
p.c0,001
78
Resultados
RESULTADOS TABLA 16:Determinación particularizada de las diferencias entre las medias de Hb, en las categorías clínicasevolutivas (NEWMAN-KEULS).(VR = 4,0145; gí = 324)
VARIABLE 1 VARIABLE 2 DIFER Q EX?ER R NIVELSIONIF
Q TEOR
ASINTOM- SIDALO? (A) (C)
1,0995 5,9135 3 p.cO,Ol 4,12
ASINTOM- SíNTOMASLO? (A) (B)
0,5164 2,661 2 N.S. 2,77
SíNTOMAS SIDA(E) (C)
0,5829 2,9294 2 p.cO,O5 2,77
RESULTADOS TABLA 17:Determinaciónparticularizadade laslaboratorio(NEWMAN-KEULS).(VR = 3,5954; gí 324)
diferenciasentrelas mediasde Hb, en las categoríasevolutivas de
VARIABLE 1 VARIABLE 2 DIFER O EX?ER R NIVELSIONIF
O EEOR
CD4=500(1)
CD4.c200(3)
1,7883 9,3395 3 pc0,01 4,12
CD4=500(1)
CD4:499-200(2)
0,3266 1,6543 2 NS. 2,77
CD4:499-200(2)
CD4.c200(3)
1,4617 8,5909 2 pcO,Ol 3,64
79
Resultados
RESULTADOSTABLA 18:Determinaciónparticularizadadelas diferenciasentrelasmediasde leucocitos,enlas categoríasevolutivasclínicas (NEWMAN-KEULS).
VR = 4498597,66; gí = 327)
VARIABLE 1 VARIABLE 2 DIFER Q EX?ER R NIVELSIGNIF
Q TEOR
ASINTOM-LO? (A)
SIDA(C)
1091,7 5,3481 3 p.c0,01 4,12
ASINTOM-LO? (A)
SíNTOMAS(B)
1086,8 5,5435 2 p.c0,01 3,64
SíNTOMAS(B)
SIDA(C)
4,8 0,0230 2 N.S. 2,77
RESULTADOS TABLA 19:Determinaciónparticularizadadelas diferenciasentrelasmediasdeleucocitos,enlas categoríasevolutivasde laboratorio(NEWMAN-KEULS).(VR = 4040458,86; gí = 327)
VARIABLE 1 VARIABLE 2 DIFER Q EXPER R NIVELSIGNIF
Q TEOR
CD4=500(1)
CD4c200(3)
2202,6 10,9402 3 p.c0,Ol 4,12
CD4=500(1)
CD4:499-200(2)
1348,6 6,5049 2 pc0,01 3,64
CD4:499-200(2)
CD4.c200(3)
853,9 4,7459 2 p.c0,01 3,64
80
Resultados
RESULTADOS TABLA 20:Determinaciónparticularizadade las diferenciasentrelasmediasdeplaquetas,enlascategoríasevolutivasclínicas(NEWMAN-KEULS).( VR = 7,323E+09 ; gí = 323 )
VARIABLE 1 VARIABLE 2 DIFER Q EXPER R NIVELSIGNIF
O TEOR
ASINTOM-LO? (A)
SIDA(C)
30.518 3,8433 3 pcO,05 3,31
ASINTOM-LO? (A)
SíNTOMAS(B)
20.318 2,4436 2 N.S. 2,77
SíNTOMAS(B)
SIDA(C)
10.200 1,1967 2 NS. 2,77
RESULTADOSTABLA 21:Determinaciónparticularizadadelas diferenciasentrelas mediasdeplaquetas,en las categoríasevolutivasde laboratorio(NEWMAN-KEULS).(VR = 7,224E+09; gí = 323
VARIABLE 1 VARIABLE 2 DIFER Q EX?ER R NIVELSIONIE
O TEOR
CD4=500
(1)
CD4.c200
(3)
42.587 4,8124 3 pc0,01 4,12
CD4=500(1)
CD4:499-200(2)
33.372 3,8832 2 p.c0,01 3,64
CD4:499-200(2)
CD4c200(3)
9.214 1,2062 2 NS. 2,77
81
Resultados
RESULTADOSTABLA 22:Determinaciónparticularizadade las diferenciasentrelas mediasde VSG, en las categoríasevolutivasclínicas(NEWMAN-KEULS).( VR = 517,211 ; gI = 312)
RESULTADOSTABLA 23:Determinaciónparticularizadadelaslaboratorio(NEWMAN-KEULS).(VR = 501,7426; gí 312)
diferenciasentrelas mediasde VSQ, enlas categoríasevolutivasde
VARIABLE 1 VARIABLE 2 DIFER Q EXPER R NIVELSIONIF
O TEOR
CD4>500
(1)
CD4.c200
(3)
21,949 9,5558 3 pcz0,O1 4,12
CD4=500(1)
CD4:499-200(2)
17,528 8,5374 2 p.c0,01 3,64
CD4:499-200(2)
CD4.c200(3)
4,421 1,8784 2 N.S. 2,77
82
Resultados
(
RESULTADOSTABLA 24:Determinaciónparticularizadadelasdiferenciasentrelasmediasde albúmina,enlas categoríasevolutivasclínicas(NEWMAN-KEULS).
VR = 0,32492;gí = 309)
VARIABLE 1 VARIABLE 2 DIFER Q EXPER R NIVELSIGNIF
O TEOR
ASINTOM- SIDALO? (A) (C)
0,4784 8,856 3 p.cO,Ot 4,12
ASINTOM- SíNTOMASLO? (A) (B)
0,1335 2,3511 2 N.S. 2,77
SíNTOMAS SIDA(B) (C)
0,3449 5,9649 2 p.c0,O1 3,64
RESULTADOSTABLA 25:Determinaciónparticularizadadelas diferenciasentrelas mediasdealbúmina,en lascategoríasevolutivasde laboratorio(NEWMAN-KEULS).
VR = 0,3365 ; gí = 309)
VARLABLE 1 VARIABLE 2 DIFER Q EXPER R NIVELSIONIF
O TEOR
CD4¿00
(1)
CD4’c200
(3)
0,3910 6,4125 3 p.cO,Ot 4,12
CDt500(1)
CD4:499-200(2)
0,0553 0,8888 2 N.S. 2,77
CD4:499-200(2)
CD4.c200(3)
0,3356 6,3541 2 p.c0’01 3,64
83
Re liados
RESULTADOS TABLA 26:Determinaciónparticularizadade las diferenciasentrelas medias de triglicéridos, en las categoríasevolutivasclínicas (NEWMAN-KEULS).(VR 8490,6914;gí =312)
VARIABLE 1 VARIABLE 2 DIFER Q EXPER R NIVELSIONIE
Q TEOR
ASINTOM- SIDALOP (A) (C>
50,314 5,775 3 pcO,Ol 4,12
ASINTOM- SINTOMASLO? (A) (B)
38,118 4,111 3 p.c0,01 3,64
SíNTOMAS SIDA(B) (C)
12,195 1,336 2 N.S. 2,77
RESULTADOSTABLA 27:Determinación particularizadade las diferencias entrelas medias de triglicéridos, en las categoríasevolutivas de laboratorio(NEWMAN-KEULS).(VR = 8.780,618; gí 312)
VARIABLE 1 VARIABLE 2 DIFER O EX?ER R NIVEL O TEORSIGNE
CD4=500 CD4c200 30,230 3,5557 3 pc0,05 3,31(1)
CD4=500 CD4:499-200 23,694 2,4232 2 N.S. 2,77(1) (2)
CD4:499-200 CD4c200 6,536 0,6525 2 NS. 2,77(2) (3)
84
Resuli~os
RESULTADOSTABLA 28:Determinaciónparticularizadade las diferenciasentrelas mediasde LDH, en tas categoríasevolutivasclínicas (NEWMAN-KEULS).(VR 13434,425;gí = 310)
VARIABLE 1 VARIABLE 2 DIFER O EX?ER R NIVEL Q TEORSIGNIF
ASINTOM- SIDA 68,42 6,2462 3 p.c0,0l 4,12LO? (A) (C)
ASINTOM- SíNTOMAS 44,425 3,8019 2 p.c0,01 3,64LO? (A) (B)
SíNTOMAS SIDA 23,995 2,0698 2 N.S. 2,77(B) (C)
RESULTADOS TABLA 29:Determinaciónparticularizadade lasdiferenciasentrelas mediasde LDH, en las categoríasevolutivasdclaboratorio(NEWMAN-KEULS).( VR = 13.513,2549; gí = 310
VARIABLE 1 VARIABLE 2 DIFER Q EXPER R NIVEL Q TEORSIGNIF
CD4.c200 57,719 4,7366 3 p.c0,01 4,12
CD4>500 CD4:499-200 55,883 5,286 2 p.c0,01 3,64(1) (2)
CD4:499-200 CD4.c200 1,836 0,1469 2 N.S. 2,77(2) (3)
85
Resultados
RESULTADOS TABLA 30:Mediasdelas variablesinmunológicasduranteelseguimiento.Comparaciónpor ANOVA segúncategoríasclínicas.
CATEGORíAS CDC-93 1VARIABLES ASINTOM-LG?
(A)SíNTOMAS
(8)SIDA
(C)ANOVA
Liní? CD3+cél/uL
1.655,36¡ ± 713,81
1.107,08± 525,54
953,67±699,27
p.co,OOí
Linf. CD4+cél/uL
549,96¡ + 333,19
251,69±154,01
149,43±206,56
p.cO,OOl
Linf. CD8±cél/uL
1087,93±541,85
869,45±442,55
845,60±701,00
p.c0,01
LinLCD19+cél/uL
155,03± 82,15
107,53± 75,48
101,70± 90,42
p.c0,001
¡ Linf. DR+
cél/uL
804,06±421,02
620,21±359,94
560,10±368,56
p.c0,001
Linf.CD3+,DR+ cél/uL
636±382,21
493,26±331,98
419,55±284,14
p.c0,01
B2Mmg¡L
2,62~0,96
2,97~117
3,68-4-130
p~cO,OO1
IgOmg/dL
2.040,66±633,82
2.108,05±545,89
1.990,62±820,38
NS.
IgAmg/dL
251,55±142,50
358,11±224,60
391,92±244,63
p=0,OOl
IgMmg/dL
173,97± 89,50
284,04±102,68
160,62±103,35
N.S.
