146 Vacunas 2003;4:146-9

R E V I S I O N E S

Infección por Bordetella pertussis. Situaciónactual de la profilaxis antibiótica

D.L. van EssoCAP Pare Claret. EAP Joanic. Institut Català de la Salut. Barcelona. España.

Correspondencia: D.L. van Esso. Avda. Josep Tarradellas, 47-49, sobreàtic 1.ª 08029 Barcelona. España. Correo electrónico: dvanesso@menta.net

Introducción

La tos ferina (infección por Bordetella pertussis) continúa sien-do una enfermedad prevalente en la comunidad a pesar de dispo-nerse de una vacuna que se ha aplicado de forma sistemática en losúltimos 50 años. La introducción de la vacuna combinada DTP pro-dujo una disminución importante de la mortalidad y la morbilidadasociadas con esta infección. Sin embargo, a pesar de unas altas ta-sas de cobertura vacunal, no se ha conseguido un control efectivode la infección por B. pertussis1.

La infección por B. pertussis puede afectar a todos los gruposde edad. Los adultos suelen tener síntomas leves o moderados quedificultan el diagnóstico precoz de estos casos, mientras que los lac-tantes parcialmente vacunados o no vacunados pueden presentarcuadros moderados o graves con complicaciones incluso mortales2.

España no se encuentra entre los países en los que se produjouna interrupción de la vacunación sistemática por miedo a las reac-ciones adversas de las vacunas y, por tanto, las tasas de vacuna-ción han sido elevadas y estables en el tiempo.

Es bien conocido que la eficacia de la vacuna se sitúa alrededordel 80-90% tras la serie primaria de vacunación, y disminuye pau-latinamente con los años. Jenkinson3 estudió la eficacia de la vacu-na con un período de 7 años y concluyó que disminuía desde un100% de eficacia durante el primer año a un 46% a los 7 años.

Las vacunas acelulares son menos reactógenas y su eficacia essimilar o algo inferior a la de las vacunas de células enteras4. Estamenor reactogenicidad ha permitido incluir en los calendarios vacu-nales una dosis booster a los 4-6 años en un intento de aumentarla duración de la seroprotección. La necesidad de aumentar la pro-tección en la población adolescente y adulta plantea la posibilidadde administrar una vacuna de B. pertussis acelular adaptada a laedad adulta al inicio de la adolescencia5.

La inmunidad natural y la adquirida no son duraderas, y la dis-minución de anticuerpos es paulatina, lo que crea de forma naturaluna bolsa de sujetos susceptibles. Las tasas reales de incidencia sondifíciles de conocer, ya que el número de casos declarados en lossistemas de registro es claramente menor que el de casos reales.

La infradeclaración de casos de tos ferina se debe a múltiplesmotivos, pero principalmente a las dificultades diagnósticas que

presentan los pacientes que cursan con cuadros atípicos. La mayo-ría de los pacientes vacunados o con antecedentes de haber padeci-do la enfermedad presentan cuadros atípicos en los que la tos pro-longada puede ser el único síntoma.

La infección por B. pertussis se ha demostrado en el 9-20% delos adolescentes y adultos con tos de más de 7 días de evolución6.En un estudio serológico de 5 años consecutivos sobre 51 trabaja-dores sanitarios, se demostró que durante dicho período el 90%presentó elevaciones significativas de los valores de IgA o IgG con-tra alguno de los antígenos de B. pertussis durante 2 años conse-cutivos; un 55% de los sujetos presentó evidencia de 2 infecciones;un 17%, de 3 infecciones, y un 4% presentó 4 infecciones7. En unreciente estudio la duración media de la tos en el momento deldiagnóstico fue de 49 días (rango, 13-123) lo que demuestra lasdificultades para llegar a un diagnóstico precoz en una poblaciónadulta8.

Por tanto, parece evidente que la infección por B. pertussis debeconsiderarse como un diagnóstico posible en los adolescentes y adul-tos con cuadros de tos prolongada, independientemente de su estadovacunal o los antecedentes de haber padecido la enfermedad9.

El diagnóstico tardío de la infección por B. pertussis favorece ladiseminación de la infección y dificulta el control efectivo de ésta.Las principales causas del diagnóstico tardío son las dificultades delas técnicas diagnósticas en el contexto de la atención primaria y elbajo grado de sospecha clínica. Se ha demostrado que, incluso conla presencia de 4 síntomas de tos ferina, los médicos sólo realizaronel diagnóstico en el 44% de los casos10.

