Infección por el VIH-1: Nueva visión de su

patogénesis

Ma.Teresa Rugeles L.Grupo Inmunovirología

Universidad de Antioquia

La infección por el VIH-1 se caracteriza por una eliminación progresiva de los linfocitos T CD4+ la cual se da como consecuencia de los siguientes procesos excepto:

a) Respuesta inmune citotóxica que se establece contra las células infectadas.

b) Muerte celular inducida por la hiper-activación inmunológica.

c) Capacidad regenerativa limitada de los órganos linfoides.d) Necrosis causada por células asesinas naturales.e) Apoptosis inducida por proteínas virales solubles.f) Apoptosis inducida por mediadores solubles de la

respuesta inmune tipo IFN-"g) No sé, vine a aprender.

10% 2-3 años Progresores Rápidos

80% 8-10 años Progresores Típicos

10% 12-15 años Progresores Lentos

Patogénesis de la infección por VIH

Mecanismos InvolucradosGenéticos Inmunológicos

Virales Ambientales

Stevenson, Nat Med 9(7):853; 2003

Células blanco del VIH-1

Linfocitos T CD4+

Macrófagos

Células dendríticas

Células iNKT

Astrocitos

TROPISMO VIRAL

FASE TEMPRANA FASE MEDIA FASE TARDIA

CXCR4

VIHM-TROPICO

CELULA T

GP 120

CD4

CD4

CCR5

MACROFAGO

VIHDUAL-TROPICO

GP 120ALTERADO

VIHT-TROPICO

CXCR4

Infección por el VIH-1

Eliminación paulatina de LT CD4+

SIDA

Infección por el VIH-1

Fase Aguda:Eliminación masiva de LT memoria efectora

CD4+ CCR5+ en tejido linfoide asociado a

mucosas (GI)

SIDA

Fase Crónica:Eliminación paulatina de

LT CD4+ (RA, ROc)

Progresión de la infección por el VIH-1

Grossman, , Nat Med 12:289; 2006

MARCADORES DE PROGRESIÓN A SIDA

Inmunológico: Recuento de linfocitos T CD4+

Alteraciones funcionales de los linfocitos T CD4+

Virológico: Carga viral en plasma

Más del 99% de las partículas virales son NO infecciosas

Contribuir a las alteraciones funcionales de estas células y a la muerte.

MODELO DE MUERTE CELULAR

Directo: Virus o el SI destruye las células infectadas

Indirecto: Efecto no infeccioso

El % de células CD4+ infectadas en SP es muy bajo para que la infección explique la eliminación de

todas las células CD4+:

Eliminación de linfocitos T CD4+ por mecanismos directos

Alteración en la regulación del fenómeno de apoptosis:

Formación de sinciciosMA

CD4

CD4

CD4 CD4

bcl-2FasL (nef)

Vpr activa caspasas

Stevenson, Nat Med 9(7):853; 2003

Mecanismo directo, continuación

Eliminación de CD4 por efecto indirecto de la infección viral o por partículas no

infecciosasActivación crónica de células del SI

Muerte celular inducida por activaciónApoptosis

HIV + CONTROL0

10

20

30

40

50

60P<0.0001

% C

D4

T ce

lls C

D38

+DR

+

HIV + CONTROL0

10

20

30

40

50

60

70

P<0.0001

% C

D8

T ce

lls C

D38

+DR

+

Marcadores de activación en células del SI

CD86 mDC CD86 pDC CD69 NK CD69 iNKT

0

5

10

15

20

25

30

p=0.0009

p=0.026

p=0.0009

p=0.0001

% o

f pos

itive

cel

ls

HIV +

Control

S SAldrithiol-2

gp120HLA-DRMHC-II

gp 41ICAM-1

CD-26 MHC-I

p7

RNA

CD4CD4

Inactivación del VIH (AT-2)

CD4

p7

RNA

gp120

CorreceptorCCR5/CXCR4

gp 41

(AT-2)

Se modifican las cisteínas de la proteína p24La envoltura permanece intacta

Efecto de AT-2 VIH sobre MNSP

Herbeuval et al. Blood 106: 3524. 2005

La apoptosis de linfocitos T CD4+ puede ser inhibidapor anticuerpos anti-TRAIL, anti-DR5 y anti-IFNα/β