86
Resultados
RESULTADOS TABLA 31:Medias de las variables inmunológicasdurante el seguimiento.Comparaciónpor ANOVA, segúncategoríasde laboratorio.
CATEGORíASCDC-93
VARIABLES CD4=500(1)
CD4:499-200(2)
CD4c200(3)
ANOVA
Linf. CD3+cél/uL
1.972,66±577,55
1.343,63± 551,38
786,15±564,80
p.c0,001
Linf. CD4+cél/uL
765,38±280,95
314,96± 87,30
86,38± 66,83
p.cO,001
LinÉ CD8±cél/uL
1147,98±445,43
1.071,69±636,95
714,65±534,61
p.c0,001
Linf.CD19+cél/uL
181,75± 90,37
126,01± 69,79
87,86± 78,48
p.c0,001
DR±LinEcél/uL
786,44±276,74
801,62±450,42
509,20±361,46
p.cO,OO1
Linf.CD3+,DR+ cél/uL
607,45±258,51
639,90±392,85
391,45±310,87
pc0,001
B2Mmg/L
2,57+ 0,92
3,13+ 121
3,29+ 130
p.c0,01
IgGmg/dL
1.858,18±497,14
2.207,99±714,53
2.008,55±712,09
p.c0,01
IgAmg/dL
276,25±132,71
266,94±195,27
411,72±238,82
p<O,OOl
IgMmg/dL
187,88±128,07
173,68± 72,38
162,21± 97,03 N.S.
87
Res,,liados
RESULTADOS TABLA 32:Determinaciónparticularizadade las diferenciasentrelas mediasde linfocitos CD4+ en las categoríasclínicas (NEWMAN-KEULS).
VR = 63432,319 gí = 329)
VARIABLE 1 VARIABLE 2 DIFER O EX?ER R NIVEL O TEORSIONIF
ASINTOM- SIDA 400,52 17,267 3 p.cO,0I 4,12LO? (A) (C)
ASINTOM- SíNTOMAS 298,26 12,346 2 p.c0,01 3,64LO? (A) (B)
SíNTOMAS SIDA 102,26 4,099 2 p.c0,01 3,64(B) (C)
RESULTADOSTABLA 33:Determinaciónparticularizadade las diferenciasentrelas mediasde linfocitos CD4+ enlas categoríasdelaboratorio(NEWMAN-KEULS).(VR = 23678,42;gí = 329)
VARIABLE 1 VARIABLE 2 DIFER Q EX?ER R NIVEL Q TEORSIONIF
CD4¿00 CD4.c200 679 44,40 3 p.cO,Ol 4,12(1) (3)
CD4=500 CD4:499-200 450,41 28,588 2 p.c0,01 3,64(1) (2)
CD4:499-200 CD4.c200 228,58 16,593 2 p.c0,01 3,64(2) (3)
88
Resuliados
RESULTADOSTABLA 34:Determinaciónparticularizadade las diferenciasentrelas mediasde linfocitos CD8+ en las categoríasclínicas (NEWMAN-KEULS).
VR 331207,305; gí = 329)
VARIABLE 1 VARIABLE 2 DIFER Q EXPER R NIVEL Q TEORSIONIE
ASINTOM- SIDA 242,32 4,571 3 p.c0,Ol 4,12LO? (A) (C)
ASINTOM- SíNTOMAS 218,48 3,958 2 p.c0,01 3,64LO? (A) (8)
SINTOMAS SIDA 23,84 0,418 2 N.S. 2,77(B) (C)
RESULTADOSTABLA 35:Determinaciónparticularizadadelas diferenciasentrelasmediasde linfocitos CD8+ enlas categoríasdelaboratorio(NEWMAN-KEULS).(VR = 306469,60;gí = 329)
VARIABLE 1 VARIABLE 2 DIFER Q EXPER R NIVEL Q TEORSIONIF
CD4=500 CD4.c200 433,32 7,876 3 p.cO,0l 4,12
(1) (3)
CD4=500 CD4:499-200 76,28 1,345 2 N.S. 2,77(1) (2)
CD4:499-200 C04’c200 357,03 7,204 2 p<O,Ol 3,64(2) (3)
89
Resultados
RESULTADOS TABLA 36:DeterminaciónparticularizadatIc las diferenciasentrelas mediasde linfocitos CD3+ en las categoríasclínicas (NEWMAN-KEULS).(VR = 436599,282; gí = 321
VARIABLE 1 VARIABLE 2 DIFER Q EXPER R NIVEL Q TEORSIGNIF
ASINTOM- SIDA 701,68 11,403 3 p.c0,Ol 4,12LO? (A) (C)
ASINTOM- SINTOMAS 548,27 8,542 2 pco,OI 3,64LO? (A) (B)
SíNTOMAS SIDA 153,41 2,309 2 NS. 2,77(B) (C)
RESULTADOSTABLA 37:Determinaciónparticularizadadelas diferenciasentrelas mediasdelinfocitos CD3+ enlas categoríasdelaboratorio(NEWMAN-KEULS).(VR = 317222,24;gí = 321
VARIABLE 1 VARIABLE 2 DIFER Q EX?ER R NIVEL Q TEORSIONIF
CD4=500 CD4c200 1186,5 20,860 3 pcO,OI 4,12
(1) (3)
CD4=500 CD4:499-200 629 10,748 2 pc0,01 3,64(1) (2)
CD4:499-200 CD4c200 557,4 10,947 2 pcO,0l 3,64(2) (3)
90
Res,, liados
RESULTADOS TABLA 38:Determinaciónparticularizadade las diferenciasentrelas mediasde linfocitos CDI9+ en las categoríasclínicas (NEWMAN-KEULS).
VR = 6918,758; gí = 320)
VARIABLE 1 VARIABLE 2 DIFER Q EX?ER R NIVEL Q TEORSIGNE
ASINTOM- SIDA 53,324 6,866 3 p.c0,01 4,12LOP (A) (C)
ASINTOM- SíNTOMAS 47,493 5,878 2 p.c0,01 3,64LO? (A) (B)
SíNTOMAS SIDA 5,830 0,695 2 14.5. 2,77(8) (C)
RESULTADOSTABLA 39:Determinaciónparticularizadade las diferenciasentrelas mediasdc linfocitos CD19+ en las categoríasevolutivas de laboratorio(NEWMAN-KEULS).
VR = 6188,405 gí = 320)
VARIABLE 1 VARIABLE 2 DIFER QEXPER R NIVEL
SIONIF
Q TEOR
CD4=500 CD4c200 93,889 11,802(1) (3)
3 p.c0,01 4,12
CD4=500 CD4:499-200 55,738 6,819(1) (2)
2 p<0,Ol 3,64
CD4:499-200 CD4.c200 38,151 5,354(2) (3)
2 p.c0,01 3,64
91
Resaliados
RESULTADOSTABLA 40:Determinaciónparticularizadade las diferenciasentrelas mediasde linfocitos DR-i- en las categoríasevolutivasclínicas (NEWMAN-KEULS).(VR = 150075,281; gí =187)
VARIABLE 1 VARL4BLE 2 DIFER Q EX?ER R NIVELSIONIF
Q TEOR
ASINTOM- SIDA 243,96LO? (A) (C)
5,222 3 p.cO,Ol 4,12
ASINTOM- SíNTOMAS 183,85LO? (A) (B)
3,698 2 p.c0,01 3,64
SíNTOMAS SIDA 60,10(B) (C)
1,179 2 NS. 2,77
RESULTADOSTABLA 41:Determinaciónparticularizadade las diferenciasentrelas mediasdc linfocitos DR+ en las categoríasevolutivasde laboratorio(NEWMAN-KEULS).(VR = 141495,738; gí = 187
VARIABLE 1 VARIABLE 2 DIFER O EXPER R NIVELSIONIE
O TEOR
CD4=500 CD4200 292,42
(1) (3)
6,549 3 p.c0,01 4,12
CD4=500 CD4:499-200 15,18(1) (2)
0,291 2 N.S. 2,77
CD4:499-200 CD4ct200 277,23(2) (3)
5,630 2 p.c0,01 3,64
92
Resultados
RESULTADOSTABLA 42:Determinaciónparticularizadade las diferencias entre las medias de linfocitos CD3+DR+ en lascategoríasevolutivas clínicas(NEWMAN-KiEULS>.(VR = 113813,22;gí = 180)
VARIABLE 1 VARIABLE 2 DIFER O EXPER R NIVELSIONIF
Q TEOR
ASINTOM- SIDA 216,44LO? (A) (C)
5,224 3 p.cO,Ot 4,12
ASINTOM- SíNTOMAS 142,74LO? (A) (8)
3,231 2 pcO,OS 2,77
SíNTOMAS SIDA 73,70(8) (C)
1,631 2 NS. 2,77
RESULTADOSTABLA 43:Determinaciónparticularizadade las diferenciasentre las medias de linfocitos CD3+DR+ en lascategoríasevolutivas de laboratorio(NEWMAN-KEULS).
VR = 108763,888 ; gí = 180)
VARIABLE 1 VARIABLE 2 DIFER Q EXPER R NIVELSIONIF
Q TEOR
CD4=500(1)
CD4.c200(3)
248,44 6,254 3 p.c0,01 4,12
CD4=500(1)
CD4:499-200(2)
32,44 0,691 2 N.S. 2,77
CD4:499-200(2)
CD4.c200(3)
215,99 4,871 2 p.cO,O1 3,64
93
Resultados
RESULTADOS TABLA 44:Determinaciónparticularizadade las diferenciasentrelas mediasde IgA en las categoríasevolutivasclínicas (NEWMAN-KEULS).
VR = 41989,283; gl = 312)
VARIABLE 1 VARIABLE 2 DIFER Q EXPER R NIVEL O TEORSIONIE
ASINTOM- SIDA 140,37 7,263 3 p.cO,O1 4,12LO? (A) (C)
ASINTOM- SíNTOMAS 33,81 1,619 2 N.S. 2,77LO? (A) (B)
SINTOMAS SIDA 106,55 5,266 2 p.cO,Ol 3,64(B) (C)
RESULTADOS TABLA 45:Determinaciónparticularizadade las diferenciasentrelas mediasde IgA en las categoríasevolutivasdelaboratorio(NEWMAN-KEULS).