La contagiosidad de la tos ferina es elevada, especialmente enla fase catarral, y puede alcanzar hasta el 90% de los contactos do-mésticos susceptibles11. La profilaxis antibiótica se ha postuladocomo una herramienta útil administrada a los contactos de un casopara prevenir la aparición de casos secundarios; la eritromicina esel antibiótico de elección12. No obstante, el control de la propaga-ción de la infección por B. pertussis depende fundamentalmente deunas tasas elevadas de vacunación, y probablemente de estrategiasvacunales que incluyan a adolescentes y adultos, dadas las limita-ciones de la profilaxis antibiótica.

El objetivo del presente trabajo es analizar la situación actualde la profilaxis antibiótica en la tos ferina en el contexto de un país

48

08 Revisión (146-149) 19/1/04 17:51 Página 146

Vacunas 2003;4:146-9 147

VAN ESSO D. INFECCIÓN POR BORDETELLA PERTUSSIS. SITUACIÓN ACTUAL DE LA PROFILAXIS ANTIBIÓTICA

con una alta tasa de vacunación y una baja tasa de incidencia de laenfermedad.

Profilaxis antibiótica

La profilaxis antibiótica en la tos ferina se plantea con el objeti-vo de impedir la aparición de casos secundarios en contactos; el an-tibiótico de elección ha sido tradicionalmente la eritromicina. Laevidencia a favor del uso de eritromicina en los contactos es baja y,por tanto, es necesario disponer de información que indique en quésituaciones clínicas la profilaxis antibiótica con eritromicina ha de-mostrado su eficacia, y así poder hacer un uso racional de los anti-bióticos en esta indicación. La administración de eritromicina a unindividuo con infección clínica es simultáneamente terapéutica yprofiláctica, ya que una vez superada la fase catarral de la enferme-dad la eficacia del tratamiento antibiótico sobre la clínica es mínimay únicamente se justifica por la necesidad de eliminar B. pertussisde la nasofaringe y el riesgo de diseminación.

Estudios publicados

Halperin et al13, en un ensayo prospectivo aleatorizado, con-trolado con placebo, estudiaron la eficacia del estolato de eritromi-cina en contactos domésticos de niños con infección por B. pertus-sis demostrada por cultivo. Los resultados demostraron unaeficacia de la quimioprofilaxis con eritromicina para la eliminaciónbacteriana en los contactos del 67,5% (rango, 7,6-88,7), pero nodemostró diferencias en el desarrollo de síntomas respiratorioscompatibles con el diagnóstico de caso de tos ferina entre el grupotratado con eritromicina y el tratado con placebo. Un 34% de lospacientes tratados con eritromicina presentó efectos secundariosfrente a un 15,7% en el grupo placebo. La conclusión que se deri-va de ello es que, en las condiciones del estudio, el estolato de eri-tromicina fue eficaz para prevenir la aparición de contactos concultivo positivo, pero no previno la aparición de cuadros clínicosde tos ferina.

Dodhia y Miller publicaron en 1998 una extensa revisión de labibliografía sobre el papel de la eritromicina en la prevención de ca-sos secundarios, y recientemente publicaron una actualización enforma de guía clínica sobre el uso de eritromicina en la quimioprofi-laxis de las personas expuestas a B. pertussis14,15.

Para la gradación de la evidencia y de las recomendaciones seutilizó el sistema del Scottish Intercollegiate Guidelines Network(SIGN)16.

La evidencia tanto de los estudios experimentales (nivel de evi-dencia +1) como analíticos (nivel de evidencia ±2) demostró un es-caso efecto de la ertitromicina en la prevención de la transmisiónsecundaria. La conclusión fue que el efecto era en todo caso mo-desto. No existe evidencia de beneficio alguno, salvo para los con-tactos “domésticos” prolongados (nivel de evidencia 3).

La eficacia de la profilaxis en neonatos es especialmente impor-tante al constituir un grupo de especial riesgo de contraer una in-fección grave17.

Un estudio sobre 35 madres con tos ferina y sus recién naci-dos, a los que se administró eritromicina, demostró la ausencia deenfermedad en ellos, lo que confirma la utilidad de la profilaxis coneritromicina en este grupo18.

La profilaxis con eritromicina de neonatos y lactantes disminu-ye la gravedad del cuadro, cuando no evita la enfermedad, y dismi-nuye la tasa de ingreso hospitalario a la mitad (nivel de eviden-cia 3)19.