% o

f Ann

exin

v+

0

20

40

60

80

100

P=0.01

P=0.001

P=0.008

24h

a-TRAIL a-DR5 a-IFNα/βHIV-1

Induce apoptosis de linfocitos T CD4+ pero no de linfocitosT CD8+

72h

24h

P=0.01

0

10

20

30

% o

f Ann

exin

V +

cel

ls

AT-2 HIV-1Control

CD4

CD8

P=0.02

40

continuación

Herbeuval et al. Blood 106: 3524. 2005

Producción de IFN-α en TL de individuos VIH-1+

Herbeuval et al. PNAS 103: 7000. 2005

CD4 CD plasmacitoide

VIH VIH infecciosoinfeccioso y NO y NO infecciosoinfeccioso

APOPTOSIS

DR5DR5

CD4+ T cell

CD4+ T cell

IFN-α/βIFNAR2IFNAR1

mTRAIL

sTRAIL

Modelo muerte celular por efecto indirecto

Viriones No-infecciosos

IFN-I,TRAIL/DR5

Apoptosis selectiva de linfocitos T CD4+

IFNIFN--11

Protección Patogénesis

Linfocitos CD4+ no infectados expuestos a partículas no infecciosas

Linfocitos CD4+ infectados

Papel del IFN-I durante la infecciónpor el VIH-1?

MODELO DE ALTERACIONES FUNCIONALES

Células T reguladoras

Catabolismo del triptofano

NH

+NH3H

_COO

L-tryptophanNH2

+NH3H

_COO

CO

kynurenina

IDOIDO NH2

_COO

OH

3-hydroxyanthranilato

_COO

_COO

N

quinolinat

InmunosupresoresInmunosupresores y y neurotneurotóóxicosxicos

Catabolismo del triptófano

IDO: Indolamine 2,3 dioxigenasa

Exposición de MNSP al VIH-1

pDCs fueron la principal fuente de IDO en MNSP

3000IDO-PE MFI

20000

LT CD4

LT CD8

Monocitos

pDCs

1000

ControlVIH

VIH

Control

Unidades arbitrarias : IDO/GAPDH mRNA

20 8040 600

VIH-1 induce mRNA de IDO en MNSP

Shearer et al. 2005

IDO en tejido linfoide de pacientes VIH-1+

0

10

20

30

VIH-

Arb

itrar

y un

its: I

DO

/GA

PDH

mR

NA

VIH+ HAART LTNP

IDO

Shearer et al. 2005

AlteraciAlteracióónn funcionalfuncional de LTde LT

VIHVIH IDOIDOIDOCD4

pDC

Triptófano

Células T reguladorasAPC

Treg

---

Effector T cells

Por contacto célula-célula:

CTLA-4, TGF−β m y Fas/Fas-L

IL-10, TGF-β

Producción de granzimas y por competencia por la IL-2

Inducción de CPA “tolerogénicas” (IDO*)

VIH progresor VIH progresor lento

VIH negativo

Andersson et al, 2005; Nilsson et al, 2006Amígdalas

Acumulación de Tregs funcionales en tejido linfoide de individuos VIH-1+ con replicación viral activa

FOXP3+

Acumulaciónde Treg

Alteración del control de la infección

No hayacumulación

de Treg

Control inmunedel VIH

Células T efectorassuprimidas

-

Modelo del papel de células Treg en la infección por VIH-1

+/-

Células T efectorasactivas

Treg

Alta replicación viral

VIH

+

Replicación viral baja o controlada

+/-

Implicaciones para el tratamiento

Intestino es el mayor sitio de replicación viral. Estudios en SP?: biopsias?

Redefinir marcadores de progresión?: marcadores de activación, moléculas pro-apoptóticas

Los LT efectores en mucosa no se restauran aún después de HAART si este se comienza en la fase crónica.

Reconsiderar y redefinir el uso de“terapia temprana”

Reconsiderar el uso del IFN-α como tratamiento de infecciones oportunistas en pacientes VIH-1+

Implicaciones en el desarrollo de nuevas terapias

Drogas que inhiban la entrada o al menos la interacción gp120-CD4: sCD4

Agentes que tengan como blanco mecanismos del hospedero que contribuyen a la pérdida de la función inmune: anti-IFN-α?

Medicamentos que limiten la activación de células del tracto GI

Implicaciones para vacunasDebe inducir inmunidad de mucosa : IgA, células, microbicidas?

Se deben considerar incluir epítopes de Nef, Rev y Tatque son expresadas muy temprano en el ciclo viral.

Inducir inmunidad sistémica mediada por células (fase crónica): CD4+ y CD8+

Su eficacia se podría evaluar en la fase aguda de la infección en modelos animales.

La infección por el VIH-1 se caracteriza por una eliminación progresiva de los linfocitos T CD4+ la cual se da como consecuencia de los siguientes procesos excepto:

a) Respuesta inmune citotóxica que se establece contra las células infectadas.

b) Muerte celular inducida por la hiper-activación inmunológica.

c) Capacidad regenerativa limitada de los órganos linfoides.d) Necrosis causada por células asesinas naturales.e) Apoptosis inducida por proteínas virales solubles.f) Apoptosis inducida por mediadores solubles de la

respuesta inmune tipo IFN-"g) Lo siento, NO aprendí.

Muchas Gracias