VR = 41021,899; gí = 312)
VARIABLE 1 VARIABLE 2 DIFER Q EXPER R NIVEL Q TEORSIONIF
CD4=500 CD4c200(1) (3)
144,77 7,888 3 p.c0,01 4,12
CD4=500 CD4:499-200(1) (2)
135,46 6,513 2 p.c0,01 3,64
CD4:499-200 CD4c200(2) (3)
9,31 0,435 2 N.S. 2,77
94
Resultados
RESULTADOS TABLA 46:Determinaciónparticularizadadc las diferenciasentrelas mediasde B2M en las categoríasevolutivasclínicas (NEWMAN-KEULS).
VR = 1,301 ; gl = 185
VARIABLE 1 VARIABLE 2 DIFER O EX?ER R NIVEL O TEORSICINIF
ASINTOM- SIDA 1,060 7,297 3 pcO,O1 4,12LO? (A) (C)
ASINTOM- SíNTOMAS 0,707 4,751 2 pcO,Ol 3,64LO? (A) (B)
SíNTOMAS SIDA 0,353 2,522 2 N.S. 2,77(8) (C)
RESULTADOS TABLA 47:Determinaciónparticularizadade las diferenciasentrelas mediasde B2M en las categoríasevolutivasdelaboratorio(NEWMAN-KEULS).
VR = 1,4086; gl = 185)
VARIABLE 1 VARIABLE 2 DIFER O EX?ER R NIVEL Q TEORSIONIF
CD4=500 CD4c200 0,721 4,546 3 p.c0,01 4,12
(1) (3)
CD4=500 CD4:499-200 0,161 1,137 2 NS. 2,77(1) (2)
CD4:499-200 CD4.c200 0,559 3,590 2 pc0,05 2,77(2) (3)
95
Resultados
3.- VALORACION DE MARCADORES DE PROGRESION A SIDA:
Basándonosen los resultadosobtenidosal comparardiversasvariables
entrelos distintosestadiosevolutivosde la infecciónporVIII, hemosvaloradolautilidad
dealgunosde dichosparámetrosbiológicoscomomarcadorespronósticoso predictores
de evolución a Sida.
Las variablescuya alteración,en las categoríasmásevolucionadasde la
infección (C y 3), mostrabanlas diferenciasestadísticasmás significativas eran las
siguientes:
Hematimetría: Hemoglobina, leucocitos y VSG.
Bioquímica:AJbúmina, triglicéridosy LDH.
Poblacioneslinfocitarias: CD4+, CD8+, CD3+ y CD19+.
Inmunoglobulinas:IgA.
Beta2 microglobulina(B2-M).
3.1.- ANALISIS MULTIVARIANTE
Con el fin de seleccionarde entreestasvariables,las de mayorcapacidad
deprediccióno discriminacióndeevolucióna Sida,hemosrealizadoanálisisderegresión
logística y análisis discriminante lineal entre dos grupos, utilizando como variable
dependiente:“presencia”o “ausencia”de Sida.
Como variables independienteso predictoras, de las anteriormente
mencionadas,paraesteanálisissólo sehanempleadolas siguientes:CD4+, CD8+, B2-
96
Resultados
M, VSG, IgA, Hb, leucocitosy plaquetas,con los valoresobtenidosa la entradaen el
protocolode seguimiento,almacenadosen la basede datos“SIDATES”.
3.1.1.-Regresiónlogísticamúltiple:
En las tablassiguientesse expresan,divididos en varios apartados,los
resultadosdel análisisde regresiónlogísticamúltiple.
En primer lugar figuran los coeficientesderegresión(COEF.REGR.), error
estandar(ERR.EST.),t de Student(T) con su correspondientenivel de probabilidad
(PR) y los coeficientesestandarizados(COEF.EST.).
Para una mejorcomprensiónde estosresultados,convienerecordarque los
coeficientesdela ecuaciónderegresiónlogísticacuantificanla contribucióndecadavariable
al calculo de la probabilidadde detectarun “caso de Sida”, pero no soncomparablesentre
s4 ya que dependende las unidadesde medida de las variables correspondientes.Sin
embargo,los coeficientesestandarizados,queresultande dividir los coeficientesde regresión
por la correspondientedesviacióntípica, son adimensionalesy sus magnitudesindican la
importancia reíativa decada una de las variablesen la ecuaciónlogística.
A continuación,en la mismatabla,semuestradichaecuaciónlogística,que
permite calcular la probabilidad de presentaciónde Sida, en función de las variables
predictorasseleccionadas.
En un tercerapartadode la tabla sedael logaritmonaturalde la función
demáximaverosimilitudy la razóndeverosimilitud, consu probabilidadasociaday nivel
97
Resultados
designificación,que nossirve de contrastedel modelo global.
Es decir, dicha prueba nos penniteplantear la siguiente pregunta: ¿es
significativa la relación entre la probabilidad de padecerSida y todas las variables
predictorasempleadas?.El contrastede la razón de máximaverosimilitud respondea la
preguntaplanteadacon su correspondienteprobabilidadde error.
Finalmente,enlastablasfiguran la razóndepredominio(R.PREDOMIN)
para cada variable, que indica el riesgo de presentarSida asociado al factor
correspondiente,juntoconlos límites inferior (R.INFERJOR)ysuperior(R.SUPERIOR)
del intervalo de confianza (pczO,OS), así como el valor estandarizadode la razón de
predominio(R.PRED.EST)para cadauna de ellas.
Según lo anteriormente expuesto, efectuamos el análisis de regresión
logísticamúltiple paradiezvariablessupuestamentepredictoras,separadasen dosgrupos
de cinco.
En el primero de ellosse incluyeron: Hemoglobina(Hb), Leucocitos(Leu),
plaquetas(Pía), velocidad de sedimentaciónglobular (VSG) y Beta-2microglobulina
(B2M). Con el conjunto de estasvariables,se obtuvo una ecuaciónlogística con una
razónde verosimilitud de 43,21 y p.c0,00i,comose puedever en la Tabla48. En este
análisis estadísticose demuestraque las dos variables de mayor pesopredictor, según
probabilidad y razón de predominio estandarizada,son VSG y B2M.
El segundogrupo de variablescomprende:las poblacioneslinfocitarias
(CD4+ y CDS+) y las inmunoglobulinas (IgG, IgA e IgM). Con las mismas, la razón de
98
Resultados
verosimilitud es de 37,94(p<O,OOl), siendolas variablesde mayorpesopredietor:CD4
e IgA (Tabla 49).
Con el conjunto de las cuatro variables seleccionadaspor su mayor
capacidadpredictora:CD4+,B2M, VSG e IgA, seobtieneunaecuaciónlogística (Tabla
50) con una razón de verosimilitud de 52,35, y una probabilidad de error al detectar
“caso de Sida” (CASOSIDA=SI)p= 1,164*1010, es decir,muy significativa (p.cO,OOl).
99
Resultados
RESULTADOS TABLA 48:Análisisde regresiónlogísticamúltiple parael primer grupodc variablessupuestamentepredictoras.
VARIABLE COEF.REGR ERR.EST. T PR COEF.EST.
INDEI’EN. -10,1582 4,6701 2,1751 0,033506
0,39642 0,26374 1,5031 0,13798 0,79239
-0,0003899 0,00027787 1,4034 0,16556 -0,77523
PLA 5,791E-06 5,428E-06 1,067 0,29018 0,42975
VSO 0,098905 0,027389 3,611 0,00061751 2,4075
82M 0,76963 0,30963 2,4856 0,015689 1,0643
ECUACION LOGíSTICA
Pr(CASOSIJ24“Sl) 11 + e—(—IO1582-.O39642*HB-O.0003&99S.LELhS791.1OtPL4~-OO9SO54VSG.O.16e63.B2M>
LN. F. MAX. VEROSIMILITUD = -24,8319
RAZON VEROSIMILITUD = 43,218; gí 5; p = 3,338*10-8
SIGNIFICATIVO (p .c 0,001)
Tamañode la muestra= 67
VARIABLE R.?REDOMIN R.INFERIOR R.SUPERIOR R.PRED.EST
HB 1,4865 0,88647 2,4927 2,2087
LEU 0,99961 0,99907 1,0002 0,4606
PLA 1 1 1 1,5369
VSG 1,104 1,0463 1,1648 11,1064
32M 2,159 1,1767 3,9611 2, 8988
100
Resultados
RESULTADOS TABLA 49:Análisis de regresiónlogísticamúltiple parael segundogrupode variablessupuestamentepredictoras.
VARIABLE COEF.REOR. DERR.EST. T PR COEF.EST.
INDE?EN. -0,50663 1,0003 0,50646 0,61359
CD4 -0,002547 0,00096936 2,6275 0,0098762 -0,82987
CD8 -0,0004219 0,00047513 0,88812 0,37648 -0,21591
lOO -0,0002207 0,00033699 0,65497 0,51391 -0,16426
lOA 0,0041433 0,0013753 3,0127 0,003239 0,95246
IOM 0,0036459 0,0024622 1,4807 0,14165 0,37891
ECUACION LOGíSTICA
Pr(CASOSID~4=SI) = 11 e—(-o5o663-o.oo254-7*cD4--oooo42l97*cD8-o.ooo22o72tIGa+o~4I433,fGAtO.~364594GA~
LN. F. MAX. VEROSIMILITUD = -58,6596
RAZON VEROSIMILITUD = 37,9458;gí = 5; p = 3,869*107
SIGNIFICATIVO (p .c 0,001)
Tamañode la muestra= 112
VARIABLE R.?REDOMIN. R.INFERIOR R.SUPERIOR RJ’RED.EST.
CD4 0,99746 0,99556 0,99935 0,4361
CD8 0,99958 0,99865 1,0005 0,8058
100 0,99978 0,99912 1,0004 0,84852
lOA 1,0042 1,0014 1,0069 2,5921
bM 1,0037 0,99882 1,0085 1,4607
101
Resu liados
RESULTADOSTABLA 50:Análisis de regresiónlogísticamúltiple con el conjuntode las cuatrovariablesseleccionadaspor sumayorcapacidadpredictora.