El inicio de la profilaxis antibiótica también deberá ser lo másprecoz posible. Se ha demostrado que el índice secundario de conta-gio fue del 11% cuando la profilaxis se instauró antes de los 21días tras el inicio de la tos, y del 29% si se administró cuando la toshabía estado presente más de 21 días. En este último caso el índicede ataque fue similar con o sin profilaxis20.

La profilaxis debe limitarse a entornos domésticos en los quehaya contactos vulnerables (nivel de evidencia 3). La definición decontactos vulnerables a estos efectos son: recién nacidos hijos demadres sintomáticas; neonatos, lactantes y niños vacunados par-cialmente o no vacunados; presencia de enfermedades crónicas(asma, cardiopatía congénita), e inmunodeprimidos parcialmente ono vacunados15.

En las guarderías en las que haya lactantes no vacunados oparcialmente vacunados, se recomienda instaurar profilaxis12.

No existe evidencia de que la profilaxis con eritromicina reduz-ca la probabilidad de transmisión a contactos correctamente vacu-nados en los 5 años siguientes a la vacunación primaria (nivel deevidencia 3)15.

Antibióticos

En la profilaxis antibiótica de la infección por B. pertussis seutilizan los mismos antibióticos en iguales dosis y duración quepara el tratamiento. De hecho, el tratamiento antibiótico de la in-fección no deja de ser un intento de quimioprofilaxis para evitar ladiseminación de Bordetella, ya que la mejoría sintomática que elantibiótico produce es escasa si no se administra muy precoz-mente.

La eritromicina ha sido el antibiótico utilizado clásicamentepara la quimioprofilaxis. Se ha propuesto una pauta de eritromicinade 40-50 mg/kg/día en 4 dosis durante 7-14 días (la duración, va-riable según los países, es de 7 días en el Reino Unido, 10 días enCanadá y 14 días en Estados Unidos), con una dosis máxima de 1g (Canadá) o 2 g (Estados Unidos)11,12,15. El empleo de estolato deeritromicina puede mejorar la tolerancia y se ha demostrado que enniños una pauta de 7 días fue tan efectiva como una de 14 días enla negativización del cultivo tras el tratamiento13. No existe una ex-periencia amplia en quimioprofilaxis con otros macrólidos mejor to-lerados, como josamicina o claritromicina, ni con pautas cortas conazitromicina.

Teniendo en cuenta la experiencia con eritromicina, en la quese emplea en profilaxis la misma dosis que en el tratamiento de loscasos, es útil la información que se deriva de un ensayo clínicoque demuestra que el tratamiento con claritromicina, 15 mg/kg/díadurante 7 días, fue igual de efectivo que con eritromicina durante14 días, con una tolerancia y un cumplimiento terapéutico mejo-res21. También se ha comunicado que para el tratamiento de la tosferina la pauta de 5 días de azitromicina es igual de eficaz y mejortolerada que la eritromicina22. La alternativa en pacientes que nopueden ser tratados con macrólidos es trimetoprim-sulfameto-xazol11.

49

08 Revisión (146-149) 19/1/04 17:51 Página 147

148 Vacunas 2003;4:146-9 50

Efectos secundarios

Los efectos secundarios gastrointestinales de la eritromicinason bien conocidos y, al tratarse de un tratamiento profiláctico pro-longado (7 o 14 días según las pautas), la tolerancia es muy im-portante para evitar la interrupción del tratamiento. En el estudiode Halperin et al13 la incidencia de efectos adversos fue significati-vamente más elevada en el grupo tratado con estolato de eritromi-cina que en el grupo placebo: el 34 frente al 15,7% (p = 0,0004)para cualquier reacción adversa, el 12,6 frente al 4,9% (p = 0,04)para las náuseas, el 20,3 frente al 8,5% (p = 0,004) para la dia-rrea, y el 5,6 frente al 0,6% (p = 0,04) para el dolor abdominal es-pasmódico.

En los neonatos ha aparecido un nuevo efecto secundario de laquimioprofilaxis antibiótica con eritromicina, al haberse descritouna asociación entre la administración de eritromicina y la apari-ción de casos de estenosis hipertrófica de píloro23-25. El riesgo de es-tenosis hipertrófica del píloro asociado con el uso de eritromicinaoral en neonatos es mayor cuando se administra eritromicina en lasprimeras 2 semanas de vida que cuando se administra entre las 2semanas y los 3 meses de vida. La administración a la madre demacrólidos en las 10 semanas anteriores al parto puede estar tam-bién asociada con un aumento del riesgo de estenosis hipertróficadel píloro, pero los datos no fueron concluyentes.