VARIABLE_j_COEF.REOR. ERR.EST. T J PR COEF.EST._1
INDEPEN. ¡ -3,7567 1,8206 2,0635 ¡ 0,043329
CD4 -0,0080093 0,0033393 2,3985 0,019537 -2,222
B2M 0,69115 0,37993 1,8222 0,073329 0,96308
VSO 0,094114 0,029978 3,1395 0,0026086 2,2992
lOA 0,0016199 0,0022756 0,71187 0,47926 0,35185
ECUACIONLOGíSTICA
Pr(CASOSIDA=SI) = 11 + e—~3.7567—aOOROO93*CD4±O6~Il5.R2M.OOg4I14.VSG~-oOO1619~4CÁ)
LN. MAX. VEROSIMILITUD = -19,5684
RAZON VEROSIMILITUD = 52,3586; gí = 4; p = 1,164*1010
SIGNIFICATIVO (p .c 0,001)
Tamañode la muestra= 66
VARIABLE R.PREDOMIN. RJNFERIOR R.SUPERIOR R.PRED.EST.
CD4 0,99202 0,98555 0,99854 0,10839
B2M 1,996 0,94907 4,1978 2,6197
VSO 1,0987 1,036 1,1652 9,9663
lOA 1,0016 0,997616 1,0061 1,4217
102
Resultados
3.1.2.-Análisis discriminante lineal:
Al comparar los dos vectoresde las medias de las cuatro variables
seleccionadaspor el anterior método(CD4+, B2M, VSG e IgA), entrelas dosmuestras
(CASOSJDA=SJ;CASOSIDA=NO), mediantela pruebaT2 de Hotelling, se obtiene
una diferencia muy significativa entre ambosgrupos: T2 63,18 (p.CO,OOl),ver Tabla
51.
Al efectuar el análisis discriminante lineal entre ambos grupos:
CASOSIDA=SI y CASOSIDA=NO, en función de las variables previamente
seleccionadas,hemosobtenidounadistanciageneralizadaentrelos dosgruposde2,002,
esdecir, susmediasdifierenenmásdedosdesviacionestípicas,con unaprobabilidadde
clasificaciónerróneade 0,1583 (Tabla 52).
103
Resultados
RESULTADOSTABLA 51:Análisis discriminantelineal entrelos vectoresde mediasde las cuatrovariables predictorasde las dosmuestrasevolutivas.
VARIABLE MEDIA 1 MEDIA 2 DIFERENCIA
CD4 156,9038 448,3 -291,3962
B2M 3,8346 2,79 1,0446
VSO 44,7692 15,15 29,6192
lOA 457,2692 270,635 186,6342
COMPARACIONDE DOS VECTORESDE MEDIAS: T2 DE HOTELLINO
Muestra1: CASOSIDA=SI
Muestra2: CASOSIDA=NO
~1~2= 63,1861 F = 15,0561 gí = 4,61
SIGNiFICATIVO (p c 0,001)
RESULTADOSTABLA 52:Análisis discriminantelineal entredosgrupos,estimaciónde probabilidaddc“caso de Sida” en función de las cuatrovariablespredictoras.
clasificaciónerróneacomo
Z = ~6,259*10S*CD4- 0,0045744*B2M - 0,0C10606tVSG + 0,00004406*IOA
Si Z > 0,044025 se asignaa CASOSIDA=SI
Si Z .c 0,044025 se asignaa CASOSIDA=NO
Tamaño1 = 26 Tamaño2 = 40
Distanciageneralizada= 2,0025
Estimaciónde probabilidadde clasificaciónerrónea=0,15836
104
y = l,292~’10~
Resultados
3.2.- SENSIBILIDAD Y ESPECIFICIDAD:
Paracadaunadeestascuatrovariablespredictoras,seleccionadasmediante
el análisismultivariante,hemoscalculadola sensibilidad,especificidad,valor predictivo
positivo y valor predictivo negativo para detectar “caso de Sida”. Para lo cual hemos
empleadolos valores recogidosen la basede datos “EVOLVIH1”, a lo largo todo el
seguimiento.
Dicho cálculoseha realizadoutilizandodistintospuntosdecorteparacada
variable.Parala selecciónde los mismoshemostenidoencuentalos vectoresdemedias
obtenidos con la prueba T2 de Hotelling (Tabla 51). Los resultadosobtenidos se
expresanen las Tablas53-56.
Como puedeapreciarseen dichastablas,respectoa los CD4+, la mayor
sensibilidad(84,5%)para detectar“caso de Sida” se obtiene paraun punto de cortede
300 cél/uL, mientras que un punto de corte en 50 cél/uL proporciona la más alta
especificidad(98,6%).
En relacióncon la Beta-2microglobulina (B2M), el punto de corte más
sensiblees el de 3,0 mg/L (61,8%), y el másespecíficoel de 5 mg/L (97,7%).
La IgA proporcionaunaescasasensibilidaden todos los puntos de corte
por encimade 300mg/dL. La especificidadmáselevada(85,7%)seobtieneconun valor
de IgA superiora 500 mg/dL.
105
Resultados
Por el contrario, la VSG mayor de 15 mm en la primera hora, ha
demostradosermássensible(73,5%)en la detecciónde “caso de Sida”,proporcionando
una mejor especificidadpor encimade 20-30mm (65-77%).
En resumen,podemosdecir, quede las cuatro variables predictoras de Sida
empleadas,lasmayoressensibilidadesseobtienenparaunoslinfocitos CD4+ pordebajo
de 300 cél/uL (84,5%) y para una VSG mayor de 15 mm (73,5%).Sin embargo,las
mayoresespecificidadesse obtienen con los CD4+ por debajode 50 cél/uL (98,6%)y
con la B2M superiora 5 mg¡L (97,7%).
106
ResuLtados
RESULTADOSTABLA 53:Sensibilidad,especificidady valorsegúndiferentespuntosde corte.
predictivo positivo de los linfocitos CD4+ paradetectar“caso Sida”,
VARIABLE SENS. ESPEC. V.?. (+>
CD4+<50 cél/uL 41,8% 98,6% 93,8%
CD4+c100 cél¡uL 57,2% 92,7% 80,7%
CD4+<200cél/uL 77,2% 77,4% 62,9%
CD4+<250cél/uL 81,8% 65,3% 53,8%
CD4+<300cél/uL 84,5% 55,4% 48,4%
RESULTADOS TABLA 54:Sensibilidad,especificidady valor predictivopuntosde corte.
positivo de B2M paradetectar“casoSida”, segúndiferentes
VARIABLE SENS. ES?ECt V.P. (+)
B2M >3mg/L 61,8% 63,1% 40,9%
B2M>3,Smg/L 49% 75,1% 45%
B2M >4mg/L 32,7% 90,9% 60%
B2M >Smg/L 18,1% 97,7% 76,9%
107
Res,,liados
RESULTADOSTABLA 55:Sensibilidad,especificidadypuntosde corte.
valor predictivo positivo de IgA paradetectar“caso Sida”, segúndiferentes
VARIABLE SENS. ES?EC. V.P.(+)
IgA>.300 mg/dL 56,1% 63,3% 43,3%
IgA>400 mg/dL 39% 71,4% 44%
IgA=500mg/dL 25,7% 85,7% 47,3%
RESULTADOS TABLA 56:Sensibilidad,especificidady valor predictivopositivo de VSG parapuntosdc corte.
detectar“caso Sida”, segúndiferentes
VARIABLE SENS. ES?EC. V.?. (+)
VSO >15 mm 73,5% 57,8% 46,9%
VSO >20mm 66,9% 65% 49,3%
VSO >30mm 54,7% 77% 54,7%
VSO >40 mm 39,6% 87,5% 61,7%
108
DISCUSION
Discusión
DISCUSION
:
1.- ASPECTOSEPIDEMIOLOGICOSY CLINICOS:
Desdelos primeroscasosde Sida descritosen 1981, hemosasistidoa una
continuavariaciónde las característicasclínicasy epidemiológicasde la infecciónporel
VIH. La importanciade lasdistintasprácticasderiesgovaríasegúnlaszonasgeográficas
y nivelesde desarrolloeconomico.
En la actualidad,segúnel RegistroNacional del Sida160, le corresponde
a Españala tasamáselevadade casosde Sida’ por millón de habitantes(158,6),con
un 80,5% de varonesy 19,5% de mujeres,apreciandoseun progresivoaumentoen el
porcentajedel sexofemenino.
Es llamativo que en nuestraserie la proporción de mujeres es muy
superior,representandoel 23% de los pacientescon infección por VIH. Como en el
resto del territorio nacional, en nuestrospacientesViii se observaun progresivo
envejecimiento’y predominanlos ADVP, pero su porcentaje(53%) esnotablemente
inferior al de otros hospitalesde Madrid (66%).
Sin embargo,sorprendela alta tasade transmisiónheterosexual(29%),
quesuponecasila tercerapartede nuestrospacientes,cuandoen Españala frecuencia
de transmisiónheterosexualesdel 12,7%segúnlos datosoficialesya citados. En el resto
de Europael incrementode dicho gruposólo ha llegado hastael 12,5% en los datos
110
Discusión
acumuladoshastaDiciembrede 1994161.
Es de resaltarque los pacientescontagiadosheterosexualmentehan sido
los más“fieles” al seguimientoen nuestraUnidad VIH, mientrasque los ADVP dieron
el mayor indice de abandonos(43%). En nuestro ámbito la proporciónde pacientes
homosexuales(17%) detectadaesequiparablea la de otras seriesde nuestroentorno
(14,6%).
Pensamosque las diferenciasepidemiológicasobservadasentrenuestros
datosy los de otros Centrosde la Comunidadde Madrid, sedebena las características
peculiaresde la poblaciónasistidaporel HospitalMilitar: nivel socioeconómicode clase
media,conescasoíndice demarginaciónsocial,núcleofamiliar sólidoy desplazamientos
frecuentesdel domicilio habitual, incluidaszonasmundialesconflictivas.
En cuanto al motivo de la primera consulta,un tercio de nuestros
pacientes(30,5%) estabanasintomáticosal llegar a la Unidad VIH. Esto se debea la
tendenciaactualde solicitar, especialmenteen el ámbito quirúrgico, la determinación
rutinaria de anticuerposfrente al VIii, lo que explica que con mayor frecuenciase
detectela infección en estadiosmásprecoces.
De entrelas manifestacionesclínicasque motivaronla primera consulta,
destacanlos síntomasgenerales(33-39%).El másfrecuentefue la fiebre,en ocasiones
como“fiebre de origendesconocidoen pacienteVIH”’62, o bien, acompañadade otros
síntomascomodiarreay/o pérdidadepeso.
La neumoníaoriginó casi la quinta parte de las entradasen nuestro
111
Discusión
protocolo de seguimiento.Pero no todas ellas eran por los gérmenesoportunistas
definitorios de Sida, sino que en muchasocasionesse tratabade infeccionesagudas
respiratoriashabitualesdela comunidad,con buenarespuestaal tratamientoantibiótico
convencional.Precisamentelo frecuentede estehechoeslo que ha movido a los CDC
a incluir lasneumoníasbacterianasrecurrentesen la nuevadefiniciónde“caso de Sida”.
Convieneresaltarque
11% de las consultasiniciales. Este
relacionadocon la infección por
curso evolutivo de la infección.
trombocitopénicaidiopática(PTI),
con númeronormalo aumentado
la trombocitopeniaasociadaa VIH sedetectóenel
interesanteprocesose aceptaqueestáclaramente
VIii163”64 y suele aparecertempranamenteen el
Sus característicasson semejantesa la púrpura
esdecir,setrata de una trombocitopeniaperiférica,
de megacariocitosen médulaósea165
En nuestraexperiencia,coincidiendocon otros autores,la mayoría de
dichastrombopeniasno presentanmanifestacioneshemorrágicas.En principio, suelen
responderal tratamiento con zidovudina’66, de lo contrario hay que recurrir a la
prednisonaquepuedecorregir la trombopenía,pero estareapareceal reducir la dosis.
Por ello, en el 23% de nuestrospacientestrombopénicos(3/13) fue preciso realizar
esplenectomia,conbuenatoleranciay excelenterespuesta,puescomosehacomprobado
en distintasseriesestatécnicano empeorael pronósticode la infecciónpor VIH’67.
De entrelas manifestacionesclínicasobservadasduranteel seguimiento,
las más frecuentesfueron las infeccionesoportunistasno definitoriasdeSida, hastael
punto,de que la mitad de nuestrospacientespresentaronalgunade estasinfecciones,
coincidiendoen ocasionesvariasde ellasen un mismosujeto.
112
Discusión
Por su mayor frecuencia (45,7%), conviene resaltar la candidiasis
orofaringea,que cuandoseacompañade disfagiatraducegeneralmentela existenciade
una esofagitiscandidiásicadiagnósticade Sida. La respuestaal tratamientoinicial es
favorable, aunqueen el momento actual comienzana detectarsecada vez más
resistenciasa los nuevosimidazoles168’169.
Más del 90% de los pacientescon infecciónpor VIii experimentanuna
pérdida, clínicamente significativa, de peso corporal durante el curso de su
enfermedad’70.Por ello, la mainutriciónen estospacientesesun aspectode creciente
interés,hastael punto de que en 1987 se incluyó, por los CDC, el adelgazamiento
inexplicado,junto con fiebre y diarrea,bajo la denominación“wasting syndrome” o
síndromeconstitucional,entrelas enfermedadesdefinitoriasde Sida.
Se consideraque existecaquexiaporVIH cuandoel pacientesufre una
pérdidade pesocorporal, superioral 10%, y no ha tenido infeccionesconcomitantes
definitoriasde Sida duranteal menoslos dosúltimos meses.Dichacaquexia,alterapor
si misma, la función inmunitaria,empeorala calidaddevida y conducea la muertedel
enfermo VIii. La desnutrición se acentúaen el periodo previo al fallecimiento,
produciendoseunapérdidade 10 a 20 Kg de pesoantesde 17íí72~
Estudiosrecientesindican queel principal determinantede la pérdidade
pesoasociadaa la infección por VIii, es la disminución de la ingestamás que el
aumento del consumo 173• Grunfeld’74 consideraque una rápida pérdida
de pesocorporal,superiora cuatrokilos en menosde cuatromeses,acompañadade
anorexia,es un signo de infección oportunista.Por lo cual, se puedeafirmar que la
caquexiaprediceinminentescomplicacionesen estospacientes.
113
Discusión
En nuestraexperiencia,enel 31%de los pacientesseprodujounapérdida
significativa de pesocorporala lo largo del seguimiento,junto con fiebre en el 37% y
diarreaen el 24%.La caquexiafue el motivo diagnósticoen el 14% de nuestroscasos
de Sida, y originó la muerteen el 32% de nuestrosfallecidos.
El criterio diagnósticodeSida demásfrecuenteapariciónen nuestraserie
fue la neumoníapor P. carinii (25%), aunquedicho procesose presentóen algún
momentode la evolución en 16 de los 118 pacientesincluidos en el protocolo.
Merece un comentarioel problema del diagnóstico etiológico de esta
infección, ya que en nuestraexperienciasólo en un pequeñoporcentajede casosde
neumoníalogramosidentificar el P. carinii en esputoy no suelerecurrirsede entradaa
la fibrobroncoscopiacomométododiagnóstico.Porello, esunaprácticahabitual,aunque
discutible,en el manejode los pacientesViii, tratar con cotrimoxazol todaneumonía
intersticialbilateral,especialmentesi el enfermotiene menosde200 linfocitos CD4±/uL
en sangre periférica. Se considera diagnóstica la respuestafavorable a dicho
tratamiento175recurriendode lo contrario a la fibrobroncoscopiaparala identificación
de otrasposiblescausasetiológicas.
La tuberculosispulmonar,recientementeañadidaa la lista de procesos
indicadoresde SIDA176, sólo motivó el 14% de dichos diagnósticosen nuestraserie,
- 177
porcentajeinferior al del restodel pais , puesen el momentoactualalcanzael 43%
de los diagnósticosde Sida en España,segúnel RegistroNacionalantescitado.
Interpretamosque las discrepanciasexistentes entre la incidencia de
tuberculosisen nuestraseriey el resto de los estudiosde nuestroentorno,sondebidas
114
Discusión
a las peculiaridadessocioeconómicasde los pacientesasistidosen el Hospital “Gómez
Ulla”, comoya comentamosanteriormente.
La intradermorreacciónde Mantouxúnicamentefue positiva en 19% de
nuestrospacientesVIii; a esterespectohemoscomprobadoque en los pacientesmuy
inmunodeprimidos(menosde 200CD4IuL) la positividaddelMantouxesmuybaja(5%),
siendomáselevada(23%) cuandoel nivel de CD4+ estápor encimade 200/uL.
Porello opinamosque nose debeserrestrictivoen cuantoa la indicación
de la quimioprofilaxis antituberculosa en los pacientes VIii con Mantoux
178179negativo , ya que la elevadaprevalenciade infección tuberculosa(50%) en la
poblacónespañolaincrementanotablementeel riesgode desarrollartuberculosisactiva
en los pacientesVIii anérgicos,comorecientementehan observadoBarrio y cols’80.
En cuantoa la valoraciónclínica, la clasificaciónde estospacienteses a
menudodifícil, especialmenteen las primerasconsultas.En el presentetrabajo hemos
clasificadoa cadauno denuestrospacientesa la entraday salidadel protocolo,asícomo
en cadaunade las revisionesintermedias,empleandolos criteriosactualmentevigentes.
Segúnnuestraexperienciaprevia utilizando las clasificacionesanteriores
(CDC-87), recientementepublicada181,consideramosque el sistemapropuestopor los
CDC para 1993 es el quemejor seadaptapor el momento,a la historia naturalde la
infecciónpor VIii, especialmenteen los estadiosmásavanzados,
115
Discusión
2.- DIFERENCIAS DE LABORATORIO EN LAS CATEGORIAS
EVOLUTIVAS
Hemosanalizadolos datosde laboratoriode los 118 pacientes,tanto los
que presentabana la entrada en el protocolo, como los obtenidos trimestral o
semestralmenteduranteel seguimiento.Lograndoasíunabasededatos(“EVOLVIHí”)
de 332 fichas clínico-biológicas,cadauna de ellas con la clasificación (CDC-93) del
pacienteen esemomento.
Este métodonos ha permitido realizarcomparacionesde las mediasde
cadavariable entre las tres categoríasclínicas (A, B y C) y entre las tres categorías
inmunológicas(1, 2 y 3) de laclasificaciónCDC-93.Con ello, hemoslogradoobteneren
cadagrupo un tamañomuestral suficiente para realizar comparacionesestadísticas
(ANOVA y NEWMAN KEULS), sin necesidad de recurrir a las pruebas no
paramétricas.
En este sentido,comentaremosa continuaciónlos principaleshallazgos.
Así, con respectoa los datosde hematimetría,hemoscomprobadoque al progresarla
infecciónseproduceun descensopaulatinodehemoglobina,plaquetasy leucocitos,que
es significativo en los grupos más evolucionados(C y 3). Esto es importantey debe
tenerseencuentaal instaurartratamientosantirretroviralesy profilácticosde infecciones
oportunistas,puesmuchosde los fármacosempleadossonmielodepresores’82.
En cuanto a los parámetrosbioquímicos, solamentediremos que la
albúminadisminuye conformeevolucionala infección, lo queatribuimosa la progresiva
116
Discusión
malnutriciónde estosenfermosque a menudoterminaen francacaquexia,comoya se
ha comentado.
Por el contrario, la LDII va aumentando,fenómeno especialmente
significativo en las categoríasC y 3. La elevaciónde LDH puedeexplicarsepor la
frecuenteexistenciade patologíapulmonary hepática;en estesentidodestacamosque
el 59% de nuestrosenfermospresentabanserologíapositiva para el virus B de la
hepatitis.
También es interesanteresaltar que hemos observadoun significativo
aumento de los niveles séricos de triglicéridos en los enfermos con Sida. Esta
hipertrigliceridemiaobservadaen la infecciónporVIii traduceimportantesalteraciones
del metabolismolipídico, atribuidasal efectosinérgicodevariascitoquinas(TNF, IL-1,
etc.), que contribuyena la desnutricióny caquexia’83184~
En estesentido,distintosautoreshan señaladola utilidad de los niveles
séricosde trigliceridoscomo índice pronósticode supervivenciaen pacientescon Sida,
relacionandolos mayoresniveles de triglicéridos con la menor supervivencia185.Así
mismo,sehaobservadoquela elevaciónde triglicéridosen fasesprecocesde la infección
por VIH serelacionacon unamásrápidacaldaenel recuentode linfocitos CD4+, por
lo que podría considerarseun marcador independiente de progresión de la
enfermedad148.