Se desconoce si otros macrólidos de estructura química diferen-te (anillo de 15 o 16 átomos) presentan también este efecto secun-dario.

Se debe tener en cuenta la posible aparición de una estenosishipertrófica del píloro en un neonato tratado profilácticamente coneritromicina en el momento de informar a la familia (riesgo calcula-do del 1-5%).

Conclusiones

Una limitación importante de la quimioprofilaxis antibióticaen la tos ferina es la dificultad para un diagnóstico precoz delcaso índice. Esto se debe, fundamentalmente, al bajo grado desospecha clínica, unido a la baja sensibilidad de los medios diag-nósticos y la dificultad de disponer de éstos en el entorno de laatención primaria. Por tanto, la profilaxis antibiótica con eritromi-cina es poco útil en la mayoría de las ocasiones, ya sea por el re-traso en el diagnóstico del caso índice o por no existir casos do-mésticos de riesgo, por lo que deben valorarse cuidadosamentesus indicaciones.

En el entorno doméstico deberá realizarse una profilaxis anti-biótica a los contactos, fundamentalmente cuando haya personasvulnerables: neonatos, lactantes o niños parcialmente o no vacuna-dos, niños cuya última dosis de vacuna ha sido administrada hacemás de 5 años y personas con enfermedades respiratorias o cardía-cas crónicas o inmunodeprimidos.

Con las evidencias actualmente disponibles, no parece apropia-do realizar una profilaxis fuera del entorno doméstico, especialmen-te en las escuelas o los lugares de trabajo. Los hogares de niños de-ficientes y los hospitales pueden constituir una excepción, por lapresencia de personas vulnerables de riesgo; en todo caso, deberáestudiarse cada situación individualizadamente.

En el caso de las guarderías debe estudiarse cuidadosamente lasituación, y valorar la posibilidad de una dosis booster si es apro-piada por la edad y limitar la profilaxis a las situaciones en quehaya lactantes no vacunados o incompletamente vacunados, encuyo caso puede administrarse a todo el grupo.

Si la evolución del caso índice es superior a 21 días, no pareceindicado iniciar una quimioprofilaxis de los contactos. Los neonatosen contacto con una persona con una evolución de su cuadro supe-rior a 21 días podrían ser una excepción, dada la gravedad de laenfermedad en esta etapa de la vida.

Los efectos secundarios del tratamiento con eritromicina duran-te 7-14 días no son irrelevantes y deben tenerse en cuenta. En losneonatos se debe tener presente el riesgo de estenosis hipertróficadel píloro como un posible efecto secundario de la eritromicina. Eluso en profilaxis de otros macrólidos mejor tolerados no ha sido su-ficientemente estudiado.

La vacunación sistemática de niños y adolescentes es, tal vez,la herramienta más eficaz actualmente disponible para el control dela infección y la protección de los recién nacidos y lactantes no va-cunados, que son el grupo de población más vulnerable y con ma-yor riesgo de presentar complicaciones graves.