De forma similar en nuestraserie hemos observadoel progresivo y
significativo descensode los linfocitos CD4+ y CD8+ duranteel seguimientoclínico
realizado.Esto seproduceno sólo, comoes obvio entrelas categoríasinmunológicas,
117
Discusión
sino tambiénentrelas tres categoríasclínicas(A, B y C). Sin embargo,hayque señalar,
que no es excepcionalencontrarpacientesasintomáticoscon menos de 200 linfocitos
CD4+/uL, como tampoco lo es el que sujetosno muy inmunodeprimidospresenten
enfermedadesindicadorasde Sida.
Este hecho se explicaría, por una parte por el empleo de fármacos
antirretrovíricosy para profilaxis de infeccionesoportunistas,que mantendríana los
pacientes clinicamente asintomáticos. Por otra parte, la ampliación de procesos
definitoriosdeSida, talescomola neumoníarecurrenteo la tuberculosispulmonar,que
suelenocurrir en fasestempranasde la infección, hacequese puedandiagnosticarde
Sida pacientesicluso con más de 500 linfocitos CD4+/uL.
Todo lo anterior indica que la actual clasificaciónevolutiva (CDC-93)no
es perfectatodavía,por lo queen un futuro próximo seráprecisomodificarlade nuevo
paraqueseadaptemejor al cambianteespectroclínico de la infección porVIH.
Es precisoresaltarque,en nuestraexperiencia,laVSG mediamuestrauna
elevaciónprogresivay significativa tanto en las trescategoríasclínicas,comoen las tres
inmunológicas,especialmenteen las másavanzadas.
Aunque hastael presenteno se había dado muchaimportanciaa una
determinacióntan sencillacomoesla VSG, estudiosrecientesindican quesu elevación,
en combinacióncon IgA, B2M y CD4+, mejora notablementeel valor predictivo de
evolución a SIDA122.
118
Discusión
El comportamientode las inmunoglobulinasséricashasido dispar.La IgO
se encuentraelevadadesde el principio de la infección. Por el contrario, la IgM
desciendeen lascategoríasmásevolucionadas,mientrasque la IgA muestraun aumento
muy significativo en dichascategorías(C y “3”).
La Beta2 microgiobulina(B2-M) séricamuestradiferenciassignificativas
tanto en los gruposclínicos comoen los inmunológicos,presentandonivelessuperiores
a 3 mg/L en los pacientescon SIDA (categoríaC) y en los que tienen menosde 200
linfocitos CD4±(categoría“3”).
Estosresultados,que coincidencon los de otros autores,indican que la
determinaciónseriadade B2-M junto con otros ~%puedenser útiles como
marcadores inespecificos o “predictores” del descenso de linfocitos CD4+187,
aceptándose3,0 mgt comopunto de corteparadetectarlos casosde mal pronóstico.
3.- MARCADORES PRONOSTICOSDE PROGRESIONA SIDA
Despuésde másde una décadade seguimientode la infecciónpor VIH,
existen evidencias recientes de que hay un subgrupo de pacientes,que tras la
seroconversión,puedenpermanecerdurantelargotiempo asintomáticos(10-15 años)y
con una cifra establede linfocitos CD4+’~. Por el contrario, es conocido que otros
sujetos,tras un contagiobiendocumentado,progresanrápidamentedesarrollandoSida
— 189enpocosanos
119
Discusión
Por ello, uno de los aspectosmás interesantespara el clínico, en el
momentoactual,espoderdiferenciarprecozmenteque pacientescon infecciónporVIii
presentanun mayor riesgode progresióna Sida.
Se hace, pués, indispensable contar con una serie de parámetros
(marcadoresdeprogresión)que definanmejor el estadoinmunológicode los pacientes
infectadosy permitanpredecir cualesde ellos desarrollaránenfermedadavanzada.
Esto esnecesarioparaadoptarlas actitudesterapéuticasoportunasen el
momentoadecuado,no sólo desdeel punto devista del tratamientoantirretroviral,sino
tambiénparala profilaxisdedistintasinfeccionesoportunistas,lo cualsehademostrado
altamentebeneficiosopara la supervivenciadeestosenfermos.
Comoya fue expuestoenla introducción,sebarajanmúltiples marcadores
de progresión19o,aunquehasta el momento el más utilizado en la práctica,es el
recuentode linfocitos CD4+.
Paravalorarel efectoantirretroviralde algunosfármacos,recientemente
el grupo de trabajo de Volberding191,en el Hospital Generalde San Francisco,ha
propuestoutilizar unabateríade marcadoresserológicosde actividadVIii queincluyen
el Ag p24, la Beta2- microglobulina,neopterina,receptorsolublede interleucina-2(sIL-
2R), proteinaCD4soluble(sCD4)y proteinaCD8soluble(sCD8).De todosellos,el más
útil ha demostradoser la Beta 2-microglobulina,en adicción al valor absolutode los
linfocitos CD4+.
120
Discusión
De igual modo, se ha estudiadola utilidad de los niveles séricos de la
forma soluble de la molécula CD3O (sCD3O), que es un antígeno de superficie
identificado inicialmenteencélulasde Reed-Sternberg,y actualmenteconsideradocomo
un marcadorasociadoa la activación de las células linfoides. El incrementode este
marcadorséricoen fasesprecocesde la infecciónporVIii, secorrelacionacon unamás
rápidaprogresióna Sida, por lo quepuedeconsiderarseun marcadorde progresión
- 192
independientede otros parametros
La pretendidaventaja de estos marcadoresserológicossobre el valor
absoluto de linfocitos CD4+, sería su bajo coste, mejor reproductibilidad de los
resultados y posibilidad de almacenar las muestras de suero para ulteriores
determinacionessin pérdidade fiabilidad de la prueba.
Parala deteccióny selecciónde los mejoresmarcadoresdepronóstico,es
necesarioel seguimientoprolongadode grandescohortesdepacientesinfectadosporel
VIH, asícomo el tratamientoestadísticode los datosobtenidoscon técnicasde análisis
multivariante.
Un biien ejemplode lo anterioresel estudiode análisisdemulticohortes
sobre marcadoresde progresióna Sida realizadoen Cambridge, por la unidad de
bioestadísticadel Medical ResearchConneil (MRC)193, dondeun grupo cooperativo
internacional compuestopor clínicos, inmunólogos y estadísticosanalizaron cinco
cohortes(1744 pacientesen total), con fechade seroconversióndocumentada,para
valorar la utilidad pronósticade IgA, B2-M, CD4+ y Hb.
121
Discusión
Sin embargo,a pesardel esfuerzocoordinadodetantosinvestigadores,los
resultadosdel estudio del MCR de Cambridgeson de difícil interpretaciónpor las
diferenciasen la selecciónde pacientes,sistemade recogidade datosy técnicasde
laboratorioempleadasen cadapaís. De lo que se deduceque no por tenerun gran
númerode pacientesse obtienenresultadosmásválidosque con seriesmenores,pero
estudiadasde forma máshomogénea.
En nuestroestudiode 118 pacientes,todosellos seguidospersonalmente
durantevarios años,basándonosen los resultadosobtenidos al comparar diversas
variablesentrelos distintosestadiosevolutivosde la infecciónporVIii, hemosvalorado
la utilidad de algunosde estosparámetrosbiológicos como marcadorespronósticoso
predictoresde evolucióna Sida.
Con el fin de seleccionarlas variablesdemayorcapacidadde predicción
o discriminación de evolución a Sida, hemos realizado el análisis estadístico
multivariante,empleandola regresiónlogísticay el análisisdiscriminantelinealentredos
grupos.
Como variabledependienteseutilizó la “presencia~~o ~~ausencia”de Sida.
Como variablesindependienteso predictoras,escogimoslas siguientes:CD4+, CD8+,
B2M, VSG, IgA, IgM, JgG, Hb, leucocitosy plaquetas,con los valoresobtenidosa la
entradaen el protocolode seguimiento,almacenadosen la basede datos“SIDATES”.
Mediante la regresiónlogística múltiple hemoscomprobadoque de las
diez variables supuestamentepredictoras, las de mayor capacidadpara predecir la
122
Discusión
progresióna Sida son, ademásde los CD4+, la B2M, la VSG y la IgA.
Es de sobraconocidala importanciay utilidad del recuentode linfocitos
CD4+ enel seguimientode los pacientesy en la tomadedecisionesterapéuticas,aunque
se discutesobre las ventajasde utilizar el valor absolutode células por mm3 o su
194
porcentaje
Sin embargo,seha observadoque un númerosignificativo de individuos
infectadospor el VIR permanecen,en ausenciade tratamiento,libres de síntomasy
enfermedadesdefinitoriasde Sida hastatres o cuatroañosdespuésde que el recuento
de linfocitos CD4+ hayacaido por debajode 200 células/uL’95.Estefenómenopodría
explicarsetanto por factoresdependientesdel virus, comodel propiohuesped.En estos
casosotros marcadoresde progresiónalternativospodríanserla presenciade cepasde
VIII formadorasde sincitios(FS),Ag p24y bajarespuestade célulasT a la estimulación
confitohemaglutinina’~.
Con respectoa la IgA, Phillips y cols.’96 han observadoen unacohorte
de84 pacienteshemofílicosquepresentaronseroconversiónparaVIH, quela elevación
de los nivelesséricosde IgA pareceligada al procesode deplecciónde linfocitos CD4+.
La detecciónde niveles aumentadosde estainmunoglobulinaen estadiosprecoces,
cuandotodavíalos linfocitos CD4+ semantienenen cifrasnormales,proporcionaríaun
primerindicio sobreelpronósticoalargoplazodela evoluciónposteriordelos pacientes
infectadospor el VIii.
Es interesanteseñalarque tambiénsehaestudiadola utilidad de algunos
de estos parámetros,no sólo como marcadoresde progresión,sino para deducir en
123
Discusión
función de sus niveles séricos el tiempo transcurrido desde el momento de la
seroconversiónViii. Aunqueexistendiferenciasatribuiblesal sexoy al mecanismode
contagio,que no permitengeneralizarlos resultados,pareceque tanto la IgA comola
B2-M podríanserútiles con estefin’97.
Igualmente,al realizarel análisisdiscriminantelineal entredosgrupos
(SIDA=SI; SIDA=NO), en función de las cuatrovariablesantescitadas,seobtieneuna
probabilidaddeclasificaciónerróneadel 15%,lo quepuedeseraceptabledesdeel punto
de vista clínico.
Tras realizar el cálculo de la sensibilidady especificidadde las cuatro
variablesseleccionadas,podemosdecirquelasmayoressensibilidadesenla detecciónde
Sida, se obtienenparaunoslinfocitos CD4+ por debajode 300 cél/uL (84,5%)y para
una VSG mayorde 15 mm (73,5%).
Aunqueestassensibilidadesobtenidasno seanmuy altas,puedenresultar
útiles al clínico a la horadetomardecisiones,especialmentesi sevaloranconel conjunto
de datosde cadaindividuo.
De igual modo,lasmayoresespecificidadesparadetectarSida,seobtienen
con los CD4+ por debajo de 50 cél/uL (98,6%) y con la B2-M superiora 5 mg/L
(97,7%).
Resumiendo:nuestrosresultadossobreel valor predictordel recuentode
linfocitos CD4±y de la B2-M sérica,coincidenplenamentecon otros autores.Por el
contrario,la IgA hamostradomenorvalor predictorennuestraexperiencia.Finalmente,
124
Discusión
consideramosmuy interesantela utilidad predictorade la VSG, que ha sido menos
reconocidahastala fechacomo marcadorde progresióna Sida en los pacientescon
infecciónpor VIH.
125
CONCLUSIONES
Conclusiones
CONCLUSIONES
1.- CARACTERíSTICASEPIDEMIOLOGICAS Y CLíNICAS:
1.1 - EnnuestracasuísticadelHospitalMilitar “GómezUlla”, la proporción
demujeres(23%>y elporcentajede transmisión heterosexual<29%)en los pacientescon
infecciónpor VIii esmuy superioral reseñadopor el RegistroNacionalde Sida.
1.2 - El motivo másfrecuentede primeraconsultafue la fiebre (39%), sola
o acompañadade otrasmanifestacionesclínicas.
1.3 - La neumoníapor Pnewnocystis carinii fue el principal motivo
diagnósticode “caso de Sida” (25%),mientrasquela tuberculosispulmonarsólo motivó
el 14% de dichosdiagnósticos,porcentajemuy inferior al de otras series.
1.4 - La intradermorreacciónde Mantouxúnicamentefue positiva en el
19% denuestrospacientesViii. La positividaddel Mantoux fue todavíamásbaja (5%),
cuandoel recuentode linfocitos CD4+ era inferior a 200 cél/uL. Lo cual aconsejano
restringirla quimioprofilaxis antituberculosaen estosenfermos,tras haberdescartado
tuberculosisactiva.
1.5 - El fallecimientodenuestrospacientes(18%)seprodujo pormúltiples
procesos, a menudo coincidentes.Casi las dos terceras partes de los fallecidos
presentarontrastornosde la conciencia(59%),el 41% alteracionescardiopulmonaresy
el 32% caquexia.
127
Conclusiones
2.- DIFERENCIASENTRE LAS CATEGORIAS EVOLUTIVAS:
2.1 - Al progresarla infecciónVIii seproduceun descensopaulatinode
hemoglobina,plaquetas y leucocitos, que es significativo en las categoríasmás
evolucionadas(“C” y “3”) de la clasificaciónCDC-93. Por el contrario,la velocidadde
sedimentaciónse elevaprogresivay significativamente,tanto en las categoríasclínicas
comoen las inmunológicas,especialmenteen las másavanzadas.
2.2 - Desdeel punto devistabioquímico,la albúminadisminuye de forma
muy significativa conforme evoluciona la infección. Mientras que los triglicéridos
aumentande formaprogresiva,alcanzándoselas cifrasmás altasen las categorías“C” y
3
2.3 - Con respectoa las subpoblacioneslinfocitarias,hemosconfirmadoel
progresivo y significativo descensode los linfocitos CD4+ y CD8+, durante el
seguimientoclínico. Lo que es evidenteno sólo en las categoríasinmunológicas,sino
tambiénentrelas categoríasclínicas.
2.4 - El comportamientode las inmunoglobulinasséricas(IgO, IgA e IgM)
ha sido dispar. Sólo la IgA muestrauna elevaciónprogresivay significativa, con valores
máximos en las categorías“C y “3”.
2.5 - La Beta 2-microglobulinaaumentamás significativamenteen las
categoríasclínicas queen las inmunológicas,mostrandovaloresmediospor encimade
3 mg/L en los grupos“C” y “3”.
128
Conclusiones
3.- VALORACION DE MARCADORES PRONOSTICOS:
3.1 - Medianteregresiónlogísticamúltiple hemoscomprobadoque,de los
diez parámetrosbiológicos supuestamentepredictoresde Sida (CD4+, CD8+, B2-M,
VSG, IgA, IgM, IgG, iib, leucocitosy plaquetas),lasvariablesdemayorcapacidadpara
predecirla progresióna Sidason,poresteorden: la velocidaddesedimentación(VSG),
la Beta-2 microglobulina (B2-M) y la InmunoglobulinaA (IgA), ademásdel valor
absolutode linfocitos CD4+.
3.2 - Medianteanálisisdiscriminantelineal entredos grupos(SIDA=SI;
SIDA=NO), en funciónde las cuatrovariablesseleccionadas(VSG,B2-M, IgAy CD4+),
podemosdiferenciarlos pacientesque progresarána Sida, con una probabilidadde
clasificaciónerróneadel 15%. Lo que esinteresantedesdeel punto devista clínico a la
hora de tomar decisionesterapéuticas.
3.3 - En cuantoa la sensibilidady especificidadparadetectarun “caso de
Sida”, de cadauna de las cuatro variables predictoras(VSG, B2-M, IgA y CD4+),
valoradasde forma independiente.Lasmayoressensibilidadesseobtienenparaun valor
de linfocitos CD4+ inferior a 300 cél/uL (84,5%)y unaVSG mayorde 15 mm (73,5%).
Mientrasque los CD4±por debajode 50 cél/uL (98,6%) y la B2-M superiora 5 mg/L
(97,7%) proporcionanlas mayoresespecificidades.
Madrid, 27 de Septiembrede 1995.
129
BIBLIO GRZIFILI
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197.- Multicohort analysisproject workshop. Part II. Immunologic markerpaths forseroconversion:singledeterminationsof immunoglobulinA andB2-microglobulinarenotadequateto estimatetime of HIV infection. AIDS 1994; 8: 923-933.
144
ANEXO 1
Anexo ¡
ESTRUCTURADEL FICHERO “SIDATES
”
VARIABLE 1:
Nombre:NOMBRE Tipo: TEXTO Longitud máxima: 8
Indice: SI
VARIABLE 2:
Nombre:NACIMIENTO Tipo: FECHA
Indice: NO
VARIABLE 3:
Nombre:EDAD Tipo: NUMERO
Indice: NO
Límite inferior: O Límite superior:99
VARIABLE 4:
Nombre: SEXO Tipo: CUALITATIVA
Indice: NO CATEGORíAS: 1.- HOMBRE2.- MUJER
N0 categorías:2
N0 respuestas:1
VARIABLE 5:
Nombre:RIESGO Tipo: CUALITATIVA
Indice: NO CATEGORíAS:
N0 categorías:4
1.- ADVP2.- HOMOSEX3.- HETEROS4.- OTROS
N0 respuestas:1
AI-1
Anexo 1
VARIABLE 6:
Nombre: INGRESO Tipo: FECHA
Indice: NO
VARIABLE 7:
Nombre:SEROPOS Tipo: FECHA
Indice: NO
VARIABLE 8:
Nombre:CONSULTA Tipo: CUALITATIVA
Indice: NO CATEGORíAS:
N0 categorías:10
N0 respuestas:9
1.- ADENO2.- FIEBRE3.- PESO4.- DIARREA5.- NEUMONIA6.- CUT-MUC‘1.- NEUROL8.- TROMBOP9.- ASINTOM10.- OTROS
VARIABLE 9:
Nombre: CD4 Tipo: NUMERO
Indice: NO
Límite inferior: O Límite superior:?
VARIABLE 10:
Nombre:CDS Tipo: NUMERO
Indice: NO
Límite inferior: O Limite superior:?
AI-2
Anexo ¡
VARIABLE 11:
Nombre: LAB
Indice: NO
Tipo: CUALITATIVA
CATEGORJAS:
N0 categorías:3
1.- ~2.- ~3 t¿R
N0 respuestas:1
VARIABLE 12:
Nombre:CDC93
Indice: NO
Tipo: GRUPO
CATEGORíAS:
N0 categorías:3
N0 respuestas:1
Clasifica a T4CAT
VARIABLE 13:
Nombre:T4CAT Tipo: SUBGRUPO
Indice: NO SUBORUPOS: CATEGORíAS:
N0 categorías:9
N0 respuestas:1
Clasificadapor CDC93
VARIABLE 14:
Nombre:HB Tipo: NUMERO
Indice: NO
Límite inferior: ? Limite superior:?
1.-A2.-B3.-C
1.-A2.-B3.-C
1.-Al2.- A23.- A34.- Hl5.-B26.-B37.-Cí&-C29.- C3
AI-3
Anexo 1
VARIABLE 15:
Nombre:LEU
Indice: NO
Limite inferior: ?
VARIABLE 16:
Nombre:PLA
Indice: NO
Límite inferior: ?
VARIABLE 17:
Nombre:VSG
Indice: NO
Límite inferior: ?
VARIABLE 18:
Nombre:B2M
Indice: NO
Límite inferior: ?
VARIABLE 19:
Nombre:100
Indice: NO
Límite inferior: ?
Tipo: NUMERO
Límite superior:?
Tipo: NUMERO
Límite superior:?
Tipo: NUMERO
Límite superior:?
Tipo: NUMERO
Limite superior:?
Tipo: NUMERO
Limite superior:?
AI-4
Anexo1
VARIABLE 20:
Nombre: lOA Tipo: NUMERO
Indice: NO
Límite inferior: ? Límite superior:?
VARIABLE 21:
Nombre: IOM Tipo: NUMERO
Indice: NO
Límite inferior: ? Limite superior:?
VARIABLE 22:
Nombre:CD4F Tipo: NUMERO
Indice: NO
Límite inferior: ? Límite superior: ?
VARIABLE 23:
Nombre: CDSF Tipo: NUMERO
Indice: NO
Limite inferior: ? Límite superior:?