BIBLIOGRAFÍA

1. Edwards KM, Decker MD. Pertussis vaccine. En: Plotkin SA, Orenstein WA,editors. Vaccines. 4th ed. Philadelphia: W.B. Saunders, 2004; p. 471-528.2. Cherry JD, Brunell PA, Golden GS, Karzon DT. Report of the Task Force on per-tussis and pertussis immunization, 1988. Pediatrics 1988;81(Suppl):939-84.3. Jenkinson D. Duration of effectiveness of pertussis vaccine: evidence from a 10year community study. BMJ 1988;296:612-4.4. Tinnion ON, Hanlon M. Acellular vaccines for preventing whooping cough inchildren. Cochrane Database Syst Rev 2000;CD00:1478.5. Campins-Marti M, Cheng HK, Forsyth K, Guiso N, Halperin S, Huang LM, et al.Recommendations are needed for adolescent and adult pertussis immunisation: ra-tionale and strategies for consideration. Vaccine 2001;20:641-6.6. Senzilet LD, Halperin SA, Spika JS, Alagaratnam M, Morris A, Smith B, et al.Pertussis is a frequent cause of prolonged cough illness in adults and adolescents.Clin Infect Dis 2001;32:1691-7.7. Deville JG, Cherry JD, Christenson PD, Pineda E, Leach CT, Kuhls TL, Viker S.Frequency of unrecognized Bordetella pertussis infections in adults. Clin Infect Dis1995;21:639-42.8. Gilberg S, Njamkepo E, Parent de Chatelet I, Partouche H, Gueirard P, Ghasa-rossian C, et al. Evidence of Bordetella pertussis infection in adults presenting withpersistent cough in a French area with very high whole-cell vaccinaction convera-ge. J Infect Dis 2002;186:415-8.9. De Serres G, Shadmani R, Duval B, Boulianne N, Déry P, Douville Fradet M, etal. Morbidity of pertussis in adolescents and adults. J Infect Dis 2000;182:174-9.10. Deeks S, De Serres G, Boulianne N, Duval B, Rochette L, Dery P, Halperin S.Failure of physicians to consider the diagnosis of pertussis in children. Clin InfectDis 1999;28:840-6.11. American Academy of Pediatrics. Pertussis. En: Peter G, editor. 1997 Redbook: report of the Committee on Infectious Diseases. 24th ed. Elk Grove Village:American Academy of Pediatrics, 1997; p. 397.12. Health Canada. National Consensus Conference on Pertussis. CCDR 2003;2953:1-3313. Halperin SA, Bortolussi R, Langley JM, Eastwood BJ, De Serres G. A randomi-sed placebo-controlled trial of erythromycin estolate chemoprophylaxis for house-hold contacts of children with culture positive Bordetella pertussis infection. Pedia-trics 1999;104:42e.14. Dodhia H, Miller E. Review of the evidence for the use of erythromicin in themanagement of persons exposed to pertussis. Epidemiol Infect 1998;120:143-9.15. Dodhia H, Crowcroft NS, Bramley JC, Miller E. UK guidelines for use of eryth-romycin chemoprophylaxis in persons exposed to pertussis. J Public Health Med2002;24:200-6.16. Scottish Intercollegiate Guidelines Network: SIGN 50:a guideline developers’handbook, updated April 2002. Disponible en: www.sign.ac.uk/guidelines/fulltext/50/section6.html

VAN ESSO D. INFECCIÓN POR BORDETELLA PERTUSSIS. SITUACIÓN ACTUAL DE LA PROFILAXIS ANTIBIÓTICA

08 Revisión (146-149) 19/1/04 17:51 Página 148

Vacunas 2003;4:146-9 14951

17. Crowcroft NS, Booy R, Harrison T, Spicer L, Britto J, Mok Q, et al. Severe andurecognised: pertussis in UK infants. Arch Dis Child 2003;88:802-6.18. Granstrom G, Sterner G, Nord CE, Granstrom M. Use of erythromycin to preventpertussis in newborns of mothers with pertussis. J Infect Dis 1987;155:1210-4.19. Van Buynder PG, Owen D, Vurdien JE, Andrews NJ, Matthews RC, Miller E.Bordetella pertussis surveillance in England and Wales: 1995-1997. Epidemiol In-fect 1999;123:403-11.20. De Serres G, Boulianne N, Duval B. Field effectiveness of erythromycin prophy-laxis to prevent pertussis within families. Pediatr Infect Dis J 1995;14:969-75.21. Lebel MH, Mehra S. Efficacy and safety of clarithromycin versus erythromicinfor the treatment of pertussis: a prospective, randomized, single blind trial. PediatrInfect Dis J 2001;20:1149-54.

22. Halperin SA, Langley JM, Boucher FD, Smith B. Azithromycin is as effectiveas and better tolerated than erythromycin estolate for the treatment of pertussis[abstract 169]. 40th annual meeting of Infectious Diseases Society of America.Chicago, 24-27 de octubre de 2002.23. Hyperthophic pyloric stenosis in infants following pertussis prophylaxis witherythromycin: Knoxville, Tennessee, 1999. MMWR 1999;48:1117-20.24. Mahon BE, Rosenman MB, Kleiman MB. Maternal and infant use of eryth-romycin and other macrolide antibiotics as risk factors for infantile hypertrophicpyloric stenosis. J Pediatr 2001;139:380-4.25. Honein MA, Paulozzi LJ, Himelright IM, Lee B, Cragan JD, Patterson L, et al.Infantile hypertrophic pyloric stenosis after pertussis prophylaxis with erythromc-yin: a case review and cohort study. Lancet 1999;354:2101-5.

VAN ESSO D. INFECCIÓN POR BORDETELLA PERTUSSIS. SITUACIÓN ACTUAL DE LA PROFILAXIS ANTIBIÓTICA

08 Revisión (146-149) 19/1/04 17:51 Página 149