VARIABLE 24:
Nombre:LABF
Indice: NO
Tipo: CUALITATIVA
CATEGORlAS: 1.- ~~~,~
2.- ~2”N0 categorías:3 11311
N0 respuestas:1
ABS
Anexo¡
VARIABLE 25:
Nombre: CDC93
Indice: NO
Tipo: GRUPO
CATEGORIAS:
Definida antes:CDC93
N0 categorías:3
N0 respuestas:1
Clasifica a T4CATF
VARIABLE 26:
Nombre:T4CATF Tipo: SIJBGRUPO
SUBGRUPOS:1.-A2.-B3.-C
Definida antes:T4CAT
N0 categorías:9
CATEGORIAS:1.- Al2.- A23- A34.- Bi5.-B26.-B3
&-C29.-C3
N0 respuestas:1
Clasificadapor CDC93F
VARIABLE 27:
Nombre: CASOSIDA
Indice: NO
Tipo: CUALITATIVA
CATEGORíAS: 1.- SI2.-NO
N0 categorías:2
N0 respuestas:1
DA2.-B3.-C
Indice: NO
AI-6
Anexo ¡
VARIABLE 28:
Nombre:DSIDA Tipo: CUALITATIVA
Indice: NO CATEGORíAS: 1.- PNC2.- TOXO3.- CANDE4.- CRIPTO5.- CMV6.- HERPES7.- MAl8.-SK9.- LINFOMA10.- OTROS11.- CAQUEX12.- DEMENC13.- TB
N0 categorías:13
N0 respuestas:1
VARIABLE 29:
Nombre:TB
Indice: NO
Tipo: CUALITATIVA
CATEGORíAS: 1.- SI2.- NO
N0 categorías:2
N0 respuestas:1
VARIABLE 30:
Nombre:TBC Tipo: CUALITATIVA
Indice: NO CATEGORIAS:
N0 categorías:5
1.- PULM2.- LINF3.- HEPAT4.- MENIN5.- DISEM
N0 respuestas:5
VARIABLE 31:
Nombre:SIDA Tipo: FECHA
Indice: NO
AI-7
Anexo¡
VARIABLE 32:
Nombre:SCONST Tipo: CUALITATIVA
Indice: NO CATEGORlAS:
N0 categorías:3
1.- FIEBRE2.- DIARREA3.- PESO
N0 respuestas:3
VARIABLE 33:
Nombre:EVOLNEURO Tipo: CUALITATIVA
Indice: NO CATEGORIAS:
N0 categorías:3
1.- DEMEN2.- MIELO3.- NEURO
N0 respuestas:3
VARIABLE 34:
Nombre:EVOLINFí Tipo: CUALITATIVA
Indice: NO CATEGORíAS: 1.- NPC2.- CRIPTOSPOR3.- TOXOPLAS4.- TUBERCUL5.- SALMONEL6.- CANDESOF7.- CRIPTOCO8.- LEHISMAN
N0 categorías:12
N0 respuestas:10
9.- MM10.- CMVIt- HERPES12.- LEUCOEMP
VARIABLE 35:
Nombre:EVOLINF2 Tipo: CUALITATIVA
Indice: NO CATEGORíAS:
N0 categorías:4
1.- LEUCOPL2.- ZOSTER3.- MUGUET4.- NOCARD
N0 respuestas:4
AI-8
Anexo ¡
VARIABLE 36:
Nombre:EVOLNEOPL Tipo: CUALITATIVA
Indice: NO CATEGORíAS:
N0 categorías:5
N0 respuestas:5
1.-SK2.- LNH3.- HOD4.- OTROS5.- CERVIX
VARIABLE 37:
Nombre:MANTOIJX Tipo: CUALITATIVA
Indice: NO CATEGORíAS: 1.- POSITIVO2.- NEGATIVO
N0 categorías:2
N0 respuestas:1
VARIABLE 38:
Nombre:HEPATITIS
Indice: NO
Tipo: CUALITATIVA
CATEGORíAS:
N0 categorías:5
N0 respuestas:4
VARIABLE 39:
Nombre:LUES Tipo; CUALITATIVA
Indice: NO CATEGORíAS: 1.- POSITIVO2.- NEGATIVO
N0 categorías:2
N0 respuestas:1
1.-A2.-E3.-C4.- D5.-NO
AI-9
Artero 1
VARIABLE 40:
Nombre: ‘11i’ORETROV
Indice: NO
Tipo: CUALITATIVA
CATEGORIAS:
N0 categorías:3
7k- AZT2.- DDI3.- DDC
N0 respuestas:3
VARIABLE 41:
Nombre:ALTA Tipo: FECHA
Indice: NO
VARIABLE 42:
Nombre:TSEG Tipo: NUMERO
Indice: NO
Limite inferior: O Límite superior:?
VARIABLE 43:
Nombre:MOTIVO Tipo: CUALITATIVA
Indice: NO CATEGORíAS:
N0 categorías:3
1.- MUERTE2.- ABANDONO3.- SIGUE
N0 respuestas:1
VARIABLE 44:
Nombre:CAUSAM Tipo: CUALITATIVA
Indice: NO CATEGORíAS:
N0 categorías:5
N0 respuestas:5
1.- CAQUEXIA2.- ICAR3.- COMA4.- SEPSIS5.- OTROS
Al-lO
Anexo ¡
VARIABLE 45:
Nombre:COMENTARIO
Indice: NO
Tipo: TEXTO
Longitud máxima: 210
Al-li
ANEXOII
Anexo¡¡
ESTRUCTURADEL FICHERO ‘EVOLVIH1
”
VARIABLE 1:
Nombre:NOMBRE Tipo: TEXTO Longitudmáxima:8
Indice: SI
VARIABLE 2:
Nombre:CONSULTA Tipo: NUMERO
Indice: NO
Limite inferior: 0 Límite superior:?
VARIABLE 3:
Nombre:FECHA Tipo: FECHA
Indice: NO
VARIABLE 4:
Nombre: CD4 Tipo: NUMERO
Indice: NO
Límite inferior: O Límite superior:?
VARIABLE 5:
Nombre:CDS Tipo: NUMERO
Indice: NO
Limite inferior: O Límite superior:?
PuI-1
Anexo II
VARIABLE 6:
Nombre:CDC93
Indice: NO
Tipo: GRUPO
CATEGORíAS:
N0 categorías:3
N0
Clasifica a CATEO
VARIABLE 7:
Nombre:CATEO Tipo: SUBORUPO
SUBORUPOS:1.-A2.-B3.-C
N0 categorías:9
N0 respuestas:1
CATEGORlAS:1.-Al2.- A23.- A34.- Hl5.-B26.- B37.-Cí8.-C29.-C3
Clasificadapor CDC93
VARIABLE 8:
Nombre: CAT
Indice: NO
Tipo: CUALITATIVA
CATEGORíAS:
N0 categorías:3
PI]]
2.- “2”~ 11311
N0 respuestas:1
VARIABLE 9:
Nombre:CD3 Tipo: NUMERO
Indice: NO
Límite inferior: O Limite superio:?
1.-A2.-B3.-C
indice: NO
AII-2
Anexo¡¡
VARIABLE 10:
Nombre:CD19
Indice: NO
Límite inferior: O
VARIABLE 11:
Nombre:DR
Indice: NO
Limite inferior: O
VARIABLE 12:
Nombre:CD3DR
Indice: NO
Limite inferior: O
VARIABLE 13:
Nombre: ¡GO
índice:NO
Límite inferior: O
VARIABLE 14:
Nombre:lOA
Indice: NO
Límite inferior: O
Tipo: NUMERO
Límite superior:?
Tipo: NUMERO
Límite superior:?
Tipo: NUMERO
Limite superior: ?
Tipo: NUMERO
Límite superior: ?
Tipo: NUMERO
Límite superior:?
AII-3
Anexo ¡!
VARIABLE 15:
Nombre: IGM Tipo: NUMERO
Indice: NO
Límite inferior: O Límite superior:?
VARIABLE 16:
Nombre: C3 Tipo: NUMERO
Indice: NO
Límite inferior: O Límite superior:?
VARIABLE 17:
Nombre: C4 Tipo: NUMERO
Indice: NO
Límite inferior: O
VARIABLE 18:
Nombre:B2M
Limite superior:?
Tipo: NUMERO
Indice: NO
Límite inferior: O Límite superior:?
VARIABLE 19:
Nombre:HB Tipo: NUMERO
Indice: NO
Límite inferior: O Límite superior: ?
AII-4
Anexo ¡¡
VARIABLE 20:
Nombre:LEU Tipo: NUMERO
Indice: NO
Limite inferior: O Límite superior:?
VARIABLE 21:
Nombre:PLAQ Tipo: NUMERO
Indice: NO
Límite inferior: O Límite superior: ?
VARIABLE 22:
Nombre: VSO Tipo: NUMERO
Indice: NO
Limite inferior: O Límite superior: ?
VARIABLE 23:
Nombre:ALB Tipo: NUMERO
Indice: NO
Limite inferior: O Límite superior:?
VARIABLE 24:
Nombre: COL Tipo: NUMERO
Indice: NO
Límite inferior: O Límite superior:?
AII-5
Anexo II
VARIABLE 25:
Nombre:TRíO
Indice: NO
Límite inferior: O
VARIABLE 26:
Nombre:AST
Indice: NO
Límite inferior: O
VARIABLE 27:
Nombre:ALT
Indice: NO
Límite inferior: O
VARIABLE 28:
Nombre:AMY
Indice: NO
Limite inferior: O
VARIABLE 29:
Nombre:LDH
Indice: NO
Límite inferior: O
Tipo: NUMERO
Limite superior:?
Tipo: NUMERO
Límite superior:?
Tipo: NUMERO
Límite superior:?
Tipo: NUMERO
Límite superior:?
Tipo: NUMERO
Límite superior: ?
AII-6
Anexo¡¡
VARIABLE 30:
Nombre:NA
Indice: NO
Límite inferior: O
VARIABLE 31:
Nombre:TTO
Indice : NO
N0 categorías:4
N0 respuestas:3
VARIABLE 32:
Nombre:COMENTARIO
Indice: NO
Tipo: NUMERO
Límite superior:?
Tipo: CUALITATIVA
CATEGORíAS: 1.- AZT2.- DDI3.- DDC4.-NO
Tipo: TEXTO
Longitud máxima: 250
AII-